JP5422827B2 - アルツハイマー病の治療のためのテルフェニル誘導体 - Google Patents
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Description
式中、
Xは、結合または基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5およびR6は、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の、環の一部であり、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(O)N(R7R8);S(O)2R7;SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8);N(R7)S(O)2R8;N(R8)S(O)R8;S(O)2R7;N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(O)R8;N(R7)C(O)N(R8R8a);N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8);C(O)R7;置換および非置換のC1〜C4-アルキル、ならびに置換および非置換のC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつここで、C1〜C4-アルキル基およびC1〜C4-アルコキシ基の両方の置換基は、OH、F、Cl、Br、I、CF3より選択され;
R7、R8、R8aは、独立して、H;C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルは、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得;
R9、およびR10は、独立して、H、F、またはCF3であり;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基である。
Xは、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキルからなる群より選択され;ここで、全ての命名されるアルキル基において、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5およびR6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;かつ/あるいは
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C(1〜4)アルキルおよびC(1〜4)アルコキシは、任意で、OH、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換され得;かつ/あるいは
R5およびR6がHであるか;または、R5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であるか;またはR1およびR2がCH3であり、またはR5およびR6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;かつ/あるいは
R9、およびR10は、独立して、H、F、またはCF3であり;
Yは、カルボキシ基であり;
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
Xは基-CR5R6であり、R5およびR6がHであるか;または、R5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であり;かつ/あるいは
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C(1〜4)アルキルおよびC(1〜4)アルコキシが、任意で、OH、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換され得;
R9、およびR10は、独立して、H、F、またはCF3であり;かつ/あるいは
Yは、カルボキシ基であり;
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
Xは基-CR5R6であり、R5およびR6がHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であり;
Yは、カルボキシ基であり;
R9、およびR10は、独立して、H、F、またはCF3であり;
R1、R2、R3およびR4が、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
Xは、結合または基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基において、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5およびR6は、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の、環の一部であり、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(O)N(R7R8);S(O)2R7;SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8);N(R7)S(O)2R8;N(R8)S(O)R8;S(O)2R7;N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(O)R8;N(R7)C(O)N(R8R8a);N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8);C(O)R7;置換および非置換のC1〜C4-アルキル、ならびに置換および非置換のC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつここで、C1〜C4-アルキル基およびC1〜C4-アルコキシ基の両方の置換基は、OH、F、Cl、Br、I、CF3より選択され;
R7、R8、R8aは、独立して、H;C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルは、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基である。
Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキルからなる群より選択され;ここで、全ての命名されるアルキル基において、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得;かつ/あるいは
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H;OH;OH、F、Cl、Br、Iによって部分的にまたは完全に置換された、C1〜C4-アルキルまたはC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつ/あるいは
R5およびR6はHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であるか;または、R1およびR2がCH3であり、またはR5、R6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;かつ/あるいは
Yは、カルボキシ基である。
Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であるか;または、R5およびR6がCH3であるか、またはR5およびR6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;かつ/あるいは
R1、R2、R3およびR4が、独立して、H;OH;OH、F、Cl、Br、Iによって部分的にまたは完全に置換された、C1〜C4-アルキルまたはC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつ/あるいは
かつ/あるいは
Yが、カルボキシ基であり
および/またはその塩もしくはエステル。
Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6がHであるか;またはR5がHであり、かつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であり;
Yが、カルボキシ基であり、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、H、OH、CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;かつ/あるいは
および/またはその塩もしくはエステル。
(i)4''-クロロ-4-トリフルオロメチル-[1,1';3,1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(ii)(4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(iii)(3-クロロ-4''-トリフルオロメチル[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(iv)(4-ヒドロキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(v)(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(vi)[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル-酢酸
(vii)(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(viii)(4,4''-ジフルオロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(ix)(3,3''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(x)(3,3''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xi)(4,4''-ジメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xii)(4,4''-ジメトキシ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xiii)2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xiv)(R)-2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xv)(S)-2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xvi)4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボン酸
(xvii)5-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-1H-テトラゾール。
a)本発明の化合物を調製する工程、
b)該化合物を含有する医薬を製剤化する工程
を含む、医薬を調製するための方法に関する。
[本発明1]
以下の一般式(I)を有する化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩:
式中、
