CN110218207B - 具有铁螯合和单胺氧化酶b抑制活性的香豆素杂合吡啶酮类化合物及其制备与应用 - Google Patents
具有铁螯合和单胺氧化酶b抑制活性的香豆素杂合吡啶酮类化合物及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物的制备方法为：以式1所示的不同取代基的羟基吡喃酮为原料通过一系列合成得到式3所示的吡啶酮衍生物；以式4所示的化合物经过缩合反应得到如式5所示的化合物经一步溴代得到式6所示的化合物与式3所示的吡啶酮衍生物经过一步亲核取代反应得到如式7所示的化合物，最后脱除吡啶酮结构中的烷基保护基团得到式(I)所示的目标化合物。本发明提供的化合物是一类全新的单分子多靶点系列药物，具有铁螯合性也有靶向MAO‑B抑制活性以及抗氧化活性，对于发病机理复杂的阿尔兹海默病具有独到的优势，作用机制明确，活性优异。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有单胺氧化酶B抑制作用又有金属铁离子螯合能力以及抗氧化活性的香豆素杂合吡啶酮类化合物及制备方法与在抗阿尔兹海默症方面的用途。
背景技术
阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种起病隐匿、病因复杂、进行性发展的神经系统退行性疾病，临床表现为持续性智力衰退、失语、判断力能力丧失及运动障碍等。AD患者不论对家庭还是社会都会造成沉重的经济和护理负担。目前已上市并用于临床的药物只有五个：多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、塔克林(Tacrine)四个乙酰胆碱酯酶抑制剂(AcetylCholinestEraseinhibitor,AChEi)，以及N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)抑制剂美金刚(Memantine)。这些药物仅作用于单一靶点，阻止神经递质酶代谢神经递质从而暂时性增加脑内神经递质的量，不能从根本上治愈AD，只能控制或者改善患者认知和功能症状6-12个月，延缓病情恶化。已有研究表明，AD是由多种原因导致的疾病，因此传统的“针对一种疾病，寻找一个靶点，研发一类药物”的药物发现策略，不适用于AD这种复杂疾病，多靶点药物策略被认为是最行之有效的新方法，当前在研的针对AD的多靶点药物少之又少。
单胺氧化酶B(MAO-B)是一种线粒体外膜酶，负责内源性神经递质和生物胺的氧化脱胺。研究表明，在AD患者脑中MAO-B的表达是正常人的四倍，MAO-B催化氧化脱胺生成的过氧化氢和醛等产物是致使神经元损伤的活性氧簇生成的重要原因。MAO-B抑制剂能提高脑内神经递质含量，并阻止活性氧簇引起的氧化损伤的发生。脑内金属铁离子代谢失衡导致脑内铁离子沉积是AD形成的另一个重要标志。同时生物活性铁(III)是催化MAO-B代谢产物生成活性氧簇的关键因素。高螯合活性的铁螯合剂能够移除脑内过量金属离子，治愈因铁超载引起的神经损伤。
因此研发具有铁螯合活性的MAO-B抑制剂可以螯合脑内过量金属离子、抑制MAO-B活性、发挥抗氧化作用，是极具前景的新型多靶点抗AD药物的研发方向。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了系列具有单胺氧化酶-B抑制作用又有金属铁离子螯合能力以及抗氧化生物活性的吡啶酮杂合香豆素类具有潜在多靶点抗阿尔兹海默症生物活性的新化合物或其可药用盐及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述化合物通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗氧化作用来治疗的其它疾病或病症药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1选自H、F、C1-C5直链或支链烷烃、CF3、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、COOH、COOCH3、(CH2)mOH，m为1～6；
R2或R3各自独立为H、Cl、F、Br、C1-C5直链或支链烷烃、CF3、CH3、OCH3 OH、CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、COOH或COOCH3；
n为CH2的个数，n取0～6(n可以为0)；
R4选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OCH3、CH2N(CH3)2、CH2OCH3或CH2NHCH3；
R5选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OCH3或NHCH3；
R6选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OX、
X选自H、C1-C10直链或支链的烷烃；
Y选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、CF3、OH或OCH3；
Z选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、CF3、OH或OCH3。
进一步，式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物中，
所述的R1优选为H、CH3或CH2CH3；
所述的R2优选为H、F、或CH2OH；
所述的R3优选为H或F；
所述的R4选自H、CH3或CH2NHCH3；
所述的R5优选为H、OCH3或NHCH3；
所述的n优选为1～2；
所述的R6优选为
再进一步，本发明所述的部分香豆素/吡啶酮杂合衍生物优选为下列之一：
本发明还包括所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、铜离子、铝离子的作用来治疗的其它病症的药物中的应用。
本发明所述式(I)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物具体按如下方法制备：
首先以式1所示的不同取代基的羟基吡喃酮为原料通过一系列合成得到式3所示的吡啶酮衍生物；以式4所示的化合物经过缩合反应得到如式5所示的化合物经一步溴代得到式6所示的化合物与式3所示的吡啶酮衍生物经过一步亲核取代反应得到如式7所示的化合物，最后脱除吡啶酮结构中的烷基保护基团得到式(I)所示的目标化合物；
进一步，较为具体的，本发明所述的式(I)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物按照如下步骤进行：
(1)将式5所示的化合物溶于有机溶剂A中，依次加入溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，于回流条件下回流12h，得到反应液B经后处理得到式6所示的化合物；所述的式5所示的化合物、溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的投料物质的量比为1:1～2:0.1(优选为1:1.2:0.1)；
(2)将式3所示的吡啶酮衍生物与式6所示的化合物溶于混合溶剂C中，再加入碱性物质D，于回流条件下反应3-12h，薄层色谱检测反应结束后，得到的反应液E经后处理得到式7所示的化合物；所述的式3所示的吡啶酮衍生物、式6所示的化合物、碱性物质D的投料物质的量比为1:1～2:1～2(优选为1:1.5:1.5)；
(3)将步骤(2)所得式7所示化合物溶于无水二氯甲烷中，得到0.025～0.067mmol/mL的混合液，氮气保护下，-78℃～0℃下缓慢滴加1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液或1.0mol/L三溴化硼(BBr3)的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后转移到室温条件继续搅拌反应12h，得到反应液F经甲醇淬灭，减压蒸馏除去溶剂，甲醇/乙醚重结晶得到式I所示的化合物；所述的式7所示的化合物与三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或三溴化硼的无水二氯甲烷溶液的投料物质的量比为1:1～2(优选为1:1.5)。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为四氯化碳、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为四氯化碳。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A的加入量以所述的式5所示的化合物的物质的量计为3～5mL/mmoL。
进一步，步骤(1)中，所述的后处理方法为：反应结束后，将反应液B过滤，滤液浓缩得到固体，固体经过水洗烘干得到式6所示的化合物。
进一步，步骤(2)中，所述的混合溶剂C为水、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的两种及以上的混合物，优选为体积比8:1的乙腈和水的混合溶液。
进一步，步骤(2)中，所述的碱性物质D为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾。
再进一步，步骤(2)中，所述反应液E的后处理方法为：反应结束后，将反应液E过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含有目标产物的洗脱液，浓缩洗脱液得到式6所示的化合物。
再进一步，步骤(3)中，反应温度优选为-48℃。
进一步，本发明所述式5所示的化合物按照如下方法进行制备：
a将式1所示化合物溶解于含有碳酸钾的溶剂丙酮中，加入碘甲烷或者苄溴，于回流条件下反应1-12h，反应结束后，将反应液F浓缩，加水溶解，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥萃取液后浓缩萃取液得到式2所示的中间体；
b将式2所示的中间体溶于溶剂G中，加入25％wt氨水，于50-90℃下反应1-12h，反应结束后，得到反应液H减压蒸馏除去溶剂和水，经重结晶得到式3所示的吡啶酮衍生物；所述的式2化合物与氨水的物质的量之比为1:1.2～3(优选为1:2)；
