KR20100081350A - Ｇｓｍ 중간체 - Google Patents

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KR20100081350A
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호치융
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 R1 및 R2의 정의는 명세서에서 제공된다. 상기 화학식 I의 화합물은 다양한 γ-세크레타아제 (secretase) 조절제의 합성에 유용하며, 이는 다시 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)을 비롯한 γ-세크레타아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

ＧＳＭ 중간체{GSM INTERMEDIATES}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2007년 10월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/981,257호의 우선권 이익을 주장한다. 전술한 관련 미국 특허 출원의 전체 명세서는 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 R1 및 R2의 정의는 명세서에서 제공된다. 상기 화학식 I의 화합물은 다양한 γ-세크레타아제 (secretase) 조절제의 합성에 유용하며, 이는 다시 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)을 비롯한 γ-세크레타아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
알츠하이머병 (AD)은 기억, 인지, 및 행동 안정성의 상실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. 65세 이상 인구의 6-10% 및 85세 이상의 최대 50%가 AD로 고생하고 있다. AD는 치매의 가장 유력한 원인이고 심장혈관 질환 및 암에 이어 제3의 주요 사망 원인이다. 현재 AD의 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 총 순수 비용은 매년 1000억 달러를 초과한다.
AD의 병인은 간단하지 않지만, (1) 연령, (2) 가족력 (3) 및 머리 외상을 포함하는 특정 위험 요인과 관련 있다고 시사되어 왔고; 다른 요인으로는 환경 독소 및 낮은 교육 수준이 포함된다. 변연 피질 및 대뇌 피질의 특이적 신경병리학적 병소는 고인산화된 타우 단백질 (tau protein)로 구성된 세포 내 신경원섬유 뭉치 (neurofibrillary tangles) 및 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유원성 응집체 (아밀로이드 플라크)의 세포 외 침착을 포함한다. 아밀로이드 플라크의 주요 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타 (A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 그 중 한 형태인 Aβ1-42-펩티드 (A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주된 원인 물질인 것으로 생각된다. 다른 형태로는 Aβ1-40-펩티드 (A베타-40)가 있다. 아밀로이드 베타는 전구체 단백질인 베타 아밀로이드 전구체 단백질 (베타-APP 또는 APP)의 단백분해 생성물이다.
AD의 가족성, 조발성 상염색체 우성 형태는 β-아밀로이드 전구체 단백질 (β-APP 또는 APP) 내 및 프리세닐린 (presenilin) 단백질 1 및 2 내에서의 과오 돌연변이와 관련지어져 왔다. 일부 환자에서, AD의 만발성 형태는 아포지단백질 E (ApoE) 유전자의 특정 대립유전자, 및 더욱 최근에는, AD 집단의 적어도 30%와 관련될 수도 있는, 알파2-거대글로불린에서의 돌연변이의 발견과 연관지어져 왔다. 이러한 이질성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 소견을 나타낸다. 유전적 분석은 AD에 대한 논리적인 치료 접근법에 대한 최선의 실마리를 제공하고 있다. 지금까지 발견된 모든 돌연변이는 A베타-펩티드 (Aβ)로 알려진 아밀로이드 형성 (amyloidogenic) 펩티드, 구체적으로 Aβ42의 정성적 또는 정량적 생산에 영향을 미치며, AD의 "아밀로이드 연쇄반응 가설 (amyloid cascade hypothesis)" (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545)에 강력한 지지를 제공하고 있다. Aβ 펩티드 생성과 AD 발병과정 사이의 유망한 연관은 Aβ 생성 기작을 더 잘 이해할 필요성을 강조해주며, Aβ 수준을 조절하는 치료 방식의 타당성을 강력히 보장한다.
Aβ 펩티드의 방출은 각각 Aβ 펩티드의 N-말단 (Met-Asp 결합) 및 C-말단 (잔기 37-42)에서 절단하는, β- 및 γ- 세크레타아제로 언급되는 적어도 2개의 단백분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, γ-세크레타아제가 먼저 절단하여 s-APPβ (sβ)의 분비 및 11 kDa 막-결합 카르복시 말단 절편 (CTF)의 보유를 유도한다는 증거가 있다. 후자는 γ-세크레타아제에 의한 절단에 이어 Aβ 펩티드를 생성시키는 것으로 생각된다. 더 긴 아이소형, Aβ42의 양은 특정 단백질 (프리세닐린)에서 특정 돌연변이를 갖는 환자에게서 선택적으로 증가하고, 이러한 돌연변이는 조발성 가족성 알츠하이머병과 연관지어져 왔다. 따라서, Aβ42는 많은 연구자들에 의해 알츠하이머병의 발병기전의 주된 병인인 것으로 여겨지고 있다.
γ-세크레타아제 활성이 단일의 특정 단백질에서 기인하는 것이 아니라 실제로는 여러 단백질의 조립체와 관련되어 있음이 이제 명확해지고 있다.
감마-세크레타아제 활성은 적어도 4개의 구성요소를 포함하는 다중단백 복합체 내에 존재한다: 프리세닐린 (PS) 이형이합체, 니카스트린 (nicastrin), aph-1 및 pen-2. PS 이형이합체는 전구체 단백질의 내단백질분해 (endoproteolysis)에 의해 형성된 아미노- 및 카르복시 말단 PS 절편으로 구성된다. 촉매 자리의 두 아스파르테이트 잔기는 이 이형이합체의 경계면에 존재한다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타아제-기질 수용체로 작용한다는 제안이 있었다. 감마-세크레타아제의 다른 구성원들의 기능은 알려져 있지 않지만, 이들 모두는 활성을 위해 요구된다 (문헌[Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181]).
따라서, 두 번째 절단 단계의 분자적 기작이 현재까지 정의하기 어려운 상태라고 하더라도, γ-세크레타아제-복합체는 알츠하이머병의 치료를 위한 화합물의 연구에서 가장 중요한 표적의 하나가 되고 있다.
직접적으로 촉매 자리를 표적화하고, 감마-세크레타아제 활성의 기질 특이적 억제제 및 조절제를 개발하는 것을 포함하는 다양한 전략이 알츠하이머병에서 감마-세크레타아제를 표적화하기 위해 제시되었다 (문헌[Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6]). 따라서, 세크레타아제를 표적으로 하는 다양한 화합물이 기술되었다 (문헌[Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420]).
실제로, 이러한 발견은 최근에 γ-세크레타아제에 대한 특정 NSAID의 효과가 드러난 생화학적 연구에 의해 지지되었다 (문헌[Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212] 및 국제특허 공개 WO 01/78721호 및 미국 특허 공개 제2002/0128319호; 문헌[Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009]; 문헌[Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440]). AD를 예방하거나 치료하기 위한 NSAID의 사용에 대한 잠재적인 제한은, 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있는 이들의 Cox 효소에 대한 억제 활성 및 낮은 CNS 침투율이다 (문헌[Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720]).
따라서, γ-세크레타아제 활성을 조절하여 알츠하이머병의 치료를 위한 새로운 방법을 개척하는 신규한 화합물이 강력히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 1 내지 3의 정수임)
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
[여기서,
Het는 헤테로사이클릴이며;
HAr은 헤테로아릴이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬이며;
R5는 C(1-4)알킬이며;
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
A2는 -C(1-4)알킬이며;
대안적으로, A1 및 A2는 함께 취해져서 하기:
Figure pct00005
(여기서,
Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 1 내지 3의 정수임].
본 발명은 하기 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임)
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
[여기서,
Het는 헤테로사이클릴이며;
HAr은 헤테로아릴이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬이며;
R5는 C(1-4)알킬이며;
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
A2는 -C(1-4)알킬이며;
대안적으로, A1 및 A2는 함께 취해져서 하기:
Figure pct00010
(여기서,
Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 1 내지 3의 정수임].
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XIII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00011
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임)
[화학식 XIII]
Figure pct00012
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XIV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00013
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임)
[화학식 XIV]
Figure pct00014
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00015
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;n은 1 내지 3의 정수임)
[화학식 XV]
Figure pct00016
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XVI의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00017
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XVI]
Figure pct00018
(m은 1 내지 3의 정수이며;R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00019
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XVII]
Figure pct00020
(HAr은 헤테로아릴이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XVIII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00021
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XVIII]
Figure pct00022
(Het는 헤테로사이클릴이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XIX의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00023
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XIX]
Figure pct00024
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XX의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00025
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XX]
Figure pct00026
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXI의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00027
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXI]
Figure pct00028
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00029
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXII]
Figure pct00030
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXIII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00031
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXIII]
Figure pct00032
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXIV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00033
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXIV]
Figure pct00034
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00035
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXV]
Figure pct00036
[여기서,
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
A2는 -C(1-4)알킬이며;
대안적으로, A1과 A2는 함께 취해져서 하기:
Figure pct00037
(여기서,
Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있음).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXVI의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00038
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXVI]
Figure pct00039
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00040
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXVII]
Figure pct00041
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬이며;
R5는 C(1-4)알킬임).
본 발명은 하기 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00042
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
[여기서,
Het는 헤테로사이클릴이며;
HAr은 헤테로아릴이며;
R3은 -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬이며;
R5는 C(1-4)알킬이며;
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
A2는 -C(1-4)알킬이며;
대안적으로, A1과 A2는 함께 취해져서 하기:
Figure pct00046
(여기서,
Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 1 내지 3의 정수임].
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XIII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00047
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XIII]
Figure pct00048
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XIV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00049
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XIV]
Figure pct00050
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00051
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XV]
Figure pct00052
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XVI의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00053
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XVI]
Figure pct00054
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00055
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XVII]
Figure pct00056
(HAr은 헤테로아릴이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XVIII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00057
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XVIII]
Figure pct00058
(Het는 헤테로사이클릴이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XIX의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00059
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XIX]
Figure pct00060
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XX의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00061
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XX]
Figure pct00062
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXI의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00063
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXI]
Figure pct00064
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00065
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXII]
Figure pct00066
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXIII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00067
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXIII]
Figure pct00068
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXIV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00069
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXIV]
Figure pct00070
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXV의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00071
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXV]
Figure pct00072
[여기서,
A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
A2는 -C(1-4)알킬이며;
대안적으로, A1과 A2는 함께 취해져서 하기:
Figure pct00073
(여기서,
Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있음].
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXVI의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00074
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXVI]
Figure pct00075
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태에서
본 발명은 하기 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제, 및 이의 용매화물, 수화물, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00076
(여기서,
R1은 C(1-4)알킬이며;
R2는 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1 내지 3의 정수임).
[화학식 XXVII]
Figure pct00077
(여기서,
m은 1 내지 3의 정수이며;
R3은 F, Br, Cl, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C(1-4)알킬이며;
R5는 C(1-4)알킬임).
다른 실시 형태에서
본 발명은 3, 5 비스-벤질옥시 모이어티, 예를 들어
Figure pct00078
의 선택적 단일 탈벤질화 방법에 관한 것이며, 이는 NaH, KH, NaOH, KOH, LiOH, KOtBu, NaOtBu, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 및 NaN(Si(CH3)3)2 또는 LiN(Si(CH3)3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 0.9 내지 1.1 당량과, 1 당량의 수소를 사용하는 것을 특징으로 한다.
당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물이 그의 구조 내에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 그의 범주 내에 화합물의 단일 거울상이성질체 형태, 라세미 혼합물, 및 거울상이성질체 잉여 (enantiomeric excess)가 존재하는 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명 화합물의 일부 및/또는 이의 염 또는 에스테르는 여러 가지 입체이성질체 형태로 존재할 것이다. 이러한 형태 모두는 본 발명의 청구대상이다.
본 명세서에 포함되는 본 발명에 따른 화합물의 예시적인 염이 하기에 기술된다. 하기에 언급된 상이한 염의 열거가 전부라거나 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
하나 이상의 산성 기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예컨대, 이들의 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 정확한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산 등과의 염이 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 바람직하게는 인간에의 사용에 대해 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (미국) 및/또는 기타 국립 규제 기관과 같은 규제 기관에 의해 승인되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 각각의 염은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상의 방법들에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은, 낮은 생리적 적합성으로 인해 약품에 직접적으로 사용하기에는 적당하지 않지만 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있거나 적합한 시험관내 분석과 같이 적합한 방식으로 본 발명에 따른 화합물의 γ-세크레타아제 조절 활성을 연구하기에 적합할 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 전구약물, 즉, 작용 약물에 비교할 때 탁월한 전달 능력 및 치료 가치를 보유한 작용 약물의 유도체를 포함하는 것으로 간주된다. 전구약물은 생체내에서(in vivo) 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변환된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 생리적으로 허용가능하고 절단가능한 기를 포함하고 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 체내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사되는 본 발명에 따른 화합물의 유도체/전구약물 (이의 염을 포함함)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 대사산물을 포함한다.
용어 "대사산물"은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유동물 내에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유래하는 모든 분자를 일컫는다.
바람직하게는 용어 "대사산물"은 생리적 조건 하에서 그러한 세포 또는 유기체 내에 존재하는 어떤 분자와도 상이한 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는 다양한 적합한 방법을 이용하여, 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 상기에 기술된 바와 같고, 더욱이 의약과 관련하여, 본 발명의 용도, 예컨대, 제형, 적용 및 조합과 관련하여 하기에 기술된 바와 같은 실시 형태는 본 발명의 이러한 태양에 또한 적용된다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병의 치료에 적합하다.
상기 용도와 관련된 상세한 설명은 하기에 더욱 기술된다.
본 화합물은 γ-세크레타아제 활성의 조절에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "γ-세크레타아제 활성의 조절"은 γ-세크레타아제-복합체에 의한 APP의 프로세싱에 대한 효과를 일컫는다. 바람직하게는 APP 프로세싱의 전체 속도는 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 것과 마찬가지로 남아있지만 프로세싱된 생성물의 상대적 양이 변하는, 더욱 바람직하게는 생산된 Aβ42-펩티드의 양이 감소되는 방식으로 변하는 효과를 일컫는다. 예를 들어, 상이한 A베타 종이 생성될 수 있거나 (예컨대, A베타-42 대신에 A베타-38 또는 더 짧은 아미노산 서열의 기타 A베타 펩티드 종) 생성물의 상대적 양이 달라진다 (예컨대, A베타-42에 대한 A베타-40의 비율이 변하고, 바람직하게는 증가함).
감마 세크레타아제 활성은 예컨대, 생성된 A베타 펩티드 종의 수준, 가장 중요하게는 A베타-42의 수준을 파악하는 등에 의해 APP 프로세싱을 결정함으로써 측정될 수 있다 (하기, 실시예 항목 참조).
γ-세크레타아제 복합체가 노치-단백질 (Notch-protein)의 프로세싱에도 관여한다는 것이 이전에 밝혀졌다. 노치는 발달 관련 과정에서 결정적인 역할을 담당하는 신호 단백질이다 (예컨대, 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129]에서 검토됨).
치료법에서, γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 상기 화합물의 사용과 관련해, 추정되는 바람직하지 않은 부작용을 예방하기 위해 γ-세크레타아제 활성의 노치-프로세싱 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리한 것으로 보인다.
따라서, γ-세크레타아제-복합체의 노치-프로세싱 활성에 효과를 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 의미 내에서, "노치 프로세싱 활성에 대한 효과"는 일정 계수만큼의 노치-프로세싱 활성의 억제 또는 활성화 모두를 포함한다.
만약 30 μM의 농도에서 문헌[Shimizu et al (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913]에 기술된 바와 같은 각 분석에서 상기 계수가 20보다, 바람직하게는 10보다, 더욱 바람직하게는 5보다, 가장 바람직하게는 2보다 작다면, 화합물은 노치 프로세싱 활성에 대한 효과를 갖지 않는 것으로 정의된다.
이러한 γ-세크레타아제 조절은, 예컨대 포유동물과 같은 동물 체내에서 수행될 수 있다. 예시적인 포유동물은 생쥐, 쥐, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이다. 본 조절은 또한 인체 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 상기 조절은 시험관내 또는 세포 배양 내에서 수행된다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 몇몇 시험관내 및 세포 배양 분석법이 이용가능하다.
웨스턴 블롯 분석에 의해 세포주 또는 형질전환 동물에서 C-말단 APP 절편의 생성을 측정하기 위한 예시적인 분석법에는 문헌[Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537]에 기술된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