Xは、結合または基-CR 5 R 6 であり、ここで、R 5 およびR 6 は、互いに独立して、H;基CH 3 、C 2 H 5 、i-C 3 H 7 、n-C 3 H 7 、i-C 4 H 9 、n-C 4 H 9 、sec-C 4 H 9 、tert-C 4 H 9 より選択されるアルキル;C 2 H 3 、i-C 3 H 5 、n-C 3 H 5 、n-C 4 H 7 、i-C 4 H 7 、sec-C 4 H 7 より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF 3 からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R 5 およびR 6 は、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の、環の一部であり、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、独立して、H;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(O)N(R 7 R 8 );S(O) 2 R 7 ;SO 2 N(R 7 R 8 );S(O)N(R 7 R 8 );N(R 7 )S(O) 2 R 8 ;N(R 8 )S(O)R 8 ;S(O) 2 R 7 ;N(R 7 )S(O) 2 N(R 8 R 8a );SR 7 ;N(R 7 R 8 );N(R 7 )C(O)R 8 ;N(R 7 )C(O)N(R 8 R 8a );N(R 7 )C(O)OR 8 ;OC(O)N(R 7 R 8 );C(O)R 7 ;置換および非置換のC 1 〜C 4 -アルキル、ならびに置換および非置換のC 1 〜C 4 -アルコキシからなる群より選択され;かつここで、C 1 〜C 4 -アルキル基およびC 1 〜C 4 -アルコキシ基の両方の置換基は、OH、F、Cl、Br、I、CF 3 より選択され;
R 7 、R 8 、R 8a は、独立して、H;C 1 〜C 4 -アルキル;ヘテロシクリル;およびC 3〜7 シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C 1 〜C 4 -アルキル;ヘテロシクリル;およびC 3〜7 シクロアルキルは、OH、F、Cl、Br、IおよびCF 3 からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得;
R 9 、およびR 10 は、独立して、H、F、またはCF 3 であり;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基である。
[本発明2]
Xが、基-CR 5 R 6 であり、ここで、R 5 およびR 6 は、互いに独立して、H;基CH 3 、C 2 H 5 、i-C 3 H 7 、n-C 3 H 7 、i-C 4 H 9 、n-C 4 H 9 、sec-C 4 H 9 、tert-C 4 H 9 より選択されるアルキルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R 5 、R 6 は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、独立して、H、OH、C (1〜4) アルキル、C (1〜4) アルコキシ、-N(CH 3 ) 2 、-SO 2 CH 3 、CN、OCF 3 、-C(O)CH 3 、OCH 3 、CF 3 、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C (1〜4) アルキルおよびC (1〜4) アルコキシは、任意で、OH、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換され得;
Yが、カルボキシ基である、
請求項1記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
[本発明3]
Xが基-CR 5 R 6 であり、R 5 およびR 6 がHであるか;あるいは、R 5 がHでありかつR 6 が、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 もしくはC 4 H 9 またはそれらの異性体である、
請求項2記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
[本発明4]
Xが基-CR 5 R 6 であり、R 5 およびR 6 がHであるか;あるいは、R 5 がHでありかつR 6 が、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 もしくはC 4 H 9 またはそれらの異性体であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が、独立して、H、OH、C (1〜4) アルキル、-N(CH 3 ) 2 、-SO 2 CH 3 、CN、OCF 3 、-C(O)CH 3 、OCH 3 、CF 3 、F、およびClからなる群より選択される、
請求項3記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。
[本発明5]
以下からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩:
(i)4''-クロロ-4-トリフルオロメチル-[1,1';3,1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(ii)(4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(iii)(3-クロロ-4''-トリフルオロメチル[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(iv)(4-ヒドロキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(v)(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル-酢酸
(vi)[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(vii)(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(viii)(4,4''-ジフルオロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(ix)(3,3''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(x)(3,3''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xi)(4,4''-ジメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xii)(4,4''-ジメトキシ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xiii)2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xiv)(R)-2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xv)(S)-2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xvi)4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボン酸
(xvii)5-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-1H-テトラゾール
(xviii)2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸。
[本発明6]
以下からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩:
。
[本発明7]
医薬としての使用のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
[本発明8]
γ-セクレターゼの調節用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
[本発明9]
高レベルのAβ42産生と関連する疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
[本発明10]
アルツハイマー病の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
[本発明11]
不活性担体との混合物中に請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明12]
a)ジハライドフルオロベンゼン化合物、好ましくはジブロモフルオロベンゼンを、アルカリ金属水素化物の存在下で、ベンジルアルコールで処理する工程;
b)生成物を、アルカリ金属水素化物および金属ハロゲン化物の存在下で、好適なマロン酸エステル誘導体で処理する工程;
c)酸性溶媒中で処理する工程;
d)ボロン酸誘導体へカップリングする工程;
e)ベンジルエーテル保護基を除去する工程;
f)得られたヒドロキシ化合物をトリフラートへ変換し、かつボロン酸へカップリングする工程;
g)任意で、得られたトリフェニル化合物をアルキル化する工程;
h)エステルを酸へ変換する工程
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
[本発明13]
a)ジヒドロキシフェニル酢酸誘導体をビス-トリフラートへ変換する工程;
b)前記ビス-トリフラートをボロン酸へカップリングする工程;
c)任意で、得られたトリフェニル化合物をアルキル化する工程;
d)前記エステルを酸へ変換する工程;
e)ラセミ混合物をエナンチオマーへ分割する工程
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
[本発明14]
a)ジヒドロキシベンゾニトリルをビス-トリフラートへ変換する工程;
b)前記ビス-トリフラートをボロン酸へカップリングする工程;
c)前記ニトリルを加水分解する工程;または
d)前記ニトリルをテトラゾールへ変換する工程
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
[本発明15]
a)請求項1記載の化合物を調製する工程;および
b)該化合物を含有する医薬を製剤化する工程
を含む、医薬を調製するための方法。
[本発明16]
治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、γ-セクレターゼの調節について哺乳動物を治療する方法。
[本発明17]
治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、高レベルのAβ42産生と関連する哺乳動物における疾患を治療する方法。
[本発明18]
治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるアルツハイマー病を治療する方法。
[本発明19]
実質的に純粋な塩基としての、請求項1記載の化合物。
[本発明20]
単離された形態の、請求項1記載の化合物。
以下の一般的な説明は、例示的な目的のために過ぎず、そして決して本発明を限定するようには意図されない。
特に記載されない限り、全ての反応を不活性雰囲気下で行った。NMRスペクトルをBruker dpx400で得た。LCMSを、方法Aについて、ZORBAX(登録商標)SB-C 18,4.6×75 mm, 3.5ミクロンカラムを使用して、Agilent 1100で行った。カラム流量は1 ml/分であり、そして使用した溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%TFA)であり、注入体積は10μlであった。波長は254および210 nmであった。方法を以下に記載する。