c将式4所示的化合物与丙酸酐、丙酸钠和三乙胺混合并于170℃回流1-12h，得到反应液I加入乙酸乙酯打浆过滤，滤饼用水冲洗得到式5所示的化合物；所述的式4化合物与丙酸酐、丙酸钠和三乙胺的物质的量比为1:1～3:1～3:1～3(优选为1:3:3:2)；
进一步，步骤b中，所述的溶剂G为水、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；优选为体积比1:1的乙醇和水的混合溶液。
进一步，步骤b中，所述的反应温度优选为60～78℃，反应时间优选为20–30min。
进一步，步骤b中，所述的溶剂A的加入量以所述的式2所示的化合物的物质的量计为4～8mL/mmoL。
进一步，步骤b中，所述的重结晶使用溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂。
进一步，步骤c中，所述乙酸乙酯的加入量以所述的式4所示的化合物的物质的量计为10～30mL/mmol。
与现有技术相比，本发明的优异效果在于：本发明提供的化合物是一类全新的单分子多靶点系列药物，具有铁螯合性也有靶向MAO-B抑制活性以及抗氧化活性，对于发病机理复杂的阿尔兹海默病具有独到的优势，作用机制明确，活性优异。
具体实施方式
下面就具体实例对本发明做进一步阐述，但本发明不局限于下面的实例。
本发明实施例中所用到1mol/L三氯化硼的二氯甲烷溶液的型号为B130057，1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液的型号为B123887，厂家为上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
实施例1
2-甲基-3-羟基-1-((香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1a)
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，碘甲烷(9.37g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入水杨醛(7.33g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基香豆素。收率55％。
于50mL单口瓶中加入3-甲基香豆素(800.8mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL，加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水萃取六次；有机层用无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂得到3-溴甲基香豆素。收率95％。
于25mL单口烧瓶中依次加入3-溴甲基香豆素(717.2mg,3mmoL)，2-甲基-3-甲氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到中间体7-1a。收率59％。
m.p.＝192.0℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.76(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.5,7.4,1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(d,J＝1.5Hz,2H),3.71(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO),δ(ppm):172.08,159.45,152.68,146.94,140.73,140.04,138.83,131.90,128.68,124.68,124.35,118.64,116.37,116.03,58.55,51.69,11.76.
将上一步得到的黄色固体(373.41mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL溶解，氮气置换3次，-48℃搅拌；于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL1.0mol/L三溴化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h；滴加入5mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到1a。收率86％。
m.p.＝269.9-270.2℃；ESI-MS m/z calc.for C16H14NO4[M+H]+284.0917,found284.0919；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.3,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),5.47(d,J＝1.3Hz,2H),2.54(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:159.39,159.35,152.91,143.16,142.05,140.89,139.25,132.31,128.77,124.78,122.12,118.54,116.13,110.83,54.83,12.72.
实施例2
2-甲基-3-羟基-1-((7-甲氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1b)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，碘甲烷(9.37g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9.13g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-甲氧基香豆素。收率65％。
于50mL单口瓶中加入3-甲基-7-甲氧基香豆素(951mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率95％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-甲氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-甲氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得黄色固体7-1b。收率58％。
m.p.＝174.0℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.33(dd,J＝8.1,5.8Hz,2H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝7.5Hz,1H),4.91(d,J＝1.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),2.33(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.72,163.45,160.31,155.22,148.38,140.60,139.11,139.04,129.31,119.85,118.07,113.32,112.02,100.88,59.76,56.03,52.41,12.40.
将上一步得到的黄色固体(403.4mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.0mol/L三溴化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1b。收率85％。
m.p.＝253.6-254.4℃；ESI-MS m/z calc.for C17H16NO5[M+H]+314.1023,found314.1025；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝6.9Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.42(d,2H),3.86(s,3H),2.54(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.80,159.79,159.28,154.93,143.10,141.97,141.76,139.18,129.90,118.02,112.76,112.06,110.73,100.53,56.06,54.86,12.74.
实施例3
2-甲基-3-羟基-1-((7-炔丙氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1c)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；反应结束冷却到室温后加热回流12h；加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-1。收率58％。
m.p.＝196.1℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.43-7.37(m,4H),7.33-7.21(m,3H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.86(d,J＝1.6Hz,2H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),2.05(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d),δ(ppm):173.68,172.26,159.52,153.80,153.78,146.28,141.10,139.04,138.11,137.39,129.34,129.03,128.41,128.28,123.12,119.14,118.01,116.05,110.40,73.12,52.43,27.84,12.64,9.00.
