CN101903334A - Gsm中间体 - Google Patents

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CN101903334A CN2008801213351A CN200880121335A CN101903334A CN 101903334 A CN101903334 A CN 101903334A CN 2008801213351 A CN2008801213351 A CN 2008801213351A CN 200880121335 A CN200880121335 A CN 200880121335A CN 101903334 A CN101903334 A CN 101903334A
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Abstract

本发明涉及由通式I表示的化合物的用途，其中R1和R2的定义在说明书中提供。所述由化学式I表示的化合物可用于多种γ-分泌酶调节剂的合成，所述调节剂继而可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。

Description

GSM中间体
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年10月19日提交的美国临时申请No.60/981,257的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。
本发明涉及由以下通式I表示的化合物的用途，其中R1和R2的定义在说明书中给出。所述由化学式I表示的化合物可用于多种γ-分泌酶调节剂的合成，而后者可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和行为稳定性。在65岁以上的人群中，AD的发病率为6-10％，而在85岁以上的人群中，AD的发病率高达50％。它是痴呆症的主要致因，并为仅次于心血管疾病和癌症的第三大死因。目前还没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。
AD的病因并不单一，而是与某些危险因子相关，包括(1)年龄，(2)家族史，(3)以及头部外伤；其他因素包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽(A-beta、Abeta或Aβ)。据信其变体Aβ1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要致病物。另一个变体为Aβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白-β淀粉样前体蛋白(beta-APP或APP)的蛋白酶解产物。
已经发现，家族性早发型常染色体显性形式的AD与β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)以及早老蛋白1和早老蛋白2中的错义突变存在关联。在某些患者中，迟发型AD与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因相关，并且最近发现的α2-巨球蛋白中的突变可能与至少30％的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为Abeta肽(Aβ)(尤其是Aβ42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为AD的“淀粉样级联假说”(Tanzi and Bertram，2005，Cell 120，545(Tanzi与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。Aβ肽的产生与AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解Aβ的产生机制，并且强烈证明了需要在调节Aβ含量方面的治疗方法。
Aβ肽的释放由至少两种蛋白酶解活性进行调节，这两种蛋白酶解活性是指β-分泌酶和γ-分泌酶，分别在Aβ肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-APPβ(sβ)，而保留11kDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被γ-分泌酶切割后产生Aβ肽。对于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型Aβ42的含量呈选择性增加，这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病有关。因此，许多研究者认为Aβ42是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。
现已清楚，γ-分泌酶活性不应归于一种特定蛋白，而是事实上与一群不同的蛋白相关。
γ-分泌酶活性存在于多蛋白复合体，该复合体包含至少四种组分：早老素(PS)异型二聚体、nicastrin、aph-1和pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸盐在此异型二聚体的界面处。最近有人提出nicastrin起到γ-分泌酶底物受体的作用。其他γ-分泌酶成员的功能还未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004.Curr.Alzheimer Research 1(3)：175-181(Steiner，2004年，阿尔茨海默病研究，第1卷第3期第175-181页))。
因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但γ-分泌酶复合体已成为寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。
已提出多种靶向阿尔茨海默病中的γ-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，开发γ-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和调节剂(Marjaux etal.，2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies，Volume 1，1-6(Marjaux等人，2004年，今日药物开发：治疗策略，第1卷第1-6页))。因此，有多种以分泌酶作为靶标的化合物已得到描述(Larner，2004.Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease：patents 2000-2004.Expert Opin.Ther.Patents 14，1403-1420(Larner，2004年，作为阿尔茨海默病中的治疗靶标的分泌酶：专利2000-2004，治疗术专利专家评论，第14卷第1403-1420页))。
事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，这些研究显示了某些非甾体抗炎药(NSAID)对γ-分泌酶的作用(Weggen et al(2001)Nature 414，6860，212 and WO 01/78721 and US 2002/0128319；Moriharaet al(2002)J.Neurochem.83，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440(Weggen等人，2001年，自然杂志，414，6860，212以及WO 01/78721和US 2002/0128319；Morihara等人，2002年，神经化学杂志，第83卷第1009页；Eriksen，2003年，临床研究杂志，第112卷第440页))。使用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环加氧酶(Cox)的抑制活性(会导致不良副作用)以及低中枢神经系统渗透性(Peretto etal.，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720(Peretto等人，医药化学杂志，2005年，第48卷第5705-5720页))。
因此，强烈需要能调节γ-分泌酶活性，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径的新型化合物。
本发明的目的就是提供这样的化合物。
发明内容
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700031
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIII-XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700041
Figure BPA00001160474700051
其中
Het为杂环基；
HAr为杂芳基；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure BPA00001160474700061
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；并且
Rb为H或CH3；
m为1-3的整数；
n为1-3的整数；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
具体实施方式
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700062
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIII-XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700071
Figure BPA00001160474700081
其中
Het为杂环基；
HAr为杂芳基；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure BPA00001160474700082
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；并且
Rb为H或CH3；
m为1-3的整数；
n为1-3的整数；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700092
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700093
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700101
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIV表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700102
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700111
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XV表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700112
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700121
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XVI表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700122
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700123
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700131
HAr为杂芳基；
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XVIII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700141
Het为杂环基；
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIX表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700151
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700152
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XX表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700153
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700161
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXI表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700162
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700171
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXII表示的γ-分泌酶调节剂
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700181
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXIII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700182
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700191
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-C和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXIV表示的γ-分泌酶调节剂
其中：
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXV表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700202
其中
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure BPA00001160474700203
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；
Rb为H或CH3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700211
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXVI表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700212
其中
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700222
其中：
m为1-3的整数；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700231
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIII-XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700232
Figure BPA00001160474700241
其中
Het为杂环基；
HAr为杂芳基；
R3选自-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure BPA00001160474700251
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；并且
Rb为H或CH3；
m为1-3的整数；
n为1-3的整数；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700252
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700261
其中：
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700262
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIV表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700271
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700272
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XV表示的γ-分泌酶调节剂
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700281
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XVI表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700282
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700291
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700292
HAr为杂芳基；
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700293
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XVIII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700301
Het为杂环基；
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700302
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XIX表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700311
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700312
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XX表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700313
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700321
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXI表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700322
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700331
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700332
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700333
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXIII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700341
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700342
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXIV表示的γ-分泌酶调节剂
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700352
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXV表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700353
其中
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure BPA00001160474700361
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；
Rb为H或CH3；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700362
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXVI表示的γ-分泌酶调节剂
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中，
本发明涉及由化学式I表示的化合物的用途
Figure BPA00001160474700372
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自F、Br、Cl和CF3；并且
n为1-3的整数，
其用于制备由化学式XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure BPA00001160474700373
其中
m为1-3的整数；
R3选自F、Br、Cl和CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
在另一个实施例中：
本发明涉及3，5双苄氧基部分的选择性单去苄基化方法，3，5双苄氧基部分例如：
Figure BPA00001160474700381
所述方法的特征在于使用0.9至1.1当量的选自NaH、KH、NaOH、KOH、LiOH、KOtBu、NaOtBu、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和NaN(Si(CH3)3)2或LiN(Si(CH3)3)2的碱，以及1当量的氢。
本领域技术人员会认识到由化学式I表示的化合物可以在其结构中具有一个或多个不对称碳原子。意图本发明将化合物的单一对映体形式、外消旋混合物以及存在对映体过量的对映体混合物包括在其范围内。
本发明的一些化合物和/或它们的盐或酯将以不同的立体异构形式存在。所有这些形式均是本发明的主题。
以下所描述的为本文所包括的本发明化合物的示例性盐。以下所指定的不同的盐的列表并不意味着是完整的和限制性的。
含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可按照本发明来使用，例如可作为它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐来使用。此类盐的更确切例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。
术语“药用的”是指已被诸如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)的监管机构和/或任何其他国家监管机构批准用于动物、优选地用于人类。
本发明化合物各自的盐可以用常规方法获得，这些方法为本领域技术人员所知，例如通过使这些化合物与有机碱或无机碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进行阳离子交换获得。
此外，本发明包括本发明化合物的所有这样的盐，它们由于生理相容性低而并不正好适合在药物中使用，但它们可以用作(例如)化学反应的中间体或制备可药用的盐的中间体，或者它们可能适于以任何适当的方式(例如任何合适的体外测定法)研究本发明化合物的γ-分泌酶调节活性。
应认为本发明包括前药，即即起效药物的具有比其更优异的递送性能和治疗价值的衍生物。前药在体内通过酶学或化学过程转化为活性药物。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的衍生物/前体药物(包括其盐)，这些衍生物/前体药物(包括其盐)包含生理上可耐受的基团和可切割基团，并且在动物中，优选地在哺乳动物中，最优选地在人类中被代谢为本发明化合物。
本发明还包括本发明化合物的代谢物。
术语“代谢物”是指在细胞或生物体中，优选地在哺乳动物体内，所有衍生自任何本发明化合物的分子。
优选地，术语“代谢物”是指与在生理条件下在任何此类细胞或生物体中存在的任何分子不同的分子。
通过使用各种适当的方法，本发明化合物的代谢物的结构对于本领域任何技术人员都将是显而易见的。
