KR101494906B1 - 알츠하이머병의 치료를 위한 터페닐 유도체 - Google Patents

알츠하이머병의 치료를 위한 터페닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X, Y, R1, R2, R3, R4, R9, R10 이 하기 제공되는 정의를 갖는 일반식 (I) 의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병, γ-세크레타제, Aβ42

Description

알츠하이머병의 치료를 위한 터페닐 유도체 {TERPHENYL DERIVATIVES FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 X, R1-R4 의 정의가 하기 제시된 바와 같은 일반식 (I) 의 화합물, 및/또는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)은 기억, 인지, 및 행동 안정성의 손실로 표시되는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 65세 초과 인구의 6-10% 및 85세 초과의 50% 이하가 AD를 앓고 있다. 이는 치매의 주 요인이고 심혈관 질환 및 암에 이은 사망의 세 번째 주 요인이다. 현재는 AD를 위한 효과적인 치료가 없다. 미국에서 AD와 관련된 총 순비용은 년간 1000억 달러를 초과한다.
AD는 단순한 병인을 갖는 것이 아니라, (1) 연령, (2) 가족력 (3) 및 두부 손상을 포함하는 특정 위험 요인과 연관되어 있다; 다른 요인에는 환경 독소 및 저학력 수준이 포함된다. 변연계 및 대뇌 피질에서의 특정 신경병리학적 손상에는 과인산화된 타우(tau) 단백질 및 아밀로이드 베타 펩티드의 원섬유성 응집체(아 밀로이드 플라크(plaque))의 세포외 침착으로 이루어진 세포내 신경원 섬유농축이 포함된다. 아밀로이드 플라크의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타 (A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변형인, Aβ1-42-펩티드 (A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주 원인제로 여겨진다. 또 다른 변형은 Aβ1-40-펩티드 (A베타-40)이다. 아밀로이드 베타는 전구체 단백질인 베타 아밀로이드 전구체 단백질 (베타-APP 또는 APP) 의 단백질 가수분해 생성물이다.
가족성, 조기 발병 우성 유전성 형태의 AD는 β-아밀로이드 전구체 단백질 (β-APP 또는 APP)에서 및 프리세닐린(presenilin) 단백질 1 및 2에서의 미스센스(missense) 돌연변이와 관련되어 있다. 일부 환자들에서, 후기 발병 형태의 AD는 아포리포단백질 E (ApoE) 유전자의 특정 대립유전자와 관련되어 있고, 더욱 최근에, 알파2-마크로글로불린에서 돌연변이의 발견은, AD 인구의 30% 이상과 관련될 수 있다. 이러한 이질성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 발견을 보인다. 유전학적 분석은 AD에 대한 논리적인 치료적 접근을 위한 가장 우수한 근거를 제공해 왔다. 현재까지 발견된, 모든 돌연변이는 A베타-펩티드 (Aβ)로서 공지된 아밀로이드성 펩티드, 특히 Aβ42의 양적 또는 질적 생산에 영향을 주고, AD의 "아밀로이드 단계 가설" 을 강력하게 지지했다 (Tanzi 및 Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 발생 및 AD 병리학 사이의 가능성 있는 연결은 Aβ 생산 메카니즘의 더 나은 이해를 위한 요구를 강조하고 Aβ 수준 조절에서 치료적 접근을 강하게 정당화한다.
Aβ 펩티드의 방출은 Aβ 펩티드의 N-말단 (Met-Asp 결합) 및 C-말단 (잔기 37-42)에서 각각, β- 및 γ- 세크레타제 절단(cleaving)으로서 지칭되는 두 개 이상의 단백질분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, β-세크레타제가 먼저 절단되고, s-APPβ (sβ)의 분비 및 11 kDa 막-결합 카르복시 말단 절편 (CTF)의 유지를 일으킨다는 증거가 있다. 후자는 γ-세크레타제에 의해 절단 후 Aβ 펩티드를 발생시킨다고 여겨진다. 더 긴 아형인 Aβ42의 양은 특정한 단백질 (프리세닐린)에서 특정 돌연변이를 가진 환자에서 선택적으로 증가하고, 상기 돌연변이는 초기-발병 가족성 알츠하이머병과 관련되어 있다. 따라서, Aβ42는 많은 연구원들에 의해 알츠하이머병 병인의 주 원인이 되는 것으로 여겨진다.
γ-세크레타제 활성은 단일 특정 단백질에 의한 것일 수 없고, 오히려 사실 이는 상이한 단백질들의 집합과 관련된다는 것이 현재 명백해졌다.
감마-세크레타제 활성은 4 개 이상의 성분 (프리세닐린 (PS) 헤테로이량체, 니카스트린(nicastrin), aph-1 및 pen-2)을 함유한 멀티단백질 복합체 내에서 존재한다. PS 헤테로이량체는 전구체 단백질의 내부단백질분해에 의해 발생된 아미노- 및 카르복시말단 PS 절편으로 이루어진다. 촉매 부위의 두 개의 아스파르테이트(aspartate)는 상기 헤테로이량체의 계면에 있다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체로서 작용한다고 제안되었다. 감마-세크레타제의 다른 구성원의 기능은 공지되어 있지 않으나, 이들은 모두 활성을 위해 필요하다 (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
따라서, 비록 두 번째 절단-단계의 분자 메카니즘은 현재까지 파악되지 않고 남아있지만, γ-세크레타제-복합체는 알츠하이머병 치료를 위한 화합물의 조사에서 주요한 대상 중 하나가 되었다.
알츠하이머병에서 감마-세크레타제를 대상으로 하는 다양한 전략, 직접적으로 촉매 위치를 대상으로 하는 것에서부터, 기질-특이 억제제 및 감마-세크레타제 활성 조절제를 개발하는 전략들이 제안되었다 (Marjaux 등, 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). 따라서, 세크레타제를 대상으로 하는, 여러가지 화합물들이 기술되어 있다 (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420.).
사실상, 이러한 발견은 최근에 γ-세크레타제에 대한 특정 NSAID의 효과를 나타낸 생화학 연구에 의해 지지되었다 (Weggen 등 (2001) Nature 414, 6860, 212 및 WO 01/78721 및 US 2002/0128319; Morihara 등 (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440). AD를 예방 또는 치료하기 위한 NSAID 용도의 가능한 한계는, 원하지 않는 부작용을 초래할 수 있는 이의 Cox 효소 억제 활성, 및 이의 낮은 CNS 투과이다 (Peretto 등, 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
따라서, γ-세크레타제 활성을 조절하여 알츠하이머병의 치료를 위한 새로운 길을 여는, 신규 화합물에 대한 강한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008080183451-pct00001
[식 중,
X 는 결합 또는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로, H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 인 군으로부터 선택되는 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 로부터 선택되는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 때 임의의 상기 알킬 또는 알케닐기에서 하나 이상의 H 원자는 임의로 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는 R5 및 R6 은 포화 또는 불포화의, 치환 또는 비치환된, 탄소수 3 내지 6 인 환의 일부이고, 이는 N, S 또는 O 인 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 환 내에 함유할 수 있고, 하나 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있고;
R1, R2, R3 및 R4 는 H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; 치환 및 비치환된 C1-C4-알킬 및 치환 및 비치환된 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 두 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시기의 치환기는 OH, F, Cl, Br, I, CF3 로부터 선택되고;
R7, R8, R8a 는 H; C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬은 임의로 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 치환기로 치환될 수 있고;
R9 및 R10 은 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고;
Y 는 카르복시기 -C(O)OH 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸기임].
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 일부 및 전체 치환을 모두 포함한다. 치환기는 포화되거나 불포화될 수 있다.
R5 및 R6이 환의 일부인 경우에, 상기 환은 C1-C4-알킬 또는 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3에 의해 치환될 수 있다.
에스테르는 카르복시기의 H가 유기 잔기 R7a에 의해 대체된 화학식 (I)에 따른 류이다. 적당한 유기 잔기는 당업자들에게 공지되어 있다. 바람직한 R7a에는 하기가 포함된다: 비치환 또는 적어도 모노치환된 알킬, 바람직하게는 C1-C10 알킬, 알케닐, 바람직하게는 C2-C10-알케닐, 알키닐, 바람직하게는 C3-C10-알키닐, 및 탄소수 3 내지 6 인 비치환 또는 적어도 모노치환된, 포화 또는 불포화의, 비-방향족 또는 방향족 환으로서, 이 때 환 내에 N, S 또는 O 인 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 하나 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있는 환. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, N, S, O, 카르복시, 술포닐, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 추가 치환될 수 있다.
상기 방향족기의 예로는 아릴기, 예를 들어 페닐기, 및 헤테로아릴기가 포함되고, 이 때 아릴 및 헤테로아릴기는, 바람직하게는 상기 제시된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서 하기인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
X 는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로 H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 인 군으로부터 선택되는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 때 상기 모든 거명된 알킬기에서 하나 이상의 H 원자는 임의로 OH, F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는 R5, R6 은 공동으로 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고; 및/또는
R1, R2, R3 및 R4 는 H, OH, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때 상기 C(1-4)알킬 및 C(1-4)알콕시는 임의로 OH, I, Br, F 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고; 및/또는
R5 및 R6 은 H 이고; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이고; 또는 R1 및 R2 는 CH3 이거나 또는 R5, R6 은 공동으로 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고; 및/또는
R9 및 R10 은 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고;
Y 는 카르복시기임.
본 발명의 또 다른 구현예에서 하기인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
X 는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H 이고; R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이고; 및/또는
R1, R2, R3 및 R4 는 H, OH, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때 상기 C(1-4)알킬 및 C(1-4)알콕시는 임의로 OH, I, Br, F 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고;
R9 및 R10 은 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고; 및/또는
Y 는 카르복시기임.
본 발명의 또 다른 구현예에서 하기인 화합물 및 이의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
X 는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H 이고; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이고;
Y 는 카르복시기이고;
R9 및 R10 은 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고;
R1, R2, R3 및 R4 는 H, OH, C(1-4)알킬, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
본 발명의 또 다른 구현예는, 화학식 I* 의 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112008080183451-pct00002
[식 중,
X 는 결합 또는 -CR5R6기이고, 이 때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로, H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 인 군으로부터 선택되는 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 로부터 선택되는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 때 상기 알킬 또는 알케닐기에서 하나 이상의 H 원자는 임의로 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는 R5 및 R6 은 탄소수 3 내지 6 인 포화 또는 불포화의, 치환 또는 비치환된 환의 일부이고, 이는 N, S 또는 O 인 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 환 내에 함유할 수 있고, 하나 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있고;
R1, R2, R3 및 R4 는 H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; 치환 및 비치환된 C1-C4-알킬 및 치환 및 비치환된 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 두 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시기의 치환기는 OH, F, Cl, Br, I, CF3 로부터 선택되고;
R7, R8, R8a 는 H; C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬은 임의로 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Y 는 카르복시기 -C(O)OH 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸기임].
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 일부 및 전체 치환을 모두 포함한다. 치환기는 포화이거나 불포화일 수 있다.
R5 및 R6이 환의 일부인 경우에, 상기 환은 C1-C4-알킬 또는 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3에 의해 치환될 수 있다.
에스테르는 카르복시기의 H가 유기 잔기 R7a에 의해 대체된 화학식 (I)에 따른 류이다. 적당한 유기 잔기는 당업자들에게 공지되어 있다. 바람직한 R7a에는 하기가 포함된다:
비치환 또는 적어도 모노치환된 알킬, 바람직하게는 C1-C10 알킬, 알케닐, 바람직하게는 C2-C10-알케닐, 알키닐, 바람직하게는 C3-C10-알키닐, 및 탄소수 3 내지 6 인 비치환 또는 적어도 모노치환된, 포화 또는 불포화의, 비-방향족 또는 방향족 환으로서, 이 때 환 내에 N, S 또는 O 인 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 하나 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있는 환. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, N, S, O, 카르복시, 술포닐, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 추가 치환될 수 있다.
상기 방향족기의 예로는 아릴기, 예를 들어 페닐기, 및 헤테로아릴기가 포함되고, 이 때 아릴 및 헤테로아릴기는, 바람직하게는 상기 제시된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
상기 용어 "C1-C4-알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 tert.-부틸을 의미한다.
"C3-7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬 환"은 탄소수 3 - 7인 시클릭 알킬쇄, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸을 의미한다. 시클로알킬 탄소의 각 수소는 치환기에 의해 대체될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄 환을 의미하고, 이는 이중 결합의 수를 최대까지 함유할 수 있고 (전체, 일부 또는 불-포화된 방향족 또는 비-방향족 환), 이 때 탄소 원자 1 내지 4 개는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 이 때 상기 환은 탄소 또는 질소 원자를 통해 상기 분자의 나머지와 연결된다. 헤테로사이클의 예로는 비제한적으로 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 아제핀 또는 호모피페라진이 포함된다. "헤테로사이클" 은 또한 아제티딘을 의미한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 중 X; Y; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
X 는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 인 군으로부터 선택되는 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 상기 모든 거명된 알킬기에서 하나 이상의 H 원자는 임의로 OH, F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음; 및/또는
R1, R2, R3 및 R4 는 H; OH; OH, F, Cl, Br, I 에 의해 일부 또는 전체가 치환된, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및/또는
R5 및 R6 은 H 이거나; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이고; 또는 R1 및 R2 는 CH3 이거나 또는 R5, R6 은 공동으로 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성함; 및/또는
Y 는 카르복시기임.
상기 구현예의 군에서, 모든 기 X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 상기 정의된 의미를 갖는 경우 더욱 더 바람직하다.