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入3-溴丙炔(178.4mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-1c。收率63％。
m.p.＝155.4℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(m,2H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.90-4.84(m,2H),4.76(d,J＝2.4Hz,2H),2.58(t,J＝2.4Hz,1H),2.16(s,2H),2.08(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.37,161.09,160.10,154.90,146.18,141.47,139.14,139.00,137.39,129.32,128.42,128.27,120.41,117.78,113.75,112.66,102.16,77.25,76.90,73.20,56.43,52.53,31.06,12.70.
将上一步得到的黄色油状液体(213.7mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1c。收率83％。
m.p.＝228.7-229.4℃；ESI-MS m/z calc.for C19H16NO5[M+H]+338.1023,found338.1012；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.35(d,J＝7.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.46–5.38(m,2H),4.94(d,J＝2.4Hz,2H),3.66(t,J＝2.4Hz,1H),2.53(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.44,159.66,159.41,154.58,143.08,141.96,141.36,139.03,129.92,118.62,113.21,112.65,110.78,101.61,78.99,78.42,56.19,54.79,12.72.
实施例4
2-甲基-3-羟基-1-((7-苄氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1d)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-1。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入苄溴(256.6mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-1d。收率63％。
yellow oil.1H NMR(500MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.43-7.35(m,7H),7.35-7.26(m,3H),7.26-7.20(m,3H),6.93(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(s,2H),5.10(s,2H),4.79(d,J＝1.5Hz,2H),2.03(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.54,162.14,159.99,154.85,146.08,140.93,139.07,138.80,137.34,135.52,129.19,129.07,128.71,128.38,128.19,128.01,127.43,119.91,117.63,113.62,112.11,101.68,72.87,70.54,52.17,12.42.
将上一步得到的黄色油状液体(239.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1d。收率63％。
m.p.＝224.4-225.8℃；ESI-MS m/z calc.for C23H20 NO5[M+H]+390.1336,found390.1336；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.45(m,2H),7.43–7.31(m,4H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.42–5.37(m,2H),5.23(s,2H),2.52(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.69,159.75,159.60,154.79,143.14,141.66,141.46,139.04,136.17,129.94,128.53,128.13,127.91,118.29,113.37,112.26,110.77,101.45,69.93,54.75,12.69.
实施例5
2-甲基-3-羟基-1-((7-(3-氯苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1e)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-1。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入间氯苄溴(308.2mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-1e。收率59％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.39-7.38(m,1H),7.37-7.22(m,8H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(s,2H),5.10(s,2H),4.85(s,2H),2.07(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.41,162.00,160.13,155.02,146.16,141.44,139.15,139.01,137.67,137.37,134.86,130.20,129.45,129.31,128.71,128.40,128.25,127.52,125.48,120.15,117.77,113.78,112.40,101.88,73.18,69.80,52.49,12.69.
将上一步得到的黄色油状液体(257.0mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1e。收率72％。
m.p.＝238-242.7℃；ESI-MS m/z calc.for C23H19ClNO5[M+H]+424.0946,found423.08735；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(t,J＝1.3Hz,1H),7.47–7.34(m,4H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.40(s,2H),5.25(s,2H),2.52(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.39,159.72,159.51,154.76,143.12,141.77,141.41,139.05,138.78,133.16,130.47,129.99,128.03,127.51,126.39,118.42,113.31,112.42,110.77,101.50,68.92,54.77,12.70.
实施例6
2-甲基-3-羟基-1-((7-(3-氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1f)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-1。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入间氟苄溴(283.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-1f。收率60％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.42-7.39(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.33-7.22(m,5H),7.20-7.17(m,1H),7.13(dt,J＝9.4,2.1Hz,1H),7.04(td,J＝8.5,2.6,0.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.86(t,J＝2.3Hz,2H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(s,2H),4.83(d,J＝1.5Hz,2H),2.05(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.65,163.12(d,1JC-F＝244.5Hz),162.03,160.11,155.01,146.27,141.11,139.02,138.74,138.18(d,3JC-F＝7.5Hz),137.46,130.54(d,3JC-F＝7.5Hz),129.39,129.33,128.40,128.23,122.87(d,4JC-F＝3.0Hz),120.26,117.95,115.48(d,2JC-F＝22.5Hz),114.36(d,2JC-F＝22.5Hz),113.81,112.38,101.92,73.11,69.85,52.42,12.64.
将上一步得到的黄色油状液体(248.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1f。收率63％。
m.p.＝255.3-256.2℃；ESI-MS m/z calc.for C23H19FNO5[M+H]+408.1242,found408.1244；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,5.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.21–7.15(m,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.40(d,2H),5.26(s,2H),2.52(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.17(d,1JC-F＝243Hz),161.43,159.72,159.56,154.76,143.13,141.72,141.43,139.10(d,3JC-F＝7.5Hz),139.05,130.58(d,3JC-F＝7.5Hz),129.97,123.72(d,4JC-F＝3.0Hz),118.40,114.86(d,2JC-F＝19.5Hz),114.42(d,2JC-F＝21Hz),113.32,112.39,110.77,101.51,69.00,54.76,12.68.
实施例7
2-甲基-3-羟基-1-((7-(4-氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1g)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-1。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入对氟苄溴(283.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体。收率55％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.42-7.38(m,5H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.30-7.23(m,3H),7.11-7.06(m,2H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,2H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(s,2H),5.09(s,2H),4.86(s,2H),2.08(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.26,162.84(d,1JC-F＝245.7Hz),162.21,160.19,155.07,146.13,141.65,139.20,137.34,131.39(d,4JC-F＝3.3Hz),129.58(d,3JC-F＝8.3Hz),129.43,129.32,128.45,128.42,128.28,119.98,117.69,115.89(d,2JC-F＝21.45Hz),113.85,112.29,101.86,73.25,70.06,52.57,12.73.
将上一步得到的黄色油状液体(248.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1g。收率43％。
m.p.＝245-245.7℃；ESI-MS m/z calc.for C23H19 FNO5[M+H]+408.1242,found408.1253；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.40(s,2H),5.21(s,2H),2.52(s,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.89(d,1JC-F＝243Hz),161.57,159.73,159.64,154.78,143.15,141.59,141.44,139.03,132.41(d,4JC-F＝3.0Hz),130.24(d,3JC-F＝9.0Hz),129.93,118.33,115.36(d,2JC-F＝21Hz),113.34,112.30,110.77,101.46,69.20,54.73,12.68.