実施例(i)(4''-クロロ-4-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸の調製
1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼンの調製
ベンジルアルコール(9.7 mL, 94 mmol)を室温でTHF(150 mL)中のNaHの懸濁液(鉱油中60%懸濁液4.0 g, 100 mmol)へ滴下し、そして混合物を1時間室温で撹拌し、その後、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(15.9 g, 62.5 mmol)を添加した。反応物を12時間室温で撹拌した。水を注意深く添加し、そしてTHFを減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン(×3)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をNaOH溶液(1M aq)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼンが無色液体として得られた。14.7 g、収率69%。
マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(10.2 mL, 53.8 mmol)を、室温でジオキサン(200 mL)中のNaHの懸濁液(鉱油中60%懸濁液2.2 g, 53.8 mmol)へ滴下し、そして混合物を1時間この温度で撹拌し、その後、CuBr(7.7 g, 53.8 mmol)および1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(9.2 g, 26.9 mmol)を添加した。反応混合物を、5時間、加熱還流した。HCl溶液(1M aq, 100 mL)を注意深く添加し、そして混合物をイソヘキサン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をHCl溶液(1M aq)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、溶出の順番で、回収された1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(3.2 g, 9.4 mmol)が収率35%でおよび2-(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(7.2 g、1.4当量のマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステルを含有, 10 mmol)が無色液体として収率37%で得られた。
(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)-酢酸エチルエステル(2.50 g, 7.2 mmol)を、DME(25 mL)中の4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.5 g, 8.0 mmol)およびK2CO3(14.4 mmol, 2 M aq.)の溶液へ添加した。反応混合物に窒素を10分間バブリングし(bubbled)、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 % wt)を添加し、そして得られた混合物を不活性雰囲気下で4時間80℃へ加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、(5-ベンジルオキシ-4'トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(2.2g)が無色ガムとして74%収率で得られた。
EtOH(50 mL)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(2.5 g, 5.5 mmol)の溶液へ、10% Pd/C(5% wt)を添加し、そして得られた黒色懸濁液を、5時間、H2の雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製し、(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステルが白色固体として得られた。収量2.3 g(93%)。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(570 mg, 2.0 mmol)を、0℃で、DCM(10 mL)中の(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(546 mg, 1.69 mmol)およびピリジン(0.41 mL, 5.0 mmol)の溶液へ滴下した。温度を15分間0℃で維持し、その後、室温へ加温し、そして混合物を18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、H2O、Na2CO3、希HCl(dil. HCl)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させ、黄色オイルが得られた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)で精製した。収量695 mg(96%)。
DME(2.0 mL)中の(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(100 mg, 0.2 mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(41 mg, 0.24 mmol)、K2CO3(H2O中2 M溶液, 220 μL, 0.4 mmol)の溶液を、2時間、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (cat)の存在下で、80℃へ加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、EtOAcで希釈し、Na2CO3、希HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させ、オフホワイト色の固体が得られた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)によって精製した。
NaOH溶液(1 ml, 1M aq)を、EtOH(2 ml)中の(5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(50 mg)の溶液へ添加し、そして混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をHCl溶液(2M aq)で希釈し、そしてEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮し、無色固体が収率90%で得られた。
(3,5-ビス-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.05 g, 25.0 mmol)を、0℃で、DCM(20 mL)中の3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル(1.80 g, 10.0 mmol)およびピリジン(4.9 mL, 60.0 mmol)の溶液へ滴下した。温度を0℃で15分間維持し、その後、室温へ加温し、そして混合物を18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、H2O、Na2CO3、希HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させ、黄色オイルが得られた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)によって精製した。収量4.0 g(89%)。
DME(4.0 mL)中の(3,5-ビス-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(250 mg, 0.56 mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(219 mg, 1.4 mmol)、K2CO3(H2O中2 M溶液, 1.1 mL, 2.24 mmol)の溶液を、4時間、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (cat)の存在下で、80℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、濾過し、EtOAcで希釈し、Na2CO3、希HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させ、オフホワイト色の固体が得られた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)によって精製した。
(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸メチルエステルを、前述の条件下で加水分解し、(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸が透明オイルとして得られた。
2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸メチルエステルの調製
LDA(THF中1.8 Mの0.18 mL, 0.31 mmol)の溶液を、-78℃で、THF(10 mL)中の(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸メチルエステル(100 mg, 0.26 mmol)の撹拌溶液へ滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、ヨードプロパン(0.035 mL, 0.31 mmol)を滴下した。反応混合物を、一晩、室温へ加温した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(10 mL)を注意深く添加し、そして残渣をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル)によって精製した。収量70 mg(66%)。
2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸メチルエステルを、前述の条件下で加水分解し、2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸が透明オイルとして得られた。
2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸のエナンチオマーを、周囲温度において、80 ml/分の流量で、溶離剤としてエタノールおよび0.1%TFAを用いて、充填床長(packing bed length)21 cmの、500グラムの20マイクロメートルChiralpak AD [アミロースの3,5ジメチルフェニルカルバメート(Daicel)]が充填された80 mm I.D.動的軸圧縮カラム(Dynamic axial compression column)において分離した。18.25分でのカラムの第1ピークをR*と呼び、そして24.75分での第2ピークをS*と呼んだ。
4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボニトリルの調製