X; Y; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르인 경우 더욱 더 바람직하다:
X 는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H 이거나; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이의 이성질체이고; 또는 R5 및 R6 은 CH3 이거나 또는 R5, R6 은 공동으로 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성함; 및/또는
R1, R2, R3 및 R4 는 H; OH; OH, F, Cl, Br, I 에 의해 일부 또는 전체가 치환된, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨; 및/또는
Y 는 카르복시기임.
상기 구현예의 군에서, 모든 기 X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 상기 정의된 의미를 갖는 경우 더욱 더 바람직하다.
X; Y; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르인 경우 더욱 더 바람직하다:
X 는 -CR5R6- 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H 이거나; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이고;
Y 는 카르복시기이고;
R1, R2, R3 및 R4 는 H, OH, CH3, OCH3, CF3, F, 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
상기 구현예의 군에서, 모든 기 X; Y; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 상기 정의된 의미를 갖는 경우 더욱 더 바람직하다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물들에 관한 것이다:
(i) 4''-클로로-4-트리플루오로메틸-[1,1';3,1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(ii) (4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(iii) (3-클로로-4''-트리플루오로메틸 [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(iv) (4-히드록시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(v) (4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(vi) [1,1';3',1'']터페닐-5'-일-아세트산
(vii) (4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(viii) (4,4''-디플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(ix) (3,3''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(x) (3,3''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(xi) (4,4''-디메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(xii) (4,4''-디메톡시-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
(xiii) 2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
(xiv) (R)-2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
(xv) (S)-2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
(xvi) 4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르복실산
(xvii) 5-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-1H-테트라졸
및 이들의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르 중 일부는 상이한 입체 이성질 형태로 존재할 것이다. 이들 모든 형태는 본 발명의 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 이들의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008080183451-pct00003
Figure 112008080183451-pct00004
Figure 112008080183451-pct00005
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하기 기술된 것은 본 발명에 따른 화합물의 염의 예시로 이는 본원에 포함된다. 하기 기술된 상이한 염의 목록은 완벽하고 제한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
하나 이상의 산성 기를 함유한 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 이의 알칼리금속염, 알칼리토금속염 또는 암모늄염으로서 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 상기 염의 더욱 구체적인 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염이 포함된다.
하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화(protonated)될 수 있는 기를 함유한 본 발명에 따른 화합물은 무기 또는 유기 산과 함께의 이의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
적당한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자들에게 공지된 다른 산이 포함된다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한"은 규제 기관 예컨대 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (미국) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 기관에 의해 동물에서, 바람직하게는 인간에서의 사용을 위해 승인된 것을 의미한다.
몇몇의 염기성 기를 함유한 본 발명에 따른 화합물은 동시에 상이한 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 동시에 분자내에서 산성 및 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한, 상기 언급한 염 형태에 더하여, 내부(inner) 염 또는 베타인을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 각각의 염은 당업자들에게 공지된 통상적인 방식에 의해, 예를 들어 이를 용매 또는 분산제 내에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 접촉에 의해, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 모든 염을 포함하며, 이의 낮은 생리적 융화성 때문에, 직접적으로 약제에 사용하기에는 적합하지 않으나, 예를 들어, 화학 반응 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있고, 또는 임의의 적당한 방식, 예컨대 임의의 적합한 시험관내 검정법에서 본 발명에 따른 화합물의 γ-세크레타제 조절 활성의 연구를 위해 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한, 생리적으로 허용가능하고 절단가능한 기를 함유하고, 동물에서, 바람직하게는 포유동물에서, 가장 바람직하게는 인간에서 본 발명에 따른 화합물로 물질대사되는 본 발명에 따른 화합물의 유도체/프로드러그(prodrug) (이의 염 포함)를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 대사산물을 포함한다.
상기 용어 "대사산물"은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유동물에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유래한 모든 분자를 의미한다.
바람직하게는 상기 용어 "대사산물"은 생리적 조건 하에서 임의의 상기와 같은 세포 또는 유기체에 존재하는 임의의 분자와 상이한 분자에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는 다양한 적절한 방식을 사용하여, 당업자들에게 명백할 것이다.
일반식 (I)에 따른 화합물은 문헌에 출판된 방식에 따라 또는 유사한 방식에 의해 제조할 수 있다.
개개의 경우의 환경에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 합성하는 동안 부 반응을 피하기 위해, 보호기 도입에 의해 관능기를 일시적으로 차단하고 합성의 그 후 단계에서 이들을 탈보호하거나, 전구체 기의 형태로 관능기를 도입하고 그 후 단계에서 이들을 목적한 관능기로 전환하는 것이 필수적 또는 유리할 수 있다. 적당한 합성 전략, 보호기 및 전구체 기는 당업자들에게 공지되어 있다.
바람직할 경우, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 정제 절차, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 출발 물질은 시판되거나 문헌 절차에 따라 또는 이에 유사하게 제조할 수 있다.
이는 당업자들에게 공지된 몇몇의 방식에 의한 본 발명에 따른 다른 화합물의 제조를 위한 기준으로서 기여할 수 있다.
본 발명은 또한 약제로서의 사용을 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 상기 정의된 바와 같고, 또한 상기 약제와 관련하여 본 발명의 용도와 관련된 하기 기술된 바와 같은 구현예, 예를 들어 제형화, 응용 및 조합, 또한 본 발명의 상기 측면에 적용된다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병의 치료에 적합하다.
상기 용도에 관련한 상세한 설명은 하기에 추가로 개시된다.
상기 화합물은 γ-세크레타제 활성의 조절을 위해 사용할 수 있다.
본원에서 사용된, 상기 용어 "γ-세크레타제 활성의 조절"은 γ-세크레타제-복합체에 의한 APP 가공에 대한 효과를 의미한다. 바람직하게는 이는 APP 가공의 총 속도는 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 것으로서 유지되지만, 가공된 생성물의 상대량이 변하는 효과를 의미하고, 더욱 바람직하게는 제조되는 Aβ42-펩티드의 양이 감소되는 방식으로의 효과를 의미한다. 예를 들어 상이한 A베타 종이 제조될 수 있거나 (예를 들어 A베타-42 대신 더 짧은 아미노산 서열의 A베타-38 또는 다른 A베타 펩티드 종) 생성물의 상대량이 상이하다 (예를 들어 A베타-40 대 A베타-42의 비가 변함, 바람직하게는 증가함).
감마 세크레타제 활성은 예를 들어 APP 가공 측정에 의해, 예를 들어 제조된 A베타 펩티드 종의 수준, 가장 중요하게는 A베타-42 의 수준 결정에 의해 측정할 수 있다(하기 실시예 부분 참조).
γ-세크레타제 복합체가 또한 Notch-단백질의 가공에 관계되어 있다는 것은 이전에 제시되어 왔다. Notch는 발달 단계에서 중요한 역할을 수행하는 신호전달 단백질이다 (예를 들어 Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129 에서 검토됨).
치료법에서 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 상기 화합물의 용도와 관련하여, 이는 추정되는 바람직하지 않은 부작용을 피하기 위해 γ-세크레타제 활성의 Notch-가공 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리한 것으로 보인다.
따라서, 화합물은 γ-세크레타제-복합체의 Notch-가공 활성에 대한 효과를 나타내지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 의미에서, "Notch 가공 활성에 대한 효과"는 특정 요인에 의한 Notch-가공 활성의 억제 또는 활성화를 모두 포함한다.
30 μM 농도에서의 문헌 [Shimizu 등 (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913] 에 의해 기술된 바와 같은 각각의 검정에서, 상기 요인이 20 미만, 바람직하게는 10 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만, 가장 바람직하게는 2 미만인 경우, 화합물은 Notch 가공 활성에 대한 효과를 갖지 않는 것으로서 정의된다.
상기와 같은 γ-세크레타제 조절은, 예를 들어 동물에서 예컨대 포유동물에서 수행할 수 있다. 포유동물의 예로는 마우스, 래트, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이가 있다. 상기 조절은 또한 인간에서 수행할 수 있다. 본 발명의 특정한 구현예에서, 상기 조절은 시험관내 또는 세포 배양에서 수행한다. 당업자들에게 공지된 바와 같이 , 몇몇의 시험관내 및 세포 배양 검정법이 가능하다.
웨스턴 블랏 분석으로 세포주 또는 형질전환 동물에서 C-말단 APP 절편의 생성을 측정하는데 유용한 예시적인 검정법에는 문헌 [Yan 등, 1999, Nature 402, 533-537] 에 기재된 것들이 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
WO-03/008635 에는 시험관내 γ-세크레타제 검정법의 예가 기재되어 있다. 상기 검정법에서는, 적당한 펩티드 기질을 γ-세크레타제 제제와 접촉시킨 후, 상기 기질을 절단시키는 능력을 측정한다.
γ-세크레타제 절단에 의한 다양한 생성물 (Aβ-펩티드) 의 농도는 당업자에 공지된 다양한 방법으로 측정가능하다. 이러한 방법의 예로서는, 질량-분광분석법에 의한 상기 펩티드의 측정 또는 항체에 의한 검출이 있다.
배양 세포 배지 및 생체액 중의 생물학적 가용성 A베타 펩티드의 프로필 특징분석에 유용한 예시적인 검정법에는 문헌 [Wang 등, 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902] 에 기재된 것들이 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 검정법에서는, 특이적 항체들을 이용한 A베타-펩티드의 면역침전과 매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형 (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight) 질량 분광분석법을 이용한 상기 펩티드 종의 검출 및 정량을 조합하여 사용한다.
ELISA 에 의한 A베타-40 및 A베타-42 펩티드 생성 측정에 유용한 예시적인 검정법에는, 문헌 [Vassar 등, 1999, Science 286, 735-741] 에 기재된 것들이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가적인 정보는 예를 들어 문헌 [N. Ida 등 (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908], 및 [M. Jensen 등 (2000) Mol. Med. 6, 291] 에 개시되어 있다. 적합한 항체는 예를 들어 The Genetics Company, Inc. (스위스) 로부터 입수가능하다. 항체-기반 키트는 또한 Innogenetics (벨기에) 로부터 입수가능하다.
상기와 같은 검정법들에 이용가능한 세포로는 γ-세크레타제 복합체를 내생적으로 발현하는 세포 및 γ-세크레타제 복합체의 상호작용자(interactor)들의 일부 또는 전부를 일시적으로 또는 안정적으로 발현하는 트랜스펙션된 세포를 들 수 있다. 상기와 같은 검정법에 적합한 수많은 이용가능한 세포주는 당업자에 공지되어 있다. 신경세포 또는 신경교세포 기원의 세포 및 세포주가 특히 적합하다. 나아가, 뇌의 세포 및 조직 및 이들의 균질액 및 막 조제물을 사용할 수 있다(Xia 등, 1998, Biochemistry 37, 16465-16471).
상기와 같은 검정법들은 예를 들어 상이한 실험 조건 및 형태에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구하기 위해 실시될 수 있다.
나아가, 상기와 같은 검정법들은 γ-세크레타제 복합체에 대한 기능 연구의 일부로서 실시될 수 있다.
예를 들어, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간의 γ-세크레타제 복합체의 하나 이상의 상호작용자 (야생형 형태인 것 또는 특정 돌연변이 및/또는 변형을 가진 것) 를 일정 세포주에서 발현시켜, 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구할 수 있다.
사용된 상호작용자(들)의 돌연변이 형태는 특정 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에서 기재된 돌연변이 형태이거나 또는 상기 동물들에서 이전에 기재되지 않은 돌연변이 형태일 수 있다.
γ-세크레타제 복합체의 상호작용자들의 변형에는, 상기 상호작용자의 임의의 생리학적 변형 및 생체계 내의 단백질의 변형으로 기재된 기타 변형이 있다.
이러한 변형의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 당화, 인산화, 프레닐화(prenylation), 미리스틸화(myristylation) 및 파네실화(farnesylation)가 있다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물을 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
γ-세크레타제의 활성은 상이한 방식으로, 즉 다양한 Aβ-펩티드들의 상이한 프로필을 생성하는 방식으로 조절가능하다.
Aβ42-펩티드의 상대적인 생성량을 감소시키는 γ-세크레타제 활성 조절용 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
각각의 투여량, 투여 경로, 제형 등은 하기에 추가로 개시된다.
본 발명은 또한 Aβ42-생성 수준 증가와 관련된 질병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 뇌에서 A베타 펩티드 생성 및 침착 수준이 증가되어 있는 질병은 전형적으로 알츠하이머병 (AD), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색 치매, 권투선수 치매 (dementia pugilistica) 또는 다운증후군이고, 바람직하게는 AD 이다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료"는 질병의 진행의 감속, 중단 (interrupting), 저지 (arresting) 또는 정지가 존재할 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되었는데, 그러나 이러한 것이 필수적으로 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
본원에 사용된 바, 용어 "Aβ42-생성 수준 증가"는 APP 의 가공 중에 Aβ42-펩티드의 생성률이 전체적인 증가로 인해 증가된 상태를 지칭하거나, 바람직하게는, 이는 APP-가공 프로필의 변형으로 인해 Aβ42 펩티드의 생성이 야생형 APP 및 비(非)-병리학적 상황과 비교하여 증가된 상태를 지칭한다.
상기 개략적으로 나타낸 바와 같이, 이러한 Aβ42-수준 증가는 알츠하이머병이 발병하거나 또는 상기 질병을 앓고 있는 환자들의 특징이다.
본 발명의 화합물 또는 이들 중 일부의 한가지 유리한 점은 이들의 CNS-관통이 증강된 점에 있을 수 있다.