实施例8
2-甲基-3-羟基-1-((7-(3,5-二氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(1h)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-1。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入3,5-二氟苄溴(310.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体。收率75％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.94(ddd,J＝8.7,3.9,2.1Hz,3H),6.88(s,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),5.27(s,2H),5.11(d,J＝2.6Hz,2H),4.83(d,J＝1.5Hz,2H),2.06(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.67,163.36(dd,1JC-F＝247.5,3JC-F＝13.5Hz),161.67,160.04,154.99,146.29,141.10,139.64(t,3JC-F＝9Hz),139.04,138.71,137.46,129.50,129.32,128.40,128.23,120.48,117.96,113.68,112.58,109.98(dd,2JC-F＝19.5,3JC-F＝4.5Hz),103.88(t,2JC-F＝25.5Hz),101.93,73.11,69.26,52.41,12.65.
将上一步得到的黄色油状液体(257.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体1h。收率83％。
m.p.＝259.7-260.5℃；ESI-MS m/z calc.for C23H18F2NO5[M+H]+426.1148,found426.1166；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.51(s,1H),8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),7.24–7.18(m,3H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.40(s,2H),5.27(s,2H),2.53(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.88(dd,J＝244.5,13.5Hz),161.63,160.16,159.97,155.20,143.58,142.28,141.87,141.34(t,J＝10.5Hz),139.52,130.49,118.99,113.74,113.00,111.24,111.10(dd,J＝19.5,4.5Hz),103.92(t,J＝25.5Hz),102.03,68.89,55.24,13.17.
实施例9
2-乙基-3-羟基-1-((香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2a)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，碘甲烷(9.37g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入水杨醛(7.33g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基香豆素。收率55％。
于50mL单口瓶中加入3-甲基香豆素(800.8mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL，加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水萃取六次；有机层用无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率95％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(3-溴甲基香豆素)(717.2mg,3mmoL)，2-乙基-3-甲氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2a。收率62％。
m.p.＝193.1℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.56(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,1.1Hz,2H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),6.52(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(d,J＝1.6Hz,2H),3.96(s,3H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.85,159.88,153.26,147.99,145.67,139.03,138.76,132.54,128.37,125.22,124.40,118.39,118.36,116.83,60.01,51.85,19.97,14.03.
将上一步得到的黄色固体(387.44mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL溶解，氮气置换3次，-48℃搅拌；于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL1.0mol/L三溴化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h；滴加入5mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2a。收率83％。
m.p.＝219.7-220.3℃；ESI-MS m/z calc.for C17H16NO4[M+H]+298.1074,found298.1073；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),8.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.4,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.0Hz,1H),5.45(d,J＝1.4Hz,2H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ159.67,159.29,152.88,146.11,143.14,140.74,139.05,132.38,128.77,124.87,122.82,118.50,116.17,111.17,54.28,19.88,11.72.
实施例10
2-乙基-3-羟基-1-((7-甲氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2b)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，碘甲烷(9.37g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9.13g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-甲氧基香豆素。收率55％。
于50mL单口瓶中加入3-甲基-7-甲氧基香豆素(951mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率95％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-甲氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-乙基-3-甲氧基-吡啶-4(1H)-酮(458.6mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2b。收率55％。
m.p.＝177.4℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(s,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),4.94(d,J＝1.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.60,163.44,160.32,155.19,147.84,146.07,139.28,139.16,129.40,120.24,118.10,113.29,112.04,100.87,60.05,56.02,51.88,19.98,14.00.
将上一步得到的黄色固体(417.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL1.0mol/L三溴化硼(BBr3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2b。收率83％。
m.p.＝214.9-215.8℃；ESI-MS m/z calc.for C18H18NO5[M+H]+328.1179,found328.1173；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ:10.55(s,1H),8.29(d,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.22–7.14(m,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.86(s,3H),2.96(d,J＝7.5Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.83,159.67,159.37,154.90,145.99,143.06,141.72,138.95,129.88,118.61,112.83,112.00,111.03,100.55,56.06,54.29,19.85,11.67.
实施例11
2-乙基-3-羟基-1-((7-炔丙氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2c)的制备方法
于250mL单口瓶中加入乙基麦芽酚(8.53g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-乙基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-乙基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(458.6mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2。收率60％。
m.p.＝199.3℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45-7.41(m,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,6.6Hz,2H),7.29-7.26(m,2H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.89(d,J＝1.7Hz,2H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),2.50(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.94,172.27,159.52,153.74,146.02,145.90,139.25,139.06,139.02,137.92,137.61,129.04,128.43,128.20,123.71,119.15,118.26,116.04,110.39,72.93,51.86,27.84,19.94,13.56,9.00.
将上一步得到的黄色固体(459.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入3-溴丙炔(178.4mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-2c。收率60％。
m.p.＝155.4℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝1.1Hz,1H),7.35-7.24(m,6H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.89(s,2H),4.77(d,J＝2.4Hz,2H),2.58(t,J＝2.4Hz,1H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO),δ(ppm):169.18,156.15,155.22,149.92,141.19,141.03,134.22,133.60,132.83,124.48,124.16,123.57,123.31,116.29,113.37,108.83,107.81,97.27,72.42,72.06,68.04,51.56,46.96,15.05,8.70.
将上一步得到的黄色油状液体(220.7mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2c。收率85％。
m.p.＝192.1-193.2℃；ESI-MS m/z calc.for C20H18NO5[M+H]+352.1179,found352.1191；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.50(s,1H),8.27(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.41–5.37(m,2H),4.95(d,J＝2.5Hz,2H),3.66(t,J＝2.3Hz,1H),2.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.18,160.93,160.22,155.09,148.44,144.45,141.90,131.56,130.42,119.27,114.60,113.72,113.11,102.10,79.48,78.91,56.66,54.48,19.25,11.71.
实施例12
2-乙基-3-羟基-1-((7-苄氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2d)的制备方法
于250mL单口瓶中加入乙基麦芽酚(8.53g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-乙基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-乙基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入苄溴(178.4mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-2d。收率67％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.44-7.40(m,3H),7.40(d,J＝0.9Hz,1H),7.41-7.25(m,6H),6.95(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.14(s,2H),4.89-4.85(m,2H),2.52(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.86,162.40,160.21,155.02,146.04,139.03,138.69,137.70,135.63,129.33,129.04,128.93,128.84,128.62,128.44,128.18,127.62,120.60,118.18,113.92,112.21,101.94,72.99,70.77,51.90,19.95,13.55.