本发明还涉及用作药物的本发明化合物。这样的化合物如上所定义，且符合药物的定义。下文针对本发明的用途(例如制剂、应用和组合)所描述的实施例也适用于本发明的这个方面。
具体地讲，本发明化合物适用于阿尔茨海默病的治疗。
有关所述用途的详细内容在下文中进一步公开。
此类该化合物可用于γ-分泌酶活性的调节。
本文所用的术语“γ-分泌酶活性的调节”是指对γ-分泌酶复合体对APP的加工所产生的影响。优选地，它是指这样一种作用：APP加工的总速率保持基本上如没有应用所述化合物时的总速率，但加工产物的相对数量被改变，更优选地以Aβ42肽的产生量减少的方式改变。例如，可以产生不同的Abeta种类(例如Abeta-38或较短氨基酸序列的其他Abeta肽种类，而不是Abeta-42)或产物的相对数量不同(例如，Abeta-40与Abeta-42的比率改变，优选地升高)。
γ-分泌酶活性可以(例如)通过检测APP加工进行测定，例如通过测定生成的Abeta肽种类的含量，最重要的是Abeta-42的含量(参见下文的实例部分)。
之前已证明γ-分泌酶复合体也参与Notch蛋白的加工。Notch是一种信号蛋白，其在发育过程中起着决定性的作用(例如Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129)。
对于所述化合物在治疗中调节γ-分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不干扰γ-分泌酶活性的Notch加工活性，以避免产生可能的不良副作用。
因此，优选不影响γ-分泌酶复合体的Notch加工活性的化合物。
在本发明的涵义内，“对Notch加工活性的影响”包括Notch加工活性受抑制或活化达某个系数。
如Shimizu et al(2000)Mol.Cell.Biol，20：6913所述，如果浓度为30μM的所述系数在各自的检测分析法中小于20，优选地小于10，更优选地小于5，最优选地小于2，则化合物定义为不影响Notch加工活性。
此种γ-分泌酶调节可以(例如)在诸如哺乳动物的动物中进行。示例性哺乳动物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和猫。该调节也可以在人体中进行。在本发明的具体实施例中，所述调节在体外或细胞培养物中进行。如本领域技术人员所知，有几种体外测定法和细胞培养物测定法可供使用。
可用于通过Western印迹分析测定细胞系或转基因动物中C端APP片段的产生的示例性测定法包括(但不限于)Yan et al.，1999，Nature 402，533-537(Yan等人，1999年，自然杂志，第402卷第533-537页)中所述的那些方法。
体外γ-分泌酶检测分析法的例子在WO-03/008635中有所描述。在此测定法中，使适当的肽底物与γ-分泌酶制剂接触，然后测定对底物的裂解能力。
γ-分泌酶裂解的各种产物(Aβ肽)的浓度可以通过本领域技术人员所知的各种方法进行测定。此类方法的例子包括通过质谱法对肽进行测定或通过抗体进行检测。
可用于表征经培养细胞介质和生物流体中可溶性Aβ肽谱的示例性检测分析法包括(但不限于)Wang et al.，1996，J.Biol.Chem.271，31894-31902中所述的那些方法。此测定法融合使用了以特异性抗体进行Aβ肽的免疫沉淀和以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行肽的检测和定量。
可用于通过ELISA法测定Abeta-40肽和Abeta-42肽的生成的示例性检测分析法包括(但不限于)Vassar et al，1999，Science 286，735-741(Vassar等人，1999年，科学杂志，第286卷第735-741页)中所述的那些方法。更多信息公开于(例如)N.Ida et al.(1996)J.Biol.Chem.271，22908，以及M.Jensen et al.(2000)Mol.Med.6，291。合适的抗体可得自(例如)The Genetics Company，Inc.(Switzerland)。基于抗体的试剂盒还可得自Innogenetics，Belgium。
可以在此类测定法中使用的细胞包括内源性表达γ-分泌酶复合体的细胞以及瞬时或稳定表达γ-分泌酶复合体的一些或所有相互作用因子(interactor)的转染细胞。适用于此类测定法的许多可用细胞系是技术人员已知的。神经元起源或神经胶质起源的细胞和细胞系尤其适用。此外，还可以使用大脑细胞和组织，及其匀浆和膜制品(Xia et al.，1998，Biochemistry 37，16465-16471(Xia等人，1998年，生物化学，第37卷第16465-16471页))。
可以进行此类测定法来(例如)研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。
此外，此类测定法还可以作为对γ-分泌酶复合体的功能研究的一部分来进行。
例如，可以在某些细胞系中表达动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)的γ-分泌酶复合体的一种或多种相互作用因子(为野生型形式或带有某些突变和/或修饰)，随后便可研究本发明化合物的作用。
所使用的相互作用因子的突变形式可以是在某些动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)中已经描述过的突变形式，也可以是在所述动物中以前还未描述过的突变形式。
γ-分泌酶复合体的相互作用因子的修饰包括所述相互作用因子的任何生理学修饰以及在生物系统中被描述为蛋白质修饰的其他修饰。
此类修饰的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、异戊二烯化、十四烷基化和法尼基化。
此外，本发明化合物可以用于制备调节γ-分泌酶活性的药物。
本发明还涉及由化学式XIII-XXVII表示的化合物用于制备调节γ-分泌酶活性的药物的用途。
可以通过不同的方式调节γ-分泌酶的活性，即导致产生各种Aβ肽的不同谱图。
各自的剂量、给药途径、剂型等在下文进一步公开。
本发明还涉及由化学式I表示的化合物用于合成治疗与Aβ42产生量提高相关的疾病的由化学式XIII-XXVII表示的化合物的用途。伴有Aβ肽产生量提高并沉积于大脑的疾病通常为阿尔茨海默病(AD)、大脑淀粉样血管病、多发梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症，优选地为AD。
本文所用的术语“治疗”意指所有这样的过程，其中可以是减缓、中断、阻止或遏止疾病的发展，但并不一定表示所有症状的完全消除。
本文所用的术语“Aβ42产生量提高”是指这样一种状况：由于APP加工的总体提高，使Aβ42肽的产率升高，或者优选地是指这样一种状况：由于与野生型APP和非病态情况相比，APP加工谱发生改变，使Aβ42肽的产量提高。
如上文所概述，此类提高的Aβ42含量是发展或罹患阿尔茨海默病的患者的标志。
本发明的化合物或一部分化合物的一个优点可在于它们的中枢神经系统渗透性增强。
此外，本发明涉及药物组合物，其包含由化学式XIII-XXVII表示的化合物与惰性载体的混合物。
可以将衍生自由化学式I表示的化合物的γ-分泌酶调节剂配制成包含由化学式XIII-XXVII表示的化合物与惰性载体的混合物的药物组合物，其中所述惰性载体为药用载体。
术语“载体”是指据以给予该化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或介质。此类药物载体可以是无菌的液体，例如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，包括(但不限于)花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等等。当药物组合物为口服时，水是优选的载体。当药物组合物为静脉内给予时，盐水和右旋糖水溶液是优选的载体。盐水和右旋糖水溶液以及甘油溶液优选用作注射溶液的液体载体。适当的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，组合物也可以包含微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等剂型。组合物可以用传统的粘合剂和载体如三甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包含标准的载体，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药用载体的例子在E.W.Martin所著的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(Remington的药物科学)中有所描述。此类组合物将包含治疗有效量的化合物(优选地以纯化的形式)并共混适量的载体，以给患者提供适当的给药形式。制剂应与给药方式相适应。
本发明化合物及其可药用的盐(任选地与其他药用活性化合物组合)适用于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状。此类另外的化合物包括认知增强药，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、PDE4抑制剂(例如西洛司特(Ariflo))或本领域技术人员已知的适于治疗或预防阿尔茨海默病的任何其他药物。此类化合物还包括降胆固醇药，例如他汀类药物(例如辛伐他汀)。这些化合物可以单独作为药物、互相混合作为药物或者以药物制剂的形式用于动物，优选为哺乳动物，尤其是人类。
各种递送体系是已知的，可以用于给予本发明的化合物以治疗阿尔茨海默病或调节γ-分泌酶的活性，例如封装在脂质体、微粒和微胶囊中。如果不直接递送至中枢神经系统(优选为大脑)，有利的是对给药方法进行选择和/或修改，以使得药物化合物能够穿透血脑屏障。
引入方法包括(但不限于)真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外途径以及口服途径。
可以通过任何便利的途径给予化合物，例如通过输注、弹丸式注射、经上皮吸收或经皮肤粘膜内层吸收，还可以连同其他生物活性剂一起给予。
可以全身给予或局部给予。此外，通过任何合适的途径(包括心室内给药和鞘内注射)将本发明的药物组合物引入中枢神经系统是可取的；可使用例如连接贮存器(例如Ommaya贮存器)的心室内给药导管以利于心室内给药注射。也可以采用肺部给予，例如使用吸入器或喷雾器，以及带有气溶胶化剂的制剂。
衍生自由化学式I表示的化合物的γ-分泌酶调节剂可以囊泡、特别是脂质体的形式递送(Langer(1990)Science 249，1527(Langer，1990年，科学杂志，第249卷第1527页))。
可通过控释体系递送衍生自由化学式I表示的化合物的γ-分泌酶调节剂。在一个实施例中，可以使用泵(Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14，201；Buchwald et al.(1980)Surgery 88，507；Saudek et al.(1989)N.Engl.J.Med.321，574)。在另一个实施例中，可以使用聚合物材料(Ranger and Peppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23，61；Levy et al.(1985)Science 228，190；During et al.(1989)Ann.Neurol.25，351；Howard et al.(1989)J.Neurosurg.71，858)。在又另一个实施例中，可以将控释体系放置在治疗靶标(即大脑)近旁，因此仅需要全身性剂量的一小部分(例如Goodson于1984年在Medical Applications ofControlled Release，Vol.2，115(控制释放的医学应用，第2卷第115页)中所描述)。其他控释体系由Langer在综述(1990，Science 249，1527(1990年，科学杂志，第249卷第1527页))中进行了讨论。
为了选择适当的给药途径，本领域技术人员也会考虑其他已知的抗阿尔茨海默病药物已经选择的给药途径。
例如，安理申/多奈哌齐和康耐视/他克林(均为乙酰胆碱酯酶抑制剂)目前以口服形式服用，Axura/美金刚(NMDA受体拮抗剂)已作为片剂/液体和静脉注射溶液上市。
此外，本领域技术人员还会考虑NSAID家族成员在临床试验中以及在探索它们对阿尔茨海默病的作用的其他研究中的与给药途径有关的可用数据。
为了选择适当的剂量，本领域技术人员会选择这样一种剂量：其在临床前研究和/或临床研究中已经证明为无毒，并可以与预先给定的值相一致，或者可以偏离这些值。
在制剂中要使用的精确剂量也将取决于给药途径以及疾病或机能失调的严重程度，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况来决定。然而，静脉给药的适当剂量范围通常为每千克体重约20-500微克的活性化合物。鼻内给药的适当剂量范围通常为每千克体重约0.01mg至1mg。有效剂量可以从得自体外试验系统或动物模型试验系统的剂量效应曲线推测得到。
示例性动物模型为转基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有双突变KM670/671NL的APP695型。有关参考文献参见(例如)专利US5877399和Hsiaoet al.(1996)Science 274，99(Hsiao等人，1996年，科学杂志，第274卷第99页)以及Kawarabayahsi T(2001)J.Neurosci.21，372；Frautschy et al.(1998)Am.J.Pathol.152，307；Irizarry et al.(1997)J.Neuropathol.Exp.Neurol.56，965；Lehman et al.(2003)Neurobiol.Aging24，645。
来自若干研究的大量资料可以为本领域技术人员所用，这些资料可指导技术人员为选定的治疗方案选择适当的剂量。
已经公布了许多研究，这些研究中描述了分子对γ-分泌酶活性的作用。示例性研究为Lim et al.(2001)Neurobiol.Aging 22，983；Lim et al.(2000)J Neurosci.20，5709；Weggen et al.(2001)Nature 414，212；Eriksenet al.(2003)J Clin Invest.112，440；Yan et al.(2003)J Neurosci.23，7504。
定义：
术语“烯基”不管是单独使用还是作为取代基的一部分，例如“C1-4烯基(芳基)”，均指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中双键由母体烷基分子中两个相邻碳原子各自脱去一个氢原子衍生而成，该基团由单个碳原子脱去一个氢原子衍生而成。原子可以顺式(Z)或反式(E)构象相对于双键进行取向排列。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。例子包括C2-8烯基或C2-4烯基。
术语“Ca-b”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C1-4代表含有1、2、3或4个碳原子的基团。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有最多12个碳原子、优选最多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“杂芳基”是指5至7元单环芳环或8至10元二环芳环体系，其中任何环均可包含选自N、O或S的1至4个杂原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂环基”是指由单个碳或氮环原子脱去一个氢原子衍生的饱和或部分不饱和的单环基团。典型的杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂卓基等。
术语“取代的”是指在核心分子上的一个或多个氢原子已被一个或多个官能团部分所替代。取代并不限于核心分子，也可以在取代基上进行，这样取代基变成了连接基团。
一般方案-第I部分
由化学式I表示的化合物的合成
Figure BPA00001160474700461
化学式I表示的化合物可以通过化学式II表示的化合物的去苄基化进行制备，去苄基化通过在醇(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下对化学式II表示的化合物进行氢化来实现。也可以采用其他方法实现去苄基化，如DCM中采用BBr3(室温)、DMSO中采用NaCN(120-200℃)，或DMF中采用LiCl(120-200℃)。
Figure BPA00001160474700471
由化学式II表示的化合物可以通过用合适的烷基溴(包括仲丁基溴或仲丁烯基溴)对化学式III表示的化合物进行烷基化来制备。在-78℃下于THF或其他非质子溶剂中用碱(如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)处理由化学式III表示的化合物，然后加入烷基溴，得到烷基化的II。
由化合物III表示的化合物可以由IV通过与芳基硼酸在Suzuki条件(在碳酸钠水溶液于DME的溶液中，在Pd(PPh3)4存在下)下发生偶合反应来制备。
Figure BPA00001160474700473
中间体IV可以通过由化学式V表示的化合物与三氟甲磺酸酐在存在1当量吡啶的情况下在0℃下于DCM中制备，或者该三氟甲磺酸酯可以由V与N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)以及三乙胺在THF中于回流条件下制备。
中间体酚酯V可由VI的单去苄基化制备。VI的选择性单去苄基化可以通过以下方法实现：用1.1当量的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)在乙醇或甲醇溶液中，在存在Pd-C催化剂的情况下，于氢气气氛(＜60psi)下在Parr摇动器中进行氢化。让该反应进行到一当量的氢消耗完为止。
Figure BPA00001160474700482
中间体VI可以由3，5-二羟苯基乙酸甲酯(可商购获得)与苄基溴和碳酸钾于DMF中在室温条件下反应轻易制备而得。
由化学式I表示的化合物在羧基α位具有手性中心，可以以二种对映体之一(或其混合物，其中可以存在或不存在对映体过量)的形式存在。示出了对映体Ia(R对映体)和Ib(S对映体)。纯对映体Ia和Ib可通过采用手性柱进行手性分离来获得。对映体Ia和Ib也可以通过拆分进行分离，此拆分由分级重结晶形成相应酸的手性胺盐进行。对映体Ia和Ib也可以由相应酯的外消旋物的动力学拆分获得，此动力学拆分采用脂肪酶(例如AmanoAk、Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F-15或Amano脂肪酶G(得自BiocatalyticsInc))在含水有机溶剂(例如含水DMF、DMSO、叔丁基乙基醚或TritonX-100水溶液)中进行。
Figure BPA00001160474700491
I的两种对映体都可以通过手性合成制备而得。由化学式Ia和Ib表示的化合物可以通过以下方法制得：在存在过氧化氢的情况下用氢氧化锂在含水THF中分别从VIIa和VIIb移除手性辅基，然后进行酯化反应。
由化学式VIIa和VIIb表示的化合物可以通过VIIIa和VIIIb分别去苄基化而获得，去苄基化通过在醇溶剂(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下进行氢化而实现。
Figure BPA00001160474700493
由化学式VIIIa和VIIIb表示的化合物可以分别用合适的烷基溴(包括仲丁基溴或仲丁烯基溴)对IXa与IXb进行烷基化制备而得。在THF或其他非质子溶剂中用碱(如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)于-78℃下处理IXa和IXb，然后加入亲电试剂，例如仲丁基溴或仲丁烯基溴，得到烷基化的由化学式VIIIa和VIIIb表示的化合物。
Figure BPA00001160474700501
由化学式IXa和IXb表示的化合物可由中间体X与4-苄基-噁唑烷酮的R异构体XIa或4-苄基-噁唑烷酮的S异构体XIb通过Evans法进行偶合反应而制得。可在THF中，在碱(例如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下，使中间体X与三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸异丙酯进行反应，以产生混合的酸酐或酰基氯，然后使混合的酸酐或酰基氯与XIa或XIb的锂盐在THF中进行反应。在手性合成中也可以使用其他手性辅基，例如手性伪麻黄碱经由A.G.Myers条件(J.Am.Chem.Soc.1994，116，9361-9362)进行合成。用伪麻黄碱的对映体处理羧酰氯或羧酸酐，可以获得酰胺衍生物，如XIIa和XIIb。然后用强碱(如二异丙基氨基锂)在氯化锂存在下处理酰胺，接着加入烷基化试剂，生成相应的烷基化产物XIIb和XIIc。可以通过氢化或DCM中的BBr3去除苄基保护基团，得到手性酚XIIe和XIIf。然后可以通过酸水解移除手性辅基，得到纯手性目标产物Ia和Ib。
Figure BPA00001160474700502
Figure BPA00001160474700511
中间体X可以通过用碱在醇水溶液中(例如LiOH或NaOH在甲醇水溶液中)对III进行酯水解而获得。
一般方案-第II部分I
从由化学式I表示的化合物合成γ-分泌酶调节剂。
方案A示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XIII表示的γ-分泌酶调节剂。用苄基溴、苄基氯、甲苯磺酸苄酯或甲磺酸苄酯，在典型的苄基化条件下，如在DMF或THF中，在存在碱(如碳酸钾或碳酸铯)的情况下，在25-120℃的温度范围内，对由化学式I表示的化合物进行烷基化，从而将苄基添加到I上。也可以在Mitsnobu条件下添加苄基，如在THF或甲苯中在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下。在碱性条件下进行苄基化中间体的酯水解，得到由化学式XIII表示的化合物。
方案A
方案B示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XIV表示的γ-分泌酶调节剂。通过在0℃下添加三氟甲磺酸酐于吡啶和DCM中的溶液，并让温度升至室温，将醇I转化成三氟甲磺酸酯；或者可以用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)于THF中在胺碱(如Et3N)存在下通过回流制备三氟甲磺酸酯。将所得的三氟甲磺酸酯与芳基胺在典型的Buckwald或Hartwig条件下，如在甲苯，二氧杂环己烷或THF中，在叔丁醇钾和催化剂(如醋酸钯(II)[Pd(OAc)2]或钯(0)反式，反式-二亚苄基丙酮)存在下，在高温(80-180℃的范围内)下进行偶合，或者可以在微波反应器中进行该反应，以得到偶合产物。可以在碱性条件下水解所得的苯胺，得到由化学式XIV表示的化合物，其中R4为H。作为另外一种选择，可以用烷基卤、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯将所述苯胺进行烷基化，然后进行水解，以得到化合物XIV，其中R4为烷基。
方案B
Figure BPA00001160474700522
Figure BPA00001160474700531
方案C示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XV表示的γ-分泌酶调节剂。在二氯甲烷(DCM)中，在碱(如二甲氨基吡啶(DMAP)或三乙胺)、分子筛和Cu(OAc)2存在下，于室温下将由化学式I表示的化合物与芳基硼酸偶合，得到联芳醚，如D.Evans等人(TetrahedronLettters 1980，39(19)，2937-2940(四面体通讯，1980年，39(19)，第2937-2940页))所述。合成联芳醚的各种其他反应条件在Rok Frlan和Danijel Kikkelj的综述论文中有所描述(Synthesis 2006，No 14，pp2271-2285(合成，2006年，第14期第2271-2285页))。作为另外一种选择，可以通过在DCM中，在吡啶存在下与三氟甲磺酸酐反应将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯；然后可以将三氟甲磺酸酯与酚偶合，得到联芳醚。接下来，可以在碱性条件下将所有上述联芳醚中间体水解，形成由化学式XV表示的γ-分泌酶调节剂。
方案C
Figure BPA00001160474700532
方案D示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XVI表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。可以在典型的Suzuki偶合条件下将所得的三氟甲磺酸酯与芳基硼酸偶合，如在DME、二氧杂环己烷或THF中，在碳酸钠水溶液和催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))存在下，在60-180℃的温度范围内。也可以在微波反应器中进行反应。然后可以在碱性条件下将所得的联苯中间体的酯官能团水解，得到由化学式XVI表示的γ-分泌酶调节剂。
方案D
Figure BPA00001160474700541