4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボニトリルを、3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルを3,5-ジヒドロキシ-ベンゾニトリルで置き換えて、実施例5と類似の様式で調製した。
EtOH(1 mL)およびNaOH(25% aq., 0.5 mL)中の4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボニトリル(40 mg, 0.12 mmol)の懸濁液を、3時間、加熱還流した。得られた褐色溶液を蒸発乾固させ、希HClで酸性化し、そして得られたpptをEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させ、オフホワイト色の固体が得られた。ガソリン/EtOAcでの粉砕によって、ベージュ色の固体が得られた。収量23 mg(55%)。
DMF(1 mL)中の4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボニトリル(50 mg, 0.15 mmol)、アジ化ナトリウム(20 mg, 0.31 mmol)および塩化アンモニウム(16 mg, 0.31 mmol)の混合物を、16時間、100℃で加熱した。反応混合物を1M HCl溶液で酸性化し、溶液を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を真空下で除去し、5-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-1H-テトラゾールが、収量36mg(64%)で、オフホワイト色の固体として得られた。
N2下で、(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(Aldrich製, 70g, 0.385 mol)、臭化ベンジル(137 mL, 1.16 mol)、炭酸カリウム(160 g, 1.16 mol)およびDMF(1.5 L)の混合物を、一晩、室温で機械的に撹拌した。得られた反応混合物を、撹拌しながら、1.5 Lの氷-水混合物へ注いだ。沈殿物を濾過により得、そして連続的にヘプタンで洗浄し、臭化ベンジルを除去し、表題化合物(123.7 g)が褐色固体として得られ、これを次の反応のために空気乾燥させた。
10 %のPd-Cの存在下で、1 LのEtOH中の50グラム(1.38 mol)の3,5-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルおよびNaOH(6.6 g, 1.65 mol)の溶液を、1当量の水素が消費されるまでParr撹拌器中で水素化した。混合物を濃HClで酸性化し、次いで、触媒および溶媒を除去し、オイル残渣が得られた。粗生成物を、溶離剤としてEtOAC-ヘプタン(10%〜75%の勾配のEtOAc)を使用して、ISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、25グラム(収率65%)の表題化合物が得られた。
ジクロロメタン(700 mL)中の3-(ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(74.4 g, 0.26 mol)の溶液へ、ピリジン(62.5 mL, 0.78 mol)を添加した。混合物を0℃へ冷却した。この冷溶液へ、内部温度を5℃未満に維持しながら、1.5時間にわたって、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(65.6 mL, 0.39 mol)を添加し、そしてさらに0.5時間0℃で撹拌した。この反応混合物を、1 N HCl(420 mL)、およびウエットアイス(wet-ice)(105 g)の混合物へ注ぎ、そして0.5時間撹拌した。水層をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出した。合わせたフラクションを、水(2×100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100 mL)、およびブライン(2×100 mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮し、赤みがかった液体(108 g)が得られ、これをさらなる精製なしに次の工程へ持ち込んだ。Calcd for C18H17F3O6S (M+H) 419.07, Found 419.1
(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(108 g, 0.26 mol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(55.6 g, 0.29 mol)、1,2-ジメトキシエタン(1.1 L)および水性Na2CO3(2 M, 129 mL , 0.26 mol)の混合物を、10分間、室温で、N2でパージしながら、機械的に撹拌した。この系へPd(Ph3)4(480 mg, 0.42 mmol)を添加し、そして2.5時間加熱還流した(95℃)。赤褐色混合物をEtOAc(0.5 L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×200 mL)およびブライン(2×200 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗混合物を、ISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステルが得られた(107 g, 100%)。
-78℃で、THF(50 mL)中の化合物1d(4.9g, 11.8 mmol)の溶液へ、Li[N(SiMe3)2](THF中1N, 14.2mL, 14.2mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで3-ブロモ-2-メチル-プロペン(1.25mL, 12.4mmol)を滴下した。溶液を-35℃へ徐々に加温し、そして0.5時間-35℃で撹拌した。反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(5.1g, 92%)が透明オイルとして得られた。
EtOH(50mL)中の化合物1e(5.1 g, 10.9mmol)、10% Pd/C(500mg)の混合物を、20時間、par撹拌器においてH2(40psi)下で水素化した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を濃縮し、表題化合物(4.2g, 100%)が透明オイルとして得られた。
N2下で、THF(30 mL)中の化合物1f(2.8g, 7.36mmol)およびN-フェニル-ビス-(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.16g, 8.83mmol)の溶液へ、Et3N(2.05mL, 14.7mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温へ冷却した後、溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.7g, 98%)が無色の濃厚なオイルとして得られた。
DME(1mL)中の化合物1g(50mg, 0.098mmol)、3,5-ジフルオロベンゼンボロン酸(23mg, 0.146mmol)、Pd(PPh3)4(23mg, 0.0196mmol)およびNa2CO3(H2O中2N, 0.098mL, 0.196mmol)の混合物を、3時間85℃で加熱した。室温へ冷却した後、溶液をEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチルエステル中間体が得られた。
THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中の上記中間体およびNaOH(H2O中2N, 0.147mL, 0.294 mmol)の混合物を、18時間撹拌し、そして濃縮した。CH2Cl2および水を添加し、そして混合物を1N HClで酸性化した。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、30mg(69%, 2工程)の表題化合物が白色固体として得られた。
2-(2,4-ジフルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と2,4-ジフルオロフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-クロロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-クロロフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-イソプロピル-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-イソプロピル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(2,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と2-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
4-メチル-2-(3,5,4''-トリス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(2-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と2-フルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(3-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3-フルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-フルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
4-メチル-2-(4-メチル-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-メチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(3,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-クロロ-3-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-クロロ-3-フルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
4-メチル-2-(3,4,5-トリフルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3,4,5-トリフルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(3,5-ジクロロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3,5-ジクロロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-シアノ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-シアノ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(3-シアノ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3-シアノ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-シアノ-3-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-シアノ-3-フルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(3-シアノ-4-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3-シアノ-4-フルオロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
