CN103012200B - 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有β分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用。本发明化合物，结构如式I和式II所示，式I中，X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为氰基或脒基；R1、R2为1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基，1到4个碳的烷氨基，烷氧基或氢，1到4个碳的烷酰氨基，卤素取代基，羟基或氢；式II中，X为O或NH或S，Y为氰基或脒基；R1为1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基，1到4个碳的烷氨基或烷氧基，1到4个碳的烷酰氨基，卤素取代基，羟基或氢；R2为1到2个碳的烷氨基或烷氧基，卤素取代基，羟基或氢。本发明的化合物具有较好的β分泌酶抑制活性，有广阔的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及具有β分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用。属于医药化学领域。
背景技术
老年痴呆症(Senile dementia)是一种严重的进行性神经退行性脑部疾病，临床上主要表现为进行性认知功能障碍，并伴随日常生活行为障碍和进行性的行为紊乱，患者晚期出现卧床不起、失禁等症状，严重影响老年人的生存质量，同时还给社会带来沉重的负担。老年痴呆主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆(Vascular dementia，VD)、二者的混合型以及其他型。其中AD是老年痴呆最为常见的形式，占70％左右。病理学研究发现，阿尔茨海默病的特征性病变是颅内神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangle，NFT)和老年斑(Senile plaque)的大量生成，发病机理十分复杂。有实验证明，患者脑内β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的生成、聚集和沉积，以及进而所导致的神经元死亡，是AD的主要病理机制。其他多种促进AD发生与发展的理化因素，如金属离子失稳态、氧化性损伤和自由基的形成、线粒体功能失调、蛋白过度磷酸化等，均是通过促进Aβ的生成、聚集和沉淀，或直接促进神经元的死亡而参与AD病理过程的。
在病理条件下，Aβ由人体内存在的一种天然I型膜整合糖蛋白β-淀粉样肽前体蛋白(βamyloid precursor protein，APP)依次经β-分泌酶和γ-分泌酶水解生成。设计抑制剂对β-分泌酶或γ-分泌酶进行抑制，可以减少Aβ的生成，从而实现对AD的治疗。由于γ-分泌酶在生理性途径中也起到重要作用，而β-分泌酶的作用较为单一，并且处于APP病理性代谢途径的上游地位，故β-分泌酶的抑制剂被认为是颇具前景的抗AD药物。
β-分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，主要存在于大脑的神经元的高尔基体和内含体等酸性小室内。与胃蛋白酶等典型的天冬氨酸蛋白酶一样，具有大量的β-片层结构，以两个互相靠近的关键天冬氨酸催化残基对底物肽链进行水解。现有的β-分泌酶抑制剂按结构分为肽类、拟肽类、以及非肽类小分子抑制剂三大类。肽类β-分泌酶抑制剂都是从天然底物瑞典变异型APP出发，经过水解位点的过渡态等排体置换和对侧链氨基酸的替换修饰得到的，一般长度在5到8个氨基酸之间。肽类抑制剂大多具有很好的抑酶活性，但由于分子量较大且极性较高，药动学性质较差，无法透过血脑屏障，且过多的肽键也严重影响化合物的代谢稳定性，因而成药前景渺茫。拟肽类β-分泌酶抑制剂则是在肽类β-分泌酶抑制剂基础上，保留与关键催化残基作用的过渡态电子等排体，在其余部分进行较大的结构修饰，尤其是对肽骨架的修饰而得到的。拟肽类抑制剂的结构类型较为多样，包括间苯二酰胺类、异烟酰胺类、环脲类、大环类、三环类等，它们的药动学性质较肽类抑制剂普遍有所提高，很多抑制剂显示了较好的细胞活性。非肽类β-分泌酶抑制剂跟肽类和拟肽类抑制剂相比，具有较小的分子量和重原子数、较少或不含酰胺键，更容易满足“类药五原则”，成药前景也更为良好。另外，非肽类小分子抑制剂先导化合物的来源相较于拟肽类抑制剂更为丰富，而高通量筛选技术(HTS)、分子片段筛选技术、计算机虚拟筛选技术的运用，大大加快了新型抑制剂的研发速度。至今已有一大批具有较高活性的非肽类抑制剂被报道，根据与关键催化残基Asp32和Asp228作用的核心官能团不同，其化学结构可分为氨基咪唑类、苯二氮卓类、氨基乙内酰脲类、二氨基吡啶类、螺旋哌啶亚胺乙内酰脲类、酰基胍类等等。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法。
本发明所提供的具有β-分泌酶抑制功能的两种化合物或其药学上接受的盐，化合物结构分别如式I和式II所示，
式I中，X为-CH＝CH-或-CH2CH2-；Y为氰基或脒基；
R1、R2可以相同或不同，可以各自分别选自氢、卤素、羟基、1到4个碳的直链烷基、支链烷基或取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰氨基。
这里，1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、羟甲基、甲氧羟甲基等；1到4个碳的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基等；1到4个碳的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等；1到4个碳的烷酰胺基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基等；卤素，如氟、氯、溴、碘等。
式II中，X为O或NH或S；Y为氰基或脒基；
R1选自氢、卤素、羟基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰氨基；
R2选自氢、卤素、1到2个碳的烷氨基或烷氧基；
R1和R2分别各自位于苯环的2位、3位或4位。
这里，1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、羟甲基、甲氧羟甲基等；1到4个碳的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基等；1到4个碳的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等；1到4个碳的烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基等；卤素，如氟、氯、溴、碘等。
优选的，所述化合物为(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苄氰或3-(2-氟代苯氧基)-5-(3-丁氧基苯基)苯甲脒。
式I化合物或其药学上接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
1)式III结构的化合物与三苯基磷反应，得到式IV结构的化合物；
2)式IV结构的化合物与叔丁醇钾反应，得到式V结构的化合物；
3)式V结构的化合物与式VI结构的化合物反应，利用Wittig反应构建1，2-二苯乙烯骨架结构，得到式I中X为-CH＝CH-，Y为氰基的化合物；
4)式I中X为-CH＝CH-，Y为氰基结构化合物经过催化氢化反应，得到式I中X为-CH2CH2-，Y为氰基的化合物；
5)式I中X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为氰基的化合物与二(三甲基硅烷基)氨基锂试剂反应，得到式I中X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为脒基的化合物；
其中R1、R2可以相同或不同，可以各自分别选自氢、卤素、羟基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰氨基。
式II化合物或其药学上接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
1)式VII结构的化合物与式VIII结构的化合物在Cu催化条件下，经Uillman偶联反应，得到式IX结构的化合物；
2)式IX结构的化合物与式X结构的化合物在Pd催化条件下，经Suzuki偶联反应，构建联苯骨架结构，得到式II中Y为氰基的化合物；