方案E示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XVII和XVIII表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。用杂芳基硼酸(包括吡啶基硼酸)在典型的Suzuki偶合条件下处理所得的三氟甲磺酸酯，如在DME、二氧杂环己烷或THF中，在碳酸钠水溶液和催化剂(如四(三苯基膦的)钯(0))存在下，在60-180℃的温度范围内。也可以在微波反应器中进行Suzuki反应。然后在碱性条件下(如氢氧化钠于醇水溶液中)将偶合的杂芳基-苯基酯进行水解，得到由化学式XVII表示的γ-分泌酶调节剂。
由化学式XVIII表示的化合物可以通过用起催化作用的氧化铂在酸性醇介质(如甲醇或乙醇)中进行氢化，将XVII的酯的杂芳基(包括吡啶)环还原来制备。在所得的杂环包含N的情况下，可以通过用醛进行还原性烷基化或者用烷基卤或甲磺酸酯进行烷基化，将由化学式XVIII表示的化合物进一步衍生化。
作为另外一种选择，还可以通过以下方法制备由化学式XVIII表示的化合物：将上述吡啶-苯基偶合的Suzuki产物用烷基卤或烷基甲磺酸酯进行烷基化，然后进行氢化，再如上文所述进行碱水解。
方案E
Figure BPA00001160474700551
方案F示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XIX和XX表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。然后在碳酸钾和碘化钾存在下，用催化量的Pd(dppf)2Cl2在一氧化碳(carbonmonodioxide)气氛下将所得的三氟甲磺酸酯与芳基硼酸偶合。在碱性条件下水解，得到由化学式XIX表示的化合物。作为另外一种选择，可以用诸如硼氢化钠的试剂通过酮还原进行酯水解，以得到由化学式XX表示的γ-分泌酶调节剂。
方案F
Figure BPA00001160474700561
方案G示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XXI表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。然后将所得的三氟甲磺酸酯与苯甲酰胺(任选地被R3取代)在甲苯中于Buchwald条件(存在2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘和叔丁醇钠以及催化量Pd(OAc)2，高温(80-160℃))下进行偶合。任选地用烷基卤将所得的中间体烷基化，然后进行酯水解，得到由化学式XXI表示的γ-分泌酶调节剂。
方案G
方案H示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XXII和XXIII表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。然后可以将所得的三氟甲磺酸酯与芳基乙烯基硼酸(任选地被R3取代)在Suzuki偶合条件下进行偶合。可以在碱性条件下将所得的酯中间体水解，得到由化学式XXII表示的γ-分泌酶调节剂。作为另外一种选择，可将该中间体用催化性Pd/C进行氢化还原，然后进行碱水解，得到由化学式XXIII表示的γ-分泌酶调节剂。
方案H
Figure BPA00001160474700581
方案I示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XXIV表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。然后，所得的三氟甲磺酸酯可以与氰化锌在非质子极性溶剂(如THF或DMF)中，在三苯基膦和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下进行反应，得到相应的氰基化合物，该化合物继而可以通过在醇溶剂中用氧化铂和氢进行氢化而还原成胺。用烷基醛和三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠通过还原性烷基化对所得胺进行烷基化，和/或与烷基卤在具有碳酸钾的DMF中反应，可以在胺官能团上加上一个或多个烷基。随后在碱性条件下(如NaOH或LiOH于THF/甲醇/H2O中)进行水解，得到由化学式XXIV表示的γ-分泌酶调节剂。
方案I
Figure BPA00001160474700591
方案J示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XXV表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。然后将所得的三氟甲磺酸酯与胺在甲苯中，在Buchwald条件下(如存在叔丁醇钾和催化量的Pd(OAc)2，在80-160℃下)进行偶合，接着进行碱水解，得到由化学式XXV表示的γ-分泌酶调节剂。
方案J
Figure BPA00001160474700592
方案K示出了用由化学式I表示的化合物生成由化学式XXVI和XXVII表示的γ-分泌酶调节剂。可以用三氟甲磺酸酐在吡啶和DCM中或用N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)在THF中，在胺碱(如Et3N)存在下通过回流将由化学式I表示的化合物转化成三氟甲磺酸酯。然后将所得的三氟甲磺酸酯与二苯甲酮亚胺在三苯基膦和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下于50-160℃进行反应，接着进行亚胺的水解，得到胺。然后可使用硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，通过与芳基酮或芳基醛的还原性胺化将所得的氨基化合物官能化。可以通过碱介导的水解生成由化学式XXVI表示的化合物，或者通过本领域已知的方法(如与烷基卤的反应或与烷基醛或酮的还原性烷基化)对该胺进行进一步的烷基化，然后进行上述水解，生成由化学式XXVII表示的γ-分泌酶调节剂。
方案K
Figure BPA00001160474700601
本发明化合物的γ-分泌酶调节活性的筛选
采用生长于DMEM/NUT-mix F12(HAM)中的携带有野生型APP695的SKNBE2细胞实施筛选，其中DMEM/NUT-mix F12(HAM)由Gibco提供(目录号31330-38)，其含有5％血清/Fe，补充有1％的非必需氨基酸。
使细胞生长至接近铺满状态。
采用如Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67(Citron等人，1997年，自然医学杂志，第3卷第67页)中所述的测定法进行筛选。
本发明的代表性产物的γ-分泌酶调节活性的实例示于下表中：
Figure BPA00001160474700611
Figure BPA00001160474700621
Figure BPA00001160474700631
Figure BPA00001160474700641
Figure BPA00001160474700651
Figure BPA00001160474700661
Figure BPA00001160474700671
Figure BPA00001160474700681
合成工艺
所有的反应均在惰性气氛下进行，除非另有指明。NMR光谱在Bruker dpx400上测得。对于方法A，在使用ZORBAX  SB-C18(4.6×75mm，3.5μm)色谱柱的Agilent 1100上进行LC-MS分析。柱流速为1ml/min，所用溶剂为水和乙腈(0.1％TFA)，进样体积为10μl。波长为254和210nm。手性纯度分析采用手性色谱柱进行。
缩写
  Ac   乙酰基
  tBu   叔丁基
  d   双峰
  dppf   1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
  DCM   二氯甲烷
  DEAD   偶氮二甲酸二乙酯
  DMAP   二甲基氨基吡啶
  DME   1，2-二甲氧基乙烷
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲亚砜
  Et   乙基
  EtOAc   乙酸乙酯
  g   克
  h   小时
  ISCO   Telydyne ISCO色谱
  HPLC   高效液相色谱
  K2CO3   碳酸钾
  l   升
  LCMS   液相色谱-质谱
  LDA   二异丙基氨基锂
  M   摩尔
  m   多重峰
  Me   甲基
  min   分钟
  mol   摩尔
  NMR   核磁共振
OMs   甲磺酸酯
OTf   三氟甲磺酸酯
OTs   甲苯磺酸酯
Py   吡啶
q   四重峰
RT或rt   室温
s   单峰
sat   饱和的
t   三重峰
TFA   三氟乙酸
THF   四氢呋喃
实例：
实例1
(R)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
外消旋合成和手性分离
a)(3，5-二苄氧基-苯基)-乙酸甲酯
Figure BPA00001160474700702
在N2下将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0.385mol)、苄基溴(137mL，1.16mol)、碳酸钾(160g，1.16mol)和DMF(1.5L)的混合物于室温下机械搅拌过夜。将所得的反应混合物在搅拌下倒入1.5L的冰水混合物中。过滤获得沉淀，随即使用庚烷对其进行洗涤以去除苄基溴，得到棕色固体状标题化合物(123.7g)，将此固体风干后用于下一步反应。1H-NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，5.05(s，4H)，6.60(s，3H)，7.35-7.50(m，10H)；C23H22O4(M+H)计算值363.15，测定值363。
b)3-(苄氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160474700711
取上一步获得的(3，5-二苄氧基-苯基)-乙酸甲酯(50g，1.38摩尔)与NaOH(6.6g，1.65摩尔)溶于1L EtOH中制成溶液，在存在10％Pd-C的情况下将此溶液在Parr摇动器中进行氢化，直到消耗一当量的氢为止。用浓HCl对此混合物进行酸化，然后去除催化剂和溶剂，得到油状残余物。粗产物通过ISCO硅胶柱色谱法(ISCO)进行纯化，使用EtOAC-庚烷作为洗脱液(洗脱梯度为10％到75％的EtOAc)，纯化后得到25克(产率65％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.15-1.20(t，3H)，3.4-(s，2H)，4.05-4.1(q，2H)，4.9(s，2H)，5.5(s，1H)，6.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.207.35(m，5H)；C17H18O4(M+H)计算值287.3，测定值287。
c)(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
将吡啶(62.5mL，0.78mol)加到上一步获得的3-(苄氧基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯(74.4g，0.26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。将此混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(65.6mL，0.39mol)，加入时间为1.5小时，保持内部温度在5℃以下，再在0℃下搅拌0.5小时。将此反应混合物倒入1N HCl(420mL)与冰(105g)的混合物中，并搅拌0.5h。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将各级分合并，用水(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩获得微红色液体(108g)，此液体无需进一步纯化直接进行下一步骤。
C18H17F3O6S(M+H)计算值419.07，测定值419.1。
d)(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001160474700721
在室温下，在N2吹扫下，机械搅拌上一步获得的(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯(108g，0.26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.1L)和Na2CO3水溶液(2M，129mL，0.26mol)的混合物10分钟。向此体系中加入Pd(Ph3)4(480mg，0.42mmol)并加热回流(95℃)2.5小时。用EtOAc(0.5L)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(3×200mL)和盐水(2×200mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。将粗混合物通过ISCO柱色谱法进行纯化，得到(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)，3.66(s，2H)，4.17(q，2H)，5.12(s，2H)，6.99(s，1H)，7.12(s，2H)，7.34-7.49(m，5H)，7.67(s，4H)；C24H21F3O3(M+H)计算值415.14，测定值415.2。
e)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酸乙酯
Figure BPA00001160474700731
在-78℃下向化合物1d(4.9g，11.8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入Li[N(SiMe3)2](1N的THF溶液，14.2mL，14.2mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后逐滴加入3-溴-2-甲基-丙烯(1.25mL，12.4mmol)。将此溶液缓慢升温至-35℃，并在-35℃下搅拌0.5小时。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。使有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩，并采用柱色谱法进行纯化，得到透明油状化合物1e(5.1g，92％)；NMR1(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.19-1.29(m，3H)，1.74(s，3H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，3.83(m，1H)，4.11(m，2H)，4.72(s，1H)，4.77(s，1H)，5.12(s，2H)，7.03(s，1H)，7.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.67(s，4H)；C28H27F3O3(M+H)计算值469.19，测定值469。
f)2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474700732
将化合物1e(5.1g，10.9mmol)、10％Pd/C(500mg)在EtOH(50mL)中形成的混合物在H2(40psi)下于Parr摇动器中氢化20小时。所得反应混合物使用硅藻土垫(celite pad)进行过滤，浓缩滤液得到透明油状化合物1f(4.2g，100％)，1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.67(t，J＝7.7Hz，1H)，4.10-4.29(m，2H)，6.91(s，1H)，6.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.65(s，4H)；C21H23F3O3(M+H)计算值381.16，测定值381。
g)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
向化合物1f(4g，10mmol)的DMF溶液加入碳酸铯(4.89g，15mmol)，然后加入3，5-二氟苄基溴(3.18g，15mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后用水进行猝灭。用EtOAc萃取该水溶液。洗涤、干燥有机层，并蒸发得到残余物(5g)。然后将粗产物溶于1N KOH的MeOH(3当量)溶液中，在室温下过夜。用浓HCl酸化该溶液，然后用EtOAc进行萃取。接着用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥后，于旋转蒸发器上蒸发，得到粗产物。将粗产物用庚烷研碎，得到4.3g(产率91％)(R)和(S)产物。
使用Chiralpak AD柱，用含0.1％甲酸的甲醇和乙腈作为洗脱液，通过色谱分离法拆分对映体，分别得到(R)对映体即化合物1和(S)对映体即化合物2。
测量发现(R)对映体在MeOH中旋光度为-27.29度，(S)对映体在MeOH中旋光度为+25.2度。绝对立体化学中心是通过与下述合成材料相关连来进行指派。
(R)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基戊酸的手性合 成
h)5-苄氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸
Figure BPA00001160474700741
向(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(实例1d，120g，0.29mol)的THF(1.2L)溶液中加入水(240mL)、LiOH·H2O(16g，0.32mol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤该溶液并在真空中浓缩除去THF。加入2N的HCl水溶液，将所得的粘稠液体酸化至pH 2，然后在室温下机械搅拌此白色悬浮液1小时。过滤后，回收潮湿的白色产物，然后将其溶解在EtOAc(500mL)中。将有机层与水分离，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到(5-苄氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(105g，94％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ3.64(s，2H)，5.18(s，2H)，7.02(s，1H)，7.24(d，2H)，7.34-7.50(m，5H)，7.81(d，2H)，7.89(d，2H)，12.25(bs，0.6H)；C22H17F3O3(M+H)计算值387.11，测定值387.1。
i)4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2- 酮
Figure BPA00001160474700751
在-78℃下，向机械搅拌下的上一步所得的(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(20g，52mmol)的THF(104mL)溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(6.3mL，57mmol)和三甲基乙酰氯(7.0mL，57mmol)，并保持内部温度在-70℃以下。在-78℃下搅拌此混合物15分钟，在0℃下搅拌1小时。过滤掉白色固体，将含有混合的酸酐的滤液冷却回到-78℃，以进行后续的反应。在另外的烧瓶中，于-78℃下向(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(9.6g，54.4mmol)的THF(109mL)溶液中逐滴加入nBuLi(1.6M的己烷溶液，34mL，54.4mol)，保持内部温度在70℃以下，并搅拌45分钟。将该金属化手性助剂在-78℃下通过导管加入盛有酸酐溶液的反应烧瓶中。搅拌反应物，让其在1.5小时内升温到0℃。在0℃下进一步搅拌所得的混合物30分钟，通过加入过量的饱和NH4Cl水溶液进行猝灭。用EtOAc(200mL)稀释该溶液，并采用饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥该溶液，并真空除去溶剂。由ISCO硅胶柱色谱法纯化粗料，得到20.3g(72％)白色固体状4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.76(dd，1H)，3.26(dd，1H)，4.19(m，2H)，4.35(q，2H)，4.69(m，1H)，5.13(s，2H)，7.04-7.46(m，13H)，7.67(s，4H)；C32H26F3NO4(M+H)计算值546.18，测定值546.3。
j)4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯 酰]-噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001160474700761
在-78℃下，向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮(6.0g，11.00mmol)在干燥THF(22mL)中形成的无色溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)(1M的THF溶液，12.11mL，12.11mmol)，保持内部温度在-75℃以下。在-78℃下搅拌所得的红色溶液30分钟。向此溶液中加入3-溴-2-甲基丙烯(4.44mL，44mmol)，保持温度在-75℃以下。当添加快完成时，反应混合物变成绿色。此时，迅速移去干冰浴，并更换为冰水浴，完成添加。再在0℃下搅拌反应混合物30分钟，用饱和NH4Cl水溶液进行猝灭。用EtOAC(100mL)稀释该体系，使用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)洗涤有机相，并对有机相进行干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂，用ISCO硅胶柱对粗混合物进行纯化，得到4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮(6.3g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80(s，3H)，2.46(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.32(dd，1H)，4.08(m，2H)，4.59(m，1H)，4.80(d，2H)，5.13(s，2H)，5.48(dd，1H)，7.11(d，2H)，7.21-7.49(m，11H)，7.67(s，4H)；C36H32F3NO4(M+H)计算值600.23，测定值600.3。
k)4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁 唑烷-2-酮
Figure BPA00001160474700771
向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮(6.7g，11.2mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入10％Pd/C(670mg，10重量％)。将此黑色悬浮液在5-50psi下过夜氢化。使用硅藻土垫过滤混合物，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(5.4g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(d，3H)，0.98(d，3H)，1.54(m，1H)，1.74(m，1H)，2.12(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.11(m，2H)，4.62(m，1H)，5.25(t，1H)，6.97(m，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.67(s，4H)；C29H28F3NO4(M+H)计算值512.20，测定值512.3。
l)4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基- 戊酰基}-噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001160474700781
在0℃下，在5分钟内，向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(18.77g，36.73mmol)的乙腈(184mL)溶液中分批加入1-溴甲基-3，5-二氟代苯(7.13mL，55.10mmol)和Cs2CO3(23.94g，73.46mmol)。在室温下搅拌所得的白色悬浮液2小时。过滤除去白色固体，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮。
m)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700782