将上一步得到的黄色油状液体(256.6mg,1.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2d。收率66％。
m.p.＝214.7-216.6℃；ESI-MS m/z calc.for C24H22NO5[M+H]+404.1492,found404.1502；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.43–7.38(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.40–5.37(m,2H),5.23(s,2H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.75,159.77,159.66,154.77,145.94,143.07,141.42,138.85,136.16,129.94,128.53,128.14,127.93,118.89,113.44,112.22,111.11,101.48,69.96,54.24,19.90,11.71.
实施例13
2-乙基-3-羟基-1-((7-(3-氯苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2e)的制备方法
于250mL单口瓶中加入乙基麦芽酚(8.53g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-乙基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入间氯苄溴(308.2mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-2e。收率63％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45(d,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),7.34-7.25(m,5H),7.20-7.17(m,1H),7.13(dt,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.04(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.13(s,2H),4.87(s,2H),2.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.78,163.84,161.91,160.01,154.86,145.89,138.91,138.49,138.11,137.58,130.45,130.39,129.30,128.91,128.32,128.06,122.74,115.44,115.30,114.32,114.17,113.69,112.28,101.82,72.86,69.74,51.76,19.83,13.43.
将上一步得到的黄色油状液体(265.01mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2e。收率59％。
m.p.＝209.4-211.2℃；ESI-MS m/z calc.for C24H21ClNO5[M+H]+438.1103,found438.1117；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.48(s,1H),8.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),5.25(s,2H),2.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.45,159.91,159.63,154.74,145.80,143.10,141.35,138.85,138.77,133.17,130.49,129.99,128.05,127.54,126.41,119.07,113.39,112.38,111.12,101.53,68.95,54.19,19.89,11.72.
实施例14
2-乙基-3-羟基-1-((7-(3-氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2f)的制备方法
于250mL单口瓶中加入乙基麦芽酚(8.53g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-乙基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-乙基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入间氟苄溴(283.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-2f。收率55％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45(d,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),7.34-7.25(m,5H),7.20-7.17(m,1H),7.13(dt,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.04(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),5.13(s,2H),4.87(s,2H),2.52(q,J＝7.4Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.78,163.02(d,1JC-F＝246.0Hz),161.91,160.01,154.86,145.91,138.91,138.49,138.08(d,3JC-F＝7.5Hz),137.58,130.42(d,3JC-F＝7.5Hz),129.30,128.92,128.32,128.24,128.06,122.75(d,4JC-F＝3.0Hz),120.73,118.09,115.37(d,2JC-F＝21.0Hz),114.24(d,2JC-F＝22.5Hz),113.69,112.28,101.82,72.86,69.73,51.76,19.83,13.43.
将上一步得到的黄色油状液体(255.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2f。收率67％。
m.p.＝203.4-204.6℃；ESI-MS m/z calc.for C24H21FNO5[M+H]+422.1398,found422.1408；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,5.7Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.21–7.12(m,2H),7.06(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.43–5.35(m,2H),5.26(s,2H),2.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.64(d,1JC-F＝241.5Hz),161.94,160.09,155.20,143.61,141.78,139.56(d,3JC-F＝7.5Hz),139.31,131.06(d,3JC-F＝7.5Hz),130.44,124.22,124.20,119.55,115.35(d,2JC-F＝21Hz),114.92(d,2JC-F＝22.5Hz),113.85,112.82,111.58,102.01,69.50,54.60,39.64,20.31,12.19.
实施例15
2-乙基-3-羟基-1-((7-(4-氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2g)的制备方法
于250mL单口瓶中加入乙基麦芽酚(8.53g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-乙基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入对氟苄溴(283.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-2g。收率55％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.34-7.27(m,5H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.93(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.09(s,2H),4.87(s,2H),2.52(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.30,162.74(d,1JC-F＝246Hz),162.07,160.04,154.88,145.94,138.91,138.54,137.57,131.28(d,4JC-F＝3.0Hz),129.46(d,3JC-F＝7.5Hz),129.47,129.26,128.92,128.33,128.07,120.61,118.06,115.78(d,2JC-F＝21.0Hz),113.73,112.18,101.77,72.88,69.95,51.78,19.83,13.43.
将上一步得到的黄色油状液体(255.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2g。收率42％。
m.p.＝179.6-180.4℃；ESI-MS m/z calc.for C24H21FNO5[M+H]+422.1398,found422.1419；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.29(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.27–7.22(m,2H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.40(s,2H),5.22(s,2H),2.96(q,J＝7.4Hz,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ162.39(d,1JC-F＝242Hz),162.11,160.34,160.12,155.24,146.29,143.57,141.85,139.34,132.88(d,4JC-F＝3.0Hz),130.76(d,3JC-F＝9.0Hz),130.41,119.43,115.85(d,2JC-F＝22Hz),113.89,112.73,111.58,101.95,69.70,54.68,20.35,12.18.
实施例16
2-乙基-3-羟基-1-((7-(3,5-二氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(2h)的制备方法
于250mL单口瓶中加入乙基麦芽酚(8.53g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-乙基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(9.21g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-乙基-3-苄氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-乙基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-2。收率66％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入(310.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-2h。收率73％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,1H),7.34-7.26(m,5H),6.94(ddd,J＝8.6,5.5,2.3Hz,3H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.78(tt,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H),5.34(s,2H),5.11(s,2H),4.87(s,2H),2.52(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.86,163.37(dd,1JC-F＝249,3JC-F＝13.5Hz),161.66,160.04,154.94,146.04,145.99,139.65(t,3JC-F＝9.0Hz),139.03,138.53,137.69,129.51,129.02,128.44,128.18,121.07,118.19,113.68,112.59,109.98(dd,2JC-F＝19.5,3JC-F＝4.5Hz),103.88(t,2JC-F＝25.5Hz),101.94,72.97,69.26,51.86,19.94,13.55.