나아가 본 발명은 불활성 담체와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 불활성 담체와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함하고, 이 때 상기 불활성 담체는 약학적 담체인 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "담체"는 희석제, 애주번트 (adjuvant), 부형제, 또는 상기 화합물을 투여하는 비히클 (vehicle) 을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는, 이들에 제한되는 것은 아니나 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는, 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있다. 약학적 조성물을 경구적으로 투여하는 경우 바람직한 담체는 물이다. 약학적 조성물을 정맥내로 투여하는 경우 바람직한 담체는 식염수 및 수성 덱스트로스이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사 용액용 액체 담체로서 사용된다. 적당한 약학적 부형제로서는, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악 (chalk), 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 상기 조성물은, 바람직할 경우, 또한 소량의 습윤- 또는 에멀션화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방성 제형물 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 종래의 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로 제형화될 수 있다. 경구 제형은 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적당한 약학적 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin] 에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 치료상 유효량의 상기 화합물, 바람직하게는 정제된 형태의 것을, 환자에의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 하는 적당한 양의 담체와 함께 함유할 것이다. 상기 제형은 투여 양식에 적합해야 한다.
나아가, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 한가지 구현예에서, 디브로모플루오로벤젠을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 비양성자성 용매 중에서, 알칼리금속 수소화물, 전형적으로 수소화나트륨의 존재하에서 벤질 알콜로 처리할 수 있다. 당해 생성물을 알칼리금속 수소화물, 전형적으로 수소화나트륨, 및 금속 할로겐화물, 전형적으로 할로겐화 구리, 바람직하게는 브롬화구리의 존재하에서 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르와 같은 적당한 말론산 유도체로 처리할 수 있다. 온도를 증가시킨 상태에서 아세트산과 같은 산성 용매에서 추가 처리하면 벤질옥시-브로모페닐아세트산 에스테르가 수득된다. 이를, 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 을 위한 것으로 당업자들에 공지된 다양한 조건 하에서, 전형적으로는 1,2-디메톡시에탄 및 물과 같은 용매들, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 과 같은 팔라듐 화합물을 사용하여, 보론산에 커플링시킬 수 있다.
벤질 에테르 보호기는 이의 탈보호를 위한 것으로 당업자들에 공지된 다양한 조건 하에서, 전형적으로는 적당한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 및 수소 대기 하에서, 챠콜 (charcoal) 상의 10% 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여, 제거할 수 있다.
생성되는 히드록시 화합물을, 예들 들어, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 피리딘과 같은 유기 염기를 사용하여, 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 상기 트리플레이트를 그 후, 스즈키 커플링을 위한 것으로 당업자들에 공지된 다양한 조건 하에서, 전형적으로는 1,2-디메톡시에탄 및 물과 같은 용매들, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 과 같은 팔라듐 화합물을 사용하여, 보론산에 커플링시킬 수 있다.
필요할 경우 트리페닐 카르복실산을, 적당한 온도, 전형적으로는 -78℃ 에서 테트라히드로푸란과 같은 적당한 비양성자성 용매 중에서 적당한 염기, 예컨대 금속 알킬아미드, 전형적으로는 LDA, 및 적절한 할로겐화물로 처리하여 알킬화할 수 있다.
상기 에스테르의 상기 산으로의 전환은, 물 및 기타 적당한 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에서, 염기, 예컨대 알칼리금속 수산화물, 전형적으로는 수산화나트륨을 사용하여 실시할 수 있다.
또 다른 구현예에서는 디히드록시페닐아세트산 유도체를, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 피리딘과 같은 유기 염기를 사용하여, 비스-트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 상기 트리플레이트를 그 후, 당해 스즈키 커플링을 위한 것으로서 당업자들에 공지된 다양한 조건 하에서, 전형적으로는 1,2-디메톡시에탄 및 물과 같은 용매들, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 과 같은 팔라듐 화합물을 사용하여, 보론산에 커플링시킬 수 있다.
필요할 경우 상기 트리페닐 카르복실산을, 적당한 온도, 전형적으로는 -78℃ 에서 테트라히드로푸란과 같은 적당한 비양성자성 용매 중에서 적당한 염기, 예컨대 금속 알킬아미드, 전형적으로는 LDA, 및 적절한 할로겐화물로 처리하여 알킬화할 수 있다.
상기 에스테르의 산으로의 전환은, 물 및 기타 적당한 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에서, 염기, 예컨대 알칼리금속 수산화물, 전형적으로는 수산화나트륨을 사용하여 실시할 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 디히드록시벤조니트릴을, 예컨대 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 유기 염기, 예컨대 피리딘을 사용하여, 비스-트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 상기 트리플레이트를 그 후, 스즈키 커플링을 위한 것으로서 당업자들에 공지된 다양한 조건 하에서, 전형적으로는 1,2-디메톡시에탄 및 물과 같은 용매들, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 과 같은 팔라듐 화합물을 사용하여, 보론산에 커플링시킬 수 있다.
상기 니트릴의 상기 산으로의 가수분해는, 온도를 증가시킨 상태에서 물 및 기타 적당한 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에서 염기, 예컨대 알칼리금속 수산화물, 전형적으로 수산화나트륨을 사용하여 실시할 수 있다.
다르게는 상기 니트릴을, 온도를 증가시킨 상태에서 DMF 와 같은 적당한 용매 중에서 알칼리금속 아지드화물, 전형적으로는 아지드화 나트륨, 암모늄 할로겐화물, 예컨대 염화암모늄으로 처리하여 테트라졸로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 라세미체들로 생성되는 경우, 이들을, 당업자들에 공지된 방법으로, 전형적으로는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 그들의 거울상이성질체들로 분리할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명에 따른 화합물을 제조함
b) 상기 화합물을 함유하는 약제의 제형화.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 임의로는 기타 약학적으로 활성인 화합물과 조합된 것은 알츠하이머병 또는 이의 증상들의 치료 또는 예방에 적합하다. 이러한 부가적인 화합물에는, 인지-강화 약물, 예컨대 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (예컨대 도네페질(Donepezil), 타크린(Tacrine), 갈란타민(Galantamine), 리바스티그민(Rivastigmin)), NMDA 길항제 (예컨대 메만틴(Memantine)), PDE4 저해제 (예컨대 아리플로(Ariflo)) 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 적합한 당업자에 공지된 기타 임의의 약물이 포함된다. 이러한 화합물에는 또한 스타틴 (예컨대 심바스타틴) 과 같은 콜레스테롤-저하제가 포함된다. 이들 화합물들을 단독으로, 서로 혼합한 상태로, 또는 약학 제제 형태로의 조합약으로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간에 투여할 수 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 알츠하이머병의 치료 또는 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용할 수 있는데, 예컨대 리포좀, 마이크로입자 및 마이크로캡슐 내로의 캡슐화가 있다.
중추신경계, 바람직하게는 뇌로 직접 전달되지 않는 경우에는, 상기 약학적 화합물이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있도록 하는 방식으로 투여 방법을 선택 및/또는 변형시키는 것이 유리하다.
도입 방법으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함된다.
상기 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 예를 들어 주입, 일시 주사 (bolus injection), 상피 또는 피부점막 내층을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있고, 다른 생물학적으로 활성인 제제와 함께 투여할 수 있다.
투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 또한, 뇌실내 및 경막내 주사를 포함하는 임의의 적당한 경로로 본 발명의 약학적 조성물을 중추신경계 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있는데; 뇌실내 주사는 뇌실내 카테터, 예를 들어, 오마야(Ommaya) 저장소와 같은 저장소(reservoir)에 부착시킨 것에 의해 용이하게 될 수 있다. 예컨대 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제를 가진 제형을 이용한, 폐로의 투여 또한 이용할 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 상기 화합물을 소포체, 특히 리포좀에 담아 전달할 수 있다(Langer (1990) Science 249, 1527; Treat 등 (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein 및 Fidler, eds., Liss, New York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317)
또 다른 구현예에서는, 상기 화합물을 제어 방출 시스템을 통해 전달할 수 있다. 한가지 구현예에서는, 펌프를 사용할 수 있다(Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald 등 (1980) Surgery 88, 507; Saudek 등 (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). 또 다른 구현예에서는, 중합체성 물질을 사용할 수 있다(Ranger 및 Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy 등 (1985) Science 228, 190; During 등 (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard 등 (1989) J. Neurosurg. 71, 858). 또 다른 구현예에서, 제어 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌에 근접하게 위치시켜, 전신 용량 중 일부분만이 필요하게 할 수 있다(예컨대 Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, 상기 참조, Vol. 2, 115). 기타 제어 방출 시스템은 Langer 의 총설 (1990, Science 249, 1527) 에 논의되어 있다.
적절한 투여 방식을 선택하기 위해, 당업자는 또한 다른 공지의 항-알츠하이머-약물에 대해 선택된 투여 경로들을 고려할 것이다.
예를 들어, 아리셉트(Aricept)/도네페질 및 코그넥스(Cognex)/타크린 (모두 아세틸콜린에스테라아제-저해제) 은 경구적으로 취해지고 있으며, 악슈라(Axura)/메만틴 (NMDA-수용체 길항제) 은 정제/액체 및 i.v.-용액 둘 다로서 투여되어 왔다.
나아가, 당업자는 임상 시험에서 NSAID-패밀리의 일원들의 투여 경로에 관해 이용가능한 자료 및 알츠하이머병에 대한 이들의 효과를 조사한 다른 연구들을 고려할 것이다.
적절한 투여량을 선택하기 위해, 당업자는 전임상 및/또는 임상 연구에서 독성이 없는 것으로 나타난 투여량 및 사전에 제시된 값에 따른 것일 수 있는 투여량, 또는 상기 값들에서 벗어난 것일 수 있는 투여량을 선택할 것이다.
제형물에 이용할 정확한 투여량은 또한 투여 경로 및 질병 또는 장애의 심각도에 좌우될 것이며, 각 환자의 상황 및 의사의 판단에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 정맥내 투여를 위해 적당한 투여량 범위는 일반적으로 체중 1 킬로그램당 약 20-500 마이크로그램의 활성 화합물이다. 비강내 투여를 위해 적당한 투여량 범위는 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 1 mg이다. 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 도출한 용량-반응 곡선으로부터 외삽법으로 유효한 투여량을 추론할 수 있다.
예시적인 동물 모델은 KM670/671NL 이중 돌연변이를 가진 APP695-형태를 포함하는 형질전환 마우스 계통 "Tg2576"이다. 예컨대 특허 US5877399 및 문헌 [Hsiao 등 (1996) Science 274, 99] 및 또한 [Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy 등 (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry 등 (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman 등 (2003) Neurobiol. Aging 24, 645] 을 참조할 수 있다.
몇몇 연구로부터의 실질적인 데이터가 당업자에 이용가능한데, 이는 선택된 치료 계획을 위해 적절한 투여량을 선택함에 있어 당업자에 유익하다.
본원에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조사 중인 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적인 또는 약효 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미하는데, 상기 반응에는 치료 중인 질병 또는 장애의 증상의 완화가 포함된다.
본 발명이 하나 이상의 화합물(들)의 투여를 포함하는 공동치료 (co-therapy) 또는 병용 요법에 관한 것인 경우, "치료상 유효량"은 조합된 효과가 목적하는 생물학적 또는 약효 반응을 이끌어내도록 함께 취해진 작용제들의 조합물의 양을 의미할 것이다. 나아가, 공동치료의 경우에 해당 조합물을 그대로 사용할 경우 이의 각 구성요소의 양은 치료상 유효량일 수도 있고 아닐 수도 있음을 당업자는 인식할 것이다.
γ-세크레타제 활성에 대한 분자들의 효과를 기술한 많은 연구들이 발표되었다. 상기 연구들의 예는, 문헌 [Lim 등 (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim 등 (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen 등 (2001) Nature 414, 212; Eriksen 등 (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan 등 (2003) J Neurosci. 23, 7504] 이다.
본원에 사용된 바, 다른 언급이 없다면, 용어 "단리된 형태"는 상기 화합물이 또 다른 화합물(들), 용매계 또는 생물학적 환경을 가진 임의의 고체 혼합물로부터 분리된 형태로 존재하는 것을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바, 다른 언급이 없다면, 용어 "실질적으로 순수한 염기"는 단리된 염기 중의 불순물의 몰% 가 약 5 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는, 약 0.1 몰% 미만인 것을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바, 다른 언급이 없다면, 화학식 (I) 의 화합물을 기술하는데 사용될 때의 용어 "대응 염 형태(들)가 실질적으로 부재함"은 화학식 (I) 의 단리된 염기 내의 대응 염 형태(들)의 몰% 가 약 5 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰% 미만인 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"이란, 활성 성분들의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비(非)-독성 물질을 의미한다. 이러한 제제는 약학적으로 허용가능한 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체 및 임의로는 기타 치료제를 일상적으로 함유할 수 있다.
일반적인 합성 설명
하기 일반적인 설명은 단지 예시적인 목적을 위한 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
화학식 I 의 화합물 (식 중, X, R1, R2, R3, R4, R9 및 R10 은 화학식 I 에와 같이 정의되고, Y 는 CO2H 임) 은 실온에서, 수 시간 동안, 적절한 용매 혼합물, 예컨대 물, 테트라히드로푸란 (THF) 및 메탄올 중에서 NaOH 와 반응시키는 것을 포함하는, 표준 산성 또는 염기성 가수분해 조건 하에서의 에스테르 II 의 가수분해에 의해 수득할 수 있다. 예시적인 목적을 위해, 에스테르 II 에서 X 가 CHR5 인 것으로 나타내었으나, 당업자들은 에스테르 가수분해가 화학식 I 에 정의된 바의 모든 X 에 대해 작용하리라는 것을 인식할 것이다.