向4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(23.40g，36.73mmol)的THF(180mL)溶液中加入水(60mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中逐滴加入LiOH·H2O(1.54g，36.73mmol)和30％的H2O2(16.65mL，146.92mmol)，保持内部温度在5℃以下。在0℃下，搅拌所得的浑浊溶液20分钟。加入1.5M的Na2SO3水溶液(97.9mL，146.92mmol)，以猝灭过量的H2O2，然后在室温下搅拌15分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×200mL)萃取水层，通过MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗混合物，将此粗混合物通过ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(R)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(12.25g，70％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.93(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.72(t，1H)，5.09(s，2H)，6.76(m，1H)，6.98(m，3H)，7.07(t，1H)，7.17(s，1H)，7.66(m，4H)；C26H23F5O3(M+H)计算值479.45，测定值479.2。
实例2
(S)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700791
a)4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑 烷-2-酮
Figure BPA00001160474700792
此标题化合物由4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮按照与实例1步骤(k)相同的合成工艺制备而得。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(d，3H)，0.98(d，3H)，1.54(m，1H)，1.74(m，1H)，2.12(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.36(dd，1H)，4.11(m，2H)，4.62(m，1H)，5.25(t，1H)，6.97(m，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.67(s，4H)；C29H28F3NO4(M+H)计算值512.20，测定值512.3。
b)4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲 基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮
在室温下，向上一步所得的4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(0.40g，0.78mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入1-溴甲基-3，5-二氟代苯(0.243g，1.17mmol)和Cs2CO3(0.508g，1.56mmol)。搅拌所得的白色悬浮液1小时。过滤除去白色固体，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮。
c)2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
向上一步所得的4-苄基-3-{2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(0.425g，0.67mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(3.5mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中逐滴加入LiOH·H2O(0.028g，0.67mmol)和30％的H2O2(304mL，2.68mmol)，保持内部温度在5℃以下。在0℃下，搅拌所得的浑浊溶液20分钟。加入1.5M的Na2SO3水溶液(1.79mL，2.68mmol)，以猝灭过量的H2O2，然后在室温下搅拌5分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×25mL)萃取水层，并将其干燥(MgSO4)。在真空中浓缩所得混合物，然后由ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(S)-2-[5-(3，5-二氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(0.295g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.93(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m，1H)，3.72(t，1H)，5.09(s，2H)，6.76(m，1H)，6.98(m，3H)，7.07(t，1H)，7.17(s，1H)，7.66(m，4H)；C26H23F5O3(M+H)计算值479.45，测定值479.2。
实例3
(R)-2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700811
a)4-苄基-3-{2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3- 基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001160474700812
向4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(在实例1步骤(k)中制备)(0.400g，0.78mmol)的乙腈(3.9mL)溶液中加入1-溴甲基-4-氟-2-三氟甲基苯(0.181mL，1.17mmol)和Cs2CO3(0.508g，1.56mmol)。在室温下搅拌所得的白色悬浮液1小时。过滤除去白色固体，并在真空中除去溶剂，得到相对较纯的4-苄基-3-{2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮。
b)2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基- 戊酸
向上一步所得的4-苄基-3-{2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(0.535g，0.78mmol)的THF(9mL)溶液中加入水(3mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH·H2O(33mg，0.78mmol)和30％的H2O2(0.354mL，3.12mmol)，并在0℃下搅拌20分钟。加入1.5M的Na2SO3水溶液(2.08mL，3.12mmol)，以猝灭过量的H2O2，然后在室温下搅拌5分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得的液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并将其干燥(MgSO4)。在真空中浓缩此混合物以得到粗混合物，然后将此粗混合物通过ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(R)-2-[5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(310mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.92(d，6H)，1.52(m，1H)，1.71(m，1H)，1.99(m，1H)，3.73(t，1H)，5.27(s，2H)，6.98(bs，1H)，7.06(bs，1H)，7.17(bs，1H)，7.29(m，1H)，7.42(m，1H)，7.68(m，5H)；C27H23F7O3(M+H)计算值529.46，测定值529.2。
实例4
2-[4′-氯-5-(3，5-二氟-2-苄氧基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700821
a)2-(3，5-双苄氧基-苯基)-4-甲基-4-戊烯酸甲酯
在-78℃和氮气气氛下，在12分钟内，将2M LDA的THF-庚烷-乙苯溶液(21.5mL，43.0mmol)逐滴加入到搅拌下的(3，5-双苄氧基苯基)乙酸甲酯(在实例1步骤(a)中制备)(13.0g，35.9mmol)的THF(80mL)溶液。将温度再维持在-70℃以下50分钟，然后一次性加入3-溴-2-甲基丙烯(4.0mL，39.7mmol)，并将反应混合物升温至0℃。2小时后，在真空中浓缩该混合物，用饱和的NH4Cl水溶液(100mL)进行稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，并将其干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，然后采用快速柱色谱法(硅胶，0-10％EtOAc的石油醚溶液)进行纯化，得到黄色油状标题产物(14.1g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.25(m，10H)，6.58(s，2H)，6.52(s，1H)，5.02(s，4H)，4.74(s，1H)，4.66(s，1H)，3.74(t，1H)，3.64(s，3H)，2.79(dd，1H)，2.38(dd，1H)，1.70(s，3H)。
b)2-(3-苄氧基-5-羟基-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474700832
在N2下，向中间体4a(20g，48mmol)、NaOH(2.3g，57mmol)于EtOH(500mL)中的混合物中加入0.5g Pd-C(含10％钯的载钯活性炭)，使该混合物在40psi下进行氢化30分钟，此时LC/MS指示原料已消耗完。滤出催化剂并蒸发掉EtOH。通过柱色谱法(0-40％EtOAc/庚烷)得到了11.8g(产率75％)无色油状物，其为甲酯和乙酯与未还原的双键酯的混合物。MH+341(具有未还原的双键的乙酯)；343(具有还原的异丙基支链的乙酯)；327(具有未还原的双键的甲酯)。
c)2-[3-苄氧基-5-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基]-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474700841
将步骤4b获得的混合物(5g，15mmol)、K2CO3(4.1g，30mmol)和3，5-二氟苄基溴(2.9mL，22mmol)的DMF(70mL)溶液加热至80℃，维持一小时。真空除去DMF，将所得粗产物由柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)进行纯化，得到4.5g产物(产率66％)。MH+453.1和其他分子离子(甲酯以及相应的烯烃)。
d)2-[3-(3，5-二氟-苄氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-4-甲基-戊酸乙 酯
Figure BPA00001160474700842
在N2下，向中间体4c(4.5g，10mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入0.45g Pd-C(含10％钯的载钯活性炭)；使该混合物在20psi下进行氢化2小时。滤出催化剂，并蒸发掉MeOH。通过柱色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)得到3.0g无色油状酚。将所得的酚溶于50mL DCM中，并冷却至0℃，然后加入吡啶(2mL，40mmol)和三氟甲磺酸酐(2mL，12mmol)。在0℃下搅拌此溶液一小时，然后将其倒入1N HCl溶液(20mL)中，用DCM(200mL)萃取，并用NaHCO3/NaCl水溶液洗涤。用Mg2SO4干燥DCM层，并进行蒸发，得到4.0g黄色油状物(两个步骤产率78％)。MH+511.2
e)[4′-氯-5-(3，5-二氟-苄氧基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸 乙酯
Figure BPA00001160474700851
将3-三氟-4-氯苯硼酸(3.6g，16mmol)、三氟甲磺酸酯4d(4g，7.8mmol)、(PPh3)4Pd(0.5g，0.4mmol)、K2CO3(2.2g，16mmol)于甲苯/EtOH/H2O(20/10/5mL)中的溶液置于密封的反应管中，加热至80℃，维持一小时。加入EtOAc(200mL)并用盐水洗涤。用Mg2SO4干燥EtOAc层，并进行蒸发。通过柱色谱法(0-20％/EtOAc/己烷)得到3.05g无色油状物(74％)。MH+541.3
f)[4′-氯-5-(3，5-二氟-2-苄氧基)-3′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊 酸
将中间体4e(3g，5.5mmol)、1N NaOH(16mL)于THF/MeOH(50/50mL)中的溶液在室温下搅拌一天。浓缩该溶液，并加入EtOAc(500mL)。用1N HCl和盐水洗涤之后，用Mg2SO4干燥EtOAc层，并进行蒸发。使用柱色谱法(0-30％/EtOAc/己烷)得到2.7g白色固体(71％)。随后将此固体溶于EtOAc(100mL)中，并加入到1N NaOH(5.26mL，5mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后真空除去溶剂，得到钠盐形式的化合物。MH+513.2(弱峰)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.94(d，6H，J＝6.51Hz，δ1.5-1.67(m，2H)，δ1.9-2.0(m，1H)，δ3.67(t，1H，J＝7.85Hz，δ5.2(s，2H)，δ6.89(m，1H)，δ7.1(m，4H)，δ7.27(s，1H，δ7.68(d，1H，J＝8.42Hz，δ7.85(m，1H，δ7.97(d，1H，J＝2.0Hz)。
实例5
2-(3，5-二氟-4”-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700861
a)4-甲基-2-(5-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙 酯
Figure BPA00001160474700862
在N2下向化合物1f即2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(2.8g，7.36mmol)和N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)(3.16g，8.83mmol)于THF(30mL)中的溶液加入Et3N(2.05mL，14.7mmol)。将反应混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将溶液浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到无色浓稠的油状标题化合物(3.7g，98％)；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm  0.94(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.22-1.28(m，3H)，1.46-1.52(m，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.06(m，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，4.10-4.21(m，2H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.75(m，4H)；C22H22F6O5S(M+H)计算值513.11，测定值513。
b)2-(3，5-二氟-4”-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-基)-4-甲基-戊酸
将化合物5a(50mg，0.098mmol)、3，5-二氟苯硼酸(23mg，0.146mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.0196mmol)和Na2CO3(2N水溶液，0.098mL，0.196mmol)于DME(1mL)中的混合物在85℃下加热3小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。
将上述中间体和NaOH溶液(2N水溶液，0.147mL，0.294mmol)于THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时，并浓缩。加入CH2Cl2和水，用1N HCl酸化该混合物。分离有机相，用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到30mg(69％，2步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.88(dd，J＝6.60，3.18Hz，6H)，1.43-1.50(m，1H)，1.66(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.92-1.98(m，1H)，3.76(t，J＝7.83Hz，1H)，6.87(tt，J＝9.08，2.29Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.55(d，J＝1.47Hz，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.66-7.72(m，3H)，7.79(d，J＝8.07Hz，2H)。
实例6
2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸
a)2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-乙 基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160474700881
通过将4-甲基-2-(5-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯即化合物5a与3-氟-4-三氟甲氧基苯基硼酸在化合物5b制备步骤中所述的条件下偶合制备标题化合物，产率为53％。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl.δ1H-NMR(400MHz，CDCl3.δ7.73(br，s，4H)，7.63(t，1H)，7.57(t，1H)，7.51(t，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，2H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.07(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，0.95(d，6H)。
b)2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-乙 基-戊酸
Figure BPA00001160474700882
将上一步所得的2-(3-氟-4-三氟甲氧基-4″-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-乙基-戊酸甲酯(20mg)的THF(1mL)溶液、10％LiOH的MeOH(0.3mL)溶液和H2O(0.3mL)的混合物在30℃下搅拌3小时。将溶液在真空中浓缩，用H2O稀释，并用浓HCl酸化。用DCM萃取水溶液，并通过聚四氟乙烯过滤器过滤。将溶液在真空中浓缩，得到固体残余物。采用反相制备型HPLC(MeCN，H2O)纯化固体，得到标题产物(11mg，44％)。
1H-NMR(CD3Cl；400MHz)：δ7.70(br.s，4H)，7.61(t，1H)，7.55(t，1H)，7.51(t，1H)，7.43(m，1H)，7.38(m，2H)，3.79(m，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H)，1.55(m，1H)，0.93(d，6H)。
实例7
(R)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700891
a)三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′- 三氟甲基-联苯-3-基酯
Figure BPA00001160474700892
向4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(32g，62.6mmol)(得自实例1k的中间体)的二氯甲烷(170mL)溶液中加入吡啶(15.0mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(16mL，94mmol)，保持内部温度在5℃以下，再在0℃下搅拌0.5小时。将此反应混合物倒入1N HCl(100mL)与湿冰(25g)的混合物中，并搅拌0.5小时。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将各级分合并，用水(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，得到微红色液体，用ISCO柱色谱法纯化该液体，得到三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯(34g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(d，3H)，0.98(d，3H)，1.52(m，1H)，1.77(m，1H)，2.13(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.67(m，1H)，5.33(t，1H)，7.20-7.38(m，7H)，7.70(m，5H)；C30H27F6NO6S(M+H)计算值644.15，测定值644.2。
b)4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基- 戊酰基]-噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001160474700901
在室温下，在N2吹扫下，将上一步所得的三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯(4.03g，6.27mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.34g，7.05mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(24mL)和Na2CO3水溶液(2M，3.2mL，6.4mmol)的混合物搅拌10分钟。向此体系中加入Pd[P(C6H5)3]4(1.45g，1.25mmol)并加热回流(95℃)1小时。用EtOAc(50ml)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和盐水(2×50mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(3.2g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.17(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.39(dd，1H)，4.12(m，2H)，4.65(m，1H)，5.35(t，1H)，7.22-7.37(m，5H)，7.68-7.76(m，11H)；C36H31F6NO3(M+H)计算值640.22，测定值640.3。
c)(R)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸
向上一步所得的4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(3.66g，5.7mmol)的THF(24mL)溶液中加入水(8mL)。将此体系冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH·H2O(240mg，5.7mmol)和30％的H2O2(1.95mL，17.2mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。加入1.5M的Na2SO3水溶液(11.5mL，17.2mmol)，以猝灭过量的H2O2，然后在室温下搅拌10分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得的液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并进行干燥(MgSO4)。将混合物在真空中浓缩，并通过ISCO硅胶柱色谱法纯化，得到(R)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸(2.5g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(d，6H)，1.59(m，1H)，1.79(m，1H)，2.08(m，1H)，3.83(t，1H)，7.58(d，2H)，7.69(t，1H)，7.72(s，8H)；C26H22F6O2(M+H)计算值481.15，测定值481.2。