将上一步得到的黄色油状液体(264.6mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体2h。收率74％。
m.p.＝229.0-229.9℃；ESI-MS m/z calc.for C24H21FNO5[M+H]+422.1398,found422.1408；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,5.7Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.21–7.12(m,2H),7.06(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.43–5.35(m,2H),5.26(s,2H),2.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.64(d,1JC-F＝241.5Hz),161.94,160.09,155.20,143.61,141.78,139.56(d,3JC-F＝7.5Hz),139.31,131.06(d,3JC-F＝7.5Hz),130.44,124.22,124.20,119.55,115.35(d,2JC-F＝21Hz),114.92(d,2JC-F＝22.5Hz),113.85,112.82,111.58,102.01,69.50,54.60,39.64,20.31,12.19.
实施例17
2-甲基-5-羟基-1-((香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3a)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，碘甲烷(9.37g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入水杨醛(7.33g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基香豆素。收率55％。
于50mL单口瓶中加入3-甲基香豆素(800.8mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率95％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(3-溴甲基香豆素)(717.2mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-3a。收率55％。
m.p.＝257.1℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.57(ddd,J＝8.7,7.4,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.39(s,1H),4.93(d,J＝1.7Hz,2H),3.78(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):172.91,159.96,153.27,150.14,145.51,138.71,132.57,128.38,125.24,123.77,122.61,118.39,117.52,56.47,52.18,19.16.
将上一步得到的黄色固体(373.41mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL1.0mol/L三溴化硼(BBr3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3a。收率87％。
m.p.＝257.1-257.5℃；ESI-MS m/z calc.for C16H14NO4[M+H]+284.0917,found284.0911；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),8.25(s,1H),7.84(s,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.3,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.39(d,2H),2.60(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:161.46,159.95,153.43,149.01,144.19,141.61,132.84,132.21,129.29,125.29,122.56,119.01,116.63,114.69,54.73,19.26；
实施例18
2-甲基-5-羟基-1-((7-甲氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3b)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，碘甲烷(9.37g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-甲氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9.13g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-甲氧基香豆素。收率55％。
于50mL单口瓶中加入3-甲基-7-甲氧基香豆素(951mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率95％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-甲氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-3b。收率62％。
m.p.＝195.3℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.94(d,J＝1.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):172.26,163.50,160.46,155.29,149.85,145.83,139.57,129.44,123.08,119.60,117.30,113.32,112.06,100.89,56.63,56.04,52.31,19.33.
将上一步得到的黄色油状液体(403.4mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL1.0mol/L三溴化硼(BBr3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3b。收率84％。
m.p.＝230.7-231.3℃；ESI-MS m/z calc.for C17H16NO5[M+H]+314.1023,found314.1015；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),8.23(s,1H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.39–5.28(m,2H),3.86(s,3H),3.16(s,1H),2.60(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.84,160.90,159.87,154.98,148.40,143.63,142.09,131.59,129.93,117.98,114.16,112.80,112.03,100.55,56.07,54.26,18.82.
实施例19
2-甲基-5-羟基-1-((7-炔丙氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3c)的制备方法
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-3。收率58％。
m.p.＝104.9℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝6.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.18-7.09(m,2H),7.07(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(s,1H),6.41(s,1H),5.14(s,2H),4.80(d,J＝1.5Hz,2H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):173.40,172.23,159.51,153.73,153.67,147.69,145.52,138.45,136.30,129.13,128.49,128.13,127.88,127.33,122.67,119.01,118.41,115.96,110.26,71.48,51.64,27.74,19.02,8.90.
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入3-溴丙炔(178.4mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-3c。收率60％。
m.p.＝121.2℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(d,1H),7.30(d,J＝9.3Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,1H),6.96-6.92(m,3H),6.86(s,1H),6.39-6.37(m,1H),5.16(s,2H),4.77(d,J＝2.4Hz,2H),4.75(d,J＝1.5Hz,2H),2.58(t,J＝2.4Hz,1H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):173.35,160.98,160.05,154.81,147.61,145.48,139.00,136.44,129.37,128.48,128.08,127.94,127.69,120.10,118.51,113.59,112.53,102.01,77.15,76.80,71.61,56.32,51.64,19.04.
将上一步得到的黄色油状液体(213.7mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3c。收率79％。
m.p.＝200.9-201.3℃；ESI-MS m/z calc.for C19H16NO5[M+H]+338.1023,found337.0950；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.95(d,J＝2.4Hz,2H),3.67(t,J＝2.4Hz,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.18,160.93,160.22,155.09,148.44,144.45,141.90,131.56,130.42,119.27,114.60,113.72,113.11,102.10,79.48,78.91,56.66,54.48,19.25.
实施例20
2-甲基-5-羟基-1-((7-苄氧基-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3d)的制备方法
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-3。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入苄溴(256.6mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-3d。收率71％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.44-7.27(m,9H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.03(s,1H),6.97-6.92(m,2H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),4.78(s,2H),2.25(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):173.11,162.42,160.29,155.13,147.59,145.71,139.53,136.50,135.61,129.49,128.92,128.61,128.56,128.17,128.03,127.91,127.60,119.61,118.45,113.87,112.19,101.88,71.73,70.75,51.81,19.17.
将上一步得到的黄色油状液体(239.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3d。收率58％。
m.p.＝254.3-254.9℃；ESI-MS m/z calc.for C23H20NO5[M+H]+390.1336,found390.1347；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.26(s,1H),5.20(s,2H),4.94(s,2H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.20,161.39,159.80,154.51,146.47,145.56,139.38,136.23,129.79,128.53,128.12,127.93,123.75,120.39,113.98,113.21,112.34,101.43,69.91,51.37,40.15,18.47.
实施例21
2-甲基-5-羟基-1-((7-(3-氯苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3e)的制备方法
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-3。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入间氯苄溴(308.2mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-3e。63％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.38-7.27(m,6H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.95(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(s,1H),5.17(s,2H),5.12(s,2H),4.81(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):172.93,162.06,160.24,155.13,147.55,145.82,139.63,137.68,136.46,134.90,130.22,129.64,128.75,128.58,128.19,128.04,127.98,127.54,125.49,119.81,118.39,113.77,112.41,101.89,71.76,69.83,51.87,19.22.
将上一步得到的黄色油状液体(213.7mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3e。收率73％。
m.p.＝246.1-247.9℃；ESI-MS m/z calc.for C23H19ClNO5[M+H]+424.0946,found424.0943；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),8.16(s,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(q,J＝1.3Hz,1H),7.46–7.39(m,3H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.29–5.26(m,2H),5.26(s,2H),2.54(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.84,161.85,160.25,155.23,148.19,144.65,141.84,139.23,139.00,133.63,130.94,130.46,128.50,127.98,126.86,119.15,114.56,113.78,112.86,101.97,69.39,54.27,19.24.