시험관내 γ-세크레타아제 분석의 예가 국제특허 공개 WO 03/008635호에 기술되어 있다. 이 분석에서는, 적합한 펩티드 기질을 γ-세크레타아제 조제물과 접촉시키고 이 기질을 절단하는 능력을 측정한다.
γ-세크레타아제 절단의 다양한 생성물 (Aβ-펩티드들)의 농도는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법의 예에는 질량 분석법에 의한 펩티드의 판정 또는 항체에 의한 검출이 포함된다.
배양된 세포 배지 및 생물학적 유체 내 가용성 Aβ 펩티드 프로파일의 특징 분석에 유용한 예시적인 분석법에는 문헌[Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902]에 기술된 것들이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이 분석법에서는, 특정 항체를 이용한 A베타-펩티드의 면역침전과 MALDI-TOF MS (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry)를 이용한 펩티드 종의 검출 및 정량의 조합이 사용된다.
ELISA에 의해 A베타-40 및 A베타-42 펩티드의 생성을 측정하기에 유용한 예시적인 분석법에는 문헌[Vassar et al, 1999, Science 286, 735-741]에 기술된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더욱 자세한 정보는 예를 들어 문헌[N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908], 및 문헌[M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291]에 기술되어 있다. 적합한 항체는 예를 들어 스위스 소재의 더 제네틱스 컴퍼니 인크 (The Genetics Company, Inc., Switzerland)로부터 입수가능하다. 항체-기반 키트가 또한 벨기에 소재 이노제네틱스 (Innogenetics, Belgium)로부터 입수가능하다.
이러한 분석에 사용될 수 있는 세포에는 γ-세크레타아제 복합체를 내인성으로 발현하는 세포 및 γ-세크레타아제 복합체의 일부 또는 모든 상호작용자 (interactors)를 일시적으로 또는 안정적으로 발현하는 형질감염된 세포가 포함된다. 이러한 분석에 적합한 수많은 입수가능한 세포주가 숙련자에게 공지되어 있다. 신경세포 또는 교세포 기원의 세포 및 세포주가 특히 적합하다. 더욱이, 뇌의 세포 및 조직뿐만 아니라 이의 균질액 및 막 조제물이 사용될 수 있다 (문헌[Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471]).
이러한 분석은 예를 들어 상이한 실험 조건 및 구성에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구하기 위해 수행될 수 있다.
더욱이, 이러한 분석은 γ-세크레타아제 복합체의 기능 연구의 일부분으로서 수행될 수 있다.
예를 들어, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간의 γ-세크레타아제 복합체의 하나 이상의 상호작용자 (이들의 야생형 또는 특정 돌연변이 또는 수식을 수반한 것)를 특정 세포주에서 발현시키고 본 발명에 따른 화합물의 효과를 조사할 수 있다.
사용된 상호작용자(들)의 돌연변이된 형태는 특정 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게서 알려진 돌연변이된 형태 또는 상기 동물에서 이전에 알려지지 않은 돌연변이된 형태일 수 있다.
γ-세크레타아제 복합체의 상호작용자의 수식은 상기 상호작용자의 생리적 수식 및 생물학적 시스템 내 단백질의 수식으로 기술된 기타 수식 양자를 다 포함한다.
이러한 수식의 예에는 당화, 인산화, 프레닐화 (prenylation), 미리스틸화 (myristylation) 및 파네실화 (farnesylation)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 화합물의 용도에 관한 것이다.
γ-세크레타아제의 활성은 여러 가지 방식으로, 즉 각종 Aβ-펩티드들의 프로파일이 상이하게 되도록 조절될 수 있다.
각각의 용량, 투여 경로, 제형 등은 하기에 상세히 기술된다.
본 발명은 또한 상승된 수준의 Aㅯ42-생성과 관련된 질환의 치료를 위한 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 화합물의 합성을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 뇌에서 A베타 펩티드 생성 및 침착의 증가된 수준과 관련된 질환은 전형적으로 알츠하이머병 (AD), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색 치매, 권투선수치매 또는 다운증후군이고, 바람직하게는 AD이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행의 둔화, 방해, 억제, 또는 중지가 있을 수 있는 모든 과정을 언급하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상의 완벽한 제거를 가리키는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "Aβ42-생성의 증가된 수준"은 Aβ42-펩티드의 생성 속도가 APP 프로세싱의 전체적인 증가로 인해 증가하는 상태를 지칭하거나, 또는 바람직하게는, Aβ42 펩티드의 생성이 야생형 APP 및 병적이 아닌 상태와 비교하여 APP-프로세싱 프로파일의 변경으로 인해 증가하는 상태를 지칭한다.
상기에 약술한 바와 같이, 이러한 증가된 Aβ42-수준은 알츠하이머병이 발병하거나 이를 앓고 있는 환자의 특징이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물의 일부분의 일 이점은 이들의 증강된 CNS-침투에 있을 수 있다.
더욱이, 본 발명은 불활성 담체와의 혼합물로 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 불활성 담체와 혼합된 화학식 XIII 내지 화학식 XXVIII의 화합물을 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있으며, 여기서 상기 불활성 담체는 약학적 담체이다.
용어 "담체"는 본 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 물 및, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 낙화생유, 대두유, 광물유, 참기름 등을 포함하는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 비롯한 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물은 약학적 조성물이 경구로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 및 수성 덱스트로스는 약학 조성물이 정맥 내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 주사 용액을 위한 액체 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 약학적 부형제에는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 요구된다면, 본 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 본 조성물은 전통적인 결합제 및 트라이글리세라이드와 같은 담체를 이용하여 좌약으로 제형화될 수 있다. 경구 제형은 약품 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예가 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," E.W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적당한 투여 형태를 제공하기 위해 적당량의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 치료적으로 유효한 양의 화합물을 포함할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 경우에 따라서는 다른 약학적으로 활성인 화합물과 조합하여, 알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료하거나 예방하는 데 적합하다. 이러한 부가적인 화합물에는 아세틸콜린에스테라아제 억제제 (예컨대, 도네페질 (Donepezil), 타크린 (Tacrine), 갈란타민 (Galantamine), 리바스티그민 (Rivastigmin)), NMDA 길항제 (예컨대, 메만틴 (Memantine)), PDE4 억제제 (예컨대, 아리플로 (Ariflo))와 같은 인지-증강 약물 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 적합한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 기타 약물이 포함된다. 이러한 화합물에는 또한 스타틴류 (예컨대, 심바스타틴)와 같은 콜레스테롤-저하 약물이 포함된다. 이들 화합물은 단독 약품으로, 다른 것과의 혼합물로, 또는 약학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 투여될 수 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있는데, 예컨대, 리포솜 내 내장, 미세입자, 및 미세캡슐이 알츠하이머병의 치료를 위해 또는 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위해 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
만약 중추신경계, 바람직하게는 뇌에 직접적으로 전달되지 않는다면, 약학적 화합물이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것이 가능하도록 하는 방식으로 투여 방법을 선택하고/하거나 변경하는 것이 유리하다.
도입 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 (epidural), 및 경구 경로가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입에 의해, 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물을 뇌실내 및 수막강내 주사를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다; 뇌실내 주사는, 예를 들어, 옴마야 (Ommaya) 저장소와 같은 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이해질 수 있다. 폐 투여가 또한 예컨대 흡입기 또는 분무기 및 에어로졸화제 함유 제형의 사용에 의해 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 소낭으로, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(문헌[Langer (1990) Science 249, 1527]).
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 제어된 방출 시스템을 통해 전달될 수 있다. 일 실시 형태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌[Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201]; 문헌[Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507]; 문헌[Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574]). 다른 실시 형태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다 (문헌[Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61]; 문헌[Levy et al. (1985) Science 228, 190]; 문헌[During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351]; 문헌[Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858]). 또 다른 실시 형태에서, 제어 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌의 부근에 위치시켜 전신 용량의 일 분획만이 필요하게 될 수 있다 (예컨대, 문헌[Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115]). 기타 제어 방출 시스템이 랭거(Langer)의 종설논문 (1990, Science 249, 1527)에 논의되어 있다.
적합한 투여 방식을 선정하기 위해, 당해 분야의 숙련자는 또한 공지된 기타 항-알츠하이머 약물에 대해 선정되었던 투여 경로를 고려할 것이다.
예를 들어, 아리셉트/도네페질 (Aricept/Donepezil) 및 코그넥스/타크린 (Cognex/Tacrine)(모두 아세틸콜린에스테라아제 억제제)은 경구로 투여되고, 악수라/메만틴 (Axura/Memantine)(NMDA-수용체 길항제)은 정제/액제 및 정맥주사 용액 두 가지 모두 시판되었다.
또한, 당해 분야의 숙련자는 알츠하이머병에 대한 효과를 조사한 임상 실험 및 기타 연구에서 이용된 NSAID-족 구성원들의 투여 경로와 관련된 입수가능한 데이터를 고려할 것이다.
적당한 용량을 선정하기 위해, 당해 분야의 숙련자는 전임상 및/또는 임상 연구에서 독성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌고 사전에 주어진 값과 합치될 수 있거나, 이 값으로부터 벗어날 수 있는 용량을 선택할 것이다.
제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 좌우될 것이며, 전문의의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나 정맥내 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 체중 1 킬로그램당 약 20-500 마이크로그램의 활성 화합물이다. 비강 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 검사 시스템으로부터 유래하는 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
예시적인 동물 모델은 이중 돌연변이 KM670/671NL을 갖는 APP695-형태를 포함하는 형질전환 생쥐 주 "Tg2576"이다. 참고로 예컨대, 미국 특허 제5,877,399호 및 문헌[Hsiao et al. (1996) Science 274, 99] 및 문헌[Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372]; 문헌[Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307]; 문헌[Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965]; 문헌[Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645]을 참조.
몇몇 연구로부터의 다량의 데이터가 당해 분야의 숙련자에게 입수가능하고, 이는 선택된 치료 요법에 적합한 용량을 선택하는 데 숙련자에게 유익하다.
γ-세크레타아제 활성에 대한 분자의 효과를 기술하는 수많은 연구가 공개되었다. 예시적인 연구로는 문헌[Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983]; 문헌[Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709]; 문헌[Weggen et al. (2001) Nature 414, 212]; 문헌[Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440]; 문헌[Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504]이 있다.
정의:
단독으로 사용되든지 또는 치환기, 예를 들어, "C1 - 4알케닐(아릴)"의 일부로서 사용되든지 간에, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하며, 여기서 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되며 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된다. 원자는 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 형태로 이중 결합 주위에 배향될 수 있다. 전형적인 알케닐 라디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴 (2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예에는 C2-8알케닐 또는 C2-4알케닐 기가 포함된다.
용어 "Ca -b" (여기서 a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬이 a 내지 b 탄소 원자를 포괄적으로 함유한 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C1 -4는 1, 2, 3 또는 4개 탄소 원자를 함유한 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬"은 달리 표시되지 않으면, 최대 12개 탄소 원자, 바람직하게는 최대 6개 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 7-원 단환식 또는 8- 내지 10-원 이환식 방향족 고리 시스템을 말하며, 임의의 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 이루어질 수 있으며 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 고리 라디칼을 칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 라디칼에는 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴로도 불림), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-다이아제피닐 등이 포함된다.
용어 "치환된"은 코어 분자 상의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 작용성 라디칼 모이어티로 치환된 코어 분자를 말한다. 치환은 코어 분자에만 한정되지 않으며, 치환기 라디칼에서 또한 일어날 수도 있으며, 이에 의해 치환기 라디칼은 연결기가 된다.
일반적 도식 파트 I
화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00079
화학식 I의 화합물은 Pd-C의 존재 하에서 알코올, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH에서 수소화에 의해 화학식 II의 화합물을 탈벤질화함으로써 제조될 수 있다. 탈벤질화는 또한 다른 방법, 예컨대 실온의 DCM 중의 BBr3, DMSO/ 120-200℃ 중의 NaCN 또는 DMF/ 120-200℃ 중의 LiCl을 이용하여 달성될 수 있다.
Figure pct00080
화학식 II의 화합물은 sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드 중 어느 하나를 포함하는 적절한 알킬 브로마이드를 이용하여 화학식 III의 화합물을 알킬화하여 제조될 수 있다. THF 또는 다른 비양자성 용매에서 화학식 III의 화합물을 염기, 예를 들어 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 다이아이소프로필아미드로 -78℃에서 처리한 후, 알킬 브로마이드를 첨가하면 알킬화된 화합물 II가 생성된다.
Figure pct00081
화학식 III의 화합물은 Pd(PPh3)4의 존재 하에서 DME에서 수성 탄산나트륨의 스즈키(Suzuki) 조건 하에서 아릴보론산과의 커플링 반응을 통해 화합물 IV로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00082
중간체 IV는 0℃에서 1당량의 피리딘의 존재 하에서 DCM 중 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 이용하여 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있거나, 또는 트리플레이트는 환류에서 THF 중 트라이에틸아민 및 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 화합물 V로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00083
중간체 페놀릭 에스테르 V는 화합물 VI의 단일 탈벤질화에 의해 제조될 수 있다. 화합물 VI의 선택적 단일 탈벤질화는 파르 진탕기 (Parr shaker) 내에서 수소 대기 (< 413.7 ㎪ (60psi)) 하에 Pd-C 촉매가 존재하는 가운데 에탄올 또는 메탄올 용액 중에서 1.1 당량의 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용한 수소화에 의해 달성될 수 있다. 이 반응은 1 당량의 수소가 소모될 때까지 진행되도록 한다.
Figure pct00084
중간체 VI는 실온에서 DMF 중의 3,5-다이하이드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르 (구매가능)와 브롬화 벤질 및 탄산칼륨의 반응으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 카르복실기에 대해 α 위치에 키랄 중심을 갖고, 2가지 거울상이성질체 중의 하나로 (또는 거울상이성질체 잉여가 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 이들의 혼합물로) 존재할 수 있다. 거울상이성질체 Ia (R 거울상이성질체) 및 Ib (S 거울상이성질체)를 아래에 기재하였다. 순수한 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 키랄 컬럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 수득될 수 있다. 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 또한 분별 재결정화(fractional recrystallization)에 의한 대응하는 산의 키랄 아민 염의 형성을 통하여 분할에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 또한 수성 유기 용매 내, 예컨대 수성 DMF, DMSO, t-부틸-에틸 에테르 또는 트리톤 X-100 수성 용액 내에서 리파아제 효소, 예컨대 아마노 리파아제 (Amano lipase) Ak, 아마노 리파아제 PS, 아마노 리파아제 A, 아마노 리파아제 M, 아마노 리파아제 F-15, 또는 아마노 리파아제 G (바이오캐탈리틱스 인크 (Biocatalytics Inc)로부터 입수)를 사용하는 대응 에스테르의 라세미체의 동력학적 분할로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00085
화합물 I의 거울상이성질체 모두는 키랄 합성으로부터 제조될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 과산화수소의 존재 하, 수성 THF 중에서 수산화리튬을 이용해 각각 화합물 VIIa 및 VIIb로부터 키랄 보조기 (auxiliary group)의 제거 후 에스테르화 반응으로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00086
화학식 VIIa 및 VIIb의 화합물은 Pd-C의 존재 하에서 알코올 용매,예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서의 수소화에 의해 각각 화합물 VIIIa 및 VIIIb의 탈벤질화로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00087
화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물은 sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드를 포함하는 적절한 알킬 브로마이드를 이용하여 각각 화합물 IXa 및 IXb의 알킬화로부터 제조될 수 있다. THF 또는 기타 비양성자성 용매 중의 화합물 IXa 및 IXb를 -78℃에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트리스메틸실릴) 아미드, 소듐 비스(트리스메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리한 뒤 이어서 친전자체, 예를 들어 sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드를 첨가하면 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 알킬화 화합물이 얻어진다.
화학식 IXa 및 IXb의 화합물은 에반스 과정 (Evans s procedures)에 의해 4-벤질-옥사졸리딘-온의 R-이성질체 XIa 또는 4-벤질-옥사졸리딘-온의 S-이성질체 XIb 와의 커플링에 의해 중간체 X로부터 제조될 수 있다. 중간체 X를 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에서 THF 중에서 피발로일 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 아이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물 또는 산 염화물을 형성시킬 수 있고, 이어서 이것을 THF 중에서 XIa 또는 XIb의 리튬 염과 반응시킨다. 이 키랄 합성에는 다른 키랄 보조기도 사용할 수 있으며, 예컨대 키랄 슈도에페드린은 A. G. 마이어스 조건 (A. G. Myers conditions) (문헌[J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361-9362])을 통해 이용될 수 있다. 슈도에페드린의 어느 한 거울상이성질체를 이용하여 카르복실산 염화물 또는 무수물을 처리하면 아미드 유도체, 예컨대 화합물 XIIa 및 XIIb가 생성된다. 이어서 이 아미드를 염화리튬의 존재 하에서 강염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필 아미드로 처리한 후 이어서 알킬화제를 첨가하여 대응하는 알킬화 생성물인 화합물 XIIb 및 XIIc를 수득한다. 벤질 보호기를 DCM 중 BBr3 또는 수소화에 의해 제거하여 키랄 페놀인 화합물 XIIe 및 XIIf를 제공할 수 있다. 그 후에 키랄 보조기는 산 가수분해에 의해 제거하여 호모키랄 (homochiral) 표적인 화합물 Ia 및 Ib를 제공할 수 있다.
Figure pct00088
Figure pct00089
중간체 X는 수성 알코올 용액 중에서 염기로, 예컨대 수성 메탄올 용액 중에서 LiOH 또는 NaOH로 화합물 III을 에스테르 가수분해하여 수득할 수 있다.
일반적 도식 파트 II
화학식 I의 화합물로부터의 γ- 세크레타아제 조절제의 합성
도식 A는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XIII의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 전형적인 벤질화 조건 하에서, 예컨대 DMF 또는 THF에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에서 온도 범위를 25-120℃로 하여 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드, 벤질 토실레이트 또는 벤질 메실레이트를 이용하여 화학식 I의 화합물을 알킬화하면 벤질기가 화합물 I에 부가된다. 또한 벤질기는 미츠노부 조건 (Mitsnobu conditions) 하에서, 예컨대 다이에틸 아조다이카르복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재 하 THF 또는 톨루엔 중에서 부가될 수 있다. 염기성 조건 하에서의 벤질화 중간체의 에스테르 가수분해에 의해 화학식 XIII의 화합물이 생성된다.
도식 A
Figure pct00090
도식 B는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XIV의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 알코올 I는 0℃에서 DCM 및 피리딘 중에서 트리플릭 무수물의 첨가에 의해 트리플레이트로 전환시키고, 실온으로 가온되게 하고; 대안적으로는 트리플레이트는 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 THF 중에서 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 제조될 수 있다. 생성된 트리플레이트는 전형적인 부크발트(Buckwald) 또는 하트위그(Hartwig) 조건 하에서, 예를 들어, 승온 (80-180℃)에서 포타슘 t-부톡사이드 및 촉매, 예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) 또는 팔라듐(0) 트랜스, 트랜스-다이벤질리덴아세톤의 존재 하에서, 톨루엔, 다이옥산 또는 THF에서 아릴 아민과 커플링되거나, 또는 반응을 마이크로웨이브 반응기에서 실시하여 커플링된 생성물을 제공할 수 있다. 생성된 아닐린을 염기성 조건 하에서 가수분해시켜 R4가 H인 화학식 XIV의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 상기 아닐린을 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 이용하여 알킬화하고 이어서 가수분해하여 R4가 알킬인 화합물 XIV를 제공할 수 있다.
도식 B
Figure pct00091
도식 C는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XV의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 실온에서 염기, 예를 들어 다이메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 트라이에틸아민, 분자체, 및 Cu(OAc)2의 존재 하에서 다이클로로메탄 (DCM) 중에서 아릴 보론산을 이용하여 화학식 I의 화합물을 커플링시키면 바이-아릴에테르가 생성되며, 이는 문헌[D. Evans, et. al. (Tetrahedron Lettters (1980, 39(19), 2937-2940)]에 기재된 바와 같다. 다이아릴 에테르 합성에 대한 다양한 추가의 반응 조건이 개관 논문인 문헌[Rok Frlan and Danijel Kikkelj, Synthesis 2006, No 14, pp 2271-2285]에 기재되어 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 피리딘의 존재 하에서 DCM 중에서 트리플릭 무수물을 이용한 반응에 의해 트리플레이트로 전환될 수 있으며, 이어서 트리플레이트는 페놀과 커플링되어 바이-아릴에테르를 제공할 수 있다. 이어서 모든 전술한 바이-아릴에테르 중간체는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 화학식 XV의 γ-세크레타아제 조절제를 형성할 수 있다.