3)式II中Y为氰基的化合物与二(三甲基硅烷基)氨基锂试剂反应，得到式II中Y为脒基的化合物；
其中，X为O或NH或S；
R1选自氢、卤素、羟基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰氨基；
R2选自氢、卤素、1到2个碳的烷氨基或烷氧基；
R1和R2分别各自位于苯环的2位或3位或4位。
本发明的另一个目的是提供本发明化合物在制备β分泌酶抑制剂中的用途。
本发明的式I结构化合物的制备可按照如下过程进行：
1、制备中间体式V化合物
将3-氰基溴苄(式III)和三苯基磷溶于一定量的甲苯中，回流条件下搅拌12h，白色沉淀析出，抽滤，洗涤，真空干燥6h，得白色固体3-氰基苄基三苯基磷氢溴酸盐(式IV)。
3-氰基苄基三苯基磷氢溴酸盐(式IV)溶于一定量THF中，0℃冰浴、N2保护条件下加入1.1e.q.的t-BuOK，待溶液呈橘黄色后，加入少量THF稀释溶液，继续搅拌反应1h，制得式V化合物的THF溶液。
2、式I中X为-CH＝CH-，Y为氰基的化合物(式I/A)的合成
将取代的苯甲醛(式VI)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入1.1e.q.现制的磷叶立德试剂(式V)的THF溶液，室温下搅拌2h。减压条件下除去反应溶剂，得到的混合物用乙醚溶解，用少量的水洗涤三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得粗品。经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离，得双键顺反异构体(式I/A)。
3、式I中X为-CH2CH2-，Y为氰基的化合物(式I/B)的合成
3-苯乙烯基苄氰(式I/A)溶解于一定量的无水甲醇中，加入0.01e.q.的5％Pd-C，室温，0.4Mpa H2条件下反应1h，滤除钯碳，得产物(式I/B)。
4、式I中X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为脒基的化合物(式I/C和I/D)的合成
将3-苯乙(烯)基苄氰(式I/A或I/B)溶于一定量THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入2e.q.的1M LiN(TMS)2环己烷液，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，得到的混合物用一定量二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，旋干二氯甲烷液，加入一定量0℃蒸馏水，一定量乙醚萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用一定量二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得目标物(式I/C或I/D)。
5、式I结构化合物的合成：
5.1、3-氰基溴苄的磷叶立德试剂的合成
5.2、式I中X为-CH＝CH-，Y为氰基的化合物(化合物3a-n)的合成
5.3、式I中X为-CH2CH2-，Y为氰基的化合物(化合物4a-f)的合成
5.4、式I中X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为脒基的化合物(化合物5a-n，6a-f)的合成
本发明的式II结构化合物的制备可按照如下过程进行：
1、制备中间体式IX化合物
将等当量的3，5-二溴苄氰(式VII)，苯酚或苯胺或苯硫胺(式VIII)溶于一定量的1，4-二氧六环中，加入0.1e.q.CuI粉末，0.1e.q.N，N，N-三乙基胺2.0e.q.碳酸铯，120℃下搅拌回流24h，放置至室温后，减压除去溶剂，用一定量乙酸乙酯溶解，分别用的1N盐酸，饱和NaHCO3，和饱和食盐水萃洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，滤液减压除去溶剂后得粗品，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得式IX化合物。
2、式II中Y为氰基的化合物(式II/A)的合成
将等当量的3-苯氧基-5-溴-苄氰(式IX)，苯硼酸(式X)，0.01e.q.Pd(OAc)2，0.1e.q.PEG2000，溶于少量的THF/H2O混合溶剂中，65℃下搅拌回流反应4h，冷却至室温，减压除去溶剂THF，用少量水溶解后，分别用1N HCl，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水萃洗三次，用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得式II中Y为氰基的化合物(式II/A)。
3、式II中Y为脒基的化合物(式II/B)的合成
将3-苯氧基-5-苯基-苄氰(式II/A)溶于一定量THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入2e.q.的1M LiN(TMS)2环己烷液，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇溶液酸化，搅拌6h，减压蒸除溶剂，用一定量二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用一定量乙醚萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，再用一定量二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得目标物(式II/B)。
4、式II结构化合物的合成：
4.13-苯氧基-5-溴-苄氰中间体(化合物7a-b)的合成
4.2式II中Y为氰基的化合物(化合物8a-d)的合成
4.3式II中Y为脒基的化合物(化合物9a-d)的合成
本发明设计并合成了两类新结构类型的非肽类具有β分泌酶抑制功能的小分子化合物，即3-苯乙(烯)基苄氰、3-苯乙(烯)基苯甲脒及其衍生物和3-苯氧基-5-苯基-苄氰、3-苯氧基-5-苯基-苯甲脒及其衍生物，表现出较好的β分泌酶抑制活性，有广阔的应用价值。其中，特别是(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苄氰及3-(2-氟代苯氧基)-5-(3-丁氧基苯基)苯甲脒，其抑制β分泌酶活性高，有望用于抗AD药物的研发。
附图说明
图1为荧光共振能量转移(FRET)试验的原理。
具体实施方式
下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1、3-腈基苄基三苯基磷氢溴酸盐(化合物1)的合成
3-腈基溴苄(1.00g，5mmol)和三苯基磷(1.44g，5.5mmol)加入甲苯中，搅拌回流过夜，白色沉淀析出，过滤，洗涤，真空干燥6h，得化合物12.00g，收率98.0％。
实施例2、3-腈基溴苄的磷叶立德试剂(化合物2)的合成
3-腈基苄基三苯基磷氢溴酸盐(500mg，1.1mmol)溶于20ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下加入t-BuOK(720mg，1.2mmol)，待溶液呈橘黄色后，加入10ml THF稀释溶液，继续搅拌1h，制得化合物2的THF溶液，直接用于下一步反应。
实施例3、(Z/E)-3-苯乙烯基苄氰(化合物3a和化合物3b)的合成
将苯甲醛(106mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3a 53.0mg，淡黄色油状；得化合物3b 46.0mg，白色晶体，Mp：69-71℃，以及两者混合物120.0mg，共计219.0mg，总收率95.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3a：δ7.00-7.04(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CH)，7.10-7.14(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CH)，7.25-7.89(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.33-7.37(t，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.40-7.44(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，3H，PhH)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.74(s，1H，PhH).