实施例22
2-甲基-5-羟基-1-((7-(3-氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3f)的制备方法
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体7-3。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入间氟苄溴(283.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体。收率65％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.39-7.33(m,3H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.18(m,1H),7.16-7.10(m,2H),7.08-7.01(m,2H),6.99(s,1H),6.95(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(s,1H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),4.81(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):172.86,163.14(d,1JC-F＝246.0Hz),162.09,160.24,155.13,147.53,145.83,139.68,138.20(d,3JC-F＝7.5Hz),136.46,130.55(d,3JC-F＝9.0Hz),129.63,128.57,128.18,128.05,128.02,122.87(d,4JC-F＝3.0Hz),119.78,118.38,115.50(d,2JC-F＝21.0Hz),114.36(d,2JC-F＝22.5Hz),113.79,112.40,101.90,71.77,69.86,51.88,19.21.
将上一步得到的黄色油状液体(248.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3f。收率66％。
m.p.＝246.1-247.9℃；ESI-MS m/z calc.for C23H19FNO5[M+H]+408.1242,found408.1237；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,5.9Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.07–7.04(m,2H),5.26(s,2H),5.25–5.23(m,2H),2.52(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:163.39,162.64(d,1JC-F＝243Hz),161.85,160.25,155.20,148.03,144.81,141.70,139.58(d,3JC-F＝7.5Hz),131.06(d,3JC-F＝7.5Hz),130.50,130.44,124.20(d,4JC-F＝3.0Hz),119.26,115.34(d,2JC-F＝21Hz),114.91(d,2JC-F＝21Hz),114.55,113.78,112.85,101.97,69.47,54.09,19.22.
实施例23
2-甲基-5-羟基-1-((7-(4-氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3g)的制备方法
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-5-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入3-溴丙炔(178.4mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-3g。收率53％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.41(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,1H),6.99(q,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.17(s,2H),5.10(s,2H),4.80(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):172.96,163.85(d,1JC-F＝244.5Hz),162.24,160.27,155.15,147.55,145.86,139.69,136.45,131.40(d,4JC-F＝3.0Hz),129.59,129.58(d,3JC-F＝9.0Hz),128.57,128.18,128.04,127.97,119.66,118.36,115.90(d,2JC-F＝21.0Hz),113.81,112.30,101.84,71.76,70.07,51.88,19.22.
将上一步得到的黄色油状液体(248.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3g。收率44％。
m.p.＝247-247.8℃；ESI-MS m/z calc.for C23H19FNO5[M+H]+408.1242,found408.1243；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.20(s,2H),4.92(d,J＝1.4Hz,2H),2.27(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ162.39(d,1JC-F＝242Hz),162.11,160.34,160.12,155.24,146.29,143.57,141.85,139.34,132.88(d,4JC-F＝3.0Hz),130.76(d,3JC-F＝9.0Hz),130.41,119.43,115.85(d,2JC-F＝22Hz),113.89,112.73,111.58,101.95,69.70,54.68,19.12.
实施例24
2-甲基-5-羟基-1-((7-(3,5-二氟苄氧基)-香豆素-3-基)甲基)吡啶-4(1H)-酮(3h)的制备方法
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，丙酮100mL，苄溴(11.29g，66mmol)，加热回流6小时，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，加入100mL水溶解，用二氯甲烷(50mL)萃取4次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩有机层得到2-甲基-3-苄氧基吡喃酮。收率98％。
于250mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(8.65g，40mmol)，25％氨水60mL，乙醇50mL，75℃加热回流12h，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂得到棕色油状液体，用丙酮/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体2-甲基-3-甲氧基吡啶酮。收率75％。
于250mL单口瓶分钟加入2,4-二羟基苯甲醛(8.29g，60mmol)，丙酸酐(31.23g，240mmol)，丙酸钠(11.53g，120mmol)，三乙胺(6.07g，60mmol)，170℃加热反应10h，反应结束后冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯打浆并过滤，滤饼用大量水冲洗，烘干得到3-甲基-7-丙酰氧基香豆素。收率45％。
于50mL单口烧瓶中加入3-甲基-7-丙酰氧基香豆素(1.161mg,5mmoL)，溴代丁二酰亚胺(1.453g,6mmoL)，过氧化苯甲酰(120mg,0.2mmoL)，四氯化碳20mL；加热回流12h；反应结束冷却到室温后加水50mL萃取六次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体。收率97％。
于25mL单口烧瓶中依次加入上述白色固体(7-丙酰氧基-3-溴甲基香豆素)(807.3mg,3mmoL)，2-甲基-3-苄氧基-吡啶-4(1H)-酮(430.5mg,2mmol)，碳酸钾(414.6mg,3mmol)，乙腈12mL，水1.5mL；加热回流反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体。收率58％。
将上一步得到的黄色固体(445.5mg,1mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入15mL丙酮溶解；加入碳酸钾(414.6mg,3mmol)，5mL水，加热回流40min；再加入3,5-二氟苄溴(310.5mg,1.5mmoL)继续反应直到薄层色谱检测反应结束。减压蒸馏除有机溶剂，水相用二氯甲烷5mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析分离得到黄色油状液体7-3h。收率73％。
yellow oil.1H NMR(600MHz,Chloroform-d),δ(ppm):7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.95(ddd,J＝8.6,4.7,2.3Hz,3H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),4.81(s,2H),2.26(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3),δ(ppm):172.80,163.26(dd,1JC-F＝247.5,3JC-F＝13.5Hz),161.61,160.04,154.98,147.45,145.67,139.5(t,3JC-F＝9.0Hz),136.36,129.60,128.46,128.06,127.96,127.94,127.88,119.93,118.30,113.54,112.47,109.87(dd,2JC-F＝27.0,3JC-F＝6.0Hz),103.78(t,2JC-F＝25.5Hz),101.79,71.65,69.15,51.74,19.09.