实例8
(S)-2-(4，4″-双三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700911
a)三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′- 三氟甲基-联苯-3-基酯
Figure BPA00001160474700921
本标题化合物由4-苄基-3-[2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(中间体2a)按照与化合物7a相同的合成步骤制备而得。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(d，3H)，0.98(d，3H)，1.52(m，1H)，1.77(m，1H)，2.13(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.67(m，1H)，5.33(t，1H)，7.20-7.38(m，7H)，7.70(m，5H)；C30H27F6NO6S(M+H)计算值644.15，测定值644.2。
b)4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基- 戊酰基]-噁唑烷-2-酮
Figure BPA00001160474700922
本标题化合物由得自上一步的三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯按照与化合物7b相同的合步骤制备而得。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.17(m，1H)，2.79(dd，1H)，3.39(dd，1H)，4.12(m，2H)，4.65(m，1H)，5.35(t，1H)，7.22-7.37(m，5H)，7.68-7.76(m，11H)；C36H31F6NO3(M+H)计算值640.22，测定值640.3。
c)(S)-2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酸
本标题化合物由得自上一步的4-苄基-3-[2-(4，4″-双-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-4-甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮按照与化合物7相同的合成步骤制备而得。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(d，6H)，1.59(m，1H)，1.79(m，1H)，2.08(m，1H)，3.83(t，1H)，7.58(d，2H)，7.69(t，1H)，7.72(s，8H)；C26H22F6O2(M+H)计算值481.15，测定值481.2。
实例9
2-[5-(3，5-二氟-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700931
将化合物5a(50mg，0.098mmol)、3，5-二氟苯胺(20mg，0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(35mg，0.088mmol)和叔丁醇钠(NaOt-Bu)(11.3mg，0.12mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物加热至85℃，维持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。将上面得到的中间体和NaOH(2N水溶液，0.147mL，0.294mmol)于THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18小时，然后浓缩。加入CH2Cl2和水，用1N HCl酸化所得混合物。分离有机相，用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到38mg(84％，2步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.91-1.00(m，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.99(dd，J＝7.83，5.87Hz，1H)，3.71(t，J＝7.70Hz，1H)，6.01(brs，1H)，6.30-6.40(m，1H)，6.50-6.60(m，2H)，7.13(d，J＝1.71Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.62-7.72(m，4H)；C25H22F5NO2(M+H)计算值464.16，测定值464。
实例10
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-联苯-3-基]-戊酸
Figure BPA00001160474700941
本标题化合物由4-三氟甲基苯胺和化合物5a在实例9中所述的条件下制备而得；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.95(d，J＝6.36Hz，6H)，1.57(dt，J＝13.27，6.69Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.96-2.05(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)7.50(d，J＝8.56Hz，2H)7.62-7.72(m，4H)；C26H23F6NO2(M+H)计算值496.16，测定值496。
实例11
2-[5-(4-异丙基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700942
本标题化合物由4-异丙基苯胺和化合物5a在实例9中所述的条件下制备而得；
Figure BPA00001160474700951
NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.87-0.98(m，6H)，1.20-1.31(m，6H)，1.52-1.63(m，1H)，1.72(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.94-2.05(m，1H)，2.88(dt，J＝13.69，6.85Hz，1H)，3.67(t，J＝7.70Hz，1H)，6.99-7.10(m，4H)，7.11-7.20(m，3H)，7.59-7.69(m，4H)；C28H30F3NO2(M+H)计算值470.22，测定值470。
实例12
(R)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊 酸
a)4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3- 基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮
向密封管中的三氟-甲磺酸5-[1-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3-甲基-丁基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基酯(化合物7a，4.84g，7.53mmol)的甲苯(38mL)溶液中加入2，5-双-三氟甲基苯胺(1.42mL，9.04mmol)、[1，1′]联二萘-2-基-二叔丁基-磷烷(300mg)0.75mmol)、Pd(OAc)2(169mg，0.75mmol)和KOtBu(7.53mL，1.0M THF溶液，7.53mmol)。将反应混合物加热至120℃维持1小时。向混合物中各加入另一份[1，1′]联二萘-2-基-二叔丁基-磷烷(300mg，0.75mmol)、Pd(OAc)2(169mg，0.75mmol)和KOtBu(3.77mL，1.0M THF溶液，3.77mmol)，并再加热1小时。将该体系冷却至室温，并通过缓慢加水进行猝灭。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(2.32g，43％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(dd，1H)，3.37(dd，1H)，4.14(m，2H)，4.65(m，1H)，5.28(t，1H)，6.32(s，1H)，7.17-7.40(m，9H)，7.59(s，1H)，7.69(m，5H)；C37H31F9N2O3(M+H)计算值723.22，测定值723.3。
b)(R)-2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4- 甲基-戊酸
向得自上一步的4-苄基-3-{2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酰基}-噁唑烷-2-酮(2.55g，3.53mmol)的THF(15mL)溶液中加入水(5mL)。将反应混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中加入LiOH·H2O(148mg，3.53mmol)和30％的H2O2(1.20mL，10.59mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。加入1.5M的Na2SO3水溶液(7.06mL，10.59mmol)，以猝灭过量的H2O2，然后在室温下搅拌10分钟。在真空中除去有机溶剂。加入1N的HCl水溶液，将所得的液体酸化至pH 2。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并进行干燥(MgSO4)。在真空中浓缩该混合物，并用ISCO硅胶柱色谱法进行纯化，得到(R)2-[5-(2，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸(1.15g，58％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94(d，6H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.00(m，1H)，3.74(t，1H)，6.32(s，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.60(s，1H)，7.67(m，5H)；C27H22F9NO2(M+H)计算值564.15，测定值564.3。
实例13
4-甲基-2-{5-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊 酸
Figure BPA00001160474700971
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-联苯-3-基]-戊 酸乙酯
Figure BPA00001160474700972
将化合物5a(50mg，0.098mmol)、4-三氟甲基苯胺(25mg，0.156mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在85℃下加热17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到标题化合物。
b)4-甲基-2-{5-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-戊酸
向上述苯胺酯中间体(40mg，0.076mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入MeI(0.048mL，0.76mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)。将混合物加热至85℃维持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。
将上述中间体与NaOH溶液(2N水溶液，0.114mL，0.228mmol)在THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中的混合物搅拌18h，并浓缩。加入CH2Cl2和水，并用1N HCl酸化所得混合物。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到30mg(60％，3步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.86(d，J＝6.60Hz，6H)，1.41-1.50(m，1H)，1.57-1.65(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，3.22(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，6.88(d，J＝8.80Hz，2H)，7.17(d，J＝1.71Hz，1H)，7.30-7.39(m，4H)，7.62-7.72(m，4H)；C27H25F6NO2(M+H)计算值510.18，测定值510。
实例14
4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基)-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯 -3-基}-戊酸
Figure BPA00001160474700981
将化合物13a、1-碘代-3-甲基-丁烷和Cs2CO3的混合物按照实例13的步骤进行反应，然后通过酯水解得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.87-0.96(m，12H)，1.51-1.74(m，5H)，1.96(dt，J＝13.69，7.58Hz，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，3.80-3.86(m，2H)，6.92(d，J＝8.56Hz，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.36-7.46(m，4H)，7.70-7.78(m，4H)；C31H33F6NO2(M+H)计算值566.24，测定值566。
实例15
2-{5-[(4-氯苯基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊 酸
使用实例13a的反应条件，使化合物5a与4-氯苯胺反应；如实例14所述进行后续，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm0.78-0.89(m，12H)，1.41-1.53(m，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.83(dt，J＝13.51，7.55Hz，1H)，3.59(t，J＝7.83Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，6.91-6.96(m，3H)，7.04(s，1H)，7.11(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.63(s，4H)；C30H33ClF3NO2(M+H)计算值532.22，测定值532。
实例16
2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474700992
a)2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲 酯
Figure BPA00001160474701001
将2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(化合物1f)(50mg，0.14mmol)、3-异丙苯基硼酸(45mg，0.27mmol)、醋酸铜(26mg，0.14mmol)、三乙胺(57μL，0.4mmol)和粉状
Figure BPA00001160474701002
分子筛在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌2天。在真空中浓缩反应混合物。用快速色谱法(EtOAc∶石油醚)进行纯化，得到标题化合物(32mg，48％)。
b)2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
将得自上一步的2-[5-(3-异丙基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(33mg，0.07mmol)、THF(0.6mL)、10％LiOH水溶液(0.2mL)和MeOH(0.6mL)的混合物在30℃下搅拌3小时。将溶液浓缩，并用H2O(1mL)稀释残余物，然后用浓HCl酸化。用DCM(3×1mL)萃取水溶液，并用PTFE过滤器过滤有机层。将溶液在真空中浓缩，得到固体残余物。用反相制备型HPLC(MeCN，H2O)纯化固体，得到标题化合物(21.6mg，67％)。
1H-NMR(CD3Cl；400MHz)：δ7.64(dd，4H)，7.29-7.23(m，2H)，7.11(br.s，1H)，7.05(br.s)，7.00(dd，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.84(d，1H)，3.80-3.65(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.60-1.45(m，1H)，1.23(d，6H)，0.92(d，6H)。
实例17
4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3-基]-戊酸
Figure BPA00001160474701011
a)2-(4′-氯-5-羟基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
本标题化合物由化合物1c(在实例1步骤(d-f)中所述的条件下)用步骤(d)中的4-氯-5-三氟甲基苯基硼酸制备而得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.04(s，1H)，6.92(m，1H)，6.86(m，1H)，4.98(br s，1H)，3.68(m，4H)，1.97(m，1H)，1.68(m，1H)，1.49(m，1H)，0.92(d，6H)；质谱(m/z，ESI)399(M-H)
b)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联 苯-3- 基]-戊酸甲酯
Figure BPA00001160474701013
本标题化合物(50％产率)由2-(5-羟基-4′-氯-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(得自上一实例)和3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸在实例16步骤(a)中所述的条件下制备而得。
c)4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3- 基]-戊酸
本标题化合物(90％产率)由4-甲基-2-[4’-氯-3′-三氟甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-联苯-3-基]-戊酸甲酯(得自上一实例)在实例16步骤(b)中所述的条件下制备而得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.28(d，1H)，7.05(m，4H)，6.82(d，1H)，3.59(t，1H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)，1.41(m，1H)，0.83(d，6H)。
实例18
2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474701021
a)2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基- 戊酸甲酯
Figure BPA00001160474701031
本标题化合物由2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯(在实例1步骤(f)中制备)和3-氟代，5-三氟甲苯硼酸在实例16步骤(a)中所述的条件下制备而得。
b)2-[5-(4-氯-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
本标题化合物由2-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲酯(得自上一步)在实例16步骤(b)中所述的条件下制备而得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(m，1H)，7.06(m，2H)，6.87(dt，2H，J＝9.6，2.3Hz)，3.71(t，1H，J＝7.8Hz)，1.95(m，1H)，1.71(m，1H)，1.50(m，1H)，0.90(dd，6H，J＝6.6，2.3Hz)。
实例19
2-[5-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474701032
将化合物5a(40mg，0.078mmol)、2，6-二氟-吡啶-4-硼酸(52.5mg，0.117mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，0.0156mmol)和Na2CO3溶液(2N水溶液，0.078mL，0.156mmol)在DME(1mL)中的混合物加热至85℃维持3小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。
向上述中间体的THF-H2O(1mL-0.3mL)溶液中加入LiOH·H2O(32.8mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并浓缩。加入CH2Cl2和水，并用1N HCl酸化所得混合物。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到22mg(63％，2步)白色固体状标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.83-0.92(m，6H)，1.48(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.57，7.83，7.70Hz，1H)，3.81(t，J＝7.83Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.70(ddd，J＝6.05，3.97，1.96Hz，4H)，7.78-7.88(m，3H)；C24H20F5NO2(M+H)计算值450.14，测定值450。
实例20
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸
使用实例19的步骤，使化合物5a与5-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯反应，然后通过2N NaOH的H2O和MeOH溶液水解，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.88(ddd，J＝19.81，6.48，3.55Hz，6H)，1.49(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.70(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.93-2.04(m，1H)，3.81(t，J＝7.70Hz，1H)，7.71(ddd，J＝3.91，2.32，2.08Hz，3H)，7.83(d，J＝8.31Hz，2H)，8.04-8.14(m，3H)，8.22(t，J＝1.59Hz，1H)，8.89(s，1H)；C25H21F6NO2(M+H)计算值482.15，测定值482.1。
实例21
2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基- 戊酸
Figure BPA00001160474701051
a)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊-1-醇
在N2下向经火焰干燥的3颈烧瓶中加入1-溴-3-甲基-丁烷(1.5g，9.9mmol)、镁屑(241mg，9.9mmol)、催化量的HgCl2和干醚(12mL)。将反应混合物加热至40℃维持3小时，然后冷却，生成3-甲基-正丁基溴化镁。