Figure 112008080183451-pct00014
화합물 II 는, 전형적인 스즈키 조건 하에서, 예컨대 탄산나트륨 및 Pd(PPh3)4 의 존재 하에서 수성 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF 중에서, 화합물 IIIa 또는 IIIb 중 하나를 아릴 보론산 또는 아릴 피나콜 보로네이트 에스테르와 커플링하여 수득할 수 있다. 화합물 II 는 또한, 스틸 (Stille) 커플링 조건 하에서의, 예컨대 THF 또는 DME 중에서 Pd(PPh3)4 를 이용한, 화합물 IIIa 또는 IIIb 와 아릴주석 브로마이드 또는 아릴아연 브로마이드와의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다. 화합물 IIIa 는 0 ℃ 에서 트리에틸아민과 같은 아민의 존재 하에서 디클로로메탄 (DCM) 중에서 페놀 IIIc 을 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O) 과 반응시켜 수득할 수 있다. 중간체 IIIb 는 온도를 증가시킨 상태에서 (25-150 ℃) 페놀 IIIc 을 HCl, 또는 HBr, HI 의 농축물과 반응시켜 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 IIIb 는, PdCl2 를 촉매로 하여 트리에틸아민의 존재 하에서 디옥산 중에서 대응 트리플레이트 IIIc 를 피나콜보란으로 처리하여 아릴 피나콜보로네이트 에스테르를 수득한 후, 그 후 이를 문헌 [Nesmejanow 등, Chem Ber. 1960, 2729] 에 기재된 메탄올-물 절차에서 구리 (II) 할로겐화물로 처리함으로써 온건한 조건 하에서 수득할 수 있다. 다르게는, Q 가 요오드인 화합물 IIIb 는, 문헌 [J. W. Huffman 등, Synthesis, 2005, 547] 에 기재된 바와 같이, 상기 언급한 피나콜보로네이트 에스테르를 클로라민-T 의 존재 하에서 수성 THF 중에서 NaI 와 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 IIIc 는, Pd-C 의 존재 하에서 알콜, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서의 수소화에 의한 화합물 IV 의 탈벤질화에 의해 제조할 수 있다. 탈벤질화는 또한, DCM 중에서의 BBr3, DMSO 중에서의 NaCN / 120-200 ℃ 또는 DMF 중에서의 LiCN / 120-200 ℃ 와 같은 다른 방법들로도 성취할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00015
화합물 IV 는 화합물 V 를 알킬 또는 알케닐 할로겐화물 중 하나로 알킬화하여 제조할 수 있다. 화합물 V 를 -78 ℃ 에서 THF 또는 또 다른 비양성자성 용매 중에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트리스메틸실릴) 아미드, 소듐 비스(트리스메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, 친전자체, 예컨대 알킬 또는 알케닐 할로겐화물을 첨가하면, 알킬화 화합물 IV 이 수득된다.
Figure 112008080183451-pct00016
화합물 V 는 Pd(PPh3)4 의 존재 하에서 DME 중에서의 수성 탄산나트륨의 스즈키 조건 하에서 화합물 VI 를 아릴보론산과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게, 상기 트리플레이트를 상기 기술한 조건들 하에서 보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있고, 그 후 이를 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드와 커플링하여 화합물 V 를 수득할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00017
중간체 화합물 VI 는, 화합물 VII 를 0 ℃ 에서 1 당량의 피리딘의 존재 하에서 DCM 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00018
중간체 화합물 VII 는 화합물 VIII 의 모노-탈벤질화에 의해 제조할 수 있다. 화합물 VIII 의 선택적 모노-탈벤질화는 상기 화합물을 Parr 진탕기에서 수소 대기 하에서 Pd-C 촉매의 존재 하에서 에탄올 또는 메탄올 용액 중에서 1.1 당량의 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리함으로써 성취할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00019
중간체 VIII 는, 3,5-디히드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르 (시판 중임) 를 실온에서 DMF 중에서 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨과 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00020
화합물 I 은 카르복실기에 키랄 중심 α 를 가지며, 2 개의 거울상이성질체 중 하나 (또는 이들의 혼합물, 이 때는 거울상이성질체 초과가 존재하거나 또는 그렇지 않을 수 있음) 로 존재할 수 있다. 거울상이성질체 Ia (R 거울상이성질체) 및 Ib (S 거울상이성질체) 가 나타나 있다. 순수 거울상이성질체 Ia 및 Ib 는, 키랄 컬럼을 이용한 키랄 분리로 수득할 수 있다. 상기 거울상이성질체 Ia 및 Ib 는 또한 분별 재결정에 의한 키랄 아민 염 형성을 통한 분할에 의해 분리할 수 있다. 상기 거울상이성질체 Ia 및 Ib 는 또한 수성 유기 용매, 예컨대 수성 DMF, DMSO, t-부틸에틸 에테르 또는 트리톤 X-100 수용액 중에서 리파아제 효소, 예컨대 AmanoAk, Amano 리파아제 PS, Amano 리파아제 A, Amano 리파아제 M, Amano 리파아제 F-15 Amano 리파아제 G (Biocatalytics Inc) 를 사용하여 대응 에스테르들의 라세미체의 속도론적 분할에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00021
화합물 I 의 두 거울상이성질체 모두 키랄 합성으로 제조할 수 있다. 화합물 Ia 및 Ib 는 과산화수소의 존재 하에서 수성 THF 중에서 수산화리튬을 이용하여 각각 화합물 IXa 및 IXb 로부터 키랄 보조기들을 제거하여 수득할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00022
화합물 IXa 및 IXb 는 스즈키 조건 하에서, 예컨대 탄산나트륨 및 Pd(PPh3)4 의 존재 하에서 수성 DME 또는 THF 중에서 각각 화합물 Xa 또는 Xb 를 아릴 보론산 또는 아릴 피나콜 보로네이트 에스테르와 커플링하여 수득할 수 있다. 화합물 IXa 및 IXb 는 또한 스틸 커플링 조건 하에서, 예컨대 THF 또는 DME 중에서 Pd(PPh3)4 를 이용하여 각각 화합물 Xa 또는 Xb 를 아릴주석 브로마이드 또는 아릴아연 브로마이드와 커플링하여 수득할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00023
화합물 Xa 및 Xb 는, 0 ℃ 에서 트리에틸아민과 같은 아민의 존재 하에서 DCM 중에서 각각 페놀 XIa 및 XIb 를 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00024
화합물 XIa 및 XIb 는, Pd-C 의 존재 하에서 알콜 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서의 수소화에 의해 각각 화합물 XIIa 및 XIIb 를 탈벤질화하여 제조할 수 있다.
Figure 112008080183451-pct00025
화합물 XIIa 및 XIIb 는 각각 화합물 XIIIa 및 XIIIb 를 알킬 할로겐화물 또는 알케닐 할로겐화물로 알킬화하여 제조할 수 있다. THF 또는 기타 비양성자성 용매 중에서 화합물 XIIIa 및 XIIIb 를 -78 ℃ 에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트리스메틸실릴) 아미드, 소듐 비스(트리스메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, 친전자체, 예컨대 알킬 할로겐화물 또는 알케닐 할로겐화물을 첨가하면, 각각 알킬화 화합물 XIIa 및 XIIb 이 생성된다.
Figure 112008080183451-pct00026
화합물 XIIIa 및 XIIIb 는 공통의 중간체 XIV 를 에반스 (Evans) 절차에 의해 4-벤질-옥사졸리딘-온의 R-이성질체인 XVa 또는 4-벤질-옥사졸리딘-온의 S-이성질체인 XVb 중 하나와 커플링하여 제조할 수 있다. 중간체 XIV 를 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에서 THF 중에서 피발로일 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜, 혼합 무수물 또는 산 클로라이드를 수득할 수 있고, 그 후 이를 THF 중에서 XVa 또는 XVb 의 리튬 염과 반응시켰다.
Figure 112008080183451-pct00027
중간체 화합물 XIV 는 알콜 수용액 중의 염기, 예컨대 메탄올 수용액 중의 LiOH 또는 NaOH 를 이용하여 화합물 V 를 에스테르 가수분해하여 수득할 수 있다.
합성 절차
다른 언급이 없는 한 모든 반응을 비활성 대기 하에서 실시하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker dpx400 상에서 수득하였다. LCMS 는 방법 A 에 대해서는 ZORBAX® SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 미크론 컬럼을 이용하여 Agilent 1100 상에서 실시하였다. 컬럼 유량은 1ml/분이었고, 용매로는 물 및 아세토니트릴 (0.1% TFA) 을 주입 부피를 10 ul 로 하여 사용하였다. 파장은 254 및 210nm 이었다. 방법은 하기에 기재되어 있다:
방법 유속 용매
A 1ml/분 0-1.5 분 30-95% MeCN
1.5-4.5 분 95% MeCN
4.5-5 분 95%-5% MeCN
약어
Figure 112008080183451-pct00028
Figure 112008080183451-pct00029
실시예 (i) (4''-클로로-4-트리플루오로메틸-[1,1';3,1'']터페닐-5'-일)-아세트산의 제조
1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠의 제조
벤질알콜 (9.7 mL, 94 mmol) 을 실온에서 THF (150 mL) 중의 NaH 의 현탁액 (광유 중 60% 현탁액 4.0 g, 100 mmol) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반한 후, 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (15.9 g, 62.5 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고, THF 를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산으로 추출하고(x3), 수합한 유기 추출물들을 NaOH 용액 (1M 수성), 물, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하여 1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠을 무색 액체로서, 14.7 g 69 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.33 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.02 (s, 2H).
(3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (10.2 mL, 53.8 mmol) 를 실온에서 디옥산 (200 mL) 중의 NaH 의 현탁액 (광유 중의 60% 현탁액 2.2 g, 53.8 mmol) 에 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1h 동안 교반한 후, CuBr (7.7 g, 53.8 mmol) 및 1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠 (9.2 g, 26.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5h 동안 환류되도록 가열하였다. HCl 용액 (1M 수성, 100 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 이소-헥산으로 추출하였다(x3). 수합한 유기 추출물들을 HCl 용액 (1M 수성), 물, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하여, 용출 순서대로, 1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠 (3.2 g, 9.4 mmol) 을 35% 수율로 및 2-(3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (7.2 g, 1.4 당량의 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 함유, 10 mmol) 를 무색 액체로서 37% 수율로 회수하였다.
2-(3-벤질옥시-5-브로모페닐)말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (7.2 g, 1.4 당량의 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 함유, 10 mmol) 를 빙(氷) AcOH (50 mL) 에 용해시키고, 12h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 AcOH 를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Na2CO3 용액 (포화 수성) 에 붓고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(x3). 수합한 유기 추출물들을 물, 염수로 세정 하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, (3-벤질옥시-5-브로모-페닐-)아세트산 에틸 에스테르를 황색 액체로서 수율 6.8 g (97%) 로 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00030
(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
(3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (2.50 g, 7.2 mmol) 를 DME (25 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (1.5 g, 8.0 mmol) 및 K2CO3 (14.4 mmol, 2 M 수성) 의 용액에 첨가하였다. 질소를 상기 반응 혼합물을 통해 10 분간 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 중량%) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 비활성 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃가 되도록 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다(x3). 수합한 유기 추출물들을 포화 Na2CO3, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하여, (5-벤질옥시-4'트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.2g) 를 무색 고무로서 74% 수율로 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00031
(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제조
EtOH (50 mL) 중의 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (2.5 g, 5.5 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (5중량%) 를 첨가하고, 생성된 검은색 현탁액을 H2 의 대기 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 증발로 건조하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하여, (5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서, 수율 2.3 g (93 %) 로 수득하였다.
(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제조.
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (570 mg, 2.0 mmol) 을 0 ℃의 DCM (10 mL) 중의 (5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (546 mg, 1.69 mmol) 및 피리딘 (0.41 mL, 5.0 mmol) 의 용액에 적가하였다. 상기 온도를 15 분간 0 ℃로 유지한 후 실온으로 가온하고, 혼합물을 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM 으로 희석하고, H2O, Na2CO3, 묽은 HCl, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하여, 695 mg (96 %) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00032
(4''-클로로-4-트리플루오로메틸-[1,1';3'1'']터페닐-5'-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
DME (2.0 mL) 중의 (5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.2 mmol), 4-클로로페닐 보론산 (41 mg, 0.24 mmol), K2CO3 (H2O 중의 2 M 용액, 220 ㎕, 0.4 mmol) 의 용액을 2 hr 동안 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) (cat) 의 존재 하에서 80 ℃가 되도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc 로 희석하고, Na2CO3, 묽은 HCl, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하였다.
Figure 112008080183451-pct00033
(4''-클로로-4-트리플루오로메틸-[1,1';3,1'']터페닐-5'-일)-아세트산의 제조.
NaOH 용액 (1 ml, 1M 수성) 을 EtOH (2 ml) 중의 (5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (50 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 용액 (2M 수성) 으로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다(x3). 수합한 유기 추출물들을 물, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 무색 고체를 90% 수율로 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00034
유사한 방식으로, 적절한 보론산을 사용하여, 하기를 제조하였다:
Figure 112008080183451-pct00035
실시예 (v) (4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산의 제조
(3,5-비스-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7.05 g, 25.0 mmol) 을 0 ℃의 DCM (20 mL) 중의 3,5-디히드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르 (1.80 g, 10.0 mmol) 및 피리딘 (4.9 mL, 60.0 mmol) 의 용액에 적가하였다. 상기 온도를 0 ℃에서 15 분간 유지한 후, 실온으로 가온하고, 상기 혼합물을 18 hr 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM 으로 희석하고, H2O, Na2CO3, 묽은 HCl, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하였는데, 수율 4.0 g (89 %) 이었다.
