KR860000873B1 - 페닐알카노산의 제조방법 - Google Patents

페닐알카노산의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR860000873B1
KR860000873B1 KR1019830001053A KR830001053A KR860000873B1 KR 860000873 B1 KR860000873 B1 KR 860000873B1 KR 1019830001053 A KR1019830001053 A KR 1019830001053A KR 830001053 A KR830001053 A KR 830001053A KR 860000873 B1 KR860000873 B1 KR 860000873B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
mixture
solvent
product
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1019830001053A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840004053A (ko
Inventor
마이클 그린 제임스
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알 웨일
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니, 아더 알 웨일 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR840004053A publication Critical patent/KR840004053A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR860000873B1 publication Critical patent/KR860000873B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

페닐알카노산의 제조방법
본 발명은 약제의 제조름 위한 중간체로 유용한 페닐알카노산, 다음 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C3알킬이고 ;
R1및 R2중 하나는 수소이고 나머지는 하이드록시이며 ;
단, R2가 하이드록시이면 R은 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 유기합성화학 분야에 관한 것으로 상응하는 벤즈알데히드 또는 페닐케톤으로부터 페닐-알카노산을 제조하는데 특히 유리한 방법을 제공한다.
본 방법에 의하면 중간생성물을 분리하지 않고도 목적하는 산을 고수율 및 만족할 만한 순도로 얻을 수 있다.
본 발명 긍정의 개별적 단계는 종래에 수행되어 온 공정단계와 유사하다. 예를 들어, 위간드의 미합중국 특허 제 3,882,146호에서는 디메틸아미노메틸 화합물의 아세토니트릴로의 전환을 기술하고 있다. 라이랜더는 알데히드 및 케톤의 환원에 대해 기술하고 있다(Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, New York, 1967; pp 246-49, 247-84 및 292-302). 쇼트등은 치환된 벤즈알데히드의 상응하는 알킬아미노메틸 화합물로의 환원적 아미노화 및 이 화합물의 상응하는 아세토니트릴로의 전환을 보여주고 있다[Tetrahedron 29, 1931-39(1973)].
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물 제법은 일반식(Ⅱ) 화합물을 불활성 유기용매 존재하에 촉매적으로 수소화시켜
Figure kpo00002
(상기 식에서 R, R1및 R2는 전술한 바와 같다.)
일반식(Ⅲ) 화합물을 제조하고
Figure kpo00003
(상기 식에서 R, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R5는 -OH이다);
여기에 알칼리금속 시안화물을 가하고; 이를 약 100°내지 약 150°에서 일반식(Ⅳ) 화합물이 생성될때까지 유지시키고
Figure kpo00004
(상기 식에서 R, R1및 R2는 전술한 바와 같다);
용매를 제거하고; 여기에 수성알칼리금속 수산화물을 가하고; 이를 약 75°내지 125°에서 생성물이 생성될때까지 유지시키고; 이 혼합물을 산성화하고; 냉각하고; 불활성 유기용매로 추출하고; 목적산을 유기용매로부터 분리함을 특징으로 한다.
명세서내에서, 온도는 모두 섭씨온도이며, 농도·비·비율등의 모든 표현은 별도 표시가 없는 한 중량에 관한 것이다.
전술한 가운데, C1-C3알킬이란 용어는 메틸·에틸·프로필 및 이소프로필 그룹을 나타낸다.
본 발명의 공정에 의해 제조된 화합물은 유기화합물에 익숙한 화합물이다. 그러나, 본 발명을 충분히 이해시키기 위해 대표적 생성물을 언급하면 다음과 같다.
4-하이드록시페닐아세트산
4-하이드록시-α-이소프로필페닐아세트산
4-하이드록시-α-에틸페닐아세트산
2-하이드록시-α-메틸페닐아세트산
4-하이드록시-α-메틸페닐아세트산
4-하이드록시-α-프로필페닐아세트산
2-하이드록시페닐아세트산
본 발명의 생성물중 R1이 하이드록시인 화합물이 바람직하다. 바람직한 다른 경우는 R이 수소인 화합물이며, R이 메틸인 경우 역시 바람직한데, 특히 바람직한 화합물은 4-하이드록시-α-메틸페닐아세트산이다.