向3，5-二氟-苯甲醛(300mg，2.11mmol)的THF(2mL)溶液中加入上述新制备的Grignard试剂的一半。将反应混合物搅拌17h，并在EtOAc与饱和NH4Cl溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到150mg(66％)透明油状标题化合物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.79-0.89(m，17H)1.50-1.60(m，8H)2.79-2.86(m，5H)6.88-6.97(m，3H)7.35(s，1H)7.37(dd，J＝6.11，1.71Hz，4H)；C12H16F2O(M+H)计算值215.12，测定值215.1。
b)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸
将化合物21a(50mg，0.131mmol)、化合物1f(50mg，0.233mmol)、Ph3P(61mg，0.233mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.047mL，0.233mmol)的THF(1.5mL)溶液在室温下搅拌24小时，并浓缩。用柱色谱法纯化残余物，得到乙酯中间体。
将乙酯中间体按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.83-0.92(m，12H)，1.22-1.32(m，1H)，1.36-1.48(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.79-2.00(m，3H)，3.56-3.66(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.82(d，J＝1.47Hz，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.05-7.09(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.63-7.68(m，2H)；C31H33F5O3(M+Na+)计算值571.23，测定值571.2。
实例22
2-[5-(3，5-二氯-苯甲酰)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474701061
在85℃和CO气氛(使用充CO气体的气球)下，将化合物5a(100mg，0.195mmol)、3，5-二氯-苯基-硼酸(63mg，0.33mmol)、Pd(dppf)2Cl2(14.3mg，0.020mmol)、K2CO3(81mg，0.585mmol)和KI(97mg，0.585mmol)在苯甲醚(2mL)中的混合物加热24小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。
将上述酯中间体在实例13中所述的条件下水解，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.96(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.53(ddd，J＝13.57，6.72，6.60Hz，1H)，1.77(ddd，J＝13.82，7.70，6.36Hz，1H)，2.00(dt，J＝13.51，7.67Hz，1H)，3.88(t，J＝7.83Hz，1H)，7.71-7.80(m，6H)，7.83-7.88(m，2H)，7.95-7.98(m，2H)；C26H21Cl2F3O3(M+H)计算值509.08，测定值509.1。
实例23
2-[5-(2-联苯-4-基-乙烯基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
将化合物5a(60mg，0.117mmol)、反式-2-(4-联苯)-乙烯基-硼酸(45mg，0.199mmol)、Pd(dppf)2Cl2(10mg，0.0117mmol)和K2CO3(32.3mg，0.234mmol)在1，4-二噁烷-水(0.8mL-0.8mL)中的混合物加热至85℃维持15小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到乙酯中间体。
按照与实例13相同的水解方法将上述酯中间体水解，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.88-0.99(m，6H)，1.57(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.09(m，2H)，3.80(t，J＝7.70Hz，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.42(t，J＝7.58Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.57-7.65(m，7H)，7.74(d，J＝9.05Hz，3H)，7.78-7.84(m，2H)；C33H29F3O2(M+H)计算值515.21，测定值515.2。
实例24
2-[5-(2-联苯-4-基-乙基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474701081
将化合物23(20mg，0.039mmol)、10％Pd/C(10mg)和MeOH(5mL)的混合物在H2(40psi)下于Parr摇动器中氢化20小时。将所得的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物(19mg，98％)；1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.83-0.92(m，6H)，1.46(ddd，J＝13.38，6.59，6.41Hz，1H)，1.63(ddd，J＝13.75，7.16，6.97Hz，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.94-3.07(m，4H)，3.68(t，J＝7.72Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.25-7.33(m，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.50(d，J＝8.29Hz，2H)，7.57(d，J＝7.54Hz，2H)，7.64-7.71(m，4H)；C33H31F3O2(M+Na)计算值539.23，测定值539.2。
实例25
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-联苯-3-基]-戊 酸
Figure BPA00001160474701082
将化合物5a(40mg，0.078mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，0.132mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1，1′-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物加热至85℃维持17小时。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，得到酯中间体。
将上述酯中间体按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.97(dd，J＝6.60，2.20Hz，6H)，1.56(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.75(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，2.02(dt，J＝13.69，7.70Hz，1H)，3.77(t，J＝7.70Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.71-7.79(m，4H)，7.81-7.92(m，3H)，8.05(s，1H)，8.24(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(s，1H)；C27H23F6NO3(M+H)计算值524.16，测定值524。
实例26
(R*)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-3-基}- 联苯-3-基)-戊酸；(R*是指所绘出的立体化学结构尚未确定)
Figure BPA00001160474701091
a)4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
向4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(在实例5步骤(a)中制备，1.26g，2.46mmol)的二甲氧基乙烷(16mL)溶液中加入3-吡啶硼酸(0.60g，4.9mmol)和2M Na2CO3(3.7mL)。将反应物除气，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.28g，0.35mmol)，再将反应物除气，并加热至80℃。2小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用盐水洗涤，干燥并过滤，得到粗产物。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到黄色油状标题化合物(1.0g，92％)。1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.96(d，J＝6.41Hz，6H)1.25(t，J＝7.16Hz，3H)1.49-1.59(m，1H)1.75(ddd，J＝13.75，7.16，6.97Hz，1H)2.08(dt，J＝13.56，7.72Hz，1H)3.77-3.84(m，1H)4.09-4.24(m，2H)7.40(dd，J＝7.54，5.27Hz，1H)7.55-7.62(m，2H)7.65-7.70(m，1H)7.70-7.77(m，4H)7.93(dt，J＝7.91，2.07Hz，1H)8.64(dd，J＝4.90，1.51Hz，1H)8.89(d，J＝1.88Hz，1H)；C26H26F3NO2(M+H)+计算值441.49，测定值442.3。
b)4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701101
将得自上一步的4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(1.0g，2.3mmol)、4N HCl/二氧杂环己烷(0.62mL，2.5mmol)在MeOH(75mL)中的溶液在40psi下用PtO2(51mg，0.1mmol)进行氢化。通过硅藻土(celite)过滤反应产物，用MeOH洗涤，并在真空中浓缩。通过用Na2CO3处理并萃取到CH2Cl2中两次得到游离碱。将有机萃取物干燥、过滤并蒸发，得到黄色油状标题化合物(977mg，97％)。1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.85-0.96(m，6H)1.23(t，J＝7.16Hz，3H)1.49-1.56(m，1H)1.58-1.74(m，4H)1.81(td，J＝5.75，2.45Hz，1H)1.96-2.09(m，2H)2.62-2.77(m，3H)3.12(d，J＝12.43Hz，1H)3.21(d，J＝8.29Hz，1H)3.65-3.74(m，1H)4.06-4.21(m，2H)7.21(s，1H)7.31(s，1H)7.39(s，1H)7.62-7.71(m，4H)；C26H32F3NO2(M+H)+计算值447.53，测定值448.3。
c)1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
Figure BPA00001160474701111
向4-三氟甲基苯丙酮(1.0g，5.0mmol)的MeOH(25mL，0.20M)溶液中加入NaBH4(187mg，5.0mmol)。在室温下3小时后，将反应产物在真空中浓缩，并在H2O与CH2Cl2之间分配，然后干燥、过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(0.97g，96％)。1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.93(t，J＝7.54Hz，3H)1.71-1.85(m，2H)1.85-1.92(m，1H)4.69(td，J＝6.41，3.39Hz，1H)7.44-7.50(m，2H)7.61(d，J＝8.29Hz，2H)。
d)甲磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-丙酯
Figure BPA00001160474701112
在0℃下，向得自上一反应的化合物26c(918mg，4.5mmol)在无水CH2Cl2(30mL，0.15M)中的溶液加入三乙胺(2.54mL，18mmol)和甲磺酰氯(1.0mL，13.5mmol)。移除冷水浴，在室温下搅拌反应物。完成反应后，用1N HCl将反应猝灭，用H2O稀释并萃取。用H2O和盐水洗涤有机层，干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.98(t，J＝7.35Hz，3H)1.92(ddd，J＝13.47，7.16，6.88Hz，1H)2.08(dt，J＝14.41，7.30Hz，1H)2.80(s，3H)5.48-5.54(m，1H)7.50(d，J＝8.29Hz，2H)7.67(d，J＝7.91Hz，2H)
e)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基)]-哌啶 -3-基}-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701121
向得自上一反应的化合物26d在DMF(4mL)中的溶液加入化合物26b(1.3g，4.5mmol)和Cs2CO3(2.0g，6.0mmol)。在室温下搅拌17小时后，将反应产物倒入EtOAc中，用NaHCO3、H2O(3X)和盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到两种非对映体的混合物。两种非对映体的α链(C-2)的立体化学结构暂时如所显示的那样指派；化合物A：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.80(t，J＝6.97Hz，3H)0.87-0.96(m，6H)1.24(t，J＝6.97Hz，3H)1.43-1.67(m，4H)1.95-2.10(m，5H)2.40-2.60(m，3H)3.35-3.60(m，3H)3.69(dd，J＝8.29，6.78Hz，1H)4.05-4.21(m，2H)7.15(d，J＝4.90Hz，1H)7.29(d，J＝1.88Hz，2H)7.47(s，2H)7.57-7.76(m，6H)；C36H41F6NO2(M+H)+计算值633.71，测定值634.3。
化合物B：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 0.73(t，J＝7.16Hz，1H)0.85-0.96(m，7H)1.18-1.28(m，3H)1.44-2.2(m，9H)2.88-2.96(m，4H)3.32-3.98(m，4H)4.06-4.22(m，2H)7.29(s，1H)7.41(s，1H)7.40-7.71(m，9H)；C36H41F6NO2(M+H)+计算值633.71，测定值634.3。
f)(R*)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌 啶-3-基}-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160474701131
将得自上一反应的化合物A(125mg，0.197mmol)溶于EtOH(10mL)和2M KOH(0.4mL，0.79mmol)中，并加热至78℃维持2小时，然后冷却并在真空中浓缩30分钟。用CH2Cl2和H2O稀释浓缩液；用10％的柠檬酸将pH值调至约7，用CH2Cl2萃取有机层三次，干燥并过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到油状产物。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.61(t，J＝7.16Hz，3H)0.79-0.89(m，6H)1.44-1.71(m，6H)1.91-2.20(m，3H)2.82-2.43(m，2H)2.75-2.89(m，1H)3.09(d，J＝10.17Hz，1H)3.32(d，J＝8.67Hz，1H)3.53-3.64(m，1H)3.88(td，J＝7.35，3.77Hz，1H)7.18-7.27(m，2H)7.43-7.52(m，3H)7.55-7.66(m，6H)；C34H37F6NO2(M+H)+计算值605.65，测定值606.2。
用1N HCl/醚浓缩该油状物，得到标题化合物的盐酸盐。
实例27
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基]-戊酸
a)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-联苯-3-基]-戊 酸乙酯
Figure BPA00001160474701141
将6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯与化合物5a按照与实例5步骤(b)所述相同的Suzuki偶合步骤进行偶合，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.79-0.90(m，6H)，1.11-1.22(m，3H)，1.42-1.52(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.76(t，J＝7.70Hz，1H)，4.02-4.13(m，2H)，7.57-7.62(m，3H)，7.64-7.71(m，4H)，7.86-7.98(m，3H)；C27H25F6NO2(M+H)计算值510.18，测定值510。
b)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基]-戊 酸乙酯
将化合物28a(970mg，1.9mmol)、PtO2(43mg，0.19mmol)和4N HCl/二氧杂环己烷(0.524mL，2.17mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在H2(20psi)下、在Parr摇动器中氢化1小时。将所得的反应混合物通过硅藻土垫进行过滤，浓缩滤液得到白色固体状标题化合物(971mg，99％)；1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δ0.81-0.96(m，6H)，1.19-1.33(m，4H)，1.46-1.60(m，3H)，1.67(dt，J＝13.66，6.92Hz，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.95(s，1H)，1.99-2.06(m，2H)，3.25-3.39(m，1H)，3.63-3.78(m，2H)，4.06-4.22(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.66-7.76(m，4H)；C27H31F6NO2(M+H)计算值516.23，测定值516。
c)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基]-戊 酸
将化合物27a按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.79-0.89(m，6H)，1.45(dt，J＝12.90，6.55Hz，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.76-1.87(m，2H)，1.97(dd，J＝7.54，6.03Hz，1H)，2.01-2.11(m，2H)，2.13-2.24(m，1H)，3.75(t，J＝7.72Hz，1H)，4.34(d，J＝6.78Hz，1H)，4.48(dd，J＝10.17，3.77Hz，1H)，4.77(s，7H)，7.54(s，1H)，7.66(s，1H)7.67-7.81(m，5H)；C25H27F6NO2(M+H)计算值488.19，测定值488.1。
实例28
4-甲基-2-{5-[1-(3-甲基-丁基)-6-三氟甲基-哌啶-2-基]-4′-三氟甲基-联苯 -3-基}-戊酸
将化合物27b(240mg，0.465mmol)和异戊醛(0.15mL，1.4mmol)在THF(4mL)中的混合物搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(297mg，1.4mmol)。将反应混合物搅拌2天，然后在EtOAc与饱和NaHCO3溶液中分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，并用柱色谱法纯化，得到白色固体状标题化合物的酯(180mg，69％)。
将上面得到的酯按照与实例13相同的水解步骤进行水解，得到标题化合物；
Figure BPA00001160474701152
NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ0.54-0.60(m，3H)，0.62-0.67(m，3H)，0.86-0.94(m，6H)，1.17-1.28(m，4H)，1.41-1.54(m，2H)，1.69-1.77(m，4H)，1.95-2.06(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，3.24(ddd，J＝9.17，6.97，4.16Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.37，3.06Hz，1H)，3.73(td，J＝7.83，3.67Hz，1H)，7.34(d，J＝5.38Hz，1H)，7.42(d，J＝1.71Hz，1H)，7.53(d，J＝1.96Hz，1H)，7.65-7.72(m，4H)；C30H37F6NO2(M+H)计算值558.27，测定值558.2。
实例29
4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160474701161
a)2-(5-氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701162
按照文献的步骤(Chackal-Catoen，S.et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，7434)，将化合物5a(2.18g，4.21mmol)在19.5mL DMF中的溶液加入密封管中，并加入氰化锌(1.04g，8.84mmol)。用氩气将所得的悬浮液除气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.49g，0.421mmol)。将反应烧瓶放入预热到150℃的油浴中加热24小时。之后，冷却反应混合物，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取水层三次。合并有机提取物，并用盐水洗涤五次。通过MgSO4干燥并过滤后，将所得的溶液在真空中浓缩，得到2.05g金棕色油状物。用纯己烷到2∶1己烷∶乙酸乙酯梯度作为洗脱液，在ISCO色谱系统上纯化该物质，得到0.93g(57％)无色油状2-(5-异氰基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+390.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(dd，J＝6.6，1.6Hz，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.55(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，3.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.04-4.28(m，2H)，7.62-7.71(m，3H)，7.73(br s，1H)，7.74-7.79(m，3H)。
b)2-(5-氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701171
按照文献的步骤(Suh，Y.-G.et al.J.Med.Chem.2005，18，7434)，将化合物29a(0.28g，0.719mmol)在Parr氢化瓶中溶于20mL乙醇中形成溶液。将溶液在冰中冷却，加入10％披钯碳(0.026g)和浓(12N)盐酸溶液(0.48mL)。将烧瓶在Parr氢化设备上在14.5psi下振摇5.25小时。反应结束后，用
Figure BPA00001160474701172