도식 C
Figure pct00092
도식 D는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XVI의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 생성된 트리플레이트는 전형적인 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서, 예를 들어, 60-180℃의 온도 범위에서 탄산나트륨 수용액 및 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서 DME, 다이옥산 또는 THF에서, 아릴 보론산과 커플링될 수 있다. 이 반응은 또한 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다. 이어서 생성된 바이-페닐 중간체의 에스테르 작용기는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 화학식 XVI의 γ-세크레타아제 조절제를 제공할 수 있다.
도식 D
Figure pct00093
도식 E는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XVII 및 XVIII의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 생성된 트리플레이트는 전형적인 스즈키 커플링 조건 하에서, 예를 들어, 60-180℃의 온도 범위에서 탄산나트륨 수용액 및 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서 DME, 다이옥산 또는 THF에서, 피리딜 보론산을 포함하는 헤테로아릴 보론산으로 처리된다. 스즈키 반응은 또한 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다. 이어서 커플링된 헤테로아릴-페닐 에스테르는 수성 알코올 용액 중 수산화나트륨과 같은 염기성 조건 하에서 가수분해되어 화학식 XVII의 γ-세크레타아제 조절제를 제공한다.
화학식 XVIII의 화합물은 메탄올 또는 에탄올과 같은 산성 알코올 매질 중에서 산화백금 촉매를 이용한 수소화에 의해 화학식 XVII의 에스테르의 헤테로아릴 (피리딘을 포함함) 고리를 환원시켜 제조될 수 있다. 생성된 복소환이 N을 포함할 경우, 화학식 XVIII의 화합물은 알데히드를 이용한 환원적 알킬화 또는 알킬 할라이드 또는 메실레이트를 이용한 알킬화에 의해 추가로 유도체화될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XVIII의 화합물은 또한 알킬 할라이드 또는 알킬 메실레이트를 이용하여 전술한 피리딘-페닐 커플링된 스즈키 생성물을 알킬화하고, 이어서 수소화하고, 그 후 상기에 기재된 바와 같이 염기성 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
도식 E
Figure pct00094
도식 F는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XIX 및 XX의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서 생성된 트리플레이트는 카본 모노다이옥사이드 분위기 하에서 촉매량의 Pd(dppf)2Cl2를 이용하여 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재 하에서 아릴보론산과 커플링된다. 염기성 조건 하에서의 가수분해에 의해 화학식 XIX의 화합물이 제공된다. 대안적으로, 에스테르 가수분해는 화학식 XX의 γ-세크레타아제 조절제를 제공하기 위하여 수소화붕소나트륨과 같은 시약을 사용하여 케톤 환원에 의해 진행될 수 있다.
도식 F
Figure pct00095
도식 G는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XXI의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서 생성된 트리플레이트는 승온 (80-160℃)에서 2-(다이-t-부틸포스피노)1,1'-바이나프타틸 및 소듐-t-부톡사이드와 촉매량의 Pd(OAc)2의 존재 하에서 부흐발트(Buchwald) 조건 하에서 톨루엔 중에서 벤즈아미드 (선택적으로 R3으로 치환됨)와 커플링된다. 생성된 중간체는 알킬 할라이드를 사용하여 선택적으로 알킬화한 후 에스테르 가수분해하여 화학식 XXI의 γ-세크레타아제 조절제를 생성한다.
도식 G
Figure pct00096
도식 H는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XXII 및 XXIII의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서 생성된 트리플레이트는 스즈키 커플링 조건 하에서 아릴비닐보론산 (선택적으로 R3으로 치환됨)과 커플링될 수 있다. 생성된 에스테르 중간체는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 화학식 XXII의 γ-세크레타아제 조절제를 생성할 수 있다. 대안적으로, 상기 중간체는 Pd/C 촉매에서의 수소화, 이어서 염기 매개된 가수분해에 의해 환원되어 화학식 XXIII의 γ-세크레타아제 조절제를 제공할 수 있다.
도식 H
Figure pct00097
도식 I는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XXIV의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 생성된 트리플레이트를 트라이페닐 포스핀 및 촉매량의 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0)의 존재 하에서 THF 또는 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매에서 시안화아연과 반응시켜 대응하는 시아노 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 다시 알코올 용매 중에서 수소 및 산화백금을 이용한 수소화에 의해 아민으로 환원될 수 있다. 생성된 아민을 알킬 알데히드 및 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드, 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원적으로 알킬화함으로써 및/또는 탄산칼륨을 포함하는 DMF 중에서 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 알킬화하여 하나 이상의 알킬기를 아민 작용기 상에 설치할 수 있다. THF/메탄올/ H2O 중 NaOH 또는 LiOH와 같은 염기성 조건 하에서 후속적으로 가수분해하여 화학식 XXIV의 γ-세크레타아제 조절제를 생성한다.
도식 I
Figure pct00098
도식 J는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XXV의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서 생성된 트리플레이트는 80-160℃에서 포타슘-t-부톡사이드 및 Pd(OAc)2 촉매와 같은 부흐발트 조건 하에서 톨루엔 중에서 아민과 커플링되고, 이어서 염기성 가수분해되어 화학식 XXV의 γ-세크레타아제 조절제를 생성한다.
도식 J
Figure pct00099
도식 K는 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 XXVI 및 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제를 생성하는 것을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 환류에서 Et3N과 같은 아민 염기의 존재 하에서 DCM 및 피리딘 중 트리플릭 무수물을 이용하여 또는 THF 중 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드)를 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서 생성된 트리플레이트를 50-160℃에서 트라이페닐포스핀 및 촉매량의 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0)의 존재 하에서 다이페닐케톤 이민과 반응시키고, 이어서 이민을 가수분해시켜 아민을 수득한다. 이어서 생성된 아미노 화합물을 소듐 보로하이드라이드 또는 트라이아세톡시보론하이드라이드를 사용하여 아릴 케톤 또는 아릴 알데히드를 이용하여 환원적으로 아민화하여 작용화시킬 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물은 염기 매개된 가수분해, 또는 당업계에 공지된 수단에 의한 아민의 추가의 알킬화, 예를 들어 알킬 할라이드와의 반응 또는 알킬 알데히드 또는 케톤을 이용한 환원적 알킬화에 의해 생성될 수 있으며, 전술한 가수분해를 진행하여 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제를 생성할 수 있다.
도식 K
Figure pct00100
γ- 세크레타아제 -조절 활성에 대한 본 발명 화합물의 스크리닝
1% 비필수 아미노산이 보충된 5% 혈청/Fe를 포함하는, 지브코 (Gibco, cat no. 31330-38)에 의해 제공되는 DMEM/NUT-mix F12 (HAM)에서 배양한, APP 695-야생형을 가진 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다.
세포를 포화상태(confluency)에 근접하게 증식시켰다.
스크리닝은 문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기술된 바와 같은 분석을 사용하여 수행하였다.
본 발명의 대표적 생성물의 γ-세크레타아제 조절 활성의 예가 하기 표에 나타난다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
합성 과정
모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 불활성 대기 하에서 수행되었다. NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) dpx400에서 얻었다. LCMS는 애질런트 (Agilent) 1100 상에서 방법 A를 위한 조르박스(ZORBAX)® SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 마이크로미터 컬럼을 사용하여 수행하였다. 컬럼 흐름은 1 ml/min이었고 사용된 용매는 10 ul의 주입 부피로 물 및 아세토니트릴 (0.1% TFA)이었다. 파장은 254 및 210 nm였다. 키랄 순도 분석은 키랄 컬럼으로 수행되었다.
Figure pct00109
실시예 :
실시예 1
(R) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00110
라세미 합성 및 키랄 분리
a) (3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00111
N2하의 (3,5-다이하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (알드리치(Aldrich)로부터 입수, 70 g, 0.385 mol), 벤질브로마이드 (137 mL, 1.16 mol), 탄산칼륨(160 g, 1.16mol) 및 DMF (1.5 L)의 혼합물을 하룻밤 실온에서 기계적으로 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 1.5 L의 얼음-물 혼합물 내로 교반하면서 부었다. 침전물을 여과에 의해 얻고, 연속적으로 헵탄으로 세척하여 벤질 브로마이드를 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (123.7 g)을 얻고, 이것을 다음 반응을 위해 공기 건조시켰다. 1H-NMR( CDCl3): δ 3.60 ( s, 2H), 3.71( s,3H), 5.05 (s, 4H), 6.60 (s, 3H), 7.35-7.50 (m, 10H); 계산치 C23H22O4 (M+H) 363.15, 실측치 363.
b) (3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00112
10%의 Pd-C 존재 하에서 1 L의 EtOH 중 이전 단계로부터의 3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(50 g, 1.38 mol) 및 NaOH (6.6 g, 1.65 mole)의 용액을 1 당량의 수소가 소모될 때까지 파르 진탕기 내에서 수소화하였다. 혼합물을 진한 HCl로 산성화시킨 후 촉매 및 용매를 제거하여 오일 잔사를 수득하였다. 조 생성물을, 용리액으로 EtOAC-헵탄(10%에서 75%까지의 EtOAc 구배)을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (ISCO)로 정제하여 25 그램 (65% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.15-1.20 (t, 3H), 3.4-(s,2H), 4.05-4.1 (q, 2H),4.9(s, 2H), 5.5(s, 1H), 6.4(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.207.35(m, 5H); 계산치 C17H18O4 (M+H) 287.3, 실측치 287.
c) (3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00113
다이클로로메탄 (700 mL) 중의 이전 단계로부터의 (3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (74.4 g, 0.26 mol) 용액에 피리딘 (62.5 mL, 0.78 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (65.6 mL, 0.39 mol)을 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 첨가하고 0℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 N HCl (420 mL) 및 얼음 (105 g)의 혼합물에 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 병합된 분획을 물 (2 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 및 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 (in vacuo) 농축하여 불그스름한 액체 (108 g)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
계산치 C18H17F3O6S (M+H) 419.07, 실측치 419.1.
d) (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00114
이전 단계로부터의 (3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (108 g, 0.26 mol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (55.6 g, 0.29 mol), 1,2-다이메톡시에탄 (1.1 L) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 129 mL, 0.26 mol)의 혼합물을 10분간 실온에서 N2로 퍼징하면서 기계적으로 교반하였다. 이 시스템에 Pd(Ph3)4 (480 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 2.5시간 동안 환류 (95℃)하도록 가열하였다. 적갈색 혼합물을 EtOAc (0.5 L)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 200 mL) 및 식염수 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (107 g, 100%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C24H21F3O3 (M+H) 415.14, 실측치 415.2.
e) 2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
Figure pct00115
-78℃에서 THF (50 mL)중의 화합물 1d (4.9 g, 11.8 mmol)의 용액에 Li[N(SiMe3)2] (THF중에 1N, 14.2 mL, 14.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 3-브로모-2-메틸-프로펜 (1.25 mL, 12.4 mmole)을 적가하였다. 용액을 서서히 -35℃까지 가온하고 -35℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭(quench)시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 화합물 1e (5.1g, 92%)를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-D) δ ppm 1.19 - 1.29 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 5 H), 7.67 (s, 4 H); 계산치 C28H27F3O3 (M+H) 469.19, 실측치 469.
f) 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00116
EtOH (50 mL)중의 화합물 1e (5.1 g, 10.9mmol), 10% Pd/C (500 mg)의 혼합물을 20시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (275.8 ㎪ (40 psi)) 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 투명한 오일로서 화합물 1f (4.2 g, 100%)를 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 ㎐, 6 H), 1.25 (m, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 3.67 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 (t, J=2.0 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.65 (s, 4 H); 계산치 C21H23F3O3 (M+H) 381.16, 실측치 381.
g) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
DMF 중 화합물 1f (4 g, 10 mmol)의 용액에 탄산세슘 (4.89 g, 15 mmol), 그리고 이어서 3, 5 다이플루오로벤질브로마이드 (3.18 g 15 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물로 켄칭시켰다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 잔사 (5 g)를 수득하였다. 이어서 조 물질 (crude)을 실온에서 하룻밤 MeOH 중의 1 N KOH (3당량)에 용해시켰다. 용액을 진한 HCl로 산성화한 후 EtOAc로 추출하였다. 그 후에 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헵탄으로 분쇄하여 4.3 g (91% 수율)의 (R) 및 (S) 생성물을 수득하였다.
용출제로서 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴 및 메탄올을 사용하여 키랄팩 (Chiralpak) AD 컬럼을 사용하여 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 거울상이성질체를 분할하여 각각 (R) 거울상이성질체인 화합물 1, 및 (S) 거울상이성질체인 화합물 2를 수득하였다.
(R) 거울상이성질체는 MeOH 중에서 -27.29 도 회전을 보이고 (S) 거울상이성질체는 MeOH 중에서 + 25.2 도 회전을 보이는 것으로 확인되었다. 절대 입체화학 중심은 하기에 기술된 합성 물질과의 상관관계에 의해 지정되었다.
(R)-2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산의 키랄 합성
h) 5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산
Figure pct00117
THF (1.2 L) 중의 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1d, 120 g, 0.29 mol)의 용액에 물 (240 mL), LiOH·H2O (16 g, 0.32 mol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공 속에서 농축하여 THF를 제거하였다. 수득된 진한 액체에 2 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 기계적으로 교반하였다. 젖은 백색 생성물을 여과 후 회수하고 EtOAc (500 mL)에 용해시켰다. 유기층을 물로부터 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하여 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 (105 g, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ 3.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.34-7.50 (m, 5H), 7.81 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 12.25 (bs, 0.6H); 계산치 C22H17F3O3 (M+H) 387.11, 실측치 387.1.
i) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00118
ii) -78℃에서 THF (104 mL) 중의 이전 단계로부터의 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 (20 g, 52 mmol)의 기계적으로 교반된 용액에 내부 온도를 -70℃보다 낮게 유지하면서 N-메틸 모르폴린 (NMM) (6.3 mL, 57 mmol) 및 트라이메틸아세틸 클로라이드 (7.0 mL, 57 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분간 및 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 혼합 무수물을 함유한 여액을 후속 반응을 위해 다시 -78℃로 냉각하였다.
별개의 플라스크에서, -78℃의, THF (109 mL) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리딘온 (9.6 g, 54.4 mmol)의 용액에 내부 온도를 -70보다 낮게 유지하면서, nBuLi (헥산 중 1.6M, 34 mL, 54.4 mol)을 적가하고 45분간 교반하였다. 이 금속화 (metalated) 키랄 보조제를 -78℃에서 무수물 용액을 함유한 반응 플라스크에 캐뉼러로 첨가하였다. 반응물을 교반하고 1.5시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분간 추가로 교반하고 과량의 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 100 mL) 및 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 속에서 제거하였다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 20.3 g (72%)의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 2.76 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.69 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.46 (m, 13H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C32H26F3NO4 (M+H) 546.18, 실측치 546.3.
j) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00119
-78℃의 건조 THF (22 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온 (6.0 g, 11.00 mmol)의 무색 용액에 내부 온도를 -75℃보다 낮게 유지하면서 소듐 비스(트라이메틸실릴)아미드(NaHMDS) (THF 중 1 M 용액, 12.11 mL, 12.11 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 수득된 적색 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 내부 온도를 -75℃보다 낮게 유지하면서 3-브로모-2-메틸 프로펜 (4.44 mL, 44 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물은 녹색으로 변하였다. 이 시점에서 건조-얼음 욕조를 신속히 제거하고 물-얼음 욕조로 대체한 후 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 추가 30분간 0℃에서 교반하고 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 시스템을 EtOAC (100 mL)로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공 속에서 제거하고 조 혼합물을 ISCO 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.3 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.48 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.21-7.49 (m, 11H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C36H32F3NO4 (M+H) 600.23, 실측치 600.3.
k) 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00120
MeOH (150 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.7 g, 11.2 mmol)의 용액에 10% Pd/C (670 mg, 10 w%)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 34.5-344.7 ㎪ (5-50 psi)에서 하룻밤 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 속에서 제거하여 상대적으로 순수한 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (5.4 g, 93 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.94 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 6H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C29H28F3NO4 (M+H) 512.20, 실측치 512.3.
1) 4-벤질-3-{2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00121
0℃, 아세토니트릴 (184 mL) 중 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (18.77 g, 36.73 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠 (7.13 mL, 55.10 mmol) 및 Cs2CO3 (23.94 g, 73.46 mmol)을 수회 분할 첨가하였다. 수득된 백색 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 용매를 진공 속에서 제거하여 상대적으로 순수한 4-벤질-3-{2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
m) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00122
THF (180 mL) 중 4-벤질-3-{2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온 (23.40 g, 36.73 mmol)의 용액에 물 (60 mL)을 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 LiOH·H2O (1.54 g, 36.73 mmol) 및 30% H2O2 (16.65 mL, 146.92 mmol)를 적가하였다. 수득된 흐린 용액을 0℃에서 20분간 교반하였다. 1.5 M 수성 Na2SO3 용액 (97.9 mL, 146.92 mmol)을 첨가하여 잉여 H2O2를 켄칭시키고 실온에서 15분간 교반하였다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 수득된 액체를 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 속에서 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 (12.25 g, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.93 (d, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.66 (m, 4H); 계산치 C26H23F5O3 (M+H) 479.45, 실측치 479.2.
실시예 2
(S) -2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00123
a) 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00124
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (k)의 합성과 동일한 과정에 따라 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 0.94 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 6H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C29H28F3NO4 (M+H) 512.20, 실측치 512.3.
b) 4-벤질-3-{2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00125
실온에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온의 용액에 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠 (0.243 g, 1.17 mmol) 및 Cs2CO3 (0.508 g, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 수득된 백색 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 용매를 진공 속에서 제거하여 상대적으로 순수한 4-벤질-3-{2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
c) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00126
THF (10 mL) 중 이전 단계로부터의 4-벤질-3-{2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온 (0.425 g, 0.67 mmol)의 용액에 물 (3.5 mL)을 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 LiOH·H2O (0.028 g, 0.67 mmol) 및 30% H2O2 (304 mL, 2.68 mmol)를 적가하였다. 수득된 흐린 용액을 0℃에서 20분간 교반하였다. 1.5 M 수성 Na2SO3 용액 (1.79 mL, 2.68 mmol)을 첨가하여 잉여 H2O2를 켄칭시키고 실온에서 5분간 교반하였다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 수득된 액체를 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공 속에서 농축하고, 이어서 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 (0.295 g, 92%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 0.93 (d, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.66 (m, 4H); 계산치 C26H23F5O3 (M+H) 479.45, 실측치 479.2.
실시예 3
(R) -2-[5-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00127
a) 4-벤질-3-{2-[5-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00128
아세토니트릴 (3.9 mL) 중 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (실시예 1, 단계 (k)에서 제조)(0.400 g, 0.78 mmol)의 용액에 1-브로모메틸-4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠 (0.181 mL, 1.17 mmol) 및 Cs2CO3 (0.508 g, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 수득된 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 용매를 진공 속에서 제거하여 상대적으로 순수한 4-벤질-3-{2-[5-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질옥시)- 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
b) 2-[5-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
THF (9 mL) 중 이전 단계로부터의 4-벤질-3-{2-[5-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온 (0.535 g, 0.78 mmol)의 용액에 물 (3 mL)을 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 LiOH·H2O (33 mg, 0.78 mmol) 및 30% H2O2 (0.354 mL, 3.12 mmol)을 첨가하고 0℃에서 20분간 교반하였다. 1.5 M 수성 Na2SO3 용액 (2.08 mL, 3.12 mmol)의 첨가에 의해 잉여 H2O2를 켄칭시키고 실온에서 5분간 교반하였다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 수득된 액체를 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공 속에서 농축하여 조 혼합물을 회수하고 이것을 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-[5-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 (310 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.92 (d, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.98 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.68 (m, 5H); 계산치 C27H23F7O3 (M+H) 529.46, 실측치 529.2.
실시예 4
2-[4'-클로로-5-(3,5-다이플루오로-2 -벤질옥시)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00129
a) 2-(3,5-비스-벤질옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르
Figure pct00130
THF-헵탄-에틸벤젠 (21.5 mL, 43.0 mmol) 중 LDA의 2 M 용액을 질소 대기 하 -78℃에서 THF (80 mL) 중 (3,5-비스-벤질옥시페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 (a) 에서 제조됨) (13.0 g, 35.9 mmol)의 교반된 용액에 12분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 온도를 추가 50분간 -70℃보다 낮게 유지한 후, 3-브로모-2-메틸프로펜 (4.0 mL, 39.7 mmol)을 한 번에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 2시간 후 혼합물을 진공 속에서 농축하고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 속에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 , 석유 에테르 중 0-10% EtOAc) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (14.1g, 94 %).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.42-7.25 (m, 10H), 6.58 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.70 (s, 3H).
b) 2-(3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00131
EtOH (500mL) 중 중간체 4a (20 g, 48 mmol), NaOH (2.3 g, 57 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 활성탄소 상의 10%의 Pd-C 0.5 g을 첨가하고, 혼합물을 30분간 275.8 ㎪ (40 psi) 하에서 수소화하였고, 이 시점에서 LC/MS는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 촉매를 여과하여 제거하고 EtOH를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/ 헵탄)로 메틸 및 에틸 에스테르와 미환원된 이중결합 에스테르의 혼합물로서 11.8 g (75% 수율)의 무색 오일을 얻었다. MH+ 341 (미환원된 이중 결합을 갖는 에틸 에스테르); 343 (환원된 아이소프로필 분지를 갖는 에틸 에스테르); 327 (미환원된 이중 결합을 갖는 메틸 에스테르).
c) 2-[3-벤질옥시-5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00132
DMF (70mL) 중 절차 4b로부터의 혼합물 (5 g, 15 mmol), K2CO3 (4.1 g, 30 mmol), 및 3,5-다이플루오로 벤질 브로마이드 (2.9 mL, 22 mmol)를 1시간 동안 80℃로 가열하였다. DMF를 진공으로 제거하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/ 헵탄)로 정제하여 4.5 g 생성물 (66% 수율)을 수득하였다. MH+ 453.1 및 기타 분자 이온 (메틸 에스테르 및 대응 올레핀).
d) 2-[3-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00133
MeOH (100 mL) 중 중간체 4c (4.5 g, 10 mmol)의 용액에 N2 하에서 활성탄소 상의 10%의 Pd-C 0.45 g을 첨가하고; 혼합물을 2시간 동안 137.9 ㎪ (20 psi) 하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 MeOH를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-50 %의 EtOAc/헵탄)에 의해 3.0 g의 페놀을 무색 오일로서 제공하였다. 수득된 페놀을 50mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 피리딘 (2 mL, 40 mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (2 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 1 N HCl 용액 (20 mL)에 붓고, DCM (200 mL)으로 추출하고, NaHCO3/NaCl 수용액으로 세척하였다. DCM 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 4.0 g의 황색 오일을 수득하였다. (78% 2 단계). MH+ 511.2
e) [4'-클로로-5-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00134
톨루엔/EtOH/H2O (20/10/5 mL) 중 3-트라이플루오로-4-클로로-벤젠보론산 (3.6 g, 16 mmol), 트리플레이트 4d (4 g, 7.8 mmol), (PPh3)4Pd (0.5 g, 0.4 mmol), K2CO3 (2.2 g , 16 mmol)의 용액을 밀봉된 반응 튜브에 넣고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고 식염수로 세척하였다. EtOAc 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-20%/EtOAc/ 헥산)로 3.05 g의 무색 오일 (74%)을 수득하였다. MH+ 541.3
f) [4'-클로로-5-(3,5-다이플루오로-2 -벤질옥시)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
THF/MeOH (50/50 mL) 중 중간체 4e (3 g, 5.5 mmol), 1 N NaOH (16 mL)의 용액을 실온에서 1일간 교반하였다. 용액을 농축하고 EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 1 N HCl 및 식염수로 세척한 후, EtOAc 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-30%/EtOAc/ 헥산)로 2.7 g의 백색 고체 (71%)를 수득하였다. 이어서 고체를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고1 N NaOH (5.26 mL, 5 mmol)를 첨가하여 10분간 실온에서 교반하였다. 그 후에 용매를 진공으로 제거하고 화합물을 나트륨염으로서 수득하였다. MH+ 513.2 (약한 피크).1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.94 (d, 6H, J=6.51 ㎐), δ1.5-1.67 (m, 2H), δ1.9-2.0 (m, 1H), δ3.67 (t, 1H, J=7.85 ㎐), δ5.2 (s, 2H), δ6.89 (m, 1H), δ7.1 (m, 4H), δ7.27 (s, 1H ), δ7.68 (d, 1H, J=8.42 ㎐), δ7.85 (m, 1H ), δ7.97 (d, 1H, J=2.0 ㎐).
실시예 5
2-(3,5-다이플루오로-4"-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1"]테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00135
a) 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00136
N2하의 THF (30 mL) 중의 화합물 1f, 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르(2.8 g, 7.36 mmol) 및 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드) (3.16 g, 8.83 mmol)의 용액에 Et3N (2.05 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 진한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 98%); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.94 (dd, J=6.60, 1.47 ㎐, 6 H), 1.22 - 1.28 (m, 3 H), 1.46 - 1.52 (m, 1 H), 1.69 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 3.75 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 4 H); 계산치 C22H22F6O5S (M+H) 513.11, 실측치 513.
b) 2-(3,5-다이플루오로-4"-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1"]테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
DME (1 mL) 중 화합물 5a (50 mg, 0.098 mmol), 3, 5-다이플루오로벤젠보론산 (23 mg, 0.146 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.0196 mmol) 및 Na2CO3 (H2O 중 2N, 0.098 mL, 0.196 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 상기 중간체와 NaOH 용액 (H2O 중에 2N, 0.147 mL, 0.294 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 30 mg (69%, 2 단계)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.88 (dd, J=6.60, 3.18 ㎐, 6 H), 1.43 - 1.50 (m, 1 H), 1.66 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H), 3.76 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.87 (tt, J=9.08, 2.29 ㎐, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.55 (d, J=1.47 ㎐, 1 H), 7.58 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8.07 ㎐, 2 H).
실험 6
2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-4''-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00137
a) 2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-4''-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-에틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00138
화합물 5b를 53% 수율로 제조하는 데 있어서 기재된 단계에서 설명된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 5a를 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시페닐보론산과 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl): δ 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.73 (br, s, 4H), 7.63 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
b) 2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-4''-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-에틸-펜탄산
Figure pct00139
THF (1 mL) 중 이전 단계로부터의 2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-4''-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-에틸-펜탄산 메틸 에스테르 (20 mg), H2O (0.3 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중 10% LiOH의 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 속에서 농축시키고, H2O로 희석시키고, 진한 HCl로 산성화하였다. 상기 수성 용액을 DCM으로 추출하고, 폴리테트라플루오로에틸렌 필터를 통하여 여과시켰다. 이 용액을 진공 속에서 농축시켜 고체 잔사를 수득하였다. 이 고체를 역상 예비 HPLC (MeCN, H2O)를 사용하여 정제하여 표제 생성물 (11 mg, 44 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl; 400 ㎒): δ 7.70 (br. s, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.93 (d, 6H).
실시예 7
( R )-2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00140
a) 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르
Figure pct00141
다이클로로메탄 (170 mL) 중 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (32 g, 62.6 mmol) (실시예 1k로부터의 중간체)의 용액에 피리딘 (15.0 mL)을 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (16 mL, 94 mmol)을 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 첨가하고 0℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 N HCl (100 mL) 및 젖은-얼음 (25 g)의 혼합물에 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 병합된 분획을 물 (2 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 및 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축시켜 불그스름한 액체를 수득하고 이를 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르 (34 g, 84%)를 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.96 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.33 (t, 1H), 7.20-7.38 (m, 7H), 7.70 (m, 5H); 계산치 C30H27F6NO6S (M+H) 644.15, 실측치 644.2.
b) 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00142
이전 단계로부터의 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르
(4.03 g, 6.27 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (1.34 g, 7.05 mmol), 1,2-다이메톡시에탄 (24 mL) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 3.2 mL , 6.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 N2로 퍼징하면서 교반하였다. 이 시스템에 Pd[P(C6H5)3]4 (1.45 g, 1.25 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다 (95℃). 적갈색 혼합물을 EtOAc (50 mL )로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 식염수 (2 x50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (3.2 g, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.97 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.68-7.76 (m, 11H); 계산치 C36H31F6NO3 (M+H) 640.22, 실측치 640.3.
c) ( R )-2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
THF (24 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (3.66 g, 5.7 mmol)의 용액에 물 (8 mL)을 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 LiOH·H2O (240 mg, 5.7 mmol) 및 30% H2O2 (1.95 mL, 17.2 mmol)을 첨가하고 0℃에서 15분간 교반하였다. 1.5 M Na2SO3 수용액 (11.5 mL, 17.2 mmol)의 첨가에 의해 잉여 H2O2를 켄칭시키고 실온에서 10분간 교반하였다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 수득된 액체를 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공 속에서 농축하고, ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ( R )-2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 (2.5 g, 92 %)을 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.96 (d, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.72 (s, 8H); 계산치 C26H22F6O2 (M+H) 481.15, 실측치 481.2.
실시예 8
( S )- 2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00143
a) 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르
Figure pct00144
표제 화합물을 화합물 7a의 합성과 동일한 과정에 따라 4-벤질-3-[2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (중간체 2a)으로부터 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.96 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.33 (t, 1H), 7.20-7.38 (m, 7H), 7.70 (m, 5H); 계산치 C30H27F6NO6S (M+H) 644.15, 실측치 644.2.
b) 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00145
표제 화합물을 화합물 7b의 합성과 동일한 과정에 따라 이전 단계로부터의 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르로부터 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.97 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.68-7.76 (m, 11H); 계산치 C36H31F6NO3 (M+H) 640.22, 실측치 640.3.
c) ( S )- 2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
표제 화합물을 화합물 7의 합성과 동일한 과정에 따라 이전 단계로부터의 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트라이플루오로메틸-[1,1';3',1'']테르페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.96 (d, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.72 (s, 8H); 계산치 C26H22F6O2 (M+H) 481.15, 실측치 481.2.
실시예 9
2-[5-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00146
톨루엔 (1.5 mL) 중의 화합물 5a (50 mg, 0.098 mmol), 3, 5-다이플루오로-아닐린 (20 mg, 0.156 mmol), Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.029mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35 mg, 0.088 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (NaOt-Bu) (11.3 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 상기 수득된 중간체와 NaOH 용액 (H2O 중 2N, 0.147mL, 0.294 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 38 mg (84%, 2 단계)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.91 - 1.00 (m, 6 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.99 (dd, J=7.83, 5.87 ㎐, 1 H), 3.71 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 6.01 (brs, 1 H), 6.30 - 6.40 (m, 1 H), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 7.13 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.62 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C25H22F5NO2 (M+H) 464.16, 실측치 464.
실시예 10
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 9에 개시된 조건 하에서 4-트라이플루오로메틸-아닐린 및 화합물 5a로부터 제조하였다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.95 (d, J=6.36 ㎐, 6 H), 1.57 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H), 1.74 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 ㎐, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.56 ㎐, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C26H23F6NO2 (M+H) 496.16, 실측치 496.
실시예 11
2-[5-(4-아이소프로필-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00148
표제 화합물을 실시예 9에 개시된 조건 하에서 4-아이소프로필-아닐린 및 화합물 5a로부터 제조하였다; 1 H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 6 H), 1.20 - 1.31 (m, 6 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.72 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 ㎐, 1 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.88 (dt, J=13.69, 6.85 ㎐, 1 H), 3.67 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 6.99 - 7.10 (m, 4 H), 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 7.59 - 7.69 (m, 4 H); 계산치 C28H30F3NO2 (M+H) 470.22, 실측치 470.
실시예 12
( R ) 2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00149
a) 4-벤질-3-{2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00150
밀봉된 튜브에서 톨루엔 (38 mL) 중 트라이플루오로-메탄설폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일 에스테르 (화합물 7a, 4.84 g, 7.53 mmol)의 용액에 2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아민 (1.42 mL, 9.04 mmol), [1,1']바이나프탈레닐-2-일-다이-tert-부틸-포스판 (300 mg, 0.75 mmol), Pd(OAc)2 (169 mg, 0.75 mmol) 및 KOtBu (THF 중 1.0 M 용액 7.53 mL, 7.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 각각의 [1,1']바이나프탈레닐-2-일-다이-tert-부틸-포스판 (300 mg, 0.75 mmol), Pd(OAc)2 (169 mg, 0.75 mmol) 및 KOtBu (THF 중 1.0 M 용액 3.77 mL, 3.77 mmol)의 다른 일부분을 이것에 첨가하고, 추가로 1시간 동안 가열하였다. 시스템을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질-3-{2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온 (2.32 g, 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.97 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.28 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.17-7.40 (m, 9H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (m, 5H); 계산치 C37H31F9N2O3 (M+H) 723.22, 실측치 723.3.