4-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-トリフルオロメトキシ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-メタンスルホニル-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-メチルスルホニル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-クロロ-3,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(2,5-ジクロロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と2,5-ジクロロ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(4-メトキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-メトキシ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
N2下で、THF(100 mL)中の(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(2g, 11 mmol)、N-フェニル-ビス-(トリフルオロメタンスルホンイミド)(8.6g, 24.2mmol)の混合物を、Et3N(6.1 mL, 44 mmol)へ添加した。反応混合物を48時間50℃で加熱した。室温へ冷却した後、溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ビス-トリフラート中間体が得られた。
上記の中間体25aを、実施例1eの調製において記載したのと同一のアルキル化手順に供し、表題化合物25bが得られた。
THF-MeOH(0.6mL-0.6mL)中の中間体25b(40mg, 0.081mmol)およびNaOH(H2O中2N, 0.121mL, 0.243mmol)の混合物を、18時間撹拌し、そして濃縮した。CH2Cl2および水を添加し、そして混合物を1N HClで酸性化した。有機相を分離し、そして水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、33mg(85%)の表題化合物が白色固体として得られた。
THF-ヘプタン-エチルベンゼン(21.5 mL, 43.0 mmol)中のLDAの2M溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で、THF(80 mL)中の(3,5-ビス-ベンジルオキシフェニル)酢酸メチルエステル(実施例1工程(a)において調製)(13.0 g, 35.9 mmol)の撹拌溶液へ、12分にわたって滴下した。温度をさらに50分間-70℃未満に維持し、次いで3-ブロモ-2-メチルプロペン(4.0 mL, 39.7 mmol)を一度に(in one portion)添加し、そして反応混合物を0℃へ加温した。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、飽和NH4Cl水溶液(100 mL)で希釈し、そしてEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0-10%EtOAc)によって精製し、表題生成物が黄色オイルとして得られた(14.1 g, 94%)。
10% Pd/C(Aldrich cat no 205699, 0.55 g)を、室温で、MeOH(180 mL)中の2-(3,5-ビス-ベンジルオキシフェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(14.1 g, 33.8 mmol)およびNaOH(1.50 g, 37.5 mmol)の撹拌溶液へ添加した。撹拌をH2(1 atm.)下で1時間継続し、次いで混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、水(100 mL)中に懸濁させ、そして1M HClでpH 2へ調節した。混合物をEtOAc(2×180 mL)で抽出し;合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0-30%EtOAc)で精製し、表題生成物が黄色オイルとして得られた(7.40 g, 67 %)。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.3 mL, 10.1 mmol)を、0℃で、DCM (80 mL)中の2-(3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(4.5 g, 13.8 mmol)およびピリジン(3.0 mL, 38.7 mmol)の撹拌溶液へ滴下し、次いで室温へ加温した。1時間後、混合物を1M HCl(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮し、表題生成物が橙色オイルとして得られた(6.10 g, 96 %)。
2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(4.3 g, 9.4 mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6 g, 13.7 mmol)、K2CO3溶液(2M, 9.4 mL)およびDME(50 mL)の混合物を、3回N2でパージし、その後、Pd(PPh3)4(400 mg, 0.3 mmol)を添加した。混合物を5時間95℃へ加熱した(続いてHPLC)。反応物をEtOAc(200 mL)で希釈し、次いでNaHCO3溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空下で乾燥させ、表題化合物がオイルとして得られた。残渣を、次の工程において粗製のままで使用した。
10% Pd/C(Aldrich cat no 205699, 0.30 g)を、室温で、MeOH(75 mL)中の2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(2.71 g, 5.96 mmol)の撹拌溶液へ添加した。撹拌をH2(1 atm.)下で2日間継続した。次いで、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、前記化合物(1.83 g, 84%)が黄色オイルとして得られた。
表題化合物を、工程(c)に記載の条件下で、2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率95%で調製した。
表題化合物を、工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から、収率53%で調製した。
2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル5'-イル)-4-エチル-ペンタン酸メチルエステル(2 mg) THF(1 mL)、MeOH(0.3 mL)中10% LiOHおよびH2O(0.3 mL)の混合物を、3時間30℃で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をH2Oで希釈し、次いで濃HClで酸性化した。水溶液をDCMで抽出し、そしてポリテトラフルオロエチレンフィルターで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、固体残渣が得られた。固体を、逆相分取HPLC(MeCN, H2O)を使用して精製し、表題化合物が得られた(11 mg, 44 %)。
4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル
表題化合物を、工程(d)において3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例26工程(d-f)に記載の条件下で、2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(実施例26工程(c)において調製)から、収率71%で調製した。
2-(3'-フルオロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル
表題化合物を、工程(d)において3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、実施例26工程(d-f)に記載の条件下で、2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(実施例26工程(c)において調製)から、収率66%で調製した。
2-(4'-クロロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル
表題化合物を、工程(d)において4-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、実施例26工程(d-f)に記載の条件下で、2-(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(実施例26工程(c)において調製)から、収率70%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(中間体Aで調製)および3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から、収率73%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-3'',5''-ビス-トリフルオロメチル[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率45%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(中間体Aにおいて調製)および3-フルオロ-4-クロロフェニルボロン酸から、収率65%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3-フルオロ-4-クロロ-3'',5''-ビス-トリフルオロメチル[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率37%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、2-(3'-フルオロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(中間体Bにおいて調製)および3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率91%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3''-フルオロ-3,5,5''-トリス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