Figure 112008080183451-pct00036
(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
DME (4.0 mL) 중의 (3,5-비스-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.56 mmol), 4-클로로페닐 보론산 (219 mg, 1.4 mmol), K2CO3 (H2O 중의 2 M 용액, 1.1 mL, 2.24 mmol) 의 용액을 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 (0) (cat) 의 존재 하에서 4 hr 동안 80 ℃가 되도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc 로 희석하고, Na2CO3, 묽은 HCl, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하였다.
Figure 112008080183451-pct00037
(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산의 제조
(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 메틸 에스테르를 앞서 기재한 조건 하에서 가수분해하여, (4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00038
유사한 방식으로, 적절한 보론산을 사용하여, 하기를 제조하였다:
실시예 번호 명칭 LC 방법 체류 시간 (min)
(vi) [1,1';3',1'']터페닐-5'-일-아세트산 (VI) A 3.1
(vii) (4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 (VII) A 3.4
(viii) (4,4''-디플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 (VIII) A 3.1
(ix) (3,3''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 (IX) A 3.5
(x) (3,3''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 (X) A 3.4
(xi) (4,4''-디메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 (XI) A 3.2
(xii) (4,4''-디메톡시-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 (XII) A 3.1
실시예 (xiii) 2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 의 제조
2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르의 제조
LDA 의 용액 (THF 중의 1.8 M, 0.18 mL, 0.31 mmol) 을 -78 ℃의 THF (10 mL) 중의 (4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.26 mmol) 의 교반시킨 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 요오도프로판 (0.035 mL, 0.31 mmol) 을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온되게 하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 (10 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 분할하였다. 수성 층들을 EtOAc 로 추출하였다(x3). 수합한 유기 층들을 물, 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제하였다. 수율 70 mg (66 %).
Figure 112008080183451-pct00039
2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산의 제조
2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르를 앞서 기재한 조건 하에서 가수분해하여, 2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 (xiv) 및 (xv) (R)-2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 및 (S)-2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산의 제조
2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산의 거울상이성질체들을, 주위 온도에서 용리액으로 에탄올 및 0.1 % TFA 를 이용하여 80 ml/분의 유속으로 20 마이크로미터 Chiralpak AD [아밀로오스의 3,5 디메틸 페닐 카르바메이트(Daicel)] 500 그램이 충전된 충전층 길이: 21 cm 의 80 mm I.D. Dynamic 축 압축 컬럼 상에서 분리하였다. 18.25 min 에서의 상기 컬럼의 첫번째 피크는 R* 로 표기하였고, 24.75 min 에서의 두번째 피크는 S* 로 표기하였다.
실시예 (xvi) 4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르복실산의 제조
4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르보니트릴의 제조
3,5-디히드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르를 3,5-디히드록시-벤조니트릴로 대체하여 실시예 5 와 유사한 방식으로 4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르보니트릴을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00040
4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르복실산의 제조
EtOH (1 mL) 및 NaOH (25% 수성, 0.5 mL) 중의 4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르보니트릴 (40 mg, 0.12 mmol) 의 현탁액을 환류 하에 3 h 동안 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 증발로 건조하고, 묽은 HCl 로 산성화하고, 생성된 ppt 를 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 석유/EtOAc 로 트리터레이션하여 베이지색 고체를 수율 23 mg (55%) 으로 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00041
실시예 (xvii) 5-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-1H-테트라졸의 제조
DMF (1 mL) 중의 4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르보니트릴 (50 mg, 0.15 mmol), 아지드화 나트륨 (20 mg, 0.31 mmol) 및 염화암모늄 (16 mg, 0.31 mmol) 의 혼합물을 100 ℃에서 16h 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 용매를 진공 중에서 제거하여, 5-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-1H-테트라졸을 수율 36mg (64%) 으로 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00042
실시예 1
2-(3,5-디플루오로-4"-트리플루오로메틸-[1,1';3',1"]터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00043
a) (3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00044
N2 하의 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (Aldrich, 70g, 0.385 몰), 벤질브로마이드 (137mL, 1.16몰), 탄산칼륨 (160g, 1.16몰) 및 DMF (1.5L) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 기계적으로 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 교반 하의 1.5L 의 얼음-물 혼합물에 부었다. 침전물을 여과로 수득하고, 헵탄으로 연속적으로 세정하여 벤질 브로마이드를 제거하여, 표제 화합물 (123.7g) 을 갈색 고체로서 수득하고, 다음 반응을 위해 이를 공기 건조하였다.
Figure 112008080183451-pct00045
b) 3-벤질옥시-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00046
10 % 의 Pd-C 의 존재 하에서의 1 L 의 EtOH 중에서의 50 그램 (1.38몰) 의 3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 NaOH (6.6 g, 1.65 몰) 의 용액을 1 당량의 수소가 소모될 때까지 Parr 진탕기에서 수소화하였다. 혼합물을 진한 HCl 로 산성화하고, 그 후 상기 촉매 및 용매를 제거하여 오일 잔류물을 수득하였다. 상기 조 물질을 용리액으로 EtOAC-헵탄을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배: 10% 에서 75%의 EtOAc) 로 정제하여 25 그램 (65% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00047
c) (3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00048
디클로로메탄 (700 mL) 중의 3-(벤질옥시-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (74.4 g, 0.26 mol) 의 용액에 피리딘 (62.5 mL, 0.78 mol) 을 첨가하였 다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 상기 냉각 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (65.6 mL, 0.39 mol) 을 1.5 h 에 걸쳐 첨가하고, 0 ℃ 에서 추가 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl (420 mL) 및 젖은 얼음 (wet-ice) (105 g) 의 혼합물에 붓고, 0.5 h 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 수합한 분획들을 물 (2 x 100 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL) 로 세정하였다. 유기 물질들을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여 붉은 빛깔의 액체 (108 g) 를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
C18H17F3O6S (M+H) 에 대한 계산치 419.07, 실측치 419.1
d) (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00049
실온에서 10 분간 N2 를 퍼징하면서 (3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (108 g, 0.26 mol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (55.6 g, 0.29 mol), 1,2-디메톡시에탄 (1.1 L) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 129 mL , 0.26 mol) 의 혼합물을 기계적으로 교반하였다. 상기 계에 Pd(Ph3)4 (480 mg, 0.42 mmol) 를 첨가하고 2.5 h 동안 환류되도록 가열하였다(95 ℃). 적갈색 혼합물을 EtOAc (0.5 L) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL) 로 세정하였다. 유기 분획을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (107 g, 100%) 를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.67 (s, 4H); C24H21F3O3 (M+H) 에 대한 계산치 415.14, 실측치 415.2.
e) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00050
-78 ℃ 의 THF (50 mL) 중의 화합물 1d (4.9g, 11.8mmole) 의 용액에 Li[N(SiMe3)2] (THF 중 1N, 14.2mL, 14.2mmol) 을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 3-브로모-2-메틸-프로펜 (1.25mL, 12.4mmole) 을 적가하였다. 상기 용액을 -35 ℃이하로 서서히 가온하고, -35 ℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭(quenching)하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 추출물들을 건조하고(Na2SO4), 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.1g, 92%) 을 투명한 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.19 - 1.29 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 5 H), 7.67 (s, 4 H); C28H27F3O3 (M+H) 에 대한 계산치 469.19, 실측치 469.
f) 2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00051
EtOH (50mL) 중의 화합물 1e (5.1g, 10.9mmole), 10% Pd/C (500mg) 의 혼합 물을 20h 동안 par-진탕기에서 H2 (40psi) 하에서 수소화하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물 (4.2g, 100%) 을 투명한 오일로서 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.25 (m, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 3.67 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.65 (s, 4 H); C21H23F3O3 (M+H) 에 대한 계산치 381.16, 실측치 381.
g) 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00052
N2 하의 THF (30mL) 중의 화합물 1f (2.8g, 7.36mmol) 및 N-페닐-비스-(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.16g, 8.83mmol) 의 용액에 Et3N (2.05mL, 14.7mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 농축하고, 그 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.7g, 98%) 을 무색의 농후한 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.94 (dd, J=6.60, 1.47 Hz, 6 H), 1.22 - 1.28 (m, 3 H), 1.46 - 1.52 (m, 1 H), 1.69 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 3.75 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 4 H); C22H22F6O5S (M+H) 에 대한 계산치 513.11, 실측치 513.
h) 2-(3,5-디플루오로-4"-트리플루오로메틸-[1,1';3',1"]터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
DME (1mL) 중의 화합물 1g (50mg, 0.098mmol), 3,5-디플루오로벤젠보론산 (23mg, 0.146mmol), Pd(PPh3)4 (23mg, 0.0196mmol) 및 Na2CO3 (H2O 중 2N, 0.098mL, 0.196mmol) 의 혼합물을 85 ℃에서 3h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 EtOAc 및 H2O 로 분할하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 에스테르 중간체를 수득하였다.
THF-MeOH (0.6mL-0.6mL) 중의 상기 중간체 및 NaOH (H2O 중 2N, 0.147mL, 0.294mmol) 의 혼합물을 18h 동안 교반하고, 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 로 산성화하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 30mg (69%, 2 단계) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였 다; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.88 (dd, J=6.60, 3.18 Hz, 6 H), 1.43 - 1.50 (m, 1 H), 1.66 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H), 3.76 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 6.87 (tt, J=9.08, 2.29 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.55 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 7.58 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8.07 Hz, 2 H).
실시예 2
2-(2,4-디플루오로-4"-트리플루오로메틸-[1,1';3',1"]터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00053
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 2,4-디플루오로페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00054
실시예 3
2-(4-클로로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00055
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-클로로페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.87 (dd, J=6.60, 3.18 Hz, 6 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.65 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 Hz, 1 H), 1.95 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 Hz, 1 H), 3.74 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H,) 7.50 - 7.59 (m, 4 H), 7.65 (s, 1 H) ,7.67 (d, J=1.47 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.31 Hz, 2 H); C25H22ClF3O2 (M+H) 에 대한 계산치 447.13, 실측치 447.
실시예 4
2-(4-이소프로필-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00056
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-이소프로필-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.88 (dd, J=6.60, 3.42 Hz, 6 H), 1.20 (d, J=6.85 Hz, 6 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.64 - 1.67 (m, 1 H), 1.91 - 1.96 (m, 1 H), 2.83 - 2.88 (m, 1 H), 3.73 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 4 H), 7.67 (m, 3 H), 7.77 (d, J=8.07 Hz, 2 H); C28H29ClF3O2 (M+H) 에 대한 계산치 455.5, 실측치 455.
실시예 5
2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00057
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-트리플루오로메틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00058
실시예 6
2-(2,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00059
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 2-트리플루오로메틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00060
C26H22ClF6O2 (M+Na) 에 대한 계산치 503.44, 실측치 503.
실시예 7
4-메틸-2-(3,5,4''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00061
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00062
실시예 8
2-(2-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00063
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 2-플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00064
C25H22F4O2 (M+Na) 에 대한 계산치 453.16, 실측치 453.
실시예 9
2-(3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00065
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3-플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00066
C25H22F4O2 (M+Na) 에 대한 계산치 453.16, 실측치 453.
실시예 10
2-(4-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00067
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00068
C25H22F4O2 (M+Na) 에 대한 계산치 453.16, 실측치 453.
실시예 11
4-메틸-2-(4-메틸-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00069
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-메틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00070
C26H25F3O2 (M+H) 에 대한 계산치 427.18, 실측치 427.
실시예 12
2-(3,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00071
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3-트리플루오로메틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00072
C26H22F6O2 (M+H) 에 대한 계산치 481.44, 실측치 481.
실시예 13
2-(4-클로로-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00073
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00074
C25H21ClF4O2 (M+H) 에 대한 계산치 465.88, 실측치 465.
실시예 14
4-메틸-2-(3,4,5-트리플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00075
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3,4,5-트리플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00076
C25H20F6O2 (M+Na) 에 대한 계산치 489.42, 실측치 488.4.
실시예 15
2-(3,5-디클로로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00077
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3,5-디클로로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00078
C25H21Cl2F3O2 (M+H) 에 대한 계산치 482.33, 실측치 482.
실시예 16
2-(4-시아노-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00079
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-시아노-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00080
실시예 17
2-(3-시아노-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00081
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3-시아노-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00082
실시예 18
2-(4-시아노-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00083
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-시아노-3-플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00084
C26H21F4NO2 (M+H) 에 대한 계산치 456.44, 실측치 456.
실시예 19
2-(3-시아노-4-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00085
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3-시아노-4-플루오로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00086
C26H21F4NO2 (M+H) 에 대한 계산치 456.44, 실측치 456.
실시예 20
4-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00087
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-트리플루오로메톡시-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00088
실시예 21
2-(4-메탄술포닐-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00089
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-메틸술포닐-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00090
실시예 22
2-(4-클로로-3,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00091
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00092
C26H21ClF6O2 (M+Na) 에 대한 계산치 537.11, 실측치 537.
실시예 23
2-(2,5-디클로로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00093
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 2,5-디클로로-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00094
C25H21Cl2F3O2 (M+Na) 에 대한 계산치 503.09, 실측치 503.
실시예 24
2-(4-메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄 산
Figure 112008080183451-pct00095
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-메톡시-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00096
C26H25F3O3 (M+Na) 에 대한 계산치 465.18, 실측치 465.