化合物3b：δ6.52-6.55(d，J＝12.0Hz，1H，CH＝CH)，6.72-6.75(d，J＝12.0Hz，1H，CH＝CH)，7.16-7.18(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.22-7.26(m，3H，PhH)，7.28-7.32(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.43-7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.50(s，1H，PhH).
实施例4、(Z/E)-3-(3-甲氧基苯乙烯基)苄氰(化合物3c和化合物3d)的合成
将间甲氧基苯甲醛(136mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3c 101mg，无色油状，收率43.0％；得化合物3d 120.0mg，无色油状，收率51.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3c：δ3.70(s，3H，OCH3)，6.53-6.56(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.70-6.73(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.73(s，1H，PhH)，6.77-6.79(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.79-6.81(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.16-7.20(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.47-7.49(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.53(s，1H，PhH).
化合物3d：δ3.86(s，3H，OCH3)，6.87-6.89(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.02-7.06(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.04(s，1H，PhH)，7.11-7.15(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.29-7.33(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.44-7.48(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.52-7.54(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.70-7.72(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH).
实施例5、(Z/E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苄氰(化合物3e和化合物3f)的合成
将对甲氧基苯甲醛(136mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3e 98.0mg，无色油状，收率41.7％；得化合物3f 119.0mg，无色油状，收率50.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3e：δ3.81(s，3H，CH3)，6.44-647(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.65-6.68(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.78-6.80(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.47-7.49(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.55(s，1H，PhH).
化合物3f：δ3.84(s，3H，CH3)，6.89-6.93(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，6.92-6.94(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.08-7.12(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.41-7.45(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.45-7.47(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.73(s，1H，PhH).
实施例6、(Z/E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苄氰(化合物3g和化合物3h)的合成
将间正丙氧基苯甲醛(164mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3g 110.0mg，无色油状，收率41.8％；得化合物3h 130.0mg，无色油状，收率49.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3g：δ0.97-1.01(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.70-1.78(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.77-3.81(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.51-6.54(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.69-6.72(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.72(s，1H，PhH)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.77-6.79(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.13-7.17(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.30-7.34(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.46-7.48(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.53(s，1H，PhH).
化合物3h：δ1.05-1.09(t，J＝7.2Hz，1H，CH3)，1.79-1.88(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.95-3.99(t，J＝7.2Hz，1H，CH2O)，6.85-6.87(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.02-7.06(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.06(s，1H，PhH)，7.08-7.10(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.10-7.14(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.27-7.31(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.43-7.47(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.52-7.54(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.70-7.72(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH).
实施例7、(Z/E)-3-(4-正丙氧基苯乙烯基)苄氰(化合物3i和化合物3j)的合成
将对正丙氧基苯甲醛(164mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3i 105.0mg，无色油状，收率39.9％；得化合物3j 128.0mg，白色固体，Mp：75-76℃，收率48.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3i：δ1.01-1.05(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.75-1.84(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.88-3.91(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.40-6.43(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.62-6.65(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.75-6.77(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.09-7.11(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.29-7.33(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.44-7.46(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.46-7.48(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.54(s，1H，PhH).
化合物3j：δ1.03-1.07(t，J＝7.2Hz，1H，CH3)，1.78-1.87(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.93-3.97(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.89-6.93(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，6.90-6.92(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.08-7.12(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.41-7.45(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.43-7.45(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.74(s，1H，PhH).
实施例8、(Z/E)-3-(3-羟基苯乙烯基)苄氰(化合物3k和化合物3l)的合成
将间羟基苯甲醛(122mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3k 93.0mg，无色油状，收率42.1％；得化合物3l 100.0mg，无色油状，收率45.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3k：δ6.58-6.61(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.64-6.67(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，.7.07-7.09(d，J＝8.0Hz，H，PhH)，7.09-7.13(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.33(s，1H，PhH)，7.35-7.37(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.49(s，1H，PhH)，7.49-7.51(d，J＝8.0Hz，1H，PhH).
化合物3l：δ7.03-7.07(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.07-7.11(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.24-7.28(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.43-7.45(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.46-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.54-7.58(d，1H，PhH)，7.68(s，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH)，9.48(s，1H，OH).
实施例9、(Z/E)-3-(3-溴苯乙烯基)苄氰(化合物3m和化合物3n)的合成
将间溴苯甲醛(185mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3m 123.0mg，无色油状，收率43.2％；得化合物3n 145.0mg，无色油状，收率50.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3m：δ6.58-6.61(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.64-6.67(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.07-7.09(d，J＝8.0Hz，H，PhH)，7.09-7.13(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.33(s，1H，PhH)，7.35-7.37(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.49(s，1H，PhH)，7.49-7.51(d，J＝8.0Hz，1H，PhH).
化合物3n：δ7.03-7.07(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.07-7.11(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.24-7.28(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.43-7.45(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.46-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.54-7.58(d，1H，PhH)，7.68(s，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH).
实施例10、(Z/E)-3-(4-溴苯乙烯基)苄氰(化合物3o和化合物3p)的合成
将4-甲酰基-N-异丙基苯甲酰胺(191mg，1mmol)溶于干燥甲苯中，N2保护条件下逐滴加入现制的磷叶立德THF液(化合物2)(1.1mmol)，室温下搅拌2h至原料消失。反应液蒸至少量，用乙醚/水(50ml×3/50ml)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得淡黄色微浊油状液体粗品。用P/E(50∶1)柱层析分离，得化合物3o 131.0mg，无色油状，收率44.2％；得化合物3p 151.0mg，无色油状，收率51.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
化合物3o：δ1.28-1.30(d，J＝6.4Hz，6H，CH3)，4.26-4.35(dt，J＝6.4Hz，1H，CH)，6.05(s，1H，NH)，6.58-6.61(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.64-6.67(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.07-7.09(d，J＝8.0Hz，H，PhH)，7.09-7.13(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.33(s，1H，PhH)，7.35-7.37(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.49(s，1H，PhH)，7.49-7.51(d，J＝8.0Hz，1H，PhH).