b) ( R )-2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
THF (15 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-벤질-3-{2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜타노일}-옥사졸리딘-2-온 (2.55 g, 3.53 mmol)의 용액에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 LiOH·H2O (148 mg, 3.53 mmol) 및 30% H2O2 (1.20 mL, 10.59 mmol)을 첨가하고 0℃에서 15분간 교반하였다. 1.5 M Na2SO3 수용액 (7.06 mL, 10.59 mmol)의 첨가에 의해 잉여 H2O2를 켄칭시키고 실온에서 10분간 교반하였다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하였다. 수득된 액체를 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공 속에서 농축하고, ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ( R ) 2-[5-(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 (1.15 g, 58 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.94 (d, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.74 (t, 1H), 6.32 (s,1H), 7.17-7.29 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (m, 5H); 계산치 C27H22F9NO2 (M+H) 564.15, 실측치 564.3.
실시예 13
4-메틸-2-{5-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00151
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00152
톨루엔 (1.5 mL) 중 화합물 5a (50mg, 0.098mmol), 4-트라이플루오로메틸-아닐린 (25 mg, 0.156 mmol), Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.029 mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35 mg, 0.088 mmol) 및 NaOt-Bu (11.3 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-메틸-2-{5-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
아세토니트릴 (1 mL) 중 상기 아닐린 에스테르 중간체 (40 mg, 0.076 mmol)의 용액에 MeI (0.048 mL, 0.76 mmol) 및 Et3N (0.032 mL, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 상기 중간체와 NaOH 용액 (H2O중에 2N, 0.114 mL, 0.228 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 30 mg (60%, 3 단계)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.86 (d, J=6.60 ㎐, 6 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.57 - 1.65 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.80 ㎐, 2 H), 7.17 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H), 7.62 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C27H25F6NO2 (M+H) 510.18, 실측치 510.
실시예 14
4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00153
화합물 13a, 1-요오도-3-메틸-부탄 및 Cs2CO3의 혼합물을 실시예 13의 과정에 따라 반응시키고, 이어서 에스테르 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.87 - 0.96 (m, 12 H), 1.51 - 1.74 (m, 5 H), 1.96 (dt, J=13.69, 7.58 ㎐, 1 H), 3.75 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.56 ㎐, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.70 - 7.78 (m, 4 H); 계산치 C31H33F6NO2 (M+H) 566.24, 실측치 566.
실시예 15
2-{5-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00154
실시예 13a로부터의 반응 조건을 사용하여 화합물 5a를 4-클로로-아닐린과 반응시키고, 실시예 14에 개시된 바와 같이 후속적으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.78 - 0.89 (m, 12 H), 1.41 - 1.53 (m, 3 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.83 (dt, J=13.51, 7.55 ㎐, 1 H), 3.59 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 7.63 (s, 4 H); 계산치 C30H33ClF3NO2 (M+H) 532.22, 실측치 532.
실시예 16
2-[5-(3-아이소프로필-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00155
a) 2-[5-(3-아이소프로필-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00156
DCM (1 mL) 중의 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 1f, (50 mg, 0.14 mmol), 3-아이소프로필페닐 보론산 (45 mg, 0.27 mmol), 아세트산구리 (26 mg, 0.14 mmol), 트라이에틸아민 (57 μL, 0.4 mmol) 및 분말형 4 Å 분자체의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 속에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc: 석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 48%)을 얻었다.
b) 2-[5-(3-아이소프로필-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
이전 단계로부터의 2-[5-(3-아이소프로필-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (33 mg, 0.07 mmol), THF (0.6 mL), 10% 수성 LiOH (0.2 mL) 및 MeOH (0.6 mL)를 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 H2O (1 mL)로 희석시키고, 이어서 진한 HCl로 산성화하였다. 상기 수성 용액을 DCM (3x 1 mL)으로 추출하고, 유기층을 PTFE 필터를 통하여 여과시켰다. 이 용액을 진공 속에서 농축시켜 고체 잔사를 수득하였다. 이 고체를 역상 예비 HPLC (MeCN, H2O)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (21.6 mg, 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (CD3Cl; 400 ㎒): δ 7.64 (dd, 4H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.11 (br. s, 1H), 7.05 (br. s), 7.00 (dd, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.23 (d, 6H), 0.92 (d, 6H).
실시예 17
4-메틸-2-[4'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페녹시)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00157
a) 2-(4'-클로로-5-하이드록시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00158
단계 (d)에서의 4-클로로-5-트라이플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (d-f)에 개시된 조건 하에서 화합물 1c로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.68 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.92 (d, 6H); 질량 스펙트럼 (m/z, ESI) 399 (M-H)
b) 4-메틸-2-[4'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페녹시)-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 16의 단계 (a)에 개시된 조건 하에서 (이전 실시예로부터의) 2-(5-하이드록시-4'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 및 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐보론산으로부터 50% 수율로 제조하였다.
c) 4-메틸-2-[4'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페녹시)-바이페닐-3-일]-펜탄산
표제 화합물을 실시예 16의 단계 (b)에 개시된 조건 하에서 (이전 실시예로부터의) 4-메틸-2-[4'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페녹시)-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르로부터 90% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 3.59 (t, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 0.83 (d, 6H).
실시예 18
2-[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00160
a) 2-[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 16의 단계 (a)에 개시된 조건 하에서 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 1의 단계 (f)에서 제조) 및 3-플루오로,5-트라이플루오로메틸벤젠 보론산으로부터 제조하였다.
b) 2-[5-(4-클로로-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
표제 화합물을 실시예 16의 단계 (b)에 개시된 조건 하에서 (이전의 단계로부터의) 2-[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3 ): δ 7.68 (d, 2H, J=8.3㎐), 7.63 (d, 2H, J=8.1㎐), 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.87 (dt, 2H, J=9.6, 2.3 ㎐), 3.71 (t, 1H, J=7.8㎐), 1.95 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (dd, 6H, J=6.6, 2.3㎐).
실시예 19
2-[5-(2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00162
DME (1mL) 중의 화합물 5a (40 mg, 0.078 mmol), 2,6-다이플루오로-피리딘-4-보론산 (52.5 mg, 0.117 mmol), Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.0156 mmol) 및 Na2CO3 용액 (H2O 중 2N, 0.078 mL, 0.156 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-H2O (1mL - 0.3 mL) 중 상기 중간체의 용액에 LiOH·H2O (32.8 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 농축시켰다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 22 mg (63%, 2 단계)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.83 - 0.92 (m, 6 H), 1.48 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.69 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.99 (ddd, J=13.57, 7.83, 7.70 ㎐, 1 H), 3.81 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.70 (ddd, J=6.05, 3.97, 1.96 ㎐, 4 H), 7.78 - 7.88 (m, 3 H); 계산치 C24H20F5NO2 (M+H) 450.14, 실측치 450.
실시예 20
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00163
실시예 19의 과정을 이용하여 화합물 5a를 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르와 반응시키고, 이어서 H2O 중 2N NaOH 및 MeOH 가수분해에 의해 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.88 (ddd, J=19.81, 6.48, 3.55 ㎐, 6 H), 1.49 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.70 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 3.81 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 7.71 (ddd, J=3.91, 2.32, 2.08 ㎐, 3 H), 7.83 (d, J=8.31 ㎐, 2 H), 8.04 - 8.14 (m, 3 H), 8.22 (t, J=1.59 ㎐, 1 H), 8.89 (s, 1 H); 계산치 C25H21F6NO2 (M+H) 482.15, 실측치 482.1.
실시예 21
2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸옥시]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00164
a) 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-1-올
Figure pct00165
N2 하의 화염-건조된 3-목 플라스크에 1-브로모-3-메틸-부탄 (1.5 g, 9.9 mmol), 마그네슘 터닝(magnesium turnings) (241 mg, 9.9 mmol), 촉매량의 HgCl2, 및 건조 에테르 (12 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하고 냉각시켜 3-메틸-n-부틸마그네슘 브로마이드를 생성하였다.
THF (2 mL) 중 3,5-다이플루오로-벤즈알데히드 (300 mg, 2.11 mmol)의 용액에 상기의 새롭게 만들어진 그리냐르(Grignard) 시약 중 절반을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고 EtOAc와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일로서 150 mg (66%)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.79 - 0.89 (m, 17 H) 1.50 - 1.60 (m, 8 H) 2.79 - 2.86 (m, 5 H) 6.88 - 6.97 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=6.11, 1.71 ㎐, 4 H); 계산치 C12H16F2O (M+H) 215.12, 실측치 215.1.
b) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸옥시]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
THF (1.5 mL) 중 화합물 21a (50 mg, 0.131 mmol), 화합물 1f (50 mg, 0.233 mmol), Ph3P (61 mg, 0.233 mmol) 및 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트 (0.047 mL, 0.233 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
에틸 에스테르 중간체를 실시예 13에서와 동일한 가수분해 과정에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.83 - 0.92 (m, 12 H), 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.79 - 2.00 (m, 3 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 5.05 - 5.10 (m, 1 H), 6.60 - 6.70 (m, 1 H), 6.82 (d, J=1.47 ㎐, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 3 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H); 계산치 C31H33F5O3 (M+Na+) 571.23, 실측치 571.2.
실시예 22
2-[5-(3,5-다이클로로-벤조일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00166
CO 기체로 채워진 풍선을 이용하여 CO 분위기 하에서 85℃에서 아니솔 (2 mL) 중의 화합물 5a (100 mg, 0.195 mmol), 3,5-다이클로로-페닐-보론산 (63 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (14.3 mg, 0.020 mmol), K2CO3 (81 mg, 0.585 mmol) 및 KI (97 mg, 0.585 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 에스테르 중간체를 실시예 13에 개시된 조건 하에서 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.96 (dd, J=6.60, 1.47 ㎐, 6 H), 1.53 (ddd, J=13.57, 6.72, 6.60 ㎐, 1 H), 1.77 (ddd, J=13.82, 7.70, 6.36 ㎐, 1 H), 2.00 (dt, J=13.51, 7.67 ㎐, 1 H), 3.88 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 6 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 7.95 - 7.98 (m, 2 H); 계산치 C26H21Cl2F3O3 (M+H) 509.08, 실측치 509.1.
실시예 23
2-[5-(2-바이페닐-4-일-비닐)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00167
1,4-다이옥산-물 (0.8 mL - 0.8 mL) 중의 화합물 5a (60 mg, 0.117 mmol), 트랜스-2-(4-바이페닐)-비닐-보론산 (45 mg, 0.199 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0.0117 mmol) 및 K2CO3 (32.3 mg, 0.234 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 에스테르 중간체를 실시예 13과 동일한 가수분해 과정에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.88 - 0.99 (m, 6 H), 1.57 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.74 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 3.80 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.42 (t, J=7.58 ㎐, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 7 H), 7.74 (d, J=9.05 ㎐, 3 H), 7.78 - 7.84 (m, 2 H); 계산치 C33H29F3O2 (M+H) 515.21, 실측치 515.2.
실시예 24
2-[5-(2-바이페닐-4-일-에틸)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00168
화합물 23 (20 mg, 0.039 mmole), 10% Pd/C (10 mg), 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 20시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (275.8 ㎪ (40 psi)) 하에서 수소화하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (19 mg, 98 %)을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 0.83 - 0.92 (m, 6 H), 1.46 (ddd, J=13.38, 6.59, 6.41 ㎐, 1 H), 1.63 (ddd, J=13.75, 7.16, 6.97 ㎐, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.94 - 3.07 (m, 4 H), 3.68 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.29 ㎐, 2 H), 7.57 (d, J=7.54 ㎐, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 4 H); 계산치 C33H31F3O2 (M+Na) 539.23, 실측치 539.2.
실시예 25
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00169
톨루엔 (1.5 mL) 중의 화합물 5a (40 mg, 0.078 mmol), 3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (25 mg, 0.132 mmol), Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.029 mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35 mg, 0.088 mmol), 및 NaOt-Bu (11.3 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 에스테르 중간체를 실시예 13과 동일한 가수분해 과정에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.97 (dd, J=6.60, 2.20 ㎐, 6 H), 1.56 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.75 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 ㎐, 1 H), 2.02 (dt, J=13.69, 7.70 ㎐, 1 H), 3.77 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 4 H), 7.81 - 7.92 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.24 (d, J=7.82 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 1 H); 계산치 C27H23F6NO3 (M+H) 524.16, 실측치 524.
실시예 26
(R*) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산; (R* 은 그려진 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다)
Figure pct00170
a) 4-메틸-2-(5-피리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00171
다이메톡시에탄 (16 mL) 중의 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (실시예 5의 단계 (a)에서 제조) (1.26 g, 2.46 mmol)의 용액에 3-피리딘 보론산 (0.60 g, 4.9 mmol), 및 2 M Na2CO3 (3.7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 탈기시키고, 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.28 g, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기시키고 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 여과시켜 조 생성물을 얻었다. ISCO 정제 시스템을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제는 황색 오일로서 표제 화합물 (1.0 g, 92%)을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.96 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.25 (t, J=7.16 ㎐, 3 H) 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.75 (ddd, J=13.75, 7.16, 6.97 ㎐, 1 H) 2.08 (dt, J=13.56, 7.72 ㎐, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 1 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=7.54, 5.27 ㎐, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 4 H) 7.93 (dt, J=7.91, 2.07 ㎐, 1 H) 8.64 (dd, J=4.90, 1.51 ㎐, 1 H) 8.89 (d, J=1.88 ㎐, 1 H); 계산치 C26H26F3NO2 (M + H)+ 441.49, 실측치 442.3
b) 4-메틸-2-(5-피페리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00172
MeOH (75 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-메틸-2-(5-피리딘-3-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.3 mmol), 4 N HCl/다이옥산 (0.62 mL, 2.5 mmol)의 용액을 275.8 ㎪ (40 psi)에서 PtO2 (51 mg, 0.1 mmol)로 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 진공 속에서 농축하였다. Na2CO3를 이용한 처리 및 CH2Cl2로의 2회의 추출에 의해 자유 염기를 수득하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 (977 mg, 97%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 6 H) 1.23 (t, J=7.16 ㎐, 3 H) 1.49 - 1.56 (m, 1 H) 1.58 - 1.74 (m, 4 H) 1.81 (td, J=5.75, 2.45 ㎐, 1 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, 3 H) 3.12 (d, J=12.43 ㎐, 1 H) 3.21 (d, J=8.29 ㎐, 1 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 4.06 - 4.21 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 4 H); 계산치 C26H32F3NO2 (M + H)+ 447.53, 실측치 448.3
c) 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올
Figure pct00173
MeOH (25 mL, 0.20 M) 중의 4-트라이플루오로메틸프로피오페논 (1.0 g, 5.0 mmol)에 NaBH4 (187 mg, 5,0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응을 진공 속에서 농축하고 , H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.97 g, 96%). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.93 (t, J=7.54 ㎐, 3 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 4.69 (td, J=6.41, 3.39 ㎐, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.29 ㎐, 2 H).
d) 메탄설폰산 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르
Figure pct00174
0℃의 무수 CH2Cl2 (30 mL, 0.15 M) 중의 상기 반응으로부터의 화합물 26c (918 mg, 4.5 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (2.54 mL, 18 mmol), 및 메탄설포닐클로라이드 (1.0 mL, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 일단 완결되면, 반응을 1N HCl로 켄칭하고, H2O로 희석하고 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.98 (t, J=7.35 ㎐, 3 H) 1.92 (ddd, J=13.47, 7.16, 6.88 ㎐, 1 H) 2.08 (dt, J=14.41, 7.30 ㎐, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 5.48 - 5.54 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.29 ㎐, 2 H) 7.67 (d, J=7.91 ㎐, 2 H)
e) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00175
DMF (4 mL)중의 상기 반응으로부터 얻은 화합물 26d의 용액에 화합물 26b (1.3 g, 4.5 mmol) 및 Cs2CO3 (2.0 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc 내로 붓고, NaHCO3, H2O (3X) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻었다. ISCO 정제 시스템을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제는 부분입체이성질체의 두 혼합물을 제공하였다. 두 부분입체이성질체의 알파-사슬 (C-2)의 입체화학은 나타난 대로 잠정적으로 지정된다; 화합물 A: 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.80 (t, J=6.97 ㎐, 3 H) 0.87 - 0.96 (m, 6 H) 1.24 (t, J=6.97 ㎐, 3 H) 1.43-1.67 (m, 4 H) 1.95 - 2.10 (m, 5 H) 2.40-2.60 (m, 3 H) 3.35-3.60 (m, 3 H) 3.69 (dd, J=8.29, 6.78 ㎐, 1 H) 4.05 - 4.21 (m, 2 H) 7.15 (d, J=4.90 ㎐, 1 H) 7.29 (d, J=1.88 ㎐, 2 H) 7.47 (s, 2 H) 7.57 - 7.76 (m, 6 H); 계산치 C36H41F6NO2 (M + H)+ 633.71, 실측치 634.3.
화합물 B: 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.73 (t, J=7.16 ㎐, 1 H) 0.85 - 0.96 (m, 7 H) 1.18 - 1.28 (m, 3 H) 1.44 - 2.2 (m, 9 H) 2.88-2.96 (m, 4 H) 3.32-3.98 (m, 4 H) 4.06 - 4.22 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.40 - 7.71 (m, 9 H); 계산치 C36H41F6NO2 (M + H)+ 633.71, 실측치 634.3.
(f) ( R* ) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00176
EtOH (10 mL) 및 2M KOH (0.4 mL, 0.79 mmol) 중의, 상기 반응으로부터 얻은 화합물 A (125 mg, 0.197 mmol)를 2시간 동안 78℃로 가열한 후, 냉각하고 진공 속에서 30분 동안 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고; pH를 10% 시트르산으로 약 7로 조정하고, 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조시키고 여과하였다. ISCO 정제 시스템을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제는 오일로서 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.61 (t, J=7.16 ㎐, 3 H) 0.79 - 0.89 (m, 6 H) 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.91 - 2.20(m, 3 H) 2.82-2.43 (m, 2 H) 2.75-2.89 (m, 1 H) 3.09 (d, J =10.17 ㎐, 1H) 3.32 (d, J=8.67 ㎐, 1 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.88 (td, J=7.35, 3.77 ㎐, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H) 7.55 - 7.66 (m, 6 H); 계산치 C34H37F6NO2 (M + H)+ 605.65, 실측치 606.2.오일을 1N HCl/에테르로 농축하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00177
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00178
6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르를 실시예 5의 단계 (b)에 개시된 것과 동일한 스즈키 커플링 과정에 따라 화합물 5a와 커플링시켜 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.79 - 0.90 (m, 6 H), 1.11 - 1.22 (m, 3 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 3.76 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 3 H), 7.64 - 7.71 (m, 4 H), 7.86 - 7.98 (m, 3 H); 계산치 C27H25F6NO2 (M+H) 510.18, 실측치 510.
b) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00179
EtOH (10 mL) 중 화합물 28a (970 mg, 1.9 mmol), PtO2 (43 mg, 0.19 mmol) 및 4N HCl /다이옥산 (0.524 mL, 2.17 mmol)의 혼합물을 파르 진탕기에서 1시간 동안 H2 (137.9 ㎪ (20 psi)) 하에서 수소화하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (971 mg, 99%)을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.81 - 0.96 (m, 6 H), 1.19 - 1.33 (m, 4 H), 1.46 - 1.60 (m, 3 H), 1.67 (dt, J=13.66, 6.92 ㎐, 1 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 (s, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 4.06 - 4.22 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 4 H); 계산치 C27H31F6NO2 (M+H) 516.23, 실측치 516.
c) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
화합물 27a를 실시예 13과 동일한 가수분해 과정에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 0.79 - 0.89 (m, 6 H), 1.45 (dt, J=12.90, 6.55 ㎐, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 1.97 (dd, J=7.54, 6.03 ㎐, 1 H), 2.01 - 2.11 (m, 2 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 3.75 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 4.34 (d, J=6.78 ㎐, 1 H), 4.48 (dd, J=10.17, 3.77 ㎐, 1 H), 4.77 (s, 7 H), 7.54 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H) 7.67 - 7.81 (m, 5 H); 계산치 C25H27F6NO2 (M+H) 488.19, 실측치 488.1.
실시예 28
4-메틸-2-{5-[1-(3-메틸-부틸)-6-트라이플루오로메틸-피페리딘-2-일]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00180
THF (4 mL) 중 화합물 27b (240 mg, 0.465 mmol) 및 아이소발레르알데히드 (0.15 mL, 1.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (297mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물의 에스테르, 180 mg (69%)을 얻었다.
상기의 얻어진 에스테르를 실시예 13과 동일한 가수분해 과정에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1 H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.54 - 0.60 (m, 3 H), 0.62 - 0.67 (m, 3 H), 0.86 - 0.94 (m, 6 H), 1.17 - 1.28 (m, 4 H), 1.41 - 1.54 (m, 2 H), 1.69 - 1.77 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 1 H), 3.24 (ddd, J=9.17, 6.97, 4.16 ㎐, 1 H), 3.63 (dd, J=11.37, 3.06 ㎐, 1 H), 3.73 (td, J=7.83, 3.67 ㎐, 1 H), 7.34 (d, J=5.38 ㎐, 1 H), 7.42 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 7.53 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C30H37F6NO2 (M+H) 558.27, 실측치 558.2.
실시예 29
4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00181
a) 2-(5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00182
문헌[Chackal-Catoen, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7434]의 과정에 따라, 19.5 mL의 DMF 중 화합물 5a (2.18 g, 4.21 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 첨가하고, 시안화아연 (1.04 g, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤을 이용하여 10분 동안 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.49 g, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 예열된 150℃ 오일 조에 넣고 24시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 식염수로 5회 세척하였다. MgSO4 에서의 건조 및 여과 후, 생성된 용액을 진공 속에서 농축시켜 2.05 g의 금빛 갈색 오일을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 순수 헥산 내지 2:1의 헥산:에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 ISCO 크로마토그래피 시스템에서 정제하여 무색 오일로서 0.93 g (57%)의 2-(5-아이소시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 생성하였다.MH+ 390.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.94 (dd, J=6.6, 1.6 ㎐, 6H), 1.25 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H), 3.75 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.04-4.28 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.73 (br s, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H).
b) 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00183
문헌[Suh, Y.-G. et al. J. Med. Chem. 2005, 18, 7434]의 과정에 따라, 화합물 29a (0.28 g, 0.719 mmol)의 용액을 파르 수소화 병에서 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 탄소상의 10% 팔라듐 (0.026 g) 및 진한 (12 N) 염산 용액 (0.48 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 100.0 ㎪ (14.5 psi)에서 5.25시간 동안 파르 수소화 장치에서 진탕시켰다. 반응을 종결시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545 필터 조제 (filter aid)를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 속에서 농축시켜 크림색 고체를 수득하였다. 이 물질을 다이클로로메탄에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 Na2CO3 수용액으로 2회 세척하였다. Na2SO4에서 건조시키고 후속적으로 여과시킨 후, 생성된 용액을 진공 속에서 농축시켜 0.28 g (정량적 수율)의 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 연회색 오일로서 얻었다.
MH+ 394.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.93 (br d, J=6.2 ㎐, 6H), 1.23 (br t, J=7.0 ㎐, 3H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.40-2.85 (br s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.96-4.23 (br m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68 (br s, 4H).
c) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00184
10 mL의 무수 메탄올 중 화합물 29b (0.24 g, 0.610 mmol)의 용액에 아이소발레로알데히드 (0.058 g, 0.07 mL, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 45분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (0.046 g, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 20시간의 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, HCl (1 N 용액, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반하고, 이어서 포화 Na2CO3 수용액을 pH가 염기성으로 될 때까지 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 0.27 g의 담황색 유리를 얻었다. 95:4.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하여 플래시 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 무색 오일로서 0.25 g (89%)의 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다.
MH+ 464.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.89 (d, J=6.7 ㎐, 6H), 0.93 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.23 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.39-1.59 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.68 (br t, J=7.5 ㎐, 2H), 3.71 (dd, J=7.3, 1.1 ㎐ 1H), 3.87 (s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 4.02-4.23 (br m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.45 (br d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.69 (AB 사중선, J=9.1 ㎐, 4H).
d) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00185
5 mL의 무수 다이클로로메탄 중 29c (0.037 g, 0.091 mmol)의 용액에 3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드 (0.029 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.0385 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 1 N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 1N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 흐린 필름을 수득하였다. 1% (MeOH 중 5% NH4OH): CH2Cl2를 사용하여 플래시 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 0.07 g (정량적 수율)의 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
MH+ 608.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.75 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.85 (dd, J=6.6, 1.8 ㎐, 6H), 1.15 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.28-1.68 (m, 5H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.38 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.64 (t, J=7.7 ㎐ 1H), 3.96-4.16 (br m, 2H), 6.92 (dd, J= 8.3, 6.8 ㎐, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.34 (br d, J=1.4 ㎐, 2H), 7.61 (AB 사중선, J=8.9 ㎐, 4H).
e) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
5 mL의 메탄올 중 화합물 29d (0.07 g, 0.115 mmol)의 용액에 3N NaOH 용액 (0.1 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 주위 온도로의 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 속에서 농축시켰다. 잔사에 3N HCl 용액을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 유백색 필름을 얻었다. LC-MS로 분석해 보면, 이 물질은 원하는 산 및 대응하는 메틸 에스테르의 1:2 혼합물임이 나타났다. 이 물질을 추가로 4시간 동안 상기에 설명한 반응 조건에 다시 처하고, 이어서 이전과 같이 워크업하여 (worked up) 0.05 g의 백색 폼을 생성하였다. LC-MS에 의하면, 이 물질은 원하는 산 및 대응하는 메틸 에스테르의 1:1 혼합물임이 나타났다. 이 폼을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 1 mL의 N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 이전에 설명한 워크업에 의해 0.03 g (45%)의 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산이 옅은 분홍색 폼으로 얻어졌다.
MH+ 580.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.73 (d, J=6.4 ㎐, 6H), 0.83 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.59-2.96 (br s, 2H), 3.68 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 3.83-4.62 (br s, 4H), 7.28-7.45 (br s, 2H), 7.44-7.49 (br s, 1H), 7.50-7.55 (br s, 1H), 7.61 (AB 사중선, J=8.3 ㎐, 4H), 7.77-7.89 (br s, 1H), 12.0-12.65 (br s, 1H).
실시예 30
2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00186
a) 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00187
5 mL의 무수 다이클로로메탄 중 화합물 29c (0.028 g, 0.0697 mmol)의 용액에 3, 5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.038 g, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.0385 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 19시간의 교반 후, 1N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 1N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 흐린 필름을 수득하였다. 용출제로서 99:0.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하여 플래시 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 0.07 g (정량적 수율)의 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 유백색 유리로서 생성하였다.
MH+ 690.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.73 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.84 (dd, J=6.6, 1.9 ㎐, 6H), 1.13 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.12-1.28 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 1H), 2.42 (br t, J=7.3 ㎐, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.94-4.18 (br m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.60 (AB 사중선, J=8.9 ㎐, 4H), 7.62 (br s, 1H), 7.78 (br s, 2H).
b) 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
5 mL의 메탄올 중 화합물 30a (0.07 g, 0.115 mmol)의 용액에 3N NaOH 용액 (0.06 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 55℃로 가열하였다. 주위 온도로의 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 속에서 농축시켰다. 잔사에 3N HCl 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 백색 폼을 얻었다. LC-MS로 분석해 보면, 이 물질은 원하는 산 및 대응하는 메틸 에스테르의 3:1 혼합물임이 나타났다. 이 물질을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 3N NaOH 용액 (0.06 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 4시간 동안 55℃로 가열하고, 이어서 이전과 같이 워크업하여 0.06 g (79%)의 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산을 백색 폼으로 생성하였다.
MH+ 662.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.73 (d, J=6.3 ㎐, 6H), 0.82 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 3H), 1.84-2.03 (m, 1H), 2.63-2.80 (br s, 2H), 3.70 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.65-4.38 (br s, 4H), 7.32-7.45 (br s, 1H), 7.45-7.52 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.61 (AB 사중선, J=8.3 ㎐, 4H), 7.75-7.85 (br s, 2H), 8.02-8.32 (br s, 2H), 12.20-12.82 (br s, 1H).
실시예 31
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산.
Figure pct00188
a) 에틸-2-(5-피리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00189
4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 5a (2.0 g, 3.90 mol), 피리딘-4-보론산 (540 mg, 4.39 mol), 1,2-다이메톡시에탄 (8 mL) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 1.93 mL, 3.90 mol)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 N2로 퍼징하면서 기계적으로 교반하였다. 이 시스템에 Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다 (95℃). Pd(PPh3)4의 다른 일부분 (75 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 가열 환류시켰다 (95℃). 적갈색 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 50 mL) 및 식염수 (2 x50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-피리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.95 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.73 (m, 5H), 8.70 (dd, 2H); 계산치 C26H26F3NO2 (M+H) 442.49, 실측치 442.67
b) 에틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00190
MeOH (50 mL) 중 4-메틸-2-(5-피리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 31a (1.15 g, 2.61 mmol)의 용액에 4N HCl (0.717 mL, 2.88 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 정치시켰다. 이 용액에 PtO2 (25 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액에 PtO2의 다른 일부분 (25 mg)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 하룻밤 275.8 ㎪ (40 psi)에서 수소화시켰다. 현탁액을 재-여과하였다. 여과액에 PtO2의 다른 일부분 (25 mg) 및 4N HCl (0.100 mL)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 275.8 ㎪ ( 40 psi)에서 2일 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 속에서 제거하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르와 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 계산치 C25H30F3NO2 (M+H) 434.51, 실측치 434.23 (메틸 에스테르) 및 계산치 C26H32F3NO2 (M+H) 448.53, 실측치 448.43 (에틸 에스테르).
c) 에틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00191
1,2-다이클로로에탄 (1.0 mL) 중의 4-메틸-2-{5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르, 화합물 31b (57 mg, 0.13 mmol)의 혼합물의 용액에 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드 (0.019 mL, 0.14 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (35 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 계산치 C33H35F6NO2 (M+H) 592.63, 실측치 592.30 (메틸 에스테르) 및 계산치 C34H37F6NO2 (M+H) 606.65, 실측치 606.30 (에틸 에스테르).
d) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산.
MeOH (1 mL) 중의 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르, 화합물 31c (56 mg, 0.09 mmol)의 혼합물의 용액에 3N NaOH (0.060 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 진공 속에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (d, 6H), 1.42 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.01 (bs, 4H), 2.80-3.51 (m, 5H), 3.69 (t, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (m, 8H); 계산치 C32H33F6NO2 (M+H) 578.60, 실측치 578.
실시예 32
4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00192
a) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00193