본 발명 공정에 사용되는 모든 출발화합물 및 작용제는 유기화학자에게 알려져 있으며, 쉽게 구할 수 있거나 이 분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명 공정에 사용되는 여러 화합물은 단지 화학량론적 양이 필요하다. 단, 예외적으로, 후술하는 바와 같이, 가수분해단계에서는 과량의 염기가 바람직하다. 그러나 나머지 단계에서는, 정확한 화학량론적 양만을 사용해도 만족스럽다. 유기공정에서는 통상 그러하듯이, 저렴한 작용제 및 출발화합물을 약간 과량 사용하는 것이 고가물질의 완전한 소모를 보장할 수 있어 유리하다. 이를 위해, 화학량론적 양의 1.02 내지 1.25배를 사용하면 경제적이다.
본 발명 공정을 다음에 상술하게 되는데, 여기서 각 단계에는 본 공정 생성물인 산의 분리를 제외하고는 어떤 분리 또는 정제과정도 포함되어 있지 않음을 주목해야 한다. 본 공정이 대규모 장치에 적용하기 매우 적절하며, 중간체, 작용제 또는 용매중 어느 것도 인화성 또는 독성의 위험성을 나타내지 않음을 깨닫게 될 것이다. 본 공정의 수행에 필요한 장치는 유기화학공장에서 통상 볼 수 있는 형태이며, 어떠한 특별한 부식문제도 야기하지 않는다.
반응혼합물의 농도는 중요하지 않다. 후술된 각 단계에는, 바람직한 농도범위가 주어져 있으나, 이 농도가 본 공정의 실시를 제한하는 것은 결코 아니다.
각 단계의 정확한 반응시간은 표시되어 있지 않으나, 화학반응에서는 늘 그러하듯이, 반응속도는 실시온도와 매우 밀접한 관련을 가지며, 부분적으로는 제조하고자 하는 특정 화합물과 같은 다른 조건에도 관계된다. 각 단계에서 필요로 하는 시간은 참고로 주어져 있으며, 표기된 시간은 단지 바람직한 조건을 나타내는 것이며, 반응조건이 약간 차이나도 이 시간은 크게 달라진다는 것을 전문가라면 이해하고 있을 것이다. 유기화학자라면 박층 크로마토그래피등으로 반응의 진행을 추적하여 반응이 그가 바라는 만큼 완결지어졌는지의 여부를 쉽게 확인할 수 있음을 이해할 것이다. 시행자에 따라서 어떤 경우에는 각 단계의 반응시간을 최대로 잡아 수율을 극대화하기를 원하며, 다른 경우에는 각 단계를 경제적 완결도에 도달하는 시점에서 중단시킴으로써 생산량을 최대화하기를 원할 수도 있다.
환원단계
이 단계에서, 출발화합물, 즉 R이 수소인 경우에는 하이드록시벤즈알데히드, R이 알킬그룹인 경우에는 페닐알킬케톤을 촉매적으로 수소화하여 상응하는 알콜을 생성한다.
환원단계를 위해 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다. 이는 높은 비점 및 안정성 때문에 바람직하며 환원단계 및 후속 시안화단계 모두를 위해 특히 유리하다. 그러나 특정경우를 위해서는 다른 용매, 특히 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 및 디메틸설폭사이드를 사용할 수 있다. 환원반응에는 저급알칸을 역시 용매로 바람직하다. 특히 메탄올이 바람직하나, 에탄올·프로판올등도 경우에 따라서는 사용할 수 있다.