化合物3p：δ1.28-1.30(d，J＝6.4Hz，6H，CH3)，4.26-4.35(dt，J＝6.4Hz，1H，CH)，6.05(s，1H，NH)，7.03-7.07(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.07-7.11(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.24-7.28(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.43-7.45(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.46-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.54-7.58(d，1H，PhH)，7.68(s，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH).
实施例11、3-苯乙基苄氰(化合物4a)的合成
将(Z/E)-3-苯乙烯基苄氰(化合物3a或3b)(205mg，1mmol)溶解于25ml无水甲醇中，加入5％Pd-C(25mg)，0.4Mpa H2，室温条件下反应1h，滤除残余钯碳，得化合物4a 197.0mg，无色油状，收率96.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.88-2.98(m，4H，CH2CH2)，7.10-7.50(m，9H，PhH).
实施例12、3-(3-甲氧基苯乙基)苄氰(化合物4b)的合成
将(Z/E)-3-(3-间甲氧基苯乙基)苄氰(化合物3c或3d)(235mg，1mmol)溶解于25ml无水甲醇中，加入5％Pd-C(25mg)，0.4Mpa H2，室温条件下反应1h，滤除残余钯碳，得化合物4b 226.0mg，无色油状，收率96.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.88-3.00(m，4H，CH2CH2)，3.79(s，3H，CH3)，6.69(s，1H，PhH)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.76-6.79(dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.19-7.23(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.37-7.39(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.45(s，1H，PhH)，7.48-7.52(dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，1H，PhH).
实施例13、3-(4-甲氧基苯乙基)苄氰(化合物4c)的合成
将(Z/E)-3-(3-对甲氧基苯乙基)苄氰(化合物3e或3f)(235mg，1mmol)溶解于25ml无水甲醇中，加入5％Pd-C(25mg)，0.4Mpa H2，室温条件下反应1h，滤除残余钯碳，得化合物4c 228.0mg，无色油状，收率96.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.84-2.96(m，4H，CH2CH2)，3.80(s，1H，CH3O)，6.82-6.84(d，J＝8.8Hz，2H，PhH)，7.04-7.06(d，J＝8.8Hz，2H，PhH)，7.35-7.37(d，J＝4.8Hz，2H，PhH)，7.44(s，1H，PhH)，7.48-7.51(dt，J＝1.6Hz，4.8Hz，1H，PhH).
实施例14、3-(3-正丙氧基苯乙基)苄氰(化合物4d)的合成
将(Z/E)-3-(3-正丙氧基苯乙基)苄氰(化合物3g或3h)(263mg，1mmol)溶解于25ml无水甲醇中，加入5％Pd-C(25mg)，0.4Mpa H2，室温条件下反应1h，滤除残余钯碳，得化合物4d 257.0mg，无色油状，收率96.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.03-1.07(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.77-1.86(m，2H，CH2)，2.87-2.99(m，4H，CH2CH2)，3.89-3.92(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.70(s，1H，PhH)，6.71-6.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.75-6.78(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.18-7.22(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.37-7.39(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.45(s，1H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH).
实施例15、3-(4-正丙氧基苯乙基)苄氰(化合物4e)的合成
将(Z/E)-3-(4-正丙氧基苯乙基)苄氰(化合物3i或3j)(263mg，1mmol)溶解于25ml无水甲醇中，加入5％Pd-C(25mg)，0.4Mpa H2，室温条件下反应1h，滤除残余钯碳，得化合物4e 241.0mg，无色油状，收率92.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.03-1.07(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.76-1.86(m，2H，CH2)，2.83-2.96(m，4H，CH2CH2)，3.89-3.93(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.81-6.84(d，J＝8.4Hz，2H，PhH)，7.01-7.05(d，J＝8.4Hz，2H，PhH)，7.35-7.38(d，J＝4.8Hz，2H，PhH)，7.44(s，1H，PhH)，7.46-7.52(dt，J＝1.6Hz，4.8Hz，1H，PhH).
实施例16、3-(3-羟基苯乙基)苄氰(化合物4f)的合成
将(Z/E)-3-(3-羟基苯乙基)苄氰(化合物3k或3l)(221mg，1mmol)溶解于25ml无水甲醇中，加入5％Pd-C(25mg)，0.4Mpa H2，室温条件下反应1h，滤除残余钯碳，得化合物4f 215.0mg，无色油状，收率97.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.85-2.98(m，4H，CH2CH2)，3.69(s，3H，CH3O)，6.71-6.74(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.78-7.80(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18(s，1H，PhH)，7.14-7.18(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.45-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.53-7.55(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.82(s，1H，PhH)，9.56(s，1H，OH).
实施例17、(Z)-3-苯乙烯基苯甲脒(化合物5a)的合成
将(Z)-3-苯乙烯基苄氰3a(205mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5a 158.0mg，淡黄色油状，收率71.0％。
HRMS calcd.for C15H15N2 +：223.12297(M+H)+，found：223.12241(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.65-6.68(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.74-6.77(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.15-7.25(m，5H，PhH)，7.38-7.42(t，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.43-7.45(d，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH)，9.30-9.60(br，3H，NHCNH2).
实施例18、(E)-3-苯乙烯基苯甲脒(化合物5b)的合成
将(E)-3-苯乙烯基苄氰3b(205mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5b 167.0mg，淡黄色油状，收率75.0％。
HRMS calcd.for C15H15N2 +：223.12297(M+H)+，found：223.12241(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.28-7.32(t，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.38-7.42(t，J＝7.6Hz，2H，PhH)，7.45-7.49(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.58-7.62(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.61-7.63(d，J＝7.6Hz，2H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.90-7.92(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.13(s，1H，PhH)，9.30-9.60(br，3H，NHCNH2).
