CN108947861A - 双氯芬酸钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物化学合成技术领域，具体非甾体类消炎镇痛药双氯芬酸钠的合成方法。本发明合成方法反应步骤为：由苯乙酸酯经硝化反应制备邻硝基苯乙酸酯(2)；由化合物(2)经氢化还原反应制备邻氨基苯乙酸酯(3)；由化合物(3)的氨基经过酰胺化，制得2‑(2‑苯甲酰氨基苯基)乙酸酯(4)；由化合物(4)与二氯亚砜制得氯化亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6‑二氯苯酚缩合制备(E)‑甲基‑2‑(2‑((2,6‑二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯(5)；由化合物(5)经Chapman重排反应制备甲基2‑(2‑(N‑(2,6‑二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯(6)；由化合物(6)经水解制备双氯芬酸钠。由苯乙酸甲酯计算，总收率为67%。本发明方法原料易得，成本经济，操作简便，反应条件温和，易于工业化生产。

Description

双氯芬酸钠的合成方法
技术领域
本发明属药物化学合成技术领域，具体涉及双氯芬酸钠的合成方法。
背景技术
双氯芬酸钠是一种非甾体类消炎镇痛药，是1974年上市的一种强效芳基乙酸类非甾体抗炎药，在临床上用于解热镇痛，并广泛用于治疗慢性风湿性关节炎、变形脊椎症、神经痛、感冒症候群、红斑狼疮以及术后的疼痛、发炎等。由于其疗效好，口服迅速吸收，起效快，排泄快，长期服用无继续作用，个体差异小，一直得到医生和患者的青睐。其结构式为(1)所示：
英国专利1132128、美国专利3558690叙述了以邻(溴)苯甲酸为起始原料经Ullmann缩合和脱羧反应制得关键中间体2,6-二氯二苯胺，继而经酰化反应、关环、水解开环/成盐制得双氯芬酸钠(1)。此方法是我国最早用于生产双氯芬酸钠的工业合成路线，原料易得，但其步骤冗长，总收率低，环境污染严重。荷兰专利6604752和日本专利23418发明了用溴苯与2,6-二氯苯胺进行Ullmann缩合一步制得2,6-二氯二苯胺，收率接近50%。此法曾被很多工厂所采用的，但因路线中有少量难以分离的N-苯基-2-氯-6-溴苯胺等副产物生成，且这些微量的芳香溴化物的存在会引起胃溃疡等副作用，工业应用收到了很大限制。欧洲专利0380712，世界专利022522先后描述了以苯胺为起始原料，经酰化、醚化、Chapman重排三步一锅反应制备(1)的合成方法。陈芬儿等(中国医药工业杂志，1998, 29, 339)对此法进行了重大改进，但此法三废污染严重，劳动保护要求高，总成分大幅度提高。陈芬儿等(中国专利，公开号：CN 1580039A)描述了以环己酮为起始原料，经氯化、羧化、氢化还原、缩合、芳构化/成盐反应制得1，此法虽收率较高，但步骤较长，所用有机磷试剂对环境毒性较大，工业生产受到限制。美国专利4978773、秦丙昌等(应用化工，2008, 3, 275)叙述了以2,6-二氯二苯胺和氯乙酰氯为主要原料，经酰化反应、分子内傅-克烷基化反应，再经碱水解开环反应得到产物，但反应步骤较多，总收率较低。
为克服上述合成路线的不足，降低双氯芬酸钠的合成成本，有必要另辟蹊径，寻找一条有效的高产率低成本的合成路线。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种以苯乙酸酯为原料、收率高、成本低、能耗少、污染轻、反应环境友好的双氯芬酸钠（1）的合成方法。
本发明提供双氯芬酸钠（1）的合成方法，其反应路线如下：
式中，R为C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。
本发明合成方法的具体步骤为：
（1）在一定浓度的硝化反应剂(如发烟硝酸、浓硝酸等)二氯甲烷溶液中，苯乙酸酯经邻位硝化，制得化合物邻硝基苯乙酸酯 （2）；
（2）在钯催化剂的催化下，化合物邻硝基苯乙酸酯（2）进行氢化反应，制得化合物邻氨基苯乙酸酯（3）；
（3）化合物邻氨基苯乙酸酯（3）的氨基进行酰胺化，制得化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯（4）；
（4）化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯（4）与二氯亚砜反应，制得氯代亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6-二氯苯酚缩合，制得化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯（5）；
（5）化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯（5）经Chapman重排反应，制得化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯（6）；
（6）化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯（6）经无机碱水解，即得目标产物双氯芬酸钠（1）。
由苯甲酸酯计算，总收率约为67%。产品质量符合USP、BP、日本药局和中国药典各项标准。
反应步骤（1）中，所述硝化反应剂为硝酸，或发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合，或硝酸/乙酸混合，有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种，或者其中的几种的混合溶剂，也可以无溶剂；反应温度为0~25℃。
反应步骤（1）中，优选硝化反应剂为发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合物，有机溶剂为无溶剂或二氯甲烷，反应温度为-10~25℃。