실시예 25
2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜트-4-엔산
Figure 112008080183451-pct00097
a) (4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00098
N2 하의 THF (100mL) 중의 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (2g, 11 mmol), N-페닐-비스-(트리플루오로메탄술폰이미드) (8.6g, 24.2mmol) 의 혼합물에 Et3N (6.1mL, 44mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 48h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비스-트리플레이트 중간체를 수득하였다.
상기 비스-트리플레이트 중간체를 실시예 1h 의 제조에서와 동일한 스즈키 커플링 절차 하에 두어 표제 화합물 25a 를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.74 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 7.55 (s, 2 H), 7.69 - 7.78 (m, 9 H); C23H16F6O2 (M+H) 에 대한 계산치 439.11, 실측치 439.
b) 2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00099
상기 중간체 25a 를 실시예 1e 의 제조에서 기재된 것과 동일한 알킬화 절차에 적용하여, 표제 화합물 25b 를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68 (s, 3 H), 2.46 (dd, J=14.67, 6.36 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=14.55, 9.17 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.90 (dd, J=9.17, 6.48 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=16.38 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.47 Hz, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 9 H); C27H22F6O2 (M+H) 에 대한 계산치 493.15, 실측치 493.
c) 2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜트-4-엔산
THF-MeOH (0.6mL-0.6mL) 중의 중간체 25b (40mg, 0.081mmol) 및 NaOH (H2O 중 2N, 0.121mL, 0.243mmol) 의 혼합물을 18h 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 로 산성화하였다. 유기 상을 분리하 고, 수성 상을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 33mg (85%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112008080183451-pct00100
C26H20F6O2 (M+H) 에 대한 계산치 479.14, 실측치 479.
실시예 26
2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00101
a) 2-(3,5-비스-벤질옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00102
THF-헵탄-에틸벤젠 중의 LDA 의 2M 용액 (21.5 mL, 43.0 mmol) 을 질소 대기 하에서 -78 ℃의 THF (80 mL) 중의 (3,5-비스-벤질옥시페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 (a) 에서 제조한 것) (13.0 g, 35.9 mmol) 의 교반시킨 용액에 12 min 에 걸쳐 적가하였다. 온도를 추가 50 min 동안 -70 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 3-브로모-2-메틸프로펜 (4.0 mL, 39.7 mmol) 을 1 분량으로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 2 h 후 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 로 희석하고, EtOAc (100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축한 후, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중 0-10% EtOAc) 로 정제하여, 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(14.1g, 94 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.25 (m, 10H), 6.58 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.70 (s, 3H).
b) 2-(3-벤질옥시-5-히드록시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00103
10% Pd/C (Aldrich 카탈로그 번호 205699, 0.55 g) 을 실온에서 MeOH (180 mL) 중의 2-(3,5-비스-벤질옥시페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (14.1 g, 33.8 mmol) 및 NaOH (1.50 g, 37.5 mmol) 의 교반시킨 용액에 첨가하였다. H2 (1 atm.) 하에서 1 h 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 물 (100 mL) 에 현탁하고, 1M HCl 로 pH 2 로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다(2 x 180 mL); 수합한 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중 0-30% EtOAc) 로 정제하여, 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(7.40 g, 67 %);
Figure 112008080183451-pct00104
질량 스펙트럼 (ESI, m/z) 325 (M-1)
c) 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00105
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.3 mL, 10.1 mmol) 을 0 ℃ 의 DCM (80 mL) 중의 2-(3-벤질옥시-5-히드록시페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (4.5 g, 13.8 mmol) 및 피리딘 (3.0 mL, 38.7 mmol) 의 교반시킨 용액에 적가하고, 그 후 실온으로 가온하였다. 1 h 후, 혼합물을 1M HCl (50 mL) 로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여, 표제 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(6.10 g, 96 %).
Figure 112008080183451-pct00106
d) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00107
2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (4.3 g, 9.4 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (2.6 g, 13.7 mmol), K2CO3 용액 (2M, 9.4 mL) 및 DME (50 mL) 의 혼합물을 N2 로 3 회 퍼징한 후, Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.3 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 5 h 동안 95 ℃ 가 되도록 가열하였다(그 후 HPLC 함). 상기 반응물을 EtOAc (200 mL) 로 희석하고, 그 후 NaHCO3 용액 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
e) 2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00108
10% Pd/C (Aldrich 카탈로그 번호 205699, 0.30 g) 을 실온에서 MeOH (75 mL) 중의 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (2.71 g, 5.96 mmol) 의 교반시킨 용액에 첨가하였다. H2 (1 atm.) 하에서 교반을 2 일간 계속하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 중에서 농축하여 상기 화합물 (1.83 g, 84%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00109
f) 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00110
단계 (c) 에 기재된 조건 하에서 2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 95 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00111
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 365 (M-H)
g) 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-에틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00112
단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 및 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 53 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00113
h) 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-에틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00114
2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-에틸-펜탄산 메틸 에스테르 (2 mg) THF (1 mL), MeOH (0.3 mL) 중의 10% LiOH 및 H2O (0.3 mL) 의 혼합물을 30 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 H2O 로 희석하고, 그 후 진한 HCl 로 산성화하였다. 상기 수용액을 DCM 으로 추출하고, 폴리테트라플루오로에틸렌 여과기를 통해 여과하였다. 상기 용액을 진공 중에서 농축하여 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 고체를 역상 제조용 HPLC (MeCN, H2O) 를 사용하여 정제하여, 표제 생성물 (11 mg, 44 %) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00115
중간체 A
4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00116
실시예 26, 단계 (d-f) 에 기재된 조건 하에서 단계 (d) 에서 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (실시예 26, 단계 (c) 에서 제조한 것) 로부터 표제 화합물을 71 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00117
중간체 B
2-(3'-플루오로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00118
실시예 26, 단계 (d-f) 에 기재된 조건 하에서 단계 (d) 에서 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (실시예 26, 단계 (c) 에서 제조한 것) 로부터 표제 화합물을 66% 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00119
중간체 C
2-(4'-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3'-트리플루오로메틸-비페닐-3- 일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00120
실시예 26, 단계 (d-f) 에 기재된 조건 하에서 단계 (d) 에서 4-클로로-5-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 2-(3-벤질옥시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (실시예 26, 단계 (c) 에서 제조한 것) 로부터 표제 화합물을 70 % 수율로 제조하였다.
실시예 27
2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00121
a) 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-3'',5''-비스-트리플루오로메틸 [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00122
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 A 에서 제조한 것) 및 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 73 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-3'',5''-비스-트리플루오로메틸 [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 45 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00123
실시예 28
2-(3-플루오로-4-클로로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00124
a) 2-(3-플루오로-4-클로로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸 [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00125
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 A 에서 제조한 것) 및 3-플루오로-4-클로로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 65 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3-플루오로-4-클로로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3-플루오로-4-클로로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸 [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 37 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00126
실시예 29
2-(3''-플루오로-3,5,5''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00127
a) 2-(3''-플루오로-3,5,5''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00128
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 2-(3'-플루오로-5-트리플루오로 메탄술포닐옥시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 B 에서 제조한 것) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 표제 화합물을 91 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3''-플루오로-3,5,5''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3''-플루오로-3,5,5''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 33 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00129
실시예 30
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00130
a) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸- [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00131
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 2-(4'-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 C 에서 제조한 것) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 표제 화합물을 50 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 61 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00132
실시예 31
2-(3,5-디플루오로-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐- 5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00133
a) 2-(3,5-디플루오로-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00134
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 2-(4'-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 C 에서 제조한 것) 및 3,5-디플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 40 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00135
b) 2-(3,5-디플루오로-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페 닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3,5-디플루오로-4''-클로로-3''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 99 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00136
실시예 32
4-메틸-2-(3,5,3''-트리플루오로-5''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00137
a) 4-메틸-2-(3,5,3''-트리플루오로-5''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00138
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 2-(3'-플루오로-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-5'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 B 에서 제조한 것) 및 3,5-디플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 95 % 수율로 제조하였다.
b) 4-메틸-2-(3,5,3''-트리플루오로-5''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(3,5,3''-트리플루오로-5''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 36 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00139
실시예 33
2-(3,5-디플루오로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00140
a) 2-(3,5-디플루오로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00141
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 A 에서 제조한 것) 로부터 표제 화합물을 72 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3,5-디플루오로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3,5-디플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 61 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00142
실시예 34
2-(3-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸 펜탄산.
Figure 112008080183451-pct00143
a) 2-(3-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00144
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (중 간체 A 에서 제조한 것) 및 3-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물을 48 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸 펜탄산.
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(3-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 68 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00145
실시예 35
4-메틸-2-(3,5,4''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00146
a) 4-메틸-2-(3,5,4''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00147
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 A 에서 제조한 것) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 표제 화합물을 68 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3,5-디플루오로-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산.
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(3,5,4''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 65 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00148
실시예 36
2-(5-시아노-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00149
a) 2-(5-시아노-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00150
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (실시예 26, 단계 (f) 에서 제조한 것) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 21 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(5-시아노-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(5-시아노-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 71 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00151
실시예 37
2-(4-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸 펜탄산.
Figure 112008080183451-pct00152
a) 2-(4-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00153
실시예 26, 단계 (d) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄 술포닐옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (중간체 A 에서 제조한 것) 및 4-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물을 57 % 수율로 제조하였다.
b) 2-(3-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸 펜탄산
실시예 26, 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 2-(4-시아노-3'',5''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 37 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00154
실시예 38
4-메틸-2-(3,5,3'',5''-테트라플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00155
a) 2-(3,5-디히드록시-페닐)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00156
10% Pd/C (Aldrich 카탈로그 번호 205699, 214 mg) 을 실온에서 MeOH (30 mL) 중의 2-(3,5-비스-벤질옥시페닐)-4-메틸-펜트-4-엔산 메틸 에스테르 (2.14 g, 5.1 mmol) 및 NaOH (225 mg, 5.6 mmol) 의 교반시킨 용액에 첨가하였다. H2 (1 atm.) 하에서 2 h 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 물 (15 mL) 에 현탁시키고, 1M HCl 로 pH 2 로 조정하였다. 혼합물을 DCM 으로 추출하고(3 x 60 mL); 수합한 유기 층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중 0-20% EtOAc) 로 정제하여, 표제 생성물을 백색 시럽으로서 수득하였다(1.1 g, 90 %).
b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00157
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (208 μL, 1.26 mmol) 을 0 ℃ 의 DCM (5 mL) 중의 2-(3,5-디히드록시-페닐)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘 (195 μL, 2.52 mmol) 의 교반시킨 용액에 적가한 후, 실온으로 가온시켰다. 1 h 후, 혼합물을 1M HCl (2 mL) 로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여, 표제 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(104 mg, 99 %). 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4-메틸-2-(3,5,3'',5''-테트라플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112008080183451-pct00158
2-(3,5-비스-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (104 mg, 0.21 mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산 (82 mg, 0.52 mmol), K2CO3 용액 (2M, 310 μL) 및 DME (2 mL) 의 혼합물을 N2 로 3 회 퍼징한 후, Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.01 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다(이어서 HPLC 함). 상기 반응물을 EtOAc (5 mL) 로 희석하고, 그 후 NaHCO3 용액 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 진공 중에 서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-15% EtOAc) 로 정제하여, 표제 화합물 (75 mg, 84%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00159
d) 4-메틸-2-(3,5,3'',5''-테트라플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
실시예 26 단계 (h) 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(3,5,3'',5''-테트라플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 74 % 수율로 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00160
실시예 39
( R )-2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00161
a) 5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산
Figure 112008080183451-pct00162
THF (1.2 L) 중의 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (120 g, 0.29 mol) 의 용액에 물 (240 mL), LiOH·H2O (16 g, 0.32 mol) 을 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과한 후, 진공 중에서 농축하여 THF 를 제거하였다. 생성된 농후한 액체를 2N HCl 수용액을 첨가하여 pH 2 로 산성화하고, 백색 현탁액을 실온에서 1h 동안 기계적으로 교반하였다. 여과 후에 젖은 백색 생성물을 회수하고 이를 EtOAc (500 mL) 에 용해시켰다. 유기층을 물로부터 분리하고, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여, (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (105 g, 94%) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00163
C22H17F3O3 (M+H) 에 대한 계산치 387.11, 실측치 387.1.
b) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00164
-78 ℃ 의 THF (104 mL) 중의 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (20 g, 52 mmol) 의 기계적으로 교반시킨 용액에 내부 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 N-메틸 모르폴린 (6.3 mL, 57 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (7.0 mL, 57 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분간 및 0 ℃에서 1h 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 여과액 중에서 무수물을 수득하고, 이를 -78 ℃로 다시 냉각시켰다. 별개의 플라스크에, -78 ℃ 의 THF (109 mL) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (9.6 g, 54.4 mmol) 의 용액에 내부 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 nBuLi (헥산 중 1.6M, 34 mL, 54.4 mol) 을 적가하고, -78 ℃ 에서 45 min 동안 교반하였다. 이 금속화된 키랄 보조물을 -78 ℃ 에서 상기 무수물에 캐뉼라로 공급하고, 1.5h 에 걸쳐 0 ℃로 가온하였 다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 추가로 교반하고, 과량의 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 상기 용액을 EtOAc (200 mL) 로 희석하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL) 로 세정하였다. 상기 용액을 MgSO4 로 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 물질을 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 20.3 g (72%) 의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00165
C32H26F3NO4 (M+H) 에 대한 계산치 546.18, 실측치 546.3.
c) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00166
-78 ℃의 건조 THF (22 mL) 중의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온 (6.0 g, 11.00 mmol) 의 무색의 용액 에 내부 온도를 -75 ℃ 미만으로 유지하면서 NaHMDS (THF 용액 중 1 M, 12.11 mL, 12.11 mmol) 을 적가하였다. 생성된 적색 용액을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 여기에 온도를 -75 ℃ 미만으로 유지하면서 3-브로모-2-메틸 프로펜 (4.44 mL, 44 mmol) 을 첨가하였다. 상기 첨가가 거의 완료되었을 때, 상기 계는 녹색으로 변하였다. 이 시점에서 드라이-아이스 조를 신속히 제거하고, 젖은-얼음 조로 대체하고 상기 첨가를 완료하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 추가로 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 상기 계를 EtOAC (100 mL) 로 희석하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 50 mL) 으로 세정하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 진공 중에서 제거하고 조 혼합물을 ISCO 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.3 g, 95 %) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00167
C36H32F3NO4 (M+H) 에 대한 계산치 600.23, 실측치 600.3.
d) 4-벤질-3-[2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00168
MeOH (150 mL) 중의 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (6.7 g, 11.2 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (670 mg, 10 w %) 를 첨가하였다. 검은색 현탁액을 45-45 psi 에서 하룻밤 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 비교적 순수한 4-벤질-3-[2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (5.4 g, 93 %) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00169
C29H28F3NO4 (M+H) 에 대한 계산치 512.20, 실측치 512.3.
e) 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르
Figure 112008080183451-pct00170
디클로로메탄 (170 mL) 중의 4-벤질-3-[2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (32 g, 62.6 mmol) 의 용액에 피리딘 (15.0 mL) 을 첨가하였다. 상기 계를 0 ℃ 로 냉각하였다. 상기 냉각 용액에 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (16 mL, 94 mmol) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 추가 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl (100 mL) 및 젖은-얼음 (25 g) 의 혼합물에 붓고, 0.5 h 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 100 mL). 수합한 분획들을 물 (2 x 100 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (2 x 100 mL), 및 염수 (2 x 100 mL) 로 세정하였다. 상기 유기 물질들을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여 붉은 빛깔의 액체를 수득하고, 이를 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (34 g, 84%) 를 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00171
C30H27F6NO6S (M+H) 에 대한 계산치 644.15, 실측치 644.2.
f) 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00172
트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (4.03 g, 6.27 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (1.34 g, 7.05 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (24 mL) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 3.2 mL , 6.4 mmol) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 N2 를 퍼징하면서 교반하였다. 상기 계에 Pd(Ph3)4 (1.45 g, 1.25 mmol) 을 첨가하고, 1 h 동안 환류되도록 가열하였다(95 ℃). 당해 적-갈색 혼합물을 EtOAc (50 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL) 로 세정하였다. 유기 분획을 건조하고(Na2SO4), 진공 중에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (3.2 g, 79%) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00173
C36H31F6NO3 (M+H) 에 대한 계산치 640.22, 실측치 640.3.
g) ( R )-2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
THF (24 mL) 중의 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (3.66 g, 5.7 mmol) 의 용액에 물 (8 mL) 을 첨가하였다. 상기 계를 0 ℃ 로 냉각하였다. 상기 냉각 용액에 LiOH·H2O (240 mg, 5.7 mmol) 및 30% H2O2 (1.95 mL, 17.2 mmol) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 15 min 동안 교반하였다. 1.5 M Na2SO3 수용액 (11.5 mL, 17.2 mmol) 을 첨가하여 과량의 H2O2 를 켄칭하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 액체를 1 N HCl 수용액을 첨가하여 pH = 2 로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고(3 x 50 mL), 건조하였다(MgSO4). 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 혼합물을 수득하고, 이를 ISCO 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ( R )-2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산 (2.5 g, 92 %) 을 수득하였다.
Figure 112008080183451-pct00174
C26H22F6O2 (M+H) 에 대한 계산치 481.15, 실측치 481.2.
실시예 40
( S )- 2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00175
a) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00176
화합물 39a 의 합성에 대한 것과 동일한 절차를 따라 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00177
C32H26F3NO4 (M+H) 에 대한 계산치 546.18, 실측치 546.3.
b) 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00178
화합물 39b 의 합성에 대한 것과 동일한 절차를 따라 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세틸]-옥사졸리딘-2-온 (40a) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00179
C36H32F3NO4 (M+H) 에 대한 계산치 600.23, 실측치 600.3.
c) 4-벤질-3-[2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00180
화합물 39c 의 합성에 대한 것과 동일한 절차를 따라 4-벤질-3-[2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온 (40b) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00181
C29H28F3NO4 (M+H) 에 대한 계산치 512.20, 실측치 512.3.
d) 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르
Figure 112008080183451-pct00182
화합물 39d 의 합성에 대한 것과 동일한 절차를 따라 4-벤질-3-[2-(5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (40c) 으 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00183
C30H27F6NO6S (M+H) 에 대한 계산치 644.15, 실측치 644.2.
e) 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008080183451-pct00184
화합물 39e 의 합성에 대한 것과 동일한 절차를 따라 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (40d) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00185
C36H31F6NO3 (M+H) 에 대한 계산치 640.22, 실측치 640.3.
f) ( S )- 2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
화합물 39 의 합성에 대한 것과 동일한 절차를 따라 4-벤질-3-[2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜타노일]-옥사졸리딘-2-온 (40e) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008080183451-pct00186
C26H22F6O2 (M+H) 에 대한 계산치 481.15, 실측치 481.2.
실시예 41
(S)-2-(3,5-디플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00187
실시예 40 에 기재된 조건 하에서 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르(중간체 실시예 40c)와 3,5-디플루오로-페닐-보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00188
실시예 42
(R)-2-(3,5-디플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00189
실시예 39 에 기재된 조건 하에서 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (중간체 실시예 39d) 와 3,5-디플루오로-페닐-보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00190
실시예 43
(S)-4-메틸-2-(3,5,4''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00191
실시예 40 에 기재된 조건 하에서 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (중간체 실시예 40c) 와 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐-보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00192
실시예 44
(R)-4-메틸-2-(3,5,4''-트리스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00193
실시예 39 에 기재된 조건 하에서 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (중간체 실시예 39d) 와 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐-보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm
Figure 112008080183451-pct00194
실시예 47
( R )-2-(4-클로로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3'1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00195
실시예 39e 에서 4-클로로페닐보론산을 사용하여 화합물 39 의 제조에 기재 된 바와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112008080183451-pct00196
C25H22ClF3O2 (M+H) 에 대한 계산치 447.13, 실측치 447.
실시예 46
( R )-2-(4-이소프로필-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3'1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00197
실시예 39e 에서 4-이소프로필페닐보론산을 사용하여 화합물 39 의 제조에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112008080183451-pct00198
C28H29F3O2 (M+H) 에 대한 계산치 455.21, 실측치 455.3.
실시예 47
( R )-2-(4-클로로-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3'1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00199
실시예 39e 에서 4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 사용하여 화합물 39 의 제조에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112008080183451-pct00200
C25H21ClF4O2 (M+H) 에 대한 계산치 465.12, 실측치 465.
실시예 48
2-(4-아세틸-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00201
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 4-아세틸-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00202
C27H25F3O3 (M+H)에 대한 계산치 455.18, 실측치 455.
실시예 49
2-(3-디메틸아미노-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00203
실시예 1 에 기재된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트리플루오로메탄술포닐옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 (중간체 실시예 1g) 와 3-디메틸아미노-페닐보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00204
C27H28F3NO2 (M+H) 에 대한 계산치 456.21, 실측치 456.
실시예 50
( S )-2-(4-클로로-3-플루오로-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3'1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00205
실시예 40e 에서 4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 사용하여 화합물 40 의 제조에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.96 (d, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 7.33-7.64 (m, 6H), 7.71 (s, 4H); C25H21ClF4O2 (M+H) 에 대한 계산치 465.12, 실측치 465.
실시예 51
( R )-4-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00206
실시예 39e 에서 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 및 해당 중간체를 사용하여 화합물 39 의 제조에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 0.96 (d, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.82 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.71 (s, 4H); C26H22F6O3 (M+H) 에 대한 계산치 497.15, 실측치 497.2.
실시예 52
(S)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
Figure 112008080183451-pct00207
실시예 40 에 기재된 조건 하에서 트리플루오로-메탄술폰산 5-[1-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 에스테르 (중간체 실시예 40c) 와 4-트리플루오로메톡시-페닐-보론산의 스즈키 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하였다;
Figure 112008080183451-pct00208
시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2 (Cox-1, Cox-2) 에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과 측정
Cayman Chemical Company (Ann Arbor, MI, USA) (카탈로그 번호 760111) 에서 공급하는 비색법적 Cox 저해제 스크리닝 검정을 이용하여 제조자의 지시사항에 따라 Cox-1 및 Cox-2 에 대한 저해를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 100 μM 에서 <50% 저해를 나타낼 것이다.
γ-세크레타제-조절 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝
Gibco (카탈로그 번호 31330-38) 에서 공급하는 1% 비(非)-필수 아미노산이 보충된 5% 혈청/Fe 함유 DMEM/NUT-믹스 F12 (HAM) 에서 배양한 APP 695-야생형을 지닌 SKNBE2 세포를 이용하여 스크리닝을 실시하였다.
세포를 포화 (confluency) 근처까지 배양하였다.
문헌 [Citron 등 (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기재된 바와 같은 검정법을 사용하여 상기 스크리닝을 수행하였다.
γ-세크레타제 활성에 대한 선택된 본 발명의 화합물의 IC50-값.
활성 범위: 1-10uM
(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산; (실시예 v)
4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르복실산; (실시예 xvi)
5-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-1H-테트라졸; (실시예 xvii)
γ-세크레타제 활성에 대한 선택된 본 발명의 화합물의 추가적인 IC50-값
Figure 112008080183451-pct00209
Figure 112008080183451-pct00210
생체내 효능의 입증
본 발명의 Aβ42 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 또는 다르게는 마우스, 래트, 또는 기니피그와 같은 입증된 동물 모델에서 AD 를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 포유동물은 AD 를 가진 것으로 진단되지 않은 것일 수 있고, 또는 AD 에 대한 유전적 소인을 갖지 않은 것일 수 있으나, AD 로 고생하는 인간에서 나타 나는 것과 유사한 방식으로 Aβ 를 과다 생성하여 결국에는 침착시키도록 형질전환된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 사용하여 임의의 표준 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, Aβ42 저하제는 경구적으로 또는 주사에 의해 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF), 또는 뇌에서의 Aβ42 의 수준을 현저히 감소시키기에 충분한 임의의 양으로 투여할 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내 Aβ42 수준을 감소시키는지 결정하기 위해서, 비(非)-형질전환 설치류, 예컨대 마우스 또는 래트를 사용할 수 있다. 다르게는, "스웨덴(Swedish)" 변형을 함유한 APP695 를 발현하는 2 내지 3 개월령의 Tg2576 마우스, 또는 Fred Van Leuven 박사 (K.U.Leuven, 벨기에) 및 동료들이 개발한, 인간 아밀로이드 전구체 단백질 [V717I] 의 임상 돌연변이체의 뉴런-특이적 발현을 가진 형질전환 마우스 모델을 사용할 수 있다(Moechars 등, 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). 상기 단일 형질전환 마우스는 뇌에서 β-아밀로이드 (Aβ) 의 자발적인 점진적인 축적을 나타내는데, 이는 결국에는 해마이행부 (subiculum), 해마 및 피질 내에 아밀로이드 플라크를 생성시킨다. 상기 연령의 동물은 뇌에서 고수준의 Aβ를 갖지만 검출될만한 Aβ 침착은 존재하지 않는다. Aβ42 저하제로 처치된 마우스를 조사하고 이를 비처치 또는 비히클 처치된 것들과 비교할 것이고, 뇌에서의 가용성 Aβ42 및 총 Aβ 의 수준을 표준 기술로, 예를 들어, ELISA 를 이용하여 정량할 것이다. 치료 기간은 수 시간 내지 수 일 로 다양할 수 있는데, 효력 발생의 시간 추이가 일단 확립될 수 있으면 해당 Aβ42 저하의 결과를 기초로 조절될 것이다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하는 전형적인 프로토콜을 나타내었으나, 이는 검출가능한 Aβ 의 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 많은 변형 중 하나에 불과하다. 예를 들어, 화합물의 분취물을 DMSO 에 용해시키고(최종 제형물 부피의 1/10 에 해당하는 부피), 볼텍싱하고, PBS 중의 10 % (w/v) 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (HBC, Aldrich, Ref N° 33,260-7) 용액으로 추가로 희석한 후(1:10), 20 초간 초음파처리한다.
Aβ42 저하제를 동물의 희생 및 분석 3 내지 4 시간 전에 주어진 단일 경구 투여량으로 투여할 수 있고, 또는 다르게는 상기 저하제를 수 일에 걸쳐 제공하고 마지막 투여량을 제공한 후 3 내지 4 시간 후에 동물을 희생시킬 수 있다.
희생시에 채혈한다. 채혈은 Ketalar (케타민), Rompun (자일라진 2%) 및 Atropin (2:1:1) 의 혼합물로 마취시킨 동안 심장 천자를 통해 수행하며, EDTA 처리된 채혈관 내로 수집한다. 혈액을 4 ℃에서 5 분간 4000 g 에서 원심분리하고, 분석을 위해 혈장을 회수한다.
마우스들을 Ketalar (케타민), Rompun (자일라진 2%) 및 Atropin (2:1:1) 의 혼합물로 마취시키고, 4 ℃의 생리학적 혈청을 심장을 통해 흘려보낸다.