实施例19、(Z)-3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5c)的合成
将(Z)-3-(3-甲氧基苯乙烯基)苄氰3c(235mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5c 171.0mg，淡黄色油状，收率68.0％。
HRMS calcd.for C16H17N2O+：253.13354(M+H)+，found：253.13305(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.60(s，3H，CH3O)，6.66-6.69(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.72-6.75(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.73-6.74(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，6.74-6.76(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.78-6.81(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.14-7.19(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.47(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.47-7.49(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.69-7.72(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.75(s，1H，PhH)，9.35-9.55(br，3H，NHCNH2).
实施例20、(E)-3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5d)的合成
将(E)-3-(3-甲氧基苯乙烯基)苄氰3d(235mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5d 177.0mg，淡黄色油状，收率70.0％。
HRMS calcd.for C16H17N2O+：253.13354(M+H)+，found：253.13311(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.81(s，1H，CH3O)，6.88-6.92(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.20-7.21(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.20-7.22(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.45-7.49(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.60-7.65(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.74-7.76(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.91-7.94(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.16(s，1H，PhH)，9.35-9.62(br，3H，NHCNH2).
实施例21、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5e)的合成
将(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苄氰3e(235mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5e 161.0mg，淡黄色油状，收率64.0％。
HRMS calcd.for C16H17N2O+：253.13354(M+H)+，found：253.13305(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.74(s，3H，CH3)，6.66-6.69(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.72-6.75(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.31-7.36(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.51(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.77-6.80(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.13-7.17(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.44-7.48(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.68-7.70(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.75(s，1H，PhH)，9.25-9.51(br，3H，NHCNH2).
实施例22、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5f)的合成
将(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)苄氰3f(235mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5f 175.0mg，淡黄色油状，收率69.0％。
HRMS calcd.for C16H17N2O+：253.13354(M+H)+，found：253.13300(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.75(s，3H，CH3)，6.84-6.87(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.15-7.18(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.26-7.30(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.32-7.36(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.41-7.45(d，J＝8.0Hz，1H，CH)，7.57-7.61(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.88-7.91(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.13(s，1H，PhH)，9.30-9.60(br，3H，NHCNH2).
实施例23、(Z)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5g)的合成
将(Z)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苄氰3g(263mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5g 154.0mg，淡黄色油状，收率55.0％。
HRMS calcd.for C18H21N2O+：281.16484(M+H)+，found：281.16437(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87-0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.57-1.66(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.74-3.78(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.66-6.69(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.72-6.75(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.31-7.36(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.51(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.77-6.80(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.13-7.17(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.44-7.48(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.68-7.70(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.75(s，1H，PhH)，9.25-9.51(br，3H，NHCNH2).
实施例24、(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5h)的合成
将(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苄氰3h(263mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5h 174.0mg，淡黄色油状，收率62.0％。
HRMS calcd.for C18H21N2O+：281.16484(M+H)+，found：281.16456(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.96-1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.68-1.77(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.93-3.97(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.84-6.87(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.15-7.18(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.26-7.30(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.32-7.36(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.41-7.45(d，J＝8.0Hz，1H，CH)，7.57-7.61(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.88-7.91(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.13(s，1H，PhH)，9.30-9.60(br，3H，NHCNH2).
实施例25、(Z)-3-(4-正丙氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5i)的合成
将(Z)-3-(4-正丙氧基苯乙烯基)苄氰3i(263mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5i 143.0mg，淡黄色油状，收率51.0％。
HRMS calcd.for C18H21N2O+：281.16484(M+H)+，found：281.16429(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87-0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.57-1.66(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.74-3.78(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.66-6.69(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.72-6.75(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.31-7.36(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.51(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.77-6.80(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.13-7.17(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.44-7.48(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.48-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.68-7.70(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.75(s，1H，PhH)，9.25-9.51(br，3H，NHCNH2).
实施例26、(E)-3-(4-正丙氧基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5j)的合成
将(E)-3-(4-正丙氧基苯乙烯基)苄氰3j(263mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5j 157.0mg，淡黄色油状，收率56.0％。
HRMS calcd.for C18H21N2O+：281.16484(M+H)+，found：281.16446(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87-0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.57-1.66(m，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.74-3.78(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，6.84-6.87(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.15-7.18(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.26-7.30(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.32-7.36(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.41-7.45(d，J＝8.0Hz，1H，CH)，7.57-7.61(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.88-7.91(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.13(s，1H，PhH)，9.29-9.58(br，3H，NHCNH2).
实施例27、(Z)-3-(3-羟基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5k)的合成
将(Z)-3-(3-羟基苯乙烯基)苄氰3k(263mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5k 107.0mg，淡黄色油状，收率45.0％。
HRMS calcd.for C15H15N2O+：239.11789(M+H)+，found：239.11721(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.65-6.68(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，6.74-6.77(d，J＝12.0Hz，1H，CH)，7.15-7.25(m，5H，PhH)，7.38-7.42(t，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.43-7.45(d，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH)，9.30-9.58(br，3H，NHCNH2)，9.60(s，1H，OH).
实施例28、(E)-3-(3-羟基苯乙烯基)苯甲脒(化合物5l)的合成
将(E)-3-(3-羟基苯乙烯基)苄氰3l(221mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5l 108.0mg，淡黄色油状，收率46.0％。
HRMS calcd.for C15H15N2O+：239.11789(M+H)+，found：239.11727(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.28-7.32(t，J＝7.6Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.38-7.42(t，J＝7.6Hz，2H，PhH)，7.45-7.49(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.58-7.62(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.61-7.63(d，J＝7.6Hz，2H，PhH)，7.71-7.73(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.90-7.92(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.13(s，1H，PhH)，9.30-9.61(br，3H，NHCNH2)，9.65(s，1H，OH).
实施例29、(Z)-3-(3-溴苯乙烯基)苯甲脒(化合物5m)的合成
将(Z)-3-(3-溴苯乙烯基)苄氰3m(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5m 187.0mg，淡黄色油状，收率62.0％。
HRMS calcd.for C15H14BrN2 +：301.03349(M+H)+，found：301.03145(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.88-6.92(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.20-7.21(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.20-7.22(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.45-7.49(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.60-7.65(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.74-7.76(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.91-7.94(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.16(s，1H，PhH)，9.35-9.62(br，3H，NHCNH2).