545助滤剂过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，得到奶油色固体。将该物质溶于二氯甲烷中，用饱和Na2CO3水溶液将所得的溶液洗涤两次。通过Na2SO4干燥并过滤后，在真空中浓缩所得的溶液，得到0.28g(定量产率)浅灰色油状2-(5-氨基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+394.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(br d，J＝6.2Hz，6H)，1.23(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.42-1.60(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)，1.95-2.12(m，1H)，2.40-2.85(br s，2H)，3.75(m，1H)，3.96(br s，2H)，3.96-4.23(br m，2H)，7.34(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.68(br s，4H)。
c)4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}- 戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701181
向化合物29b(0.24g，0.610mmol)在10mL无水甲醇中的溶液加入异戊醛(0.058g，0.07mL，0.671mmol)。将溶液搅拌45分钟，然后加入硼氢化钠(0.046g，1.22mmol)。搅拌20小时后，将反应混合物在冰中冷却，并加入HCl(1N溶液，1mL)。将反应混合物搅拌1分钟，然后加入饱和Na2CO3水溶液，直到pH值呈碱性。用二氯甲烷将溶液萃取三次。合并有机萃取物，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液，得到0.27g淡黄色玻璃体。在快速硅胶柱上用95∶4.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH进行纯化，得到0.25g(89％)无色油状4-甲基-2-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯。
MH+464.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(d，J＝6.7Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.59(m，3H)，1.58-1.75(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.68(br t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(dd，J＝7.3，1.1Hz 1H)，3.87(s，2H)，3.96(br s，2H)，4.02-4.23(br m，2H)，7.32(br s，1H)，7.45(brd，J＝1.5Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.69(AB quartet，J＝9.1Hz，4H)。
d)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701191
向29c(0.037g，0.091mmol)在5mL无水二氯甲烷中的溶液加入3，4，5-三氟苯甲醛(0.029g，0.182mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。18小时后，将1N NaOH溶液加入反应混合物中。用二氯甲烷将所得的混合物萃取三次。合并有机萃取物，并用1N NaOH溶液洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到浑浊膜。在快速硅胶柱上用1％(5％NH4OH的MeOH溶液)：CH2Cl2纯化，得到0.07g(定量产率)无色玻璃状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯。
MH+608.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(d，J＝6.5Hz，6H)，0.85(dd，J＝6.6，1.8Hz，6H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.68(m，5H)，1.86-1.99(m，1H)，2.38(br t，J＝7.4Hz，2H)，3.40(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.64(t，J＝7.7Hz1H)，3.96-4.16(br m，2H)，6.92(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H)，7.28(br s，1H)，7.34(br d，J＝1.4Hz，2H)，7.61(AB quartet，J＝8.9Hz，4H)。
e)4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
向29d(0.07g，0.115mmol)在5mL甲醇中的溶液加入3N NaOH溶液(0.1mL)。将反应混合物加热至60℃维持3小时。冷却至环境温度后，在真空中浓缩反应混合物。向残余物中加入3N HCl溶液。用二氯甲烷将此溶液萃取三次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到乳状膜。经LC-MS分析表明，该物质为所需的酸与相应的甲酯的1∶2混合物。再将该物质再次经历上述反应条件4小时，然后如前所述进行后处理(work up)，得到0.05g白色泡沫物。LC-MS分析表明该物质为所需的酸与相应的甲酯的1∶1混合物。将该泡沫物溶于10mL甲醇中，并加入1mL N NaOH溶液。将反应混合物加热至80℃维持6小时。冷却后，如前所述进行后处理，得到0.03g(45％)浅粉红色泡沫状4-甲基-2-(5-{[(3-甲基-丁基)-(3，4，5-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
MH+580.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.4Hz，6H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)，1.32-1.48(m，2H)，1.54-1.70(m，3H)，1.83-2.00(m，1H)，2.59-2.96(br s，2H)，3.68(t，J＝7.6Hz，1H)，3.83-4.62(br s，4H)，7.28-7.45(br s，2H)，7.44-7.49(br s，1H)，7.50-7.55(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.77-7.89(br s，1H)，12.0-12.65(br s，1H)。
实例30
2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基- 联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
a)2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701211
向化合物29c(0.028g，0.0697mmol)在5mL无水二氯甲烷中的溶液加入3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(0.038g，0.139mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0385g，0.182mmol)。搅拌19小时后，将1N NaOH溶液加入反应混合物中。用二氯甲烷将所得的混合物萃取三次。合并有机萃取物，并用1N NaOH溶液洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到浑浊膜。在快速硅胶柱上用99∶0.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH作为洗脱液进行纯化，得到0.07g(定量产率)乳白色玻璃状2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯。
MH+690.3
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.5Hz，6H)，0.84(dd，J＝6.6，1.9Hz，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12-1.28(m，1H)，1.31-1.48(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.86-2.03(m，1H)，2.42(br t，J＝7.3Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.60(s，2H)，3.51-3.68(m，1H)，3.94-4.18(br m，2H)，7.27(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.60(AB quartet，J＝8.9Hz，4H)，7.62(br s，1H)，7.78(br s，2H)。
b)2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸
向化合物30a(0.07g，0.115mmol)在5mL甲醇中的溶液加入3NNaOH溶液(0.06mL)。将混合物加热至55℃维持4小时。冷却至环境温度后，在真空中浓缩反应混合物。向残余物中加入3N HCl溶液，用二氯甲烷将所得的溶液萃取三次。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色泡沫物。经LC-MS分析表明该物质为所需的酸与相应的甲酯的3∶1混合物。将该物质溶于MeOH(1mL)，并加入3N NaOH溶液(0.06mL)。将所得混合物加热至55℃维持4小时，然后如前所述进行后处理，得到0.06g(79％)白色泡沫状2-(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸。
MH+662.4
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(d，J＝6.3Hz，6H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33-1.48(m，2H)，1.53-1.71(m，3H)，1.84-2.03(m，1H)，2.63-2.80(br s，2H)，3.70(t，J＝7.7Hz，1H)，3.65-4.38(br s，4H)，7.32-7.45(br s，1H)，7.45-7.52(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.61(AB quartet，J＝8.3Hz，4H)，7.75-7.85(br s，2H)，8.02-8.32(br s，2H)，12.20-12.82(br s，1H)。
实例31
4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊 酸
Figure BPA00001160474701221
a)乙基-2-(5-吡啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701222
在室温下，在N2吹扫下，机械搅拌4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(化合物5a)(2.0g，3.90mol)、吡啶-4-硼酸(540mg，4.39mol)、1，2-二甲氧基乙烷(8mL)和Na2CO3水溶液(2M，1.93mL，3.90mol)的混合物10分钟。向该体系中加入Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol)，并加热回流(95℃)2小时。加入另一份Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol)，再将反应加热回流(95℃)2小时。用EtOAc(25mL)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和盐水(2×50mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.95(d，6H)，1.25(t，3H)，1.56(m，1H)，1.75(m，1H)，2.06(m，1H)，3.80(t，1H)，4.15(m，2H)，7.56(dd，2H)，7.63(d，2H)，7.73(m，5H)，8.70(dd，2H)；C26H26F3NO2(M+H)计算值442.49，测定值442.67。
b)乙基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701231
向4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(化合物31a)(1.15g，2.61mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入4N HCl(0.717mL，2.88mmol)，让混合物静置5分钟。向该溶液中加入PtO2(25mg)。将所得悬浮液搅拌10分钟，并用硅藻土过滤。向滤液中加入另一份PtO2(25mg)。将所得黑色悬浮液在40psi下过夜氢化。重新过滤悬浮液。向滤液中加入另一份PtO2(25mg)和4N HCl(0.100mL)。将所得黑色悬浮液在40psi下氢化2天。用硅藻土过滤混合物，并在真空中除去溶剂。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯与4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯的混合物。C25H30F3NO2(M+H)计算值434.51，测定值434.23(甲酯)，C26H32F3NO2(M+H)计算值448.53，测定值448.43(乙酯)。
c)乙基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3- 基}-戊酸乙酯
向4-甲基-2-{5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物(化合物31b)(57mg，0.13mmol)在1，2-二氯乙烷(1.0mL)中的溶液加入4-三氟甲基-苯甲醛(0.019mL，0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用水将反应猝灭，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯与甲酯的混合物。C33H35F6NO2(M+H)计算值592.63，测定值592.30(甲酯)，C34H37F6NO2(M+H)计算值606.65，测定值606.30(乙酯)。
d)4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯 -3-基}-戊酸
向4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯与甲酯的混合物(化合物31c)(56mg，0.09mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入3N NaOH(0.060mL)，并加热至50℃维持2小时。在真空中浓缩反应产物，以除去MeOH。用2N HCl将稠液酸化至pH 2。用EtOAc萃取所得的酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.88(d，6H)，1.42(m，1H)，1.60(m，1H)，1.92(m，1H)，2.01(bs，4H)，2.80-3.51(m，5H)，3.69(t，1H)，4.10(bs，1H)，4.47(bs，1H)，7.26(s，1H)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，7.86(m，8H)；C32H33F6NO2(M+H)计算值578.60，测定值578。
实例32
4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲 基-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160474701251
a)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4- 基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物31b(54mg，0.12mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液加入4-三氟甲基-苯甲醛(0.017mL，0.13mmol)和1H-苯并三唑(16mg，0.13mmol)。在Dean-Stark条件下将混合物在130℃加热18小时。在真空中浓缩反应混合物，并在泵中干燥4小时。将所得的浓稠黄色油状物溶于二氯甲烷(1mL)并冷却至8℃。向该冷却的溶液中逐滴加入3-甲基丁基溴化锌(0.5M的THF溶液，0.720mL，0.36mmol)，保持内部温度在10℃以下。将所得的溶液在10℃下搅拌1小时，在室温下搅拌24小时。向该不完全反应的混合物中加入另一当量的3-甲基丁基溴化锌(0.5M的THF溶液，0.240mL，0.12mmol)并搅拌2天以上。用饱和NH4Cl水溶液将该反应猝灭，并用二氯甲烷稀释。用H2O洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物。C38H45F6NO2(M+H)计算值662.76，测定值662.4(甲酯)，C39H47F6NO2(M+H)计算值676.79，测定值676.79(乙酯)。
b)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4- 基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
向得自上一步的4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯与甲酯的混合物(56mg，0.09mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入3N NaOH(0.060mL)，并加热至50℃维持2小时。在真空中浓缩反应产物，除去MeOH。用2N HCl将稠液酸化至pH 2。用EtOAc萃取所得的酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，得到4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78(m，1H)，0.86(d，6H)，0.88(d，6H)，1.00(m，1H)，1.42(m，1H)，1.57(m，2H)，1.83-2.10(m，5H)，2.22(bs，2H)，2.85(bs，4H)，3.70(t，1H)，3.81(bd，1H)，4.57(bs，1H)，7.22(s，1H)，7.41(s，1H)，7.53(s，1H)，7.78-7.99(m，8H)，9.82(s，1H)；C37H43F6NO2(M+H)计算值648.73，测定值648.5。
实例33
2-[5-(4-叔丁基-环己氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474701271
a)2-[5-(4-叔丁基-环己氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸 乙酯
Figure BPA00001160474701272
将4-叔丁基环己胺(0.17mL，0.95mmol)、化合物5a(0.24g，0.46mmol)、Pd2(dba)3(0.04g)、dpp联苯(0.015g)、磷酸三钾(0.12g，0.6mmol)、DME(2mL)的混合物放入密封的反应管中，并加热至100℃维持10分钟。LC/MS分析表明转化率50％。通过过滤除去固体，用真空除去溶剂。通过Gilson HPLC纯化粗产物，得到46mg产物(产率20％)，MH+518.4
b)2-[5-(4-叔丁基-环己氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
将化合物33a(0.016g)的MeOH/THF/NaOH(5mL/5ml/1N 0.5ml)溶液搅拌过夜。经Gilson HPLC纯化后，TFA盐转化成钠盐，得到13mg标题化合物(产率80％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.8(s，9H)，δ0.85(m，6H)，δ1.1-1.8(m，10H)，δ2.1(m，2H)，δ3.21(m，1H)，δ3.5(m，1H)，δ6.56(d，1H，J＝1.8Hz)，δ6.68(t，1H，J＝1.8Hz)，δ6.73(s，1H)，δ7.62(m，4H)。
MH+490.4
实例34
2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲 基-戊酸
Figure BPA00001160474701281
a)3-甲基-1-丁基溴化镁
在N2下向装有干冰冷凝器的干燥的100ml三颈烧瓶中加入镁屑(1.5g，0.0625mol)、HgCl2(0.1g)、醚(60ml)和1-溴-3-甲基丁烷(8g，0.053mol)。将所得的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热回流30分钟。将所得的Grignard试剂用于步骤(c)。
b)3，5-二氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001160474701282
向3，5-二氟苯甲酸(2.0g，0.012mol)、1-羟基-苯并三唑(HOBT，2.5g，0.018mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.35g，0.025mol)在CH2Cl2(100mL)中的冰冷却混合物加入三乙胺(5.0mL，0.036mol)和1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，3.8g，0.019mol)。让混合物升温至室温，并连续搅拌过夜。向反应混合物中加入EtOAc(300mL)，然后用稀HCl溶液、NaHCO3和NaCl溶液洗涤。收集有机层，用Mg2SO4干燥，并蒸发。通过柱(0-50％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.6g无色油状标题化合物(100％)。
c)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊-1-酮
Figure BPA00001160474701291
在0℃下向搅拌下的化合物34b(2.6g，0.012mol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入在步骤(a)中制备的Grignard溶液(30mL，0.026mol)。加入之后，在室温下将反应溶液搅拌20分钟，然后加入EtOAc(100mL)和NaHCO3水溶液。收集EtOAc层，并用NaCl水溶液洗涤。浓缩有机层，通过柱(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.16g无色油状标题化合物(79％)。
d)1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊胺
Figure BPA00001160474701292
将钠(0.26g，0.011mol)溶于乙醇(10mL)制成乙醇钠溶液，向此溶液中加入盐酸羟胺(0.785g，0.011mol)水(5mL)溶液。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。过滤掉沉淀，并用醇(5mL)洗涤。向合并的滤液中加入化合物34c(2.16g，0.01mol)，并加热回流1小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，然后用NaCl水溶液洗涤。通过Mg2SO4干燥EtOAc层，过滤并浓缩。然后将粗羟亚胺放入装有MeOH(30mL)、NH4OH(1mL)和Pd-C 10％(0.2g)的氢化瓶中，在5psi下氢化2小时。滤出催化剂，通过真空除去MeOH，得到2.0g油状标题化合物(88％产率，95％纯度)。
MH+214.2
e)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701301
在微波反应管中形成化合物34d(0.5g，2mmol)、得自化合物5a的三氟甲磺酸酯(0.5g，1mmol)、Pd2(dba)3(0.09g)、dpp联苯(0.03g)、磷酸三钾(0.25g，1.2mmol)、DME(10mL)的溶液，进行微波照射(100℃，20分钟)。通过真空除去溶剂，用色谱柱纯化粗产物，得到0.35g油状标题化合物(62％)。