두개골에서 뇌를 꺼내고, 후뇌 및 전뇌를 관상면/전두면에서 절개하여 분리한다. 소뇌를 제거한다. 상기 전뇌를 정중선 시상 절개를 이용하여 좌우 반구로 균등하게 나눈다.
한쪽 반구를 즉시 액체 질소에 침지시키고, 생화학적 검점용으로 균질화할 때까지 -70 ℃에서 보관한다.
뇌를 Potter, 유리관 (세제 부재, 2 cm3) 및 기계적 균질기 (650 rpm) 를 사용하여 균질화한다. 균질화 완충액으로서는 단백질분해효소 저해제 (50 ml Tris/HCl 완충액당 1개 정제, CompleteTM, Roche, Mannheim, 독일) 가 함유된 6,5 x ½ 뇌 중량의 부피의 새로 제조된 20 mM Tris/HCl 완충액 (pH 8,5) 을 사용한다.
시료들을 -70 ℃에서 액체 질소가 담긴 시료 홀더 내로 옮기고 각 개별 시료를 균질화 전에 몇 초간 벤치에서 인큐베이션하여 예비-가온한다. 균질액들을 Beckman 원심분리관 TLX 내로 수집하여 얼음 위에 모은 후 원심분리한다. 2 개의 시료 사이에, 상기 Potter 및 유리관을 세제없이 증류수로 조심스럽게 헹군 후 흡수지로 건조시킨다.
시료들을 사전 냉각시킨 초원심분리기 (Beckman, Mannheim, 독일) 에서 4℃에서 1 시간 20 분간 48000 rpm (135.000 x g) 에서 원심분리한다. 상청액 (분비된 APP 및 아밀로이드 펩티드가 함유된 가용성 분획) 을 펠릿 (막-결합 APP-절편 및 고령의 마우스의 경우 플라크-결합 아밀로이드 펩티드가 함유된 막 분획) 으로부터 분리한다.
소형 역상 컬럼 (C18-Sep-Pack Vac 3cc 카트리지, Waters, Massachusetts, MA) 들을 진공 장치 상에 설치하고 0,1% 트리플루오로아세트산 중의 80% 아세토니트릴 (A-TFA), 이어서 0,1% TFA 로 2 회 세정한다. 그 후, 상기 시료들을 적용 하고, 컬럼들을 5% 및 25% A-TFA 로 연속하여 세정한다. 75% A-TFA 로 아밀로이드 펩티드들을 용출시키고, 용출물들을 얼음 상의 2 ml 관에 수집한다. 용출물들을 speedvac 농축기 (Savant, Farmingdale, NY) 에서 하룻밤 동결-건조시키고, 상기 ELISA 키트에 제공된 시료 희석제 240 μl 에 용해시킨다.
상기 뇌 균질액들의 가용성 분획 중의 인간 Aβ-42 의 양을 정량하기 위해, 시판 중인 효소-결합-면역흡착-분석 (ELISA) 키트를 사용한다(h 아밀로이드 β42 ELISA 고감도, The Genetics Company, Zurich, 스위스). ELISA 를 제조자의 프로토콜에 따라 수행한다. 간략히, 표준 (합성 Aβ1-42 의 희석물) 및 시료들을 단백질 결합능이 없는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 준비한다(Greiner bio-one, Frickenhausen, 독일). 최종 농도가 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.3 및 15.6 pg/ml 인 표준 희석물들 및 상기 시료들을 상기 ELISA 키트에 제공된 시료 희석제 중에 준비하여, 최종 부피 60 μl 가 되게 한다. 시료, 표준물 및 공시료 (50 μl) 를 선택적 항-Aβ-항체 접합체 (비오티닐화 검출 항체) 와 함께 항-Aβ-코팅된 폴리스티롤 플레이트 (포획 항체가 항원의 C-말단을 선택적으로 인식함) 에 첨가하고, 항체-아밀로이드-항체-복합체가 형성되도록 하기 위해 4 ℃에서 하룻밤 인큐베이션한다. 다음 날, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 첨가하고, 이어서 30 분 후에 TMB/과산화물 혼합물을 첨가하여, 상기 기질을 유색 생성물로 전환되게 한다. 황산 (1M) 을 첨가하여 상기 반응을 정지시키고, 450 nm 여과기를 가진 ELISA-판독기를 이용하여 광도측정법으로 색상 강도를 측정한다. 흡광도를 합성 Aβ1-42 를 이용하여 만든 표준 곡선과 비교하여 상기 시료들의 A베타 함량의 정량을 수득한다.
상기와 같은 모델에서 비처치 동물과 비교하여 20% 이상의 Aβ42 저하가 유리할 것이다.
4 hr 시점에서 30 mpk 경구 투여의 생체내 데이터
Figure 112008080183451-pct00211
전술한 명세서에서 예시의 목적으로 제공된 실시예를 이용하여 본 발명의 원리를 교시하였지만, 본 발명의 실제는 하기 청구항 및 이들의 등가물의 범위 내에 속하는 모든 통상의 변화, 개조 및/또는 변형을 포괄함을 이해할 것이다.
상기 명세서에 개시된 모든 간행물들은 전문이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [일반식 (I)]
    Figure 112014021404684-pct00224
    [식 중,
    X 는 결합 또는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 서로 독립적으로, H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 인 군으로부터 선택되는 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 로부터 선택되는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 때 임의의 상기 알킬 또는 알케닐기에서 하나 이상의 H 원자는 임의로 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는 R5 및 R6 은 포화 또는 불포화의, 탄소수 3 내지 6 인 환의 일부이고, 이는 N, S 또는 O 인 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 환 내에 함유할 수 있고, 하나 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있고;
    R1, R2, R3 및 R4 는 H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; 치환 및 비치환된 C1-C4-알킬 및 치환 및 비치환된 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시의 치환기는 OH, F, Cl, Br, I, CF3 로부터 선택되고;
    R7, R8, R8a 는 H; C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬은 임의로 OH, F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 치환기로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10 은 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고;
    Y 는 카르복시기 -C(O)OH 또는 테트라졸기임];
    단, 상기 일반식 (I) 의 화합물 중 3,5-디페닐벤조산, 3,5-디(2-메톡시페닐)벤조산, 3,5-디(3-메톡시페닐)벤조산, 3,5-디(2-클로로페닐)벤조산, 3,5-디(4-플루오로페닐)벤조산 및 하기 화합물 중 Z 는 H, CH3, Cl 또는 Br 인 경우는 제외함.
    Figure 112014021404684-pct00225
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    X는 -CR5R6 기이고, 이 때 R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 인 군으로부터 선택되는 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 이 때 임의의 상기 알킬기에서 하나 이상의 H 원자는 임의로 OH, F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 또는 R5, R6 은 공동으로 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고;
    R1, R2, R3 및 R4 는 H, OH, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, -C(O)CH3, CF3, F, 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때 상기 C(1-4)알킬 및 C(1-4)알콕시는 임의로 OH, I, Br, F 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고;
    Y 는 카르복시기임.
  3. 제 2 항에 있어서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    X 가 -CR5R6- 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H 이거나; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 또는 tert-C4H9 임.
  4. 제 3 항에 있어서, 식 중 하기인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    X 가 -CR5R6- 기이고, 이 때 R5 및 R6 은 H 이거나; 또는 R5 는 H 및 R6 은 CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 또는 tert-C4H9 이고;
    R1, R2, R3 및 R4 는 H, OH, C(1-4)알킬, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, 및 Cl 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  5. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    (i) 4''-클로로-4-트리플루오로메틸-[1,1';3,1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (ii) (4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (iii) (3-클로로-4''-트리플루오로메틸 [1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (iv) (4-히드록시-4''-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (v) (4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (vi) [1,1';3',1'']터페닐-5'-일-아세트산
    (vii) (4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (viii) (4,4''-디플루오로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (ix) (3,3''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (x) (3,3''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (xi) (4,4''-디메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (xii) (4,4''-디메톡시-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-아세트산
    (xiii) 2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
    (xiv) (R)-2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
    (xv) (S)-2-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-펜탄산
    (xvi) 4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-카르복실산
    (xvii) 5-(4,4''-디클로로-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-1H-테트라졸
    (xviii) 2-(4,4''-비스-트리플루오로메틸-[1,1';3',1'']터페닐-5'-일)-4-메틸-펜탄산
    또는 이들의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    Figure 112014021404684-pct00213
    Figure 112014021404684-pct00214
    Figure 112014021404684-pct00215
    Figure 112014021404684-pct00216
    Figure 112014021404684-pct00217
    Figure 112014021404684-pct00218
    Figure 112014021404684-pct00219
    Figure 112014021404684-pct00220
    Figure 112014021404684-pct00221
    Figure 112014021404684-pct00222
    Figure 112014021404684-pct00223
    또는 이들의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 약제로서의 사용을 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 알츠하이머병 치료용 약제.
  11. 삭제
  12. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 디할라이드플루오로벤젠 화합물을 알칼리금속 수소화물의 존재 하에서 벤질 알콜로 처리하는 단계;
    b) 생성물을 알칼리금속 수소화물 및 금속 할로겐화물의 존재 하에서 말론산 에스테르로 처리하는 단계;
    c) 산성 용매 중에 처리하는 단계;
    d) 보론산에 커플링하는 단계;
    e) 벤질 에테르 보호기를 제거하는 단계;
    f) 생성된 히드록시화합물을 트리플레이트로 전환시키고, 보론산에 커플링하는 단계;
    g) 임의로는 생성된 트리페닐 화합물을 알킬화하는 단계;
    h) 에스테르를 산으로 전환시키는 단계;
  13. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 디히드록시페닐아세트산 에스테르를 비스-트리플레이트로 전환시키는 단계;
    b) 상기 비스-트리플레이트를 보론산에 커플링하는 단계;
    c) 임의로는 생성된 트리페닐 화합물을 알킬화하는 단계;
    d) 상기 비스-트리플레이트를 트리페닐 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    e) 라세미 혼합물을 거울상이성질체들로 분리하는 단계.
  14. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 디히드록시벤조니트릴을 비스-트리플레이트로 전환시키는 단계;
    b) 상기 비스-트리플레이트를 보론산에 커플링하는 단계;
    c) 상기 디히드록시벤조니트릴을 가수분해하는 단계; 또는
    d) 상기 디히드록시벤조니트릴을 테트라졸로 전환시키는 단계.
  15. 하기 단계를 포함하는 약제의 제조 방법:
    a) 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 화합물을 함유하는 약제를 제형화하는 단계.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 실질적으로 순수한 염기로서의 제 1 항에 따른 화합물.
  20. 단리된 형태의 제 1 항에 따른 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색 치매, 권투선수 치매 (dementia pugilistica) 및 다운증후군으로부터 선택되는 질병 치료용 약제.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1847524T3 (da) 2006-04-21 2010-01-11 Cellzome Ltd Terphenylderivater til behandling af Alzheimers sygdom
US8252935B2 (en) 2007-10-19 2012-08-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidinyl and piperazinyl modulators of γ-secretase
WO2009052341A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Gsm intermediates
AU2008312371B2 (en) 2007-10-19 2013-06-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amine linked modulators of gamma-secretase
WO2009052334A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Carbon linked modulators of y-secretase
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
CA2707492A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
JP2011507909A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 四置換ベンゼン
JP2011513460A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な新規のトリアリール誘導体
US7968725B2 (en) * 2008-07-22 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridinyl modulators of γ-secretase
WO2012116452A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Denovamed Inc. Antimicrobial/adjuvant compounds and methods
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
US9802927B2 (en) 2015-06-10 2017-10-31 Denali Therapeutics, Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof
WO2022114105A1 (ja) * 2020-11-27 2022-06-02 ミライラボバイオサイエンス株式会社 高純度βニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）及びその製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
WO2006008558A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Merck Sharp & Dohme Limited Arylacetic acids and related compounds for treatment of alzheimer’s disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325182A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 置換テルフェニル誘導体とそれらを含有する抗血栓剤
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
EP1178963A1 (en) 1999-05-12 2002-02-13 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
AU5702201A (en) 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
JP2003531194A (ja) * 2000-04-24 2003-10-21 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロスタグランジンｅ阻害薬としてフェニルおよびビアリール誘導体を用いる治療方法および該方法に有用な化合物
DE60239730D1 (de) * 2001-02-20 2011-05-26 Isis Innovation Metall enthaltende dendrimere
FR2838439B1 (fr) * 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
GB0305918D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN100441185C (zh) * 2003-04-30 2008-12-10 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2005110963A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Cellzome Ag (biphenyl-3-yl)-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy
CA2618340C (en) * 2005-08-15 2013-11-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
DK1847524T3 (da) 2006-04-21 2010-01-11 Cellzome Ltd Terphenylderivater til behandling af Alzheimers sygdom

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
WO2006008558A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Merck Sharp & Dohme Limited Arylacetic acids and related compounds for treatment of alzheimer’s disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP2016039A1 (en) 2009-01-21
AU2007240382B2 (en) 2013-05-02
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TWI435720B (zh) 2014-05-01
CA2649845C (en) 2014-09-16
ES2392352T3 (es) 2012-12-10
IL194853A0 (en) 2009-08-03
TW200810746A (en) 2008-03-01
PE20080267A1 (es) 2008-05-16
DE602006009764D1 (de) 2009-11-26
WO2007124351A1 (en) 2007-11-01
US20070254957A1 (en) 2007-11-01
JP2009538275A (ja) 2009-11-05
UY30300A1 (es) 2007-08-31
MX2008013447A (es) 2009-03-10
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