实施例30、(E)-3-(3-溴苯乙烯基)苯甲脒(化合物5n)的合成
将(E)-3-(3-溴苯乙烯基)苄氰3n(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物5n 176.0mg，淡黄色油状，收率59.0％。
HRMS calcd.for C15H14BrN2 +：301.03349(M+H)+，found：301.03145(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.88-6.92(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，PhH)，7.20-7.21(d，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.20-7.22(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.31-7.35(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.45-7.49(d，J＝16.0Hz，1H，CH)，7.60-7.65(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.74-7.76(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.91-7.94(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，8.16(s，1H，PhH)，9.35-9.62(br，3H，NHCNH2).
实施例31、3-苯乙基苯甲脒(化合物6a)的合成
将3-苯乙基苄氰4a(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6a 123.0mg，白色固体，m.p.145-146℃，收率55.0％。
HRMS calcd.for C15H17N2 +：225.13862(M+H)+，found：225.13801(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.85-3.05(m，4H，CH2CH2)，7.17-7.21(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.22-7.29(m，4H，PhH)，7.48-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.54-7.56(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.65-7.67(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.78(s，1H，PhH)9.28-9.43(br，3H，NHCNH2).
实施例32、3-(3-甲氧基苯乙基)苯甲脒(化合物6b)的合成
将3-(3-甲氧基苯乙基)苄氰4b(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6b 130.0mg，淡黄色油状，收率51.0％。
HRMS calcd.for C16H19N2O+：255.14919(M+H)+，found：255.14867(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.85-2.98(m，4H，CH2CH2)，3.69(s，3H，CH3O)，6.71-6.74(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.78-7.80(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18(s，1H，PhH)，7.14-7.18(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.45-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.53-7.55(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.82(s，1H，PhH)，9.30-9.45(br，3H，NHCNH2).
实施例33、3-(4-甲氧基苯乙基)苯甲脒(化合物6c)的合成
将3-(4-甲氧基苯乙基)苄氰4c(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6c 135.0mg，淡黄色油状，收率53.0％。
HRMS calcd.for C16H19N2O+：255.14919(M+H)+，found：255.14842(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.82-2.99(m，4H，CH2CH2)，3.70(s，3H，CH3O)，6.81-6.83(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.46-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.52-7.54(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.65-7.67(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.78(s，1H，PhH)，9.26-9.49(br，3H，NHCNH2).
实施例34、3-(3-正丙氧基苯乙基)苯甲脒(化合物6d)的合成
将3-(3-正丙氧基苯乙基)苄氰4d(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6d 138.0mg，淡黄色油状，收率49.0％。
HRMS calcd.for C18H23N2O+：283.18049(M+H)+，found：283.17998(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.95-0.99(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.66-1.75(m，2H，CH2)，2.87-3.02(m，4H，CH2CH2)，3.87-3.91(t，J＝6.4Hz，1H，CH2O)，6.73-6.75(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.79-6.81(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.83(s，1H，PhH)，7.15-7.19(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.48-7.52(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.56-7.58(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.70-7.72(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.84(s，1H，PhH)，9.30-9.55(br，3H，NHCNH2).
实施例35、3-(4-正丙氧基苯乙基)苯甲脒(化合物6e)的合成
将3-(4-正丙氧基苯乙基)苄氰4e(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6e 139.0mg，淡黄色油状，收率49.3％。
HRMS calcd.for C18H23N2O+：283.18049(M+H)+，found：283.18007(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.91-0.95(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.62-1.73(m，2H，CH2)，2.77-2.95(m，4H，CH2CH2)，3.82-3.85(t，J＝6.4Hz，1H，CH2O)，6.78-6.80(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.09-7.11(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.44-7.48(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.47-7.50(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.64-67(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.77(s，1H，PhH)，9.23-9.52(br，3H，NHCNH2).
实施例36、3-(3-羟基苯乙基)苯甲脒(化合物6f)的合成
将3-(3-羟基苯乙基)苄氰4f(284mg，1mmol)溶于10ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml/2mmol)，室温搅拌24h后，用HCl的饱和甲醇液酸化，搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml二氯甲烷溶解，滤除不溶的白色固体，滤液减压除去二氯甲烷，加入一定量0℃蒸馏水，用乙醚(40ml×2)萃取两次，水相用1N NaOH碱化至PH＝10，用二氯甲烷萃取(40ml×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物6f 108.0mg，淡黄色油状，收率45.0％。
HRMS calcd.for C15H17N2O+：241.13354(M+H)+，found：241.13287(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.85-2.98(m，4H，CH2CH2)，3.69(s，3H，CH3O)，6.71-6.74(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，6.78-7.80(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18(s，1H，PhH)，7.14-7.18(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.45-7.50(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.53-7.55(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.82(s，1H，PhH)，9.29-9.53(br，3H，NHCNH2)，9.56(s，1H，OH).
实施例37、3-苯氧基-5-溴-苄氰(化合物7a)的合成
将3，5-二溴苄氰(260mg，1mmol)，苯酚(94mg，1mmol)溶于10ml的1，4-二氧六环中，加入CuI粉末(19mg，0.1mmol)，N，N，N-三胺乙基胺(16mg，0.1mmol)，碳酸铯(650mg，2mmol)，120℃下搅拌回流24h，冷却至室温后，旋除溶剂，加入20ml乙酸乙酯溶解，分别用20ml的1N盐酸，饱和NaHCO3，和饱和食盐水萃洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干得粗品，硅胶柱层析分离(洗脱剂：P/E＝100/1)得化合物7a 141.0mg，无色油状，收率52.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.07-7.10(d，J＝8.0Hz，3H，PhH)，7.16-7.18(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.42-7.46(t，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.45-7.46(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.57-7.58(t，J＝1.6Hz，1H，PhH).
实施例38、3-(2-氟苯氧基)-5-溴-苄氰(化合物7b)的合成
将3，5-二溴苄氰(260mg，1mmol)，2-氟苯酚(112mg，1mmol)溶于10ml的1，4-二氧六环中，加入CuI粉末(19mg，0.1mmol)，N，N，N-三胺乙基胺(16mg，0.1mmol)，碳酸铯(650mg，2mmol)，120℃下搅拌回流24h，冷却至室温后，旋干溶剂，用20ml乙酸乙酯溶解，分别用20ml的1N盐酸，饱和NaHCO3，和饱和食盐水萃洗三次，无水Na2SO4干燥，旋干得粗品，硅胶柱层析分离(洗脱剂：P/E＝100/1)得化合物7b 146.0mg，无色油状，收率50.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.08-7.10(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.11-7.12(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.15-7.19(t，1H，PhH，J＝8.0Hz)，7.18-7.20(d，1H，PhH，J＝8.0Hz)，7.24-7.26(d，1H，PhH，J＝8.0Hz)，7.23-7.27(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.44(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.57-7.58(t，J＝1.6Hz，1H，PhH).