그러나, 뒤이어지는 시안화단계에는 알칸올이 바람직하지 못한데, 이 단계에서 필요로 하는 고온 때문이다. 따라서, 환원단계에 알칸올을 사용하는 경우에는, 시안화단계가 시작되기 전에 알칸올을 거의 증류하고 이를 다른 바람직한 용매로 대체하는 것이 바람직하다. 이러한 형태의 용매교환은 반응용기를 단순히 진공으로 함으로써 용기내에서 쉽게 이루어지며, 그 결과 반응혼합물중에는 비-휘발성 잔류물이 생성되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
통상의 수소촉매가 환원단계에 사용된다. 바람직한 촉매는 탄소-지지 팔라듐이나, 경우에 따라서는 백금 및 산화백금 같은 다른 촉매를 사용할 수도 있다.
수소압은 통상의 경우와 같이 약 2기압 내지 약 150기압으로 하며 바람직한 공정온도는 주위온도이다.
그러나 100°정도의 높은 온도를 이용할 수도 있다. 편리한 농도범위는 리터당 1 내지 2그램몰이나, 주어진 상황에서 수행의 편의상 그보다 높거나 낮은 농도를 사용할 수도 있다.
수소화반응이 완결되거나, 원하는 만큼 진행되었으며, 반응혼합물을 수소화기로부터 회수한다. 촉매는 통상적으로 혼합물을 여과하거나 원심분리하여 분리하거나, 혼합물중에 그대로 두어 나중에 여과할 수도 있다. 용매교환이 필요한 경우에는, 통상 여과후에 수행한다.
시안화단계
제 1단계로부터의 반응혼합물에 알칼리금속 시안화물을 가한다. 바람직한 시안화물은 시안화나트륨이나, 경우에 따라서는 시안화칼륨 또는 시안화리튬을 사용해도 무방하다. 혼합물을 약 100°에서 약 150°의 상승된 온도로 가열하고, 이 온도에서 목적하는 아세트니트릴이 생성될 때까지 교반한다.
바람직한 온도범위는 약 120°내지 약 150°이며, 최적반응시간은 온도가 이 범위일때, 약 4 내지 8시간이다.
시안화단계가 원하는 정도까지 진행되었으면, 혼합물을 진공하에 가열하여 용매를 반응혼합물로부터 증류시킨다. 혼합물이 분석적으로 용매를 완전히 함유하지 않을 때까지 증류를 계속할 필요는 없다; 후속 가수분해단계에서 특히 용매가 디메틸포름아미드인 경우 잔류용매가 가수분해되어 제거되므로, 잔류용매가 최종생성물의 분리를 방해하지 않기 때문이다.
용매를 증류한 후에 시안화단계의 생성물을 농조한 유상 또는 잔사로 수득한다.
가수분해단계
이 단계에서, 페닐아세토니트릴 화합물은 알칼리금속수산화물 수용액 존재하에 염기성 가수분해에 의해 목적 카복실산으로 전환된다. 염기로는 수산화나트륨이 바람직하나, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 사용할 수도 있다. 반응혼합물은 시안화단계 반응혼합물로부터 용매를 증류한 후 잔류하는 잔사에 수성염기를 가하기만 하면 가장 쉽게 제조된다.
가수분해는 과량의 염기를 사용하는 것이 유리하다. 출발화합물 1몰에 대해 적어도 약 1.5몰의 염기를 사용해야 한다. 잔사가 잔류용매, 특히 가수분해시켜야 하는 디메틸포름아미드를 함유하는 경우에는 다량의 염기를 필요로 할 수도 있다. 과량의 염기라도 아무런 영향을 미치지 않으므로, 경우에 따라서는 10배량까지 또는 그 이상의 염기를 사용할 수도 있다.
염기 수용액의 농도는 중요치 않으나, 약 10% 내지 약 40%의 비교적 고농도가 만족스러우며 경제성 및 시행편의상 바람직하다. 이보다 낮은 농도를 사용할 수는 있으나 바람직하진 않다.