톨루엔 (1.0 mL) 중의 4-메틸-2-(5-피페리딘-4-일-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르 31b (54 mg, 0.12 mmol)의 혼합물의 용액에 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드 (0.017 mL, 0.13 mmol) 및 1H-벤조트라이아졸 (16 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 딘스타크(Dean-Stark) 조건 하에서 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 속에서 농축하고 4시간 동안 펌프에서 건조시켰다. 생성된 황색의 진한 오일을 다이클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 8℃로 냉각하였다. 이 냉각 용액에 내부 온도를 10℃보다 낮게 유지하면서 3-메틸부틸아연브로마이드 (THF 중에 0.5 M, 0.720 mL, 0.36 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 10℃에서 그리고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 불완전한 반응 혼합물에 추가의 당량의 3-메틸부틸아연브로마이드 (THF 중에 0.5 M, 0.240 mL, 0.12 mmol)를 첨가하고 2일 더 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 H 2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르와 메틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 계산치 C38H45F6NO2 (M+H) 662.76, 실측치 662.4 (메틸 에스테르) 및 계산치 C39H47F6NO2 (M+H) 676.79, 실측치 676.79 (에틸 에스테르).
b) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
MeOH (1 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 메틸 에스테르의 혼합물 (56 mg, 0.09 mmol)의 용액에 3N NaOH (0.060 mL)를 첨가하고 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 진공 속에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 진한 액체를 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 산성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-4-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.78 (m, 1H), 0.86 (d, 6H), 0.88 (d, 6H), 1.00 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 5H), 2.22 (bs, 2H), 2.85 (bs, 4H), 3.70 (t, 1H), 3.81 (bd, 1H), 4.57 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78-7.99 (m, 8H), 9.82 (s, 1H); 계산치 C37H43F6NO2 (M+H) 648.73, 실측치 648.5
실시예 33
2-[5-(4-tert-부틸-사이클로헥실아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00194
a) 2-[5-(4-tert-부틸-사이클로헥실아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00195
4-t-부틸사이클로헥실아민 (0.17 mL, 0.95 mmol), 화합물 5a (0.24 g, 0.46 mmol), Pd2(dba)3 (0.04 g), dpp바이페닐 (0.015g), 제3인산칼륨 (0.12 g, 0.6 mmol), DME (2mL)의 혼합물을 밀봉된 반응 튜브 내에 넣고 10분 동안 100℃로 가열하였다. LC/MS는 50% 전환률을 나타냈다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에 의해 제거하였다. 조 생성물을 질슨 (Gilson) HPLC에 의해 정제하여 46 mg의 생성물을 얻었다. (20% 수율) ,MH+ 518.4
b) 2-[5-(4-tert-부틸-사이클로헥실아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
MeOH / THF / NaOH (5mL / 5 ml / 1N 0.5ml) 중 화합물 33a (0.016 g)의 용액을 하룻밤 교반하였다. 질슨 HPLC 정제 후, TFA 염을 Na 염으로 전환시켜 13 mg의 표제 생성물을 얻었다. (80% 수율). 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.8 (s, 9H), δ0.85 (m, 6H), δ1.1-1.8 (m, 10H), δ2.1(m, 2H), δ3.21 (m, 1H), δ3.5 (m, 1H), δ6.56 (d, 1H, J=1.8㎐), δ6.68 (t, 1H, J=1.8 ㎐), δ6.73 (s, 1H), δ7.62 (m, 4H ).MH+ 490.4
실시예 34
2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00196
a) 3-메틸-1-부틸 마그네슘 브로마이드
Figure pct00197
N2 하에서 드라이 아이스 응축기가 구비된 건조 100 ml 3-목 플라스크에 Mg 터닝 (1.5 g, 0.0625mol) HgCl2 (0.1 g), 에테르 (60 ml) 및 1-Br-3-메틸부탄 (8 g, 0.053 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 30분 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 그리냐르 시약을 단계 (c)에 사용하였다.
b) 3,5-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00198
CH2Cl2(100 mL) 중 3,5 다이플루오로 벤조산 (2.0 g, 0.012 mol), 1-하이드록시-벤조트라이아졸 (HOBT, 2.5 g, 0.018 mol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl (2.35 g, 0.025 mol)의 빙냉 혼합물에 트라이에틸아민 (5.0 mL, 0.036 mol) 및 1,3-다이메틸아미노 프로필-3-에틸카르보다이이미드 (EDC, 3.8 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 계속하여 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물에 EtOAc (300 mL)를 첨가하고, 이어서 묽은 HCl 용액, NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, Mg2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 (0-50%의 EtOAc/헵탄)으로 정제하여 표제 화합물인 2.6 gm의 무색 오일 (100%)을 얻었다.
c) 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-1-온
Figure pct00199
0℃에서 THF (50 mL) 중 화합물 34b (2.6 g, 0.012 mol)의 교반 용액에 단계 (a)에서 제조한 그리냐르 용액 (30 mL, 0.026 mol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL), 및 수성 NaHCO3을 첨가하였다. EtOAc 층을 수집하고, 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 (0-30%의 EtOAc/ 헵탄)으로 정제하여 표제 화합물 2.16 g을 무색 오일로서 얻었다. (79%).
d) 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아민
Figure pct00200
에탄올 (10 mL) 중 소듐 (0.26 g, 0.011 mol)으로부터 제조한 소듐 에톡사이드 용액에 물 (5 mL) 중 하이드록실아민 염산염 (0.785 g, 0.011mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 알코올 (5 mL)로 세척하였다. 조합된 여과액에 화합물 34c (2.16 g, 0.01 mol)를 첨가하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 이어서 수성 NaCl로 세척하였다. EtOAc 층을 Mg2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 하이드록실 이민을 MeOH (30 mL), NH4OH (1mL) 및 Pd-C 10% (0.2 g)를 포함하는 수소화 병 내에 넣고, 34.5 ㎪ (5 psi) 하에서 2시간 동안 수소화에 처하였다. 촉매를 여과해 내고, MeOH를 진공에 의해 제거하여 오일로서의 표제 화합물 2.0 g (95% 순도로 88% 수율)을 얻었다.
MH+ 214.2
e) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00201
마이크로웨이브 반응 튜브에서 화합물 34d (0.5 g, 2 mmol), 화합물 5a로부터의 트리플레이트 (0.5 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (0.09 g), dpp바이페닐 (0.03g), 제3인산칼륨 (0.25 g, 1.2 mmol), DME (10 mL)의 용액을 마이크로파 조사 (100℃, 20분)에 처하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 조 생성물을 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물인 0.35 gm의 오일 (62%)을 얻었다.
MH+ 576.3
f) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
화합물 34e (0.08 g), 1N NaOH (1 mL) - THF/MeOH (10mL/10mL) 중 - 의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 수성 시트르산, 수성 NaCl로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC (40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물인 0.012 g의 산 생성물 (16%)을 얻었다.MH+ 648.3
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.66 (m, 3H), δ0.74 (m, 3H), δ0.81 (m, 6H), δ1.2-1.8 (m, 8H), δ3.4 (m, 1H ), δ4.5 (m, 1H), δ 6. (m, 1H), δ6.7 (m, 2H), δ7.4 (s, 4H ), δ7.7 (s, 1H ), δ7.9 (s, 2H).
실시예 35
( S* ) 4-메틸-2-(4'-트라이플루오로메틸-5-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-피페리딘-3-일}-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00202
EtOH (15 mL) 및 2M KOH (0.6 mL, 1.26 mmol) 중의, 실시예 26, 단계 (e)로부터 제조된 화합물 B (200 mg, 0.316 mmol)를 2시간 동안 78℃로 가열하고, 냉각하고 진공 속에서 30분 동안 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고; pH를 10% 시트르산으로 약 7로 조정하고, 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조시키고 여과하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제는 오일로서 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.61 (t, J=7.35 ㎐, 3 H) 0.82 - 0.90 (m, 6 H) 1.45 - 1.61 (m, 6 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 3.07 (d, J=11.30 ㎐, 1 H) 3.34 (d, J=10.17 ㎐, 1 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.68 (m, 6 H);계산치 C34H37F6NO2 (M + H)+ 605.65, 실측치 606.2.
오일을 1N HCl/에테르로 농축하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36
4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00203
a) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00204
톨루엔 (4 mL) 중의 화합물 26b (357 mg, 0.800mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (146 mg, 0.838 mmol), 및 벤조트라이아졸 (100 mg. 0.838 mmol)을 조합하여 22시간 동안 딘스타크 응축기에서 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물 용매를 회전 증발기에서 조심스럽게 제거하고 잔사를 THF에 재용해시키고 -10℃로 냉각하였다. 냉각된 교반 용액에 3-메틸 부틸 아연 브로마이드 (4.8 mL, THF 중에 0.1M, 알드리치(Aldrich)로부터 입수함)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 냉각 조에서 교반시키고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 / H2O로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (3X)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 진공 속에서 농축하였다. 잔사를 Isco 정제 시스템을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. (주의: 반응은 원하는 생성물인 실시예 37에 나타난 화합물 37a를 제공하지 않았으며, 대신에 4-(트라이플루오메틸벤즈알데히드를 가진 환원성 아민화 생성물을 제공하였다. 이것은 알드리치로부터 입수한 불량한 아연 브로마이드 시약으로 인하여 가능하였다). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.92 (d, J=6.78 ㎐, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 3 H) 1.51-1.54 (m, 2 H) 1.60-1.70 (m, 3H) 1.78-2.16 (m, 4 H) 2.85 - 3.00 (m, 3 H) 3.59 (s, 2 H) 3.68 (dd, J=8.48, 6.97 ㎐, 1 H) 4.05 - 4.20 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.60 - 7.72 (m, 4 H) 계산치 C34H37F6NO2 (M + H)+ 605.65, 실측치 606.3
b) 4-메틸-2-{4'-트라이플루오로메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-바이페닐-3-일}-펜탄산
EtOH (5.5 mL) 중의 화합물 36a (67 mg, 0.111 mmol) 및 2M KOH (0.6 mL, 1.1 mmol)를 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 진공 속에서 30분 동안 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고; pH를 10% 시트르산으로 약 7로 조정하고, 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 건조시키고 여과하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제, 이어서 동결건조는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ ppm 0.96 (d, J=6.41 ㎐, 6 H) 1.50-1.81 (m, 4 H) 1.88 - 2.07 (m, 3 H) 2.44-2.63 (m, 2 H) 2.95-3.03 (m, 1 H) 3.13-3.25 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 2 H) 7.33 (d, J=3.77 ㎐, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 6 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H). 계산치 C32H33F6NO2 (M + H)+ 577.60, 실측치 578.3.
실시예 37
Figure pct00205
( R* ) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
a) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00206
톨루엔 (4 mL) 중의 화합물 26b (341 mg, 0.762mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (107 δL, 0.800 mmol), 및 벤조트라이아졸 (95.3 mg. 0.800 mmol)을 조합하고 18시간 동안 딘스타크 응축기에서 환류에서 가열하였다. 냉각된 잔사를 농축하고, 몇 시간동안 펌핑하였다. 잔사를 CH2Cl2 (8.0 mL, 0.1M)에 용해시키고, <10℃의 내부 온도로 냉각하고, <10℃ 온도를 유지하면서 3-메틸부틸아연 (4.6 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 조를 제거하고 반응을 하룻밤 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl (5.6 mL)로 켄칭하고, 이어서 30분동안 교반한 후 CH2Cl2/H2O로 희석하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (3X)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 진공 속에서 농축하였다. Isco 정제 시스템을 이용한 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제는 두 가지 부분입체이성질체로서 화합물을 제공하였다. 두 가지 부분입체이성질체의 알파-측쇄의 입체화학은 C (R*) 및 D (S*)로 나타나는 것으로 잠정적으로 지정한다.
화합물 C: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.82 (dd, J=6.60, 3.18 ㎐, 6 H) 0.93 (d, J=6.60 ㎐, 6 H) 1.19 - 1.28 (m, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 1.81-2.05 (m, 9 H) 2.85-2.94 (m, 1 H) 3.05-3.08 (m, 1 H) 3.40 (dd, J=9.17, 5.26 ㎐, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 1 H) 4.05-4.21 (m, 2H) 7.19 (s, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 7.56 (d, J=8.31 ㎐, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 4 H). 계산치 C39H47F6NO2 (M + H)+ 675.79, 실측치 676.5.화합물 D: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.83 (dd, J=6.60, 2.69 ㎐, 6 H) 0.87 - 0.94 (m, 6 H) 1.21 (t, J=7.21 ㎐, 3 H) 1.36 - 1.52 (m, 4H) 1.64 (dt, J=13.69, 6.85 ㎐, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 1.87 - 1.96 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 2 H) 2.76-2.81 (m, 1 H) 2.91-2.99 (m, 2 H) 3.44 (dd, J=9.05, 5.14 ㎐, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 1 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.07 ㎐, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 4 H). 계산치 C39H47F6NO2 (M + H)+ 675.79, 실측치 676.5.
b) ( R* ) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
EtOH (5.5 mL) 중의 화합물 C, (67 mg, 0.099 mmol)와 2M KOH (0.5 mL, 0.99 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 진공 속에서 농축하였다. 질슨 예비 HPLC를 통한 정제, 1N HCl을 이용한 후속적인 염 교환, 이어서 동결건조는 HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.50-0.61 (m, 1 H) 0.64 (dd, J=6.60, 1.22 ㎐, 6 H) 0.73 (d, J=6.36 ㎐, 6 H) 0.83 - 0.93 (m, 1 H) 1.27 - 1.39 (m, 2 H) 1.41-1.48 (m, 2 H) 1.59-1.90 (m, 4 H) 2.05-2.14 (m, 2 H) 2.6-2.8 (m, 2 H) 3.00-3.10 (m, 1 H) 3.28-3.31 (m, 1 H) 3.54 (t, J=7.70 ㎐, 2 H) 3.60 (d, J=11.9㎐, 1H) 4.21-4.24 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 5 H) 7.63 (d, J=8.07 ㎐, 2 H). 계산치 C37H43F6NO2 (M + H)+ 647.32, 실측치 648.5.
실시예 38
( S* ) 4-메틸-2-(5-{1-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸]-피페리딘-3-일}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00207
EtOH (5.6 mL) 중의 실시예 37, 단계 (a)에서 제조된 화합물 D(75.4 mg, (0.112 mmol)와 2M KOH (0.6 mL, 1.12mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 진공 속에서 농축하였다. 질슨 예비 HPLC를 통한 정제, 1N HCl을 이용한 후속적인 염 교환, 이어서 동결건조는 HCl 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.74 - 0.82 (m, 1 H) 0.86 (dd, J=6.60, 3.42 ㎐, 7 H) 0.90 - 0.95 (m, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H) 1.58 (ddd, J=13.08, 6.72, 6.60 ㎐, 1 H) 1.84 (s, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 3 H) 2.08 (s, 2 H) 2.30 (dd, J=10.52, 5.14 ㎐, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.74 (t, J=7.83 ㎐, 1 H) 3.82 (s, 1 H) 4.48 (dd, J=11.00, 4.16 ㎐, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 8 H). 계산치 C37H43F6NO2 (M + H)+ 647.32, 실측치 648.5.
실시예 39
2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00208
a) N-메톡시-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00209
표제 화합물을 3, 5-다이트라이플루오로메틸벤조산을 사용하여 실시예 34의 단계 (b)에 개시된 것과 동일한 과정을 통하여 제조하였다.
b) 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-1-온
Figure pct00210
표제 화합물을 화합물 39a를 사용하여 실시예 34의 단계 (c)에 개시된 것과 동일한 과정을 통하여 제조하였다 .
c) 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아민
Figure pct00211
표제 화합물을 화합물 39b를 사용하여 실시예 34의 단계 (d)에 개시된 것과 동일한 과정을 통하여 제조하였다.
MH+ 314.3
d) 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00212
마이크로웨이브 반응 튜브에서 화합물 39c, (0.2 g, 0.64 mmol), 실시예 5, 단계 (a)로부터의 트리플레이트 (0.11 g, 0.21 mmol), Pd2(dba)3 (0.03 g), dpp바이페닐 (0.01g), 제3인산칼륨 (0.11 g, 0.5 mmol), DME (3 mL)의 용액을 마이크로파 조사 (100℃, 20분)에 처하였다. 용매를 진공에 의해 제거하여 표제 화합물인 0.08 g의 조 생성물을 얻었다. (55%)
MH+ 676.3
e) 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
화합물 39d (0.08 g), 1N NaOH (1 mL) - THF/MeOH (10 mL /10 mL) 중 - 의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 수성 시트르산, 수성 NaCl로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC (40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 0.012 g (16%)을 얻었다.
MH+ 648.3
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.66 (m, 3H), δ0.74 (m, 3H), δ0.81 (m, 6H), δ1.2-1.8 (m, 8H), δ3.4 (m, 1H ), δ4.5 (m, 1H), δ6.4 (m, 1H), δ6.7 (m, 2H), δ7.4 (s, 4H ), δ7.7 (s, 1H ), δ7.9 (s, 2H).
실시예 40
2-{5-[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00213
a) 2-(5-아미노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00214
벤질페논 이민 (2.9 mL, 16 mmol), 트리플레이트 5a (4 g, 8 mmol), Pd2(dba)3 (0.73 g), dpp바이페닐 (0.25g), 제3인산칼륨 (2 g, 9.4 mmol), DME (20 mL)의 용액을 4개의 마이크로웨이브 반응 튜브 내로 동일한 부분으로 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (100℃, 20분)에서 가열하였다. 반응 혼합물의 LC/MS에 의하면 아닐린 생성물 및 이민 중간체의 1:1 혼합물이 나타났다. 고체를 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH에 용해시키고, NaOAc (2 g) 및 NH2OH-HCl (1 g)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이민 중간체가 당해 생성물로 전환되었으며, 이는 기대되는 바와 같다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc에 재용해시키고, 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물인 2.5 g의 갈색 오일을 얻었다. (42% 수율), MH+ 366.1
b) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00215
3,5-다이플루오르-벤즈알데히드 (0.09 g, 0.6 mmol), 화합물 40a (0.23 g, 0.6 mmol) - MeOH (10 mL) 중 - 의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 NaBH4 (0.05 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 추가로 30분 동안 교반시켰다. 용매의 제거 후, 조 오일을 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 0.15 g를 무색 오일로서 얻었다. (50%).
MH+ 492.1
c) 2-{5-[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00216
DCM (10 mL) 중 화합물 40b (0.08 g, 0.16 mmol), 아이소발레르알데히드 (0.17 mL, 1.6 mmol) 및 AcOH (1방울)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.07 g, 0.33 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 EtOAc (50 mL)로 처리하고, NaOH (1N) 용액 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Mg2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.07 (76%)을 얻었다.
MH+ 562.3
d) 2-{5-[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
MeOH / THF / NaOH (1N) (5mL / 5 mL/ 0.5 mL) 중 화합물 40e (0.07g)의 용액을 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 질슨 역상 HPLC 정제에 의해 정제하였다. 이어서 얻어진 TFA 염을 Na 염으로 전환시켜 표제 화합물 40 mg (56%)을 생성하였다.
MH+ 548.4
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.85 (dd, J=6.45㎐, J=1.12 ㎐, 6H), δ0.99 (d, 6H,J=6.3 ㎐), δ1.5-1.8 (m, 6H), δ3.55 (m, 3H), δ4.6 (s, 2H), δ6.75 (m, 3H), δ6.88 (d, 2H, J=6.5 ㎐), δ7.0 (s, 1H ), δ7.5 (m, 4H ).
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 청구범위 및 이들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 명세서에서 개시된 모든 간행물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure pct00217