实施例39、3-苯氧基-5-(3-正丙氧基苯基)-苄氰(化合物8a)的合成
将3-苯氧基-5-溴-苄氰7a(274mg，1mmol)，3-正丙氧基-苯硼酸(180mg，1mmol)，Pd(OAc)2(2.7mg，0.01mmol)，PEG2000(199mg，0.1mmol)，溶于2ml/2mlTHF/H20中，65℃下搅拌回流反应4h，冷却至室温，旋去THF，用10ml水溶解后，分别用10ml1N HCl，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水萃洗三次，硅胶柱层析分离(洗脱剂：P/E＝100/1)，得化合物8a 172mg，无色油状，收率52.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.06-1.10(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.81-1.91(dt，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.98-4.01(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，6.95-6.98(dd，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.06-7.07(t，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.08-7.11(d，J＝8.0Hz，3H，PhH)，7.18-7.19(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.22-7.26(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.36-7.40(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.46(t，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.46-7.47(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.7.58-7.59(t，J＝1.6Hz，1H，PhH).
实施例40、3-苯氧基-5-(3-正丁氧基苯基)-苄氰(化合物8b)的合成
将3-苯氧基-5-溴-苄氰7a(274mg，1mmol)，3-正丁氧基-苯硼酸(194mg，1mmol)，Pd(OAc)2(2.7mg，0.01mmol)，PEG2000(199mg，0.1mmol)，溶于2ml/2mlTHF/H20中，65℃下搅拌回流反应4h，冷却至室温，旋去THF，用10ml水溶解后，分别用10ml 1N HCl，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水萃洗三次，硅胶柱层析分离(洗脱剂：P/E＝100/1)，得化合物8b 154mg，无色油状，收率45.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98-1.02(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.48-1.57(dt，J＝7.2Hz，7.6Hz，2H，CH2)，1.77-1.84(dt，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，4.01-4.04(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，6.95-6.98(dd，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.06-7.07(t，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.08-7.11(d，J＝8.0Hz，3H，PhH)，7.18-7.19(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.22-7.26(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.36-7.40(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.46(t，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.46-7.47(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.7.58-7.59(t，J＝1.6Hz，1H，PhH).
实施例41、3-(2-氟-苯氧基)-5-(3-正丙氧基苯基)-苄氰(化合物8c)的合成
将3-(2-氟-苯氧基)-5-溴-苄氰7b(293mg，1mmol)，3-正丙氧基-苯硼酸(180mg，1mmol)，Pd(OAc)2(2.7mg，0.01mmol)，PEG2000(199mg，0.1mmol)，溶于2ml/2ml THF/H20中，65℃下搅拌回流反应4h，冷却至室温，旋去THF，用10ml水溶解后，分别用10ml 1N HCl，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水萃洗三次，硅胶柱层析分离(洗脱剂：P/E＝100/1)，得化合物8c 204mg，无色油状，收率58.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95-0.99(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.68-1.77(dt，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.98-4.01(t，J＝6.4Hz，2H，CH2，J＝6.4Hz)，6.93-6.97(dd，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.04-7.06(t，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.08-7.10(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.11-7.12(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.15-7.19(t，1H，PhH，J＝8.0Hz)，7.18-7.20(d，1H，PhH，J＝8.0Hz)，7.24-7.26(d，1H，PhH，J＝8.0Hz)，7.23-7.27(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.34-7.38(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.44(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.57-7.58(t，J＝1.6Hz，1H，PhH).
实施例42、3-(2-氟-苯氧基)-5-(3-正丁氧基苯基)-苄氰(化合物8d)的合成
将3-(2-氟-苯氧基)-5-溴-苄氰7b(293mg，1mmol)，3-正丁氧基-苯硼酸(194mg，1mmol)，Pd(OAc)2(2.7mg，0.01mmol)，PEG2000(199mg，0.1mmol)，溶于2ml/2ml THF/H20中，65℃下搅拌回流反应4h，冷却至室温，旋去THF，用10ml水溶解后，分别用10ml 1N HCl，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水萃洗三次，硅胶柱层析分离(洗脱剂：P/E＝100/1)，得化合物8d 209mg，无色油状，收率58.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98-1.02(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.48-1.57(dt，J＝7.2Hz，7.6Hz，2H，CH2)，1.77-1.84(dt，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，4.01-4.04(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，6.93-6.97(dd，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.04-7.06(t，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.08-7.10(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.11-7.12(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.15-7.19(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.18-7.20(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.24-7.26(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.23-7.27(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.34-7.38(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.42-7.44(t，J＝1.6Hz，1H，PhH)，7.57-7.58(t，J＝1.6Hz，1H，PhH).
实施例43、3-苯氧基-5-(3-正丙氧基-苯基)-苯甲脒(化合物9a)的合成
将3-苯氧基-5-(3-正丙氧基-苯基)-苄氰8a(120mg，0.36mmol)溶于5ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(0.72ml，0.72mmol)，室温搅拌24h后，用1N HCl无水甲醇液1ml酸化，室温N2保护条件下继续搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml无水乙醚溶解，滤除不溶白色固体，乙醚液用30ml冷饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤3次，无水Na2SO4干燥。硅胶柱分离(洗脱剂：DCM/MeOH＝5/1)，得化合物9a 110mg，淡黄色油状，收率88.0％。
HRMS calcd.for C22H23N2O2 +：347.17540(M+H)+，found：347.17490(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.95-0.99(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.68-1.77(dt，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，3.98-4.01(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，6.96-6.99(dd，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.11-7.13(d，J＝2.0Hz，2H，PhH)，7.17-7.22(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.27-7.30(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.33-7.34(t，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.41-7.45(t，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.48(s，1H，PhH)，7.60(s，1H，PhH)，7.91(s，1H，PhH)，9.32-9.64(br，3H，NHCNH2).