가수분해를 완결시키기 위해 염기성 혼합물을 약 75°내지 약 125°로 가열한다. 반응속도가 비점을 초과하는 경우에는, 물론 가압하에 반응을 진행시켜야 한다. 따라서, 혼합물의 환류온도, 약 100°에서 반응시키는 것이 바람직하다. 환류온도에서 가수분해를 거의 완결시키려면 대략 4 내지 8시간이 소요된다는 것이 밝혀졌다; 물론 더 높은 온도에서는 가수분해단계에 소요되는 시간이 이보다 단축된다.
가수분해가 바라는대로 거의 종결되었을때, 반응혼합물을 완결짓는다. 바람직한 완결과정의 첫단계는 바람직하게는 염산과 같은 저렴한 광산으로 혼합물을 산성화하는 것이다. 물론 가수분해단계에 사용된 산 및 염기의 중화생성물이 수용성염인 한 다른 강산을 사용할 수도 있다. 따라서, 경우에 따라 편의상 황산, 트리프루오르아세트산, 인산등을 사용할 수도 있다. 혼합물은 pH 2로 산성화해야 한다.
어떤 경우에는, 생성물을 분리하기 전에 탈색시키는 것이 도움이 된다. 이를 위해 활성탄이 효과적임의 밝혀졌는데, 이의 적용에 특히 유리한 시기는 가수분해단계의 끝무렵으로, 이때 생성물은 그대로 수용액중에 존재한다. 탈색제를 편리하게는 반응혼합물의 산성화전 또는 후에 가하고, 통상의 방법으로 여과한다.
강염기성 가수분해조건은 유리 또는 유리를 댄 장치를 부식시킨다. 따라서 그런 용기의 사용은 권장할만 하지 못하며, 스텐레스 강철이 매우 만족스럽다. 유리를 사용하는 경우, 다소의 실리케이트가 반응혼합물중에 녹아 들어가 곤란한 문제를 일으키게 된다. 즉 혼합물을 산성화할때, 침전되어 생성물의 분리를 심각하게 방해하게 된다. 유리를 사용해야만 하는 경우, 가장 좋은 방법은 산성혼합물을 고온, 약 75°내지 125°에서 여과하여 생성물 용액으로부터 실리케이트를 제거하는 것이다.
실리케이트를 처리하는 다른 우수한 편법은 약간의 추출용매를 냉각한 산성혼합물에 가하여 생성된 이-상혼합물을 여과하는 것이다. 용매를 가하면 생성물이 용해되므로 실리케이트 침전을 쉽게 여과할 수 있다.
수용액을 주위온도 정도로 냉각하면 생성물이 결정화되며 이를 불활성 유기용매로 추출한다. 바람직한 용매는 에스테르, 특히 에틸아세테이트이다. 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르 같은 다른 용매를 사용할 수도 있다. 분명히 추출용매는 수혼화성이어야 하며, 페닐아세트산에 대해 적절한 용해력을 갖고 있어야 한다. 바람직하게는 용매량은 출발화합물 그램몰당 약 500ml 내지 약 2.5리터의 범위여야 한다. 정확한 용매량은 문제가 되지 않으며, 경우에 따라 편의상 조절될 수 있으며 용매의 비용과 비교하여 생성물의 완전추출물로, 용매를 나누어 가해 혼합물을 2회이상 추출하는 것이 유리하다.
최종적으로, 생성물인 페닐아세트산을 유기용매로부터 분리한다. 간단히 용매를 증발시켜 생성물을 잔사로 분리수득할 수 있다. 그러나 대규모에서는 이와 같이 하기가 힘드므로 다른 편법을 사용할 수 있다.
예를 들어, 용매를 증발시키고, 생성물을 헥산같은 비-용매에 현탁시키고 여과 또는 원심분리에 의해 회수할 수 있다. 또는, 잔사성 생성물을 가온한 톨루엔 또는 크실렌등과 같은 비교적 약한 용매에 용해할 수도 있다. 헥산 또는 다른 알칸 같은 비-용매를 가하고 용액을 냉각시키면 생성물이 미세결정으로 침전되는데, 이를 여과 또는 원심분리에 의해 회수한다. 이 분야 전문가라면 생성물을 분리하기 위해 편법, 가열된 드럼 건조기상에서 용매를 증발시키고 생성물을 드럼으로부터 긁어내는 것과 같은 다른 편법도 생각해 낼 것이다.