MH+576.3
f)2-{5-[1-(3，5-二氟-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸
将化合物34e(0.08g)、1N NaOH(1mL)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌2天。加入EtOAc(50mL)。用柠檬酸水溶液、NaCl水溶液洗涤有机层，用Mg2SO4干燥，并蒸发。用制备型TLC(40％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为0.012g酸产物(16％)。
MH+648.3
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.66(m，3H)，δ0.74(m，3H)，δ0.81(m，6H)，δ1.2-1.8(m，8H)，δ3.4(m，1H)，δ4.5(m，1H)，δ6.4(m，1H)，δ6.7(m，2H)，δ7.4(s，4H)，δ7.7(s，1H)，δ7.9(s，2H)。
实例35
(S*)4-甲基-2-(4′-三氟甲基-5-{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-哌啶-3-基}- 联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160474701311
将在实例26步骤(e)中制备的化合物B(200mg，0.316mmol)溶于EtOH(15mL)和2M KOH(0.6mL，1.26mmol)中，并加热至78℃维持2小时，然后冷却并真空浓缩30分钟。用CH2Cl2和H2O稀释浓缩液；用10％的柠檬酸将pH值调至约为7，用CH2Cl2将有机层萃取3次，干燥并过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到油状产物。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.61(t，J＝7.35Hz，3H)0.82-0.90(m，6H)1.45-1.61(m，6H)1.91-2.03(m，2H)2.06-2.13(m，1H)2.25-2.39(m，2H)2.79-2.90(m，1H)3.07(d，J＝11.30Hz，1H)3.34(d，J＝10.17Hz，1H)3.53-3.66(m，1H)3.78-3.89(m，1H)7.20-7.28(m，2H)7.45-7.53(m，3H)7.57-7.68(m，6H)；
C34H37F6NO2(M+H)+计算值605.65，测定值606.2。
用1N HCl/醚浓缩油状物，得到标题化合物盐酸盐。
实例36
4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-联苯-3-基}-戊 酸
Figure BPA00001160474701312
a)4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-联苯 -3-基}-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701321
将化合物26b(357mg，0.800mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(146mg，0.838mmol)和苯并三唑(100mg，0.838mmol)在甲苯(4mL)中混合，在dean stark冷凝器中加热回流22小时。在旋转蒸发器上小心地除去反应混合物溶剂，将残余物重新溶解于THF中，并冷却至-10℃。向冷却的搅拌溶液中逐滴加入3-甲基丁基溴化锌(4.8mL，0.1M的THF溶液，得自Aldrich)。让反应混合物在冷浴中搅拌1小时，在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。用CH2Cl2/H2O稀释混合物，通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2萃取3次，干燥、过滤并真空浓缩。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法纯化残余物，得到棕色油状标题化合物。(注意：反应并未得到所需的产物，即实例37中所示的化合物37a，而是与4-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化产物。这可能是由于得自Aldrich的溴化锌试剂存在问题)。1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.92(d，J＝6.78Hz，6H)1.18-1.25(m，3H)1.51-1.54(m，2H)1.60-1.70(m，3H)1.78-2.16(m，4H)2.85-3.00(m，3H)3.59(s，2H)3.68(dd，J＝8.48，6.97Hz，1H)4.05-4.20(m，2H)7.21(s，1H)7.29-7.33(m，1H)7.36-7.50(m，3H)7.52-7.59(m，2H)7.60-7.72(m，4H)；C34H37F6NO2(M+H)+计算值605.65，测定值606.3
b)4-甲基-2-{4′-三氟甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-联苯 -3-基}-戊酸
将化合物36a(67mg，0.111mmol)于EtOH(5.5mL)和2M KOH(0.6mL，1.1mmol)中的溶液加热回流2小时，冷却并真空浓缩30分钟。用CH2Cl2和H2O稀释浓缩液；用10％的柠檬酸将pH值调至约为7，用CH2Cl2将有机层萃取三次，干燥并过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，然后冻干，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.96(d，J＝6.41Hz，6H)1.50-1.81(m，4H)1.88-2.07(m，3H)2.44-2.63(m，2H)2.95-3.03(m，1H)3.13-3.25(m，2H)3.66-3.74(m，1H)3.89-4.02(m，2H)7.33(d，J＝3.77Hz，1H)7.41(s，1H)7.54(s，1H)7.61-7.76(m，6H)7.78-7.82(m，2H)。C32H33F6NO2(M+H)+计算值577.60，测定值578.3。
实例37
(R*)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3-基}-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
a)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3- 基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701332
将化合物26b(341mg，0.762mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(107μL，0.800mmol)和苯并三唑(95.3mg，0.800mmol)在甲苯(4mL)中混合，并在dean stark冷凝器中加热回流18小时。浓缩冷却的残余物，抽取真空(pump)若干小时。将残余物溶于CH2Cl2(8.0mL，0.1M)，冷却至＜10℃的内部温度，加入3-甲基丁基锌(4.6mL，2.3mmol)，同时保持＜10℃温度。45分钟后，移除冷却浴，在室温下继续反应过夜。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液(5.6mL)猝灭，搅拌30分钟，然后用CH2Cl2/H2O稀释。通过硅藻土垫过滤溶液，用CH2Cl2萃取3次，干燥、过滤并在真空中浓缩。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，得到作为两种非对映体的化合物。这两种非对映体的α-侧链的立体化学结构暂时如所显示的那样指派：C(R*)和D(S*)。
化合物C：1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.82(dd，J＝6.60，3.18Hz，6H)0.93(d，J＝6.60Hz，6H)1.19-1.28(m，3H)1.43-1.53(m，2H)1.60-1.68(m，2H)1.71-1.79(m，2H)1.81-2.05(m，9H)2.85-2.94(m，1H)3.05-3.08(m，1H)3.40(dd，J＝9.17，5.26Hz，1H)3.65-3.71(m，1H)4.05-4.21(m，2H)7.19(s，1H)7.29-7.34(m，3H)7.39(s，1H)7.56(d，J＝8.31Hz，2H)7.64-7.70(m，4H)。C39H47F6NO2(M+H)+计算值675.79，测定值676.5。
化合物D：1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.83(dd，J＝6.60，2.69Hz，6H)0.87-0.94(m，6H)1.21(t，J＝7.21Hz，3H)1.36-1.52(m，4H)1.64(dt，J＝13.69，6.85Hz，1H)1.70-1.82(m，4H)1.87-1.96(m，3H)1.98-2.05(m，2H)2.76-2.81(m，1H)2.91-2.99(m，2H)3.44(dd，J＝9.05，5.14Hz，1H)3.64-3.69(m，1H)4.05-4.18(m，2H)7.15(s，1H)7.29-7.38(m，4H)7.55(d，J＝8.07Hz，2H)7.62-7.69(m，4H)。C39H47F6NO2(M+H)+计算值675.79，测定值676.5。
b)(R*)4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3- 基}-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
将化合物C(67mg，0.099mmol)在EtOH(5.5mL)和2M KOH(0.5mL，0.99mmol)中的混合物加热回流3小时，冷却并在真空中浓缩。通过Gilson制备型HPLC纯化，随后用1N HCl进行盐交换，然后冻干，得到标题化合物盐酸盐。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.50-0.61(m，1H)0.64(dd，J＝6.60，1.22Hz，6H)0.73(d，J＝6.36Hz，6H)0.83-0.93(m，1H)1.27-1.39(m，2H)1.41-1.48(m，2H)1.59-1.90(m，4H)2.05-2.14(m，2H)2.6-2.8(m，2H)3.00-3.10(m，1H)3.28-3.31(m，1H)3.54(t，J＝7.70Hz，2H)3.60(d，J＝11.9Hz，1H)4.21-4.24(m，1H)7.09(s，1H)7.28(s，1H)7.35(s，1H)7.51-7.59(m，5H)7.63(d，J＝8.07Hz，2H)。C37H43F6NO2(M+H)+计算值647.32，测定值648.5。
实例38
(S * )4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-3-基}-4′-三 氟甲基-联苯-3-基)-戊酸
Figure BPA00001160474701351
将在实例37步骤(a)中制备的化合物D(75.4mg，0.112mmol)在EtOH(5.6mL)与2M KOH(0.6mL，1.12mmol)中的混合物加热回流3小时，冷却并在真空中浓缩。通过Gilson制备型HPLC进行纯化，随后用1N HCl进行盐交换，然后冻干，得到标题化合物盐酸盐。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.74-0.82(m，1H)0.86(dd，J＝6.60，3.42Hz，7H)0.90-0.95(m，6H)1.06-1.16(m，1H)1.47(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)1.58(ddd，J＝13.08，6.72，6.60Hz，1H)1.84(s，1H)1.93-2.05(m，3H)2.08(s，2H)2.30(dd，J＝10.52，5.14Hz，2H)2.91-3.02(m，2H)3.12-3.21(m，1H)3.45-3.52(m，1H)3.74(t，J＝7.83Hz，1H)3.82(s，1H)4.48(dd，J＝11.00，4.16Hz，1H)7.27(s，1H)7.46(s，1H)7.55(s，1H)7.73-7.84(m，8H)。C37H43F6NO2(M+H)+计算值647.32，测定值648.5。
实例39
2-{5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸
Figure BPA00001160474701361
a)N-甲氧基-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001160474701362
本标题化合物按照与实例34步骤(b)中所述相同的程序用3，5-二(三氟甲基)苯甲酸制备而得。
b)1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-酮
Figure BPA00001160474701363
本标题化合物按照与实例34步骤(c)中所述相同的程序用化合物39a制备而得。
c)1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊胺
Figure BPA00001160474701371
本标题化合物按照与实例34步骤(d)中所述相同的程序用化合物39b制备而得。
MH+314.3
d)2-{5-[1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯
Figure BPA00001160474701372
将化合物39c(0.2g，0.64mmol)、得自实例5步骤(a)的三氟甲磺酸酯(0.11g，0.21mmol)、Pd2(dba)3(0.03g)、dpp联苯(0.01g)、磷酸三钾(0.11g，0.5mmol)、DME(3mL)在微波反应管中形成溶液，进行微波照射(100℃，20分钟)。通过真空除去溶剂，得到标题化合物，为0.08g粗产物(55％)。
MH+676.3
e)2-{5-[1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊基氨基]-4′-三氟甲基- 联苯-3-基}-4-甲基-戊酸
将化合物39d(0.08g)、1N NaOH(1mL)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌2天。加入EtOAc(50mL)。用柠檬酸水溶液、NaCl水溶液洗涤有机层，用Mg2SO4干燥，并蒸发。通过制备型TLC(40％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到0.012g(16％)标题化合物。
MH+648.3
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.66(m，3H)，δ0.74(m，3H)，δ0.81(m，6H)，δ1.2-1.8(m，8H)，δ3.4(m，1H)，δ4.5(m，1H)，δ6.4(m，1H)，δ6.7(m，2H)，δ7.4(s，4H)，δ7.7(s，1H)，δ7.9(s，2H)。
实例40
2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲 基-戊酸
Figure BPA00001160474701381
a)2-(5-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸甲酯
Figure BPA00001160474701382
将二苯甲酮亚胺(2.9mL，16mmol)、三氟甲磺酸酯5a(4g，8mmol)、Pd2(dba)3(0.73g)、dpp联苯(0.25g)、磷酸三钾(2g，9.4mmol)、DME(20mL)的溶液分等份放入四根微波反应管中。在微波反应器中加热反应混合物(100℃，20分钟)。反应混合物的LC/MS显示混合物为1∶1的苯胺产物和亚胺中间体。除去固体，并浓缩滤液。将粗产物溶于MeOH中，并用NaOAc(2g)和NH2OH-HCl(1g)处理，在室温下将所得的混合物搅拌20分钟。亚胺中间体转化为预期的产物。除去溶剂，将残余物重新溶解于EtOAc中，用水洗涤溶液，并通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到2.5g棕色油状标题化合物(42％产率)，MH+366.1。
b)2-[5-(3，5-二氟-苄基氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸甲 酯
Figure BPA00001160474701391
将3，5-二氟-苯甲醛(0.09g，0.6mmol)、化合物40a(0.23g，0.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH4(0.05g，13mmol)。将溶液再搅拌30分钟。除去溶剂后，用柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗油状物，得到0.15g无色油状标题化合物(50％)。
MH+492.1
c)2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸甲酯
将化合物40b(0.08g，0.16mmol)、异戊醛(0.17mL，1.6mmol)和AcOH(1滴)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(0.07g，0.33mmol)，再将溶液搅拌30分钟。用EtOAc(50mL)处理溶液，并用NaOH(1N)溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。使用Mg2SO4干燥有机层，并进行蒸发。用柱色谱法纯化粗产物，得到0.07g标题化合物(76％)。
MH+562.3
d)2-{5-[(3，5-二氟-苄基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4′-三氟甲基-联苯-3- 基}-4-甲基-戊酸
将化合物40e(0.07g)的MeOH/THF/NaOH(1N)(5mL/5mL/0.5mL)溶液搅拌过夜。浓缩反应溶液，通过Gilson反相HPLC纯化残余物。然后将所得的TFA盐转化为Na盐，得到40mg(56％)标题化合物。
MH+548.4
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.85(dd，J＝6.45Hz，J＝1.12Hz，6H)，δ0.99(d，6H，J＝6.3Hz)，δ1.5-1.8(m，6H)，δ3.55(m，3H)，δ4.6(s，2H)，δ6.75(m，3H)，δ6.88(d，2H，J＝6.5Hz)，δ7.0(s，1H)，δ7.5(m，4H)。
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的方式教导了本发明的原理，但应当理解本发明的实施涵盖了落入如下权利要求和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修改形式和/或修饰形式。
在上述说明书中所公开的所有出版物据此以引用方式全文并入本文。

Claims (18)

1.一种方法，所述方法使用由化学式I表示的化合物
Figure FPA00001160474600011
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基或C(1-5)烯基；
R2选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数，
来制备由化学式XIII-XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure FPA00001160474600012
Figure FPA00001160474600021
Figure FPA00001160474600031
其中
Het为杂环基；
HAr为杂芳基；
R3选自-H、-C(1-4)烷基、-OC(1-4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure FPA00001160474600032
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；并且
Rb为H或CH3；
m为1-3的整数；
n为1-3的整数；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XIII表示的化合物
Figure FPA00001160474600041
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XIV表示的化合物
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XV表示的化合物
Figure FPA00001160474600043
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XVI表示的化合物
Figure FPA00001160474600051
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XVII表示的化合物
Figure FPA00001160474600052
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XVIII表示的化合物
Figure FPA00001160474600053
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XIX表示的化合物
Figure FPA00001160474600061
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XX表示的化合物
Figure FPA00001160474600062
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXI表示的化合物
Figure FPA00001160474600063
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXII表示的化合物
Figure FPA00001160474600071
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXIII表示的化合物
Figure FPA00001160474600072
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXIV表示的化合物
Figure FPA00001160474600073
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXV表示的化合物
Figure FPA00001160474600081
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXVI表示的化合物
Figure FPA00001160474600082
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ-分泌酶调节剂为由化学式XXVII表示的化合物
及其溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
17.一种方法，所述方法使用由化学式I表示的化合物
Figure FPA00001160474600091
化学式I
其中：
R1为C(1-4)烷基；
R2选自-F、-Br、-Cl和-CF3；并且
n为1-3的整数；
来制备由化学式XIII-XXVII表示的γ-分泌酶调节剂
Figure FPA00001160474600092
其中
Het为杂环基；
HAr为杂芳基；
R3选自-F、-Br、-Cl和-CF3；
R4为C(1-4)烷基；
R5为C(1-4)烷基；
A1为H或-C(1-4)烷基；
A2为-C(1-4)烷基；
作为另外一种选择，A1和A2可以合在一起形成选自以下的含氮杂环：
Figure FPA00001160474600111
其中：
Ra为H、CH3或CH2CH3；并且
Rb为H或CH3；
m为1-3的整数；
n为1-3的整数；以及
它们的溶剂化物、水合物、前药和可药用的盐。
18.一种3，5双-苄氧基部分的选择性单去苄基化的方法，所述3，5双-苄氧基部分例如：
Figure FPA00001160474600112
所述方法的特征在于使用1至1.1当量的选自NaH、KH、NaOH、KOH、LiOH、KOtBu、NaOtBu、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和NaN(Si(CH3)3)2或LiN(Si(CH3)3)2的碱，以及1当量的氢。
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