    [여기서,
    R1은 C(1-4)알킬, 또는 C(1-5)알케닐이며;
    R2는 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 1 내지 3의 정수임]
    의 화합물을 하기 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위하여 사용하는 방법:
    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    [여기서,
    Het는 헤테로사이클릴이며;
    HAr는 헤테로아릴이며;
    R3은 -H, -C(1-4)알킬, -OC(1-4)알킬, -NO2, -CN, -NH2, -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C(1-4)알킬이며;
    R5는 C(1-4)알킬이며;
    A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
    A2는 -C(1-4)알킬이거나; 또는,
    A1과 A2는 함께 취해져서 하기:
    Figure pct00221

    (여기서,
    Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
    Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 1 내지 3의 정수임].
  2. 제1항에 있어서, γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XIII:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00222

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XIV:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00223

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XV:
    [화학식 XV]
    Figure pct00224

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XVI:
    [화학식 XVI]
    Figure pct00225

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XVII:
    [화학식 XVII]
    Figure pct00226

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XVIII:
    [화학식 XVIII]
    Figure pct00227

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XIX:
    [화학식 XIX]
    Figure pct00228

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XX:
    [화학식 XX]
    Figure pct00229

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXI:
    [화학식 XXI]
    Figure pct00230

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXII:
    [화학식 XXII]
    Figure pct00231

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXIII:
    [화학식 XXIII]
    Figure pct00232

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXIV:
    [화학식 XXIV]
    Figure pct00233

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXV:
    [화학식 XXV]
    Figure pct00234

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXVI:
    [화학식 XXVI]
    Figure pct00235

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 γ-세크레타아제 조절제는 하기 화학식 XXVII:
    [화학식 XXVII]
    Figure pct00236

    의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약, 또는 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  17. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure pct00237

    (여기서,
    R1은 C(1-4)알킬이며;
    R2는 -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 1 내지 3의 정수임)의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 전구약 또는 약학적으로 허용가능한 염을
    하기 화학식 XIII 내지 화학식 XXVII의 γ-세크레타아제 조절제를 제조하기 위하여 사용하는 방법:
    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    [여기서,
    Het는 헤테로사이클릴이며;
    HAr는 헤테로아릴이며;
    R3은 -F, -Br, -Cl, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 C(1-4)알킬이며;
    R5는 C(1-4)알킬이며;
    A1은 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
    A2는 -C(1-4)알킬이거나; 또는
    A1과 A2는 함께 취해져서 하기:
    Figure pct00241

    (여기서,
    Ra는 H, CH3, 또는 CH2CH3이며;
    Rb는 H, 또는 CH3임)로부터 선택되는 질소 함유 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 1 내지 3의 정수임].
  18. NaH, KH, NaOH, KOH, LiOH, KOtBu, NaOtBu , K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 및 NaN(Si(CH3)3)2, 또는 LiN(Si(CH3)3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 1 내지 1.1 당량과 수소 1 당량을 이용함을 특징으로 하는, 예를 들어,
    Figure pct00242

    의 3,5 비스-벤질옥시 모이어티의 선택적인 모노-탈벤질화 방법.
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