率33%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、2-(4'-クロロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(中間体Cにおいて調製)および3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率50%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-4''-クロロ-3''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率61%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、2-(4'-クロロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(中間体Cにおいて調製)および3,5-ジフルオロフェニルボロン酸から、収率40%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3,5-ジフルオロ-4''-クロロ-3''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率99%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、2-(3'-フルオロ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(中間体Bにおいて調製)および3,5-ジフルオロフェニルボロン酸から、収率95%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-(3,5,3''-トリフルオロ-5''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸メチルエステルから、収率36%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(中間体Aにおいて調製)から、収率72%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3,5-ジフルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率61%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(中間体Aにおいて調製)および3-シアノフェニルボロン酸から、収率48%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(3-シアノ-3'',5''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率68%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(中間体Aにおいて調製)および3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、収率68%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-(3,5,4''-トリス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸メチルエステルから、収率65%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(実施例26工程(f)において調製)および3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリルから、収率21%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(5-シアノ-3-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率71%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(d)に記載の条件下で、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸メチルエステル(中間体Aにおいて調製)および4-シアノフェニルボロン酸から、収率57%で調製した。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、2-(4-シアノ-3'',5''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルから、収率37%で調製した。
10% Pd/C(Aldrich cat no 205699, 214 mg)を、室温で、MeOH(30 mL)中の2-(3,5-ビス-ベンジルオキシフェニル)-4-メチル-ペント-4-エン酸メチルエステル(2.14 g, 5.1 mmol)およびNaOH(225 mg, 5.6 mmol)の撹拌溶液へ添加した。撹拌をH2(1 atm.)下で2時間継続し、次いで、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、水(15 mL)に懸濁させ、そして1M HClでpH 2へ調節した。混合物をDCM(3×60 mL)で抽出し;合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0〜20%EtOAc)によって精製し、表題生成物が白色シロップ(1.1 g, 90 %)として得られた。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(208 μL, 1.26 mmol)を、0℃で、DCM(5 mL)中の2-(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(50 mg, 0.21 mmol)およびピリジン(195 μL, 2.52 mmol)の撹拌溶液へ滴下し、次いで室温へ加温した。1時間後、混合物を1M HCl(2 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、表題化合物が橙色オイル(104 mg, 99 %)として得られた。生成物を、次の工程において、さらなる精製なしに使用した。
2-(3,5-ビス-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステル(104 mg, 0.21 mmol)、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(82 mg, 0.52 mmol)、K2CO3溶液(2M, 310 μL)およびDME(2 mL)の混合物を、3回N2でパージし、その後、Pd(PPh3)4(10 mg, 0.01 mmol)を添加した。混合物を一晩95℃で加熱した(続いてHPLC)。反応物をEtOAc(5 mL)で希釈し、次いでNaHCO3溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮し、表題化合物がオイルとして得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜15%EtOAc)によって精製し、表題化合物(75 mg, 84%)が黄色オイルとして得られた。
表題化合物を、実施例26工程(h)に記載の条件下で、4-メチル-2-(3,5,3'',5''-テトラフルオロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸メチルエステルから、収率74%で調製した。
THF(1.2 L)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(120 g, 0.29 mol)の溶液へ、水(240 mL)、LiOH・H2O(16 g, 0.32 mol)を添加し、そして16時間室温で撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮し、THFを除去した。得られた濃厚な液体を、2N HCl水溶液を添加することによってpH 2へ酸性化し、そして白色懸濁液を室温で1時間機械的に撹拌した。湿った白色生成物が濾過後に回収され、そしてEtOAc(500 mL)に溶解した。有機層を水から分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(105 g, 94%)が得られた。
-78℃で、THF(104 mL)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(20 g, 52 mmol)の機械的に撹拌された溶液へ、N-メチルモルホリン(6.3 mL, 57 mmol)およびトリメチルアセチルクロリド(7.0 mL, 57 mmol)を、内部温度を-70℃未満に維持しながら添加した。この混合物を-78℃で15分間、そして0℃で1時間撹拌した。白色固体を濾別し、無水物が濾液中に得られ、これを-78℃へ冷却し戻した。別のフラスコ中で、-78℃で、THF(109 mL)中の(R)-(+)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(9.6 g, 54.4 mmol)の溶液へ、内部温度を-70℃未満に維持しながら、nBuLi(ヘキサン中1.6M, 34 mL, 54.4 mol)を滴下し、そして-78℃で45分間撹拌した。この金属化キラル助剤(metalated chiral auxiliary)を-78℃で前記無水物へカニューレ挿入し(cannulated)、そして1.5時間にわたって0℃へ加温した。得られた混合物を0℃で30分間さらに撹拌し、そして過剰量の飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチした。溶液をEtOAc(200 mL)で希釈し、そして有機相を飽和NaHCO3水溶液(3×100 mL)およびブライン(2×100 mL)で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。粗材料をISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、20.3 g(72%)の4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-オキサゾリジン-2-オンが白色固体として得られた。
-78℃で、乾燥THF(22 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-オキサゾリジン-2-オン(6.0 g, 11.00 mmol)の無色溶液へ、内部温度を-75℃未満に維持しながら、NaHMDS(THF中1 M溶液, 12.11 mL, 12.11 mmol)を滴下した。得られた赤色溶液を-78℃で30分間撹拌した。これへ、温度を-75℃未満に維持しながら、3-ブロモ-2-メチルプロペン(4.44 mL, 44 mmol)を添加した。添加がほぼ完了となった際に、系は緑色へ変化した。この時点で、ドライアイス浴を迅速に取り除き、そしてウエットアイス浴で置き換え、そして添加を完了した。反応混合物を0℃で30分間さらに撹拌し、そして飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。系をEtOAC(100 mL)で希釈し、そして有機相を飽和NaHCO3水溶液(3×50 mL)で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空下で除去し、そして粗混合物をISCOシリカゲルカラムによって精製し、4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エノイル]-オキサゾリジン-2-オン(6.3 g, 95 %)が得られた。