将上一步得到的黄色油状液体(257.8mg,0.5mmoL)置于50mL单口烧瓶中，加入无水二氯甲烷15mL，氮气置换3次，-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，0.75mL 1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，转移到室温继续反应12h，滴加入3mL甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体，甲醇/乙醚重结晶得到白色固体3h。收率71％。
m.p.＝237.3-238.1℃；ESI-MS m/z calc.for C23H18F2NO5[M+H]+426.1148,found426.1145；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.71–7.68(m,2H),7.53(s,1H),7.22(ddd,J＝11.3,6.9,2.2Hz,3H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.47(s,1H),5.26(s,2H),5.03(d,2H),2.36(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.00,162.89(dd,J＝232,13.0Hz),161.39,160.21,154.98,146.50,146.45,141.38(t,J＝9.0Hz),140.19,130.38,125.71,120.71,114.48,113.61,113.05,111.11(dd,J＝19.0,6.0Hz),103.91(t,J＝26.0Hz),102.00,68.87,52.36,18.99.
实施例25
化合物对MAO-B的抑制活性的测定
实验方法：从Sigma-Aldrich购买MAO-B并储存在-70℃备用，取200μL酶加入到2mL含磷酸缓冲溶液(pH 7.4)的离心管中稀释。取45μL MAO-B(0.0075mg/mL)，5μL不同浓度的待测化合物(10μM，1μΜ，100nM)和50μL Master混合加入到平底黑色底部96孔微测试板中于37℃温育15分钟，在多检测微孔板荧光读取器中基于所产生的荧光(激发，535nm；发射，585nm)对结果进行定量。
结果表明本发明实施例1～24所制备的化合物对MAO-B的抑制作用较高，最有效得化合物IC50值达到14.7nM，远低于阳性对照药物pargyline的85.8nM。
表1.实施例1～24对MAO-B的抑制率
表2.部分实施例抑制活性的IC50值
化合物对铁离子螯合能力的测定
根据分光光度法原理，采用一套自动滴定系统(Automatic Titration system)对pKa和Logβ1、Logβ2、Logβ3值进行测定。该系统包括：自动滴定器(Metrohm Dosimat765liter ml syringe)、pH计[Mettler Toledo MP230 with Metrohm pH electrode(6.0133.100)and a reference electrode(6.0733.100)]、紫外-可见分光光度计(HP8453)和设定好VB程序的计算机。该检测体系采用0.1M KCl、0.1M HCl和0.1M KOH溶液保持离子强度恒定0.1，采用恒温夹套滴定容器控制温度25±0.1℃，其pH电极采用GLEE(GlassElectrode Evaluation)系统校准，pH计经校准后，将样品加入到该体系(25±0.1℃,0.1MKCl)，pKa值测定采用光路径长50mm的比色皿进行分光光度测定，将测得的所有滴定数据导入pHab系统进行分析得到一系列数值，这些数值再采用HYSS系统进行计算，最终得到每个化合物的特征图谱和pKa以及pFe3+值。实施例1～24的pFe3+值如表3所示。结果表明实施例1～24的pFe3+值大于16以上，与市售铁螯合剂Deferiprone相比，除实施例3d，1e，1h外，铁螯合活性显著强于Deferiprone，具备极好的铁离子螯和能力。
表3.实施例1～24的pFe3+值
Claims (9)
1.一种如式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、F、C1-C5直链或支链烷烃、CF3、OH、CHOHCH3、COOH、COOCH3、(CH2)mOH，m为1～6；
R2或R3各自独立为H、Cl、F、Br、C1-C5直链或支链烷烃、CF3、OCH3OH、CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、COOH或COOCH3；
n为CH2的个数，n取1～6；
R4选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OCH3、CH2N(CH3)2、CH2OCH3或CH2NHCH3；
R5选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OCH3或NHCH3；
R6选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OX、
X选自H、C1-C10直链或支链的烷烃；
Y选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、CF3、OH或OCH3；
Z选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、CF3、OH或OCH3。
2.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物中，所述的R1为H、CH3或CH2CH3；
所述的R2为H、F、或CH2OH；
所述的R3为H或F；
所述的R4选自H、CH3或CH2NHCH3；
所述的R5为H、OCH3或NHCH3；
所述的n为1～2；
所述的R6为
3.一种香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物为下列之一：
4.一种如权利要求1所述的式(I)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物的制备方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：
(1)将式5所示的化合物溶于有机溶剂A中，依次加入溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，于回流条件下回流12h，得到反应液过滤，滤液浓缩得到固体，固体经过水洗烘干得到式6所示的化合物B；所述的式5所示的化合物、溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的投料物质的量比为1:1～2:0.1；
(2)将式3所示的吡啶酮衍生物与式6所示的化合物溶于混合溶剂C中，再加入碱性物质D，于回流条件下反应3-12h，反应结束后，得到的反应液E经后处理得到式7所示的化合物；所述的式3所示的吡啶酮衍生物、式6所示的化合物、碱性物质D的投料物质的量比为1:1～2:1～2；
(3)将步骤(2)所得式7所示化合物溶于无水二氯甲烷中，得到0.025～0.067mmol/mL的混合液，氮气保护下，-78℃～0℃下缓慢滴加1.0mol/L三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或1.0mol/L三溴化硼的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后转移到室温条件继续搅拌反应12h，得到反应液F经甲醇淬灭，减压蒸馏除去溶剂，甲醇/乙醚重结晶得到式I所示的化合物；所述的式7所示的化合物与三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或三溴化硼的无水二氯甲烷溶液的投料物质的量比为1:1～2；
所述式5所示的化合物按照如下方法进行制备：
c将式4所示的化合物与丙酸酐、丙酸钠和三乙胺混合并于170℃回流1-12h，得到反应液I加入乙酸乙酯打浆过滤，滤饼用水冲洗得到式5所示的化合物；所述的式4化合物与丙酸酐、丙酸钠和三乙胺的物质的量比为1:1～3:1～3:1～3；所述乙酸乙酯的加入量以所述的式4所示的化合物的物质的量计为10～30mL/mmol；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂A为四氯化碳、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂A的加入量以所述的式5所示的化合物的物质的量计为3～5mL/mmoL。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的混合溶剂C为水、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的两种及以上的混合物。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱性物质D为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应液E的后处理方法为：反应结束后，将反应液E过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含有目标产物的洗脱液，浓缩洗脱液得到式7所示的化合物。
9.一种如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、铜离子、铝离子的作用来治疗的其它病症的药物中的应用。
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