反应步骤（2）中，所用的钯催化剂为Pd/C、D61-Pd、D72-Pd、D152-Pd、D261-Pd或D296-Pd；氢化压力为常压~1.0 Mpa，有机溶剂为低分子量的醇或低分子量的酯类，溶剂可以是单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂，反应温度为0~50℃。
优选所用钯催化剂为Pd/C，氢化压力是常压，反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度为5~25℃。
反应步骤（3）中，所用的酰胺化试剂为苯甲酰氯，缚酸剂为三乙胺，或碳酸钾，或碳酸钠，反应温度为0~30℃。
反应步骤（4）中，所用无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或氢化钠，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯，反应温度为60~130℃。
优选无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为甲苯。
反应步骤（5）中，有机溶剂为甲苯、二甲苯或二苯醚，或无溶剂反应，反应温度为110~300℃。
反应步骤（6）中，所用的无机碱为氢氧化钠，有机溶剂为甲苯或甲醇，反应温度为50~150℃。
本发明设计的合成方法，原料廉价易得，使用各种无机碱和高效无机催化剂，后处理方便污染小，溶剂回收率高，有效地解决了传统合成路线的诸多问题，有利于工业化生产。
附图说明
图1为(E)-甲基2 -(2 -((2,6-二氯苯氧基)苯基亚甲基氨基)苯基)酯的1H NMR。
图2为甲基2-(2 -(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯的1H NMR。
图3为(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯（5）的质谱。
图4为甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯（6）的质谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步描述说明，但并不因此而限制本发明的内容。
邻硝基苯乙酸酯（2）的制备
实施例1、将苯乙酸甲酯 （50g，0.33mol）、二氯甲烷 （66 mL） 置于干燥反应瓶中，0℃剧烈搅拌，缓慢滴加发烟硝酸 （104g，1.65mol） 和二氯甲烷 （66mL） 溶液。滴加完毕后升至室温继续搅拌1小时，TLC监测反应。反应完毕后用水洗涤反应液至中性，有机相用硫酸钠溶液 （10%）洗涤，浓缩，减压分馏得淡黄色液体为中间体2 （41.4g，64%），b.p. 112~116℃。
实施例2、将苯乙酸甲酯 （45g，0.3mol）、二氯甲烷 （1500 mL）置于干燥反应瓶中，0℃剧烈搅拌，缓慢滴加发烟硝酸 （189g，3mol） 和二氯甲烷 （462 mL）溶液。滴加完毕后升至室温继续搅拌24小时，TLC监测反应。反应完毕后用水洗涤反应液至中性，有机相用硫酸钠溶液 （10%）洗涤，浓缩，减压分馏得淡黄色液体为中间体2 （49.2g，84%），b.p. 113~115℃。
邻氨基苯乙酸酯（3）的制备
实施例1、将化合物2 （97.6g，0.5mol）、Pd/C （0.98g） 和甲苯 （200mL） 置反应瓶中，于5℃常压下通氢气经氢化反应过夜。反应毕，过滤，用少量甲苯洗涤，合并滤液和洗液，回收甲苯，析出固体，真空干燥，得淡黄色液体为中间体3 （80.9g，98%），b.p. 255~257℃。
实施例2、将化合物2 （97.6g，0.5mol）、D61-Pd （1.2g） 和甲醇 （200mL） 置反应瓶中，于常温常压下通氢气经氢化反应过夜。反应毕，过滤，用少量甲醇洗涤，合并滤液和洗液，回收甲醇，析出固体，真空干燥，得淡黄色液体为中间体3 （80.1g，97%），b.p. 255~257℃。
2（2-苯甲酰氨基苯基）乙酸酯（4）的制备
实施例1、将化合物3 （66g，0.4mol）、三乙胺 （40.5g，0.4mol） 和甲苯 （200 mL）置于反应瓶中，于0℃搅拌下缓慢滴加苯甲酰氯 （56.2g，0.4mol），1h内滴加完毕。搅拌反应1h后过滤，滤饼水洗，滤液水洗后浓缩，合并固体，得白色固体为中间体4 （105.6g，98%），m.p.103~105℃。
实施例2、将化合物3 （66g，0.4mol）、碳酸氢钠 （33.6g，0.4 mol） 和甲苯（200mL） 置于反应瓶中，于0℃搅拌下缓慢滴加苯甲酰氯 （56.2g，0.4mol），1h内滴加完毕。搅拌反应1h后过滤，滤饼水洗，滤液水洗后浓缩，合并固体，得白色固体为中间体4（102.7g，95.3%），m.p. 102~104℃。
（E）-甲基2 -（2 -（（2,6-二氯苯氧基）（苯基）亚甲基氨基）苯基）酯（5）的制备
实施例1、将化合物4 （94.3g，0.35mol）、二氯亚砜 （200 mL）置于反应瓶中，回流反应3h，减压回收二氯亚砜，得淡黄色中间体备用。将2,6-二氯苯酚（57.1g，0.35mol），碳酸钠（37.1g，0.35mol）和甲苯 （200mL）置于反应瓶中，冰浴冷却下缓慢滴加中间体，滴加完毕后升温回流反应3h，过滤除去不溶物，滤液水洗，干燥浓缩，得橙色固体为中间体5 （139.2g，96%），m.p. 135~137℃。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ: 7.75 （d，J = 7.6 Hz，2H），7.47-7.35（m，5H），7.29 （s，1H），7.20-7.13 （m，2H），7.03-7.70 （m，2H），3.63 （s，2H），3.62 （s，3H）。
实施例2、将化合物4 （94.3g，0.35mol）、二氯亚砜200mL置于反应瓶中，回流反应3h，减压回收二氯亚砜，得淡黄色中间体备用。将2,6-二氯苯酚 （57.1g，0.35mol），碳酸钾（48.4g，0.35mol）和甲苯（200mL）置于反应瓶中，冰浴冷却下缓慢滴加中间体，滴加完毕后升温回流反应3h，过滤除去不溶物，滤液水洗，干燥浓缩，得橙色固体为中间体5（140.6.2g，97%），m.p. 134~136℃，图谱解析如上。