MeOH(150 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エノイル]-オキサゾリジン-2-オン(6.7 g, 11.2 mmol)の溶液へ、10% Pd/C(670 mg, 10 w%)を添加した。黒色懸濁液を一晩45-45 psiで水素化した。混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、比較的純粋な4-ベンジル-3-[2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(5.4 g, 93 %)が得られた。
ジクロロメタン(170 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(32 g, 62.6 mmol)の溶液へ、ピリジン(15.0 mL)を添加した。系を0℃へ冷却した。この冷溶液へ、内部温度を5℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(16 mL, 94 mmol)を添加し、そして0℃でさらに0.5時間撹拌した。反応混合物を、1 N HCl(100 mL)およびウエットアイス(25 g)の混合物へ注ぎ、そして0.5時間撹拌した。水層をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出した。合わせたフラクションを水(2×100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100 mL)、およびブライン(2×100 mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮し、赤みがかった液体が得られ、これをISCOカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(34 g, 84%)が得られた。
トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(4.03 g, 6.27 mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.34 g, 7.05 mmol)、1,2-ジメトキシエタン(24 mL)および水性Na2CO3(2 M, 3.2 mL, 6.4 mmol)の混合物を、10分間、室温において、N2でパージしながら、撹拌した。この系へPd(Ph3)4(1.45 g, 1.25 mmol)を添加し、そして1時間加熱還流した(95℃)。赤褐色混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(3×50 mL)およびブライン(2×50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。粗混合物をISCOカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ベンジル-3-[2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(3.2 g, 79%)が得られた。
THF(24 mL)中の4-ベンジル-3-[2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(3.66 g, 5.7 mmol)の溶液へ、水(8 mL)を添加した。系を0℃へ冷却した。この冷溶液へLiOH・H2O(240 mg, 5.7 mmol)および30% H2O2(1.95 mL, 17.2 mmol)を添加し、そして0℃で15分間撹拌した。過剰量のH2O2を、1.5 M Na2SO3水溶液(11.5 mL, 17.2 mmol)を添加することによってクエンチし、そして室温で10分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた液体を、1 N HCl水溶液を添加することによってpH = 2へ酸性化した。水層をEtOAc(3×50 mL)で抽出し、そして乾燥させた(MgSO4)。混合物を真空下で濃縮し、粗混合物が得られ、これをISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(R)-2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸(2.5 g, 92 %)が得られた。
表題化合物を、化合物39aの合成についてのものと同一の手順に従って、(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸および(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンから調製した。
表題化合物を、化合物39bの合成についてのものと同一の手順に従って、4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-オキサゾリジン-2-オン(40a)から調製した。
表題化合物を、化合物39cの合成についてのものと同一の手順に従って、4-ベンジル-3-[2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペント-4-エノイル]-オキサゾリジン-2-オン(40b)から調製した。
表題化合物を、化合物39dの合成についてのものと同一の手順に従って、4-ベンジル-3-[2-(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(40c)から調製した。
表題化合物を、化合物39eの合成についてのものと同一の手順に従って、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(40d)から調製した。
表題化合物を、化合物39の合成についてのものと同一の手順に従って、4-ベンジル-3-[2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタノイル]-オキサゾリジン-2-オン(40e)から調製した。
(S)-2-(3,5-ジフルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例40に記載の条件下での、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(中間体実施例40c)と3,5-ジフルオロ-フェニル-ボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
(R)-2-(3,5-ジフルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例39に記載の条件下での、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(中間体実施例39d)と3,5-ジフルオロ-フェニル-ボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
(S)-4-メチル-2-(3,5,4''-トリス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例40に記載の条件下での、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(中間体実施例40c)と3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-ボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
(R)-4-メチル-2-(3,5,4''-トリス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例39に記載の条件下での、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(中間体実施例39d)と3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-ボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
(R)-2-(4-クロロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例39eにおいて4-クロロフェニルボロン酸を使用して、化合物39の調製について記載したものと類似の手順を使用して合成した。
(R)-2-(4-イソプロピル-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例39eにおいて4-イソプロピルフェニルボロン酸を使用して、化合物39の調製について記載したものと類似の手順を使用して合成した。
(R)-2-(4-クロロ-3-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例39eにおいて4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸を使用して、化合物39の調製について記載したものと類似の手順を使用して合成した。
2-(4-アセチル-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と4-アセチル-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
2-(3-ジメチルアミノ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例1に記載の条件下での、4-メチル-2-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(中間体実施例1g)と3-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸
表題化合物を、実施例40eにおいて4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸を使用して、化合物40の調製について記載したものと類似の手順を使用して合成した。
(R)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例39eにおける中間体および4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を使用して、化合物39の調製について記載したものと類似の手順を使用して合成した。
(S)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
表題化合物を、実施例40に記載の条件下での、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-[1-(4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボニル)-3-メチル-ブチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルエステル(中間体実施例40c)と4-トリフルオロメトキシ-フェニル-ボロン酸とのSuzukiカップリングから調製した。
Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA(Cat. No. 760111)によって提供された比色定量Cox阻害剤スクリーニングアッセイ(Colorimetric Cox inhibitor screening assay)を使用し、調製業者の指示書に従って、Cox-1およびCox-2の阻害を測定した。