实施例44、3-苯氧基-5-(3-正丁氧基-苯基)-苯甲脒(化合物9b)的合成
将3-苯氧基-5-(3-正丁氧基-苯基)-苄氰8b(343mg，1mmol)溶于5ml THF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml，2mmol)，室温搅拌24h后，用1N HCl无水甲醇液1ml酸化，室温N2保护条件下继续搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml无水乙醚溶解，滤除不溶白色固体，乙醚液用30ml冷饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤3次，无水Na2SO4干燥。硅胶柱分离(洗脱剂：DCM/MeOH＝5/1)，得化合物9b 194mg，淡黄色油状，收率54.0％。
HRMS calcd.for C23H25N2O2 +：361.19105(M+H)+，found：361.19089(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.90-0.94(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.39-1.48(dt，J＝7.2Hz，7.6Hz，2H，CH2)，1.66-1.73(dt，J＝6.4Hz，7.2Hz，2H，CH2)，4.02-4.06(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，6.96-6.99(dd，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.11-7.13(d，J＝2.0Hz，2H，PhH)，7.17-7.22(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.27-7.30(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.33-7.34(t，J＝2.0Hz，1H，PhH)，7.35-7.39(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.41-7.45(t，J＝8.0Hz，2H，PhH)，7.48(s，1H，PhH)，7.60(s，1H，PhH)，7.91(s，1H，PhH)，9.33-9.64(br，3H，NHCNH2).
实施例45、3-(2-氟-苯氧基)-5-(3-正丙氧基-苯基)-苯甲脒(化合物9c)的合成
将3-(2-氟-苯氧基)-5-(3-正丙氧基-苯基)-苄氰8c(347mg，1mmol)溶于5mlTHF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml，2mmol)，室温搅拌24h后，用1N HCl无水甲醇液1ml酸化，室温N2保护条件下继续搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml无水乙醚溶解，滤除不溶白色固体，乙醚液用30ml冷饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤3次，无水Na2SO4干燥。硅胶柱分离(洗脱剂：DCM/MeOH＝5/1)，得化合物9c 207mg，淡黄色油状，收率57.0％。
实施例46、3-(2-氟-苯氧基)-5-(3-正丁氧基-苯基)-苯甲脒(化合物9d)的合成
将3-(2-氟-苯氧基)-5-(3-正丁氧基-苯基)-苄氰8d(361mg，1mmol)溶于5mlTHF中，0℃冰浴、N2保护条件下，缓慢加入1M LiN(TMS)2环己烷液(2ml，2mmol)，室温搅拌24h后，用1N HCl无水甲醇液1ml酸化，室温N2保护条件下继续搅拌6h，减压蒸去溶剂，用50ml无水乙醚溶解，滤除不溶白色固体，乙醚液用30ml冷饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤3次，无水Na2SO4干燥。硅胶柱分离(洗脱剂：DCM/MeOH＝5/1)，得化合物9d 310mg，淡黄色油状，收率82.0％。
实施例47本发明化合物的β分泌酶抑制活性
活性的测定方法采用公司的β-分泌酶荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer，FRET)试验。其原理如下：将酶的底物肽两端分别与一个具荧光发色作用荧光供体(D)和一个具荧光猝灭作用的荧光受体(A)相连接，两功能基团的空间距离恰好能使供体发出的荧光通过量子学机制共振能量转移而被受体有效的吸收。当底物肽被酶水解后，两功能基团的空间位置被远离，受体则无法有效吸收供体发出的荧光，体系则表现为由底物肽的弱荧光变为水解产物的强荧光(如图1所示)。荧光的强度与底物肽被水解的比例呈线性相关，若酶的活性受到抑制，体系的荧光强度则会变弱，通过测定荧光强度的变化，则可计算出待测化合物对酶的抑制活性。
将10μl1.0U/mL的β分泌酶与10μl各种浓度的待测化合物和10μl 750nM的荧光底物肽共同孵育1小时，温度为37℃，加入10μl 2.5M的醋酸钠溶液终止反应。在波长545nm下，用荧光分光光度计(Fluostar OPTIMA，BMG德国)测定释放的荧光。使用已知对β分泌酶活性有抑制作用的Anaspec 23959(ANASPEC，USA)为阳性对照，0.1％DMSO为溶剂对照。1μM Anaspec 23959的抑制率为100％。参照溶剂对照值，计算待测化合物的抑制率，以IC50表示，即为对β分泌酶抑制达到50％所需的试验化合物浓度。实验重复三次。本发明化合物对β分泌酶抑制活性结果如表1所示，化合物3a-p、4a-f、5a-n、6a-f为结构式I所对应的化合物，化合物8c、8d、9a、9b、9c、9d为结构式II所对应的化合物：
表1本发明化合物对β分泌酶抑制活性
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.式I结构的化合物或其药学上接受的盐：
式I结构中，X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为氰基或脒基；
R1、R2不同，各自分别选自氢、卤素、1到4个碳的直链烷基或支链烷基、1到4个碳的烷氧基、1到4个碳的烷酰氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐，其特征在于：
式I结构中，R1、R2不同，各自分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上接受的盐，其特征在于所述化合物为(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)苄氰。
4.制备权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐的方法，其特征在于所述的式I结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式III结构的化合物与三苯基磷反应，得到式IV结构的化合物；
2)式IV结构的化合物与叔丁醇钾反应，得到式V结构的化合物；
3)式V结构的化合物与式VI结构的化合物反应，利用Wittig反应构建1,2-二苯乙烯骨架结构，得到式I中X为-CH＝CH-，Y为氰基的化合物；
4)式I中X为-CH＝CH-，Y为氰基的化合物经过催化氢化反应，得到式I中X为-CH2CH2-，Y为氰基的化合物；
5)式I中X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为氰基的化合物与二(三甲基硅烷基)氨基锂试剂反应，得到式I中X为-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y为脒基的化合物；
其中R1、R2不同，各自分别选自氢、卤素、1到4个碳的直链烷基或支链烷基、1到4个碳的烷氧基、1到4个碳的烷酰氨基。
5.权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上接受的盐在制备β分泌酶抑制剂中的应用。
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Also Published As
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