甲基2-（2 -（N-（2,6-二氯苯基）苯甲酰氨基）苯基）酯（6）的制备
实施例1、将5 （124.3g，0.3mol）、二苯醚 （200mL）置于反应瓶中，升温回流反应3h，冷却，减压回收二苯醚，得褐色固体为中间体6 （124g，99%），m.p. 156~158℃。1H NMR （400MHz，CDCl3）δ: 7.64 （d，J = 7.6 Hz，2H），7.57-7.50 （m，2H），7.39-7.32 （m，3H），7.29-7.21 （m，4H），7.16-7.12 （m，1H），3.85 （s，2H），3.75 （s，3H）。
实施例2、将5 （124.3g，0.3mol）置于反应瓶中，升温至固体融化，搅拌，继续升温至300℃反应0.5h，冷却，得褐色固体为中间体6（124g，99%），m.p. 156~157℃，图谱解析如上。
双氯芬酸钠（1）的制备
实施例1、将氢氧化钠 （25g，0.625mol）和水 （58mL）置于反应瓶中，于搅拌下加入6（103.6g，150mL，0.25mol） 和甲醇 （150mL），加热搅拌回流6h。反应毕，冷却至室温，减压回收甲醇，加入水150mL，活性炭脱色，冷却结晶得类白色固体为目标化合物 1 （68.4g，86%），m.p. 287~289℃。
实施例2、将氢氧化钠 （25g，0.625mol）和水 （58mL）置于反应瓶中，于搅拌下加入6 （103.6g，150mL，0.25mol） 和甲苯 （150 mL），加热搅拌回流8h。反应毕，冷却至室温，减压回收甲苯，加入水 （150 mL），活性炭脱色，冷却结晶得类白色固体为目标化合物 1（59.6g，75%），m.p. 288~290℃。
上述实例仅用于说明本发明的实施方式，但本发明不仅仅局限于上述实例。

Claims (10)

1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
（1）在一定浓度的硝化反应剂二氯甲烷溶液中，苯乙酸酯经邻位硝化，制得化合物邻硝基苯乙酸酯；
（2）在钯催化剂的催化下，化合物邻硝基苯乙酸酯(进行氢化反应，制得化合物邻氨基苯乙酸酯；
（3）化合物邻氨基苯乙酸酯的氨基进行酰胺化，制得化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯；
（4）化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯与二氯亚砜反应，制得氯代亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6-二氯苯酚缩合，制得化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯；
（5）化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯经Chapman重排反应，制得化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯；
（6）化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯经无机碱水解，即得目标产物双氯芬酸钠。
2.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，邻位硝化所用的硝化反应剂为硝酸，或发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合，或硝酸/乙酸混合，有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种，或者其中的几种的混合溶剂，反应温度为0~25℃。
3.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，邻位硝化所用的硝化反应剂为发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合物，有机溶剂为无溶剂或二氯甲烷，反应温度为-10~25℃。
4.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所用的钯催化剂为Pd/C、D61-Pd、D72-Pd、D152-Pd、D261-Pd或D296-Pd；氢化压力为常压~1.0 Mpa，有机溶剂为低分子量的醇或低分子量的酯类，溶剂是单一溶剂，或者是混合溶剂，反应温度为0~50℃。
5.如权利要求4所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所用钯催化剂为Pd/C，氢化压力是常压，反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度为5~25℃。
6.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所用的酰胺化试剂为苯甲酰氯，缚酸剂为三乙胺，或碳酸钾，或碳酸钠，反应温度为0~30℃。
7.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所用无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或氢化钠，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯，反应温度为60~130℃。
8.如权利要求7所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为甲苯。
9.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，有机溶剂为甲苯、二甲苯或二苯醚，或无溶剂反应，反应温度为110~300℃。
10.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（6）中，所用的无机碱为氢氧化钠，有机溶剂为甲苯或甲醇，反应温度为50~150℃。
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