本発明に従う化合物は、100マイクロモル濃度で<50%阻害を示す。
1%非必須アミノ酸が補充された5%血清/Feを含有するGibcoによって提供されたDMEM/NUT-mix F12 (HAM)(cat no. 31330-38)において増殖されたAPP 695(野生型)を有するSKNBE2細胞(野生型)を使用して、スクリーニングを行った。
細胞をほぼコンフルエンシーまで増殖させた。
Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67に記載のアッセイを使用して、スクリーニングを行った。
活性範囲:1〜10μM
(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸;(実施例v)
4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボン酸;(実施例xvi)
5-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-1H-テトラゾール;(実施例xvii)
本発明のAβ42降下薬を、ヒトなどの哺乳動物においてまたはマウス、ラット、もしくはモルモットなどの有効な動物モデルにおいてADを治療するために使用した。
Claims (19)
- 以下の一般式(I)を有する化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩:
式中、
Xは、基-CR 5 R 6 であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7より選択されるアルケニルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基または該アルケニル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5およびR6は、3〜6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の、環の一部であり、かつこれは、該環内に、基N、SまたはOからの1つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつこのヘテロ原子は、複数のヘテロ原子が存在する場合、同一であっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(O)N(R7R8);S(O)2R7;SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8);N(R7)S(O)2R8;N(R8)S(O)R8;S(O)2R7;N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(O)R8;N(R7)C(O)N(R8R8a);N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8);C(O)R7;置換および非置換のC1〜C4-アルキル、ならびに置換および非置換のC1〜C4-アルコキシからなる群より選択され;かつここで、C1〜C4-アルキル基およびC1〜C4-アルコキシ基の両方の置換基は、OH、F、Cl、Br、I、CF3より選択され;
R7、R8、R8aは、独立して、H;C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、C1〜C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3〜7シクロアルキルは、OH、F、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得;
R9、およびR10は、独立して、H、F、またはCF3であり;
Yは、カルボキシ基-C(O)OHまたは置換もしくは非置換のテトラゾール基である。 - Xが、基-CR5R6であり、ここで、R5およびR6は、互いに独立して、H;基CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9より選択されるアルキルからなる群より選択され;ここで、該アルキル基のいずれにおいても、1つ以上のH原子が、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され得るか;または、R5、R6は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル環を一緒に形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択され;ここで、該C(1〜4)アルキルおよびC(1〜4)アルコキシは、任意で、OH、I、Br、F、およびClからなる群より選択される1、2、または3つの置換基で独立して置換され得;
Yが、カルボキシ基である、
請求項1記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - Xが基-CR5R6であり、R5およびR6がHであるか;あるいは、R5がHでありかつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体である、
請求項2記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - Xが基-CR5R6であり、R5およびR6がHであるか;あるいは、R5がHでありかつR6が、CH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはそれらの異性体であり;
R1、R2、R3およびR4が、独立して、H、OH、C(1〜4)アルキル、-N(CH3)2、-SO2CH3、CN、OCF3、-C(O)CH3、OCH3、CF3、F、およびClからなる群より選択される、
請求項3記載の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩。 - 以下からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、エステル、および薬学的に許容される塩:
(i)4''-クロロ-4-トリフルオロメチル-[1,1';3,1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(ii)(4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(iii)(3-クロロ-4''-トリフルオロメチル[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(iv)(4-ヒドロキシ-4''-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(v)(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル-酢酸
(vi)[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(vii)(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(viii)(4,4''-ジフルオロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(ix)(3,3''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(x)(3,3''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xi)(4,4''-ジメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xii)(4,4''-ジメトキシ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-酢酸
(xiii)2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xiv)(R)-2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xv)(S)-2-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-ペンタン酸
(xvi)4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-カルボン酸
(xvii)5-(4,4''-ジクロロ-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-1H-テトラゾール
(xviii)2-(4,4''-ビス-トリフルオロメチル-[1,1';3',1'']テルフェニル-5'-イル)-4-メチル-ペンタン酸。 - 医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- γ-セクレターゼの調節用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 高レベルのAβ42産生と関連する疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 不活性担体との混合物中に請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- a)ジハライドフルオロベンゼン化合物を、アルカリ金属水素化物の存在下で、ベンジルアルコールで処理する工程;
b)生成物を、アルカリ金属水素化物および金属ハロゲン化物の存在下で、好適なマロン酸エステル誘導体で処理する工程;
c)酸性溶媒中で処理する工程;
d)ボロン酸誘導体へカップリングする工程;
e)ベンジルエーテル保護基を除去する工程;
f)得られたヒドロキシ化合物をトリフラートへ変換し、かつボロン酸へカップリングする工程;
g)任意で、得られたトリフェニル化合物をアルキル化する工程;
h)エステルを酸へ変換する工程
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。 - ジハライドフルオロベンゼン化合物が、ジブロモフルオロベンゼンである、請求項12記載の方法。
- a)ジヒドロキシフェニル酢酸誘導体をビス-トリフラートへ変換する工程;
b)前記ビス-トリフラートをボロン酸へカップリングする工程;
c)任意で、得られたトリフェニル化合物をアルキル化する工程;
d)前記エステルを酸へ変換する工程;
e)ラセミ混合物をエナンチオマーへ分割する工程
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。 - a)ジヒドロキシベンゾニトリルをビス-トリフラートへ変換する工程;
b)前記ビス-トリフラートをボロン酸へカップリングする工程;
c)前記ニトリルを加水分解する工程;または
d)前記ニトリルをテトラゾールへ変換する工程
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。 - a)請求項1記載の化合物を調製する工程;および
b)該化合物を含有する医薬を製剤化する工程
を含む、医薬を調製するための方法。 - 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、γ-セクレターゼの調節について哺乳動物を治療するための薬学的組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、高レベルのAβ42産生と関連する哺乳動物における疾患を治療するための薬学的組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、哺乳動物におけるアルツハイマー病を治療するための薬学的組成物。
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