후기 실시예가 설명해주는 바와 같이, 본 발명의 공정에 의해 페닐아세트산을 총수율 85 내지 95%, 및 높은 순도로 쉽게 제조할 수 있다.
본 공정의 생성물은 약제 제조를 위한 중간체로 사용할 수 있다. 미합중국 특허 재발급 제 29,6084호에는 진통 및 소염제인 벤족사졸이 기술되어 있는데, 이는 본 발명에 의해 생성된 4-하이드록시 산의 경우와 같은 카복실산 그룹을 그의 페닐환의 5-또는 6-위치에 가지고 있다. 산은 다음 단계에 의해 벤족사졸로 전환시킬 수 있다 :
A) 본 발명의 생성물을 질산 및 황산의 혼합산으로 니트로화시켜 상응하는 4-하이드록시-3-니트로페닐 아세트산을 제조한다;
B) 촉매적 수소화 또는 철-염산과 같은 화학작용제에 의해 니트로그룹을 환원시켜 3-아미노-4-하이드록시페닐아세트산을 생성한다;
C) 아미노그룹을 아실화시켜 상응하는 3-카복시미도-4-하이드록시페닐아세트산을 생성한다(아미노그룹은 최종 벤족사졸의 2치환기를 생성할 그룹을 가지고 있다);
D) 상기 화합물을 상승된 온도에서 또는 산 작용제 존재하에 폐환시켜 목적하는 벤족사졸 약제를 생성한다.
벤족사졸을 생성시키기 위한 전기한 공종단계는, 전반적으로 상기 언급한 재발급특허에 설명되어 있다.
본 발명 공정의 생성물중 R이 수소인 4-하이드록시 화합물 또한 β-락탐 항생제, 특히 미합중국 특허 제 4,138,486호 및 4,201,782호(Shionogi & Co)에 기술된 항생제를 제조하는데 중간체로 유용하다.
상기 특허의 화합물은 카복시(4-하이드록시페닐)아세트아미노 측쇄를 갖는 옥사-β-락탐 화합물이다.
본 발명에 의해 제조된 4-하이드록시페닐아세트산은 측쇄그룹을 생성하기에 유용한 출발화합물이다.
페닐아세트산을 벤질할라이드로 에스테르화시켜 상응하는 벤질 4-하이드록시페닐아세테이트를 생성하고, 이의 하이드록시 그룹을 보호시킨다. 매우 낮은 온도에서 매우 강한 염기 존재하에 이산화탄소 기체로 아세테이트의 α-탄소를 카복실화시키고, 생성된 카복시(4-보호된-옥시페닐)아세테이트를 사용하여 목적 항생제의 핵을 아실화한다. 항생제의 아실화 및 필요한 탈보호과정은 상기 언급한 미합중국 특허 제 4,201,782호에 기술되어 있다.
R이 수소이고 R2가 하이드록시인 본 공정 생성물은 일환성 β-락탐 항생제인 노카르디신A 합성의 중간체이다[Boucherot and Pilgrim, Tet. Let, 5063-66(1979)]. 이 화합물은 또한 꺽꽂이의 뿌리내림을 촉진하는데 유용하다[Vazquez et al., An, Edafol, Agrobiol, 37(5-6), 441-44(1978) C.A. 90, 17550K(1979)].
R이 메틸이며 R2가 하이드록시인 생성물은 약학적 용도를 갖는 디벤즈옥세핀(Ueno et al., German OLS 2,435,613, C.A. 82, 170741C(1975)) 합성의 중간체이다. 생성물을 2-카복시톨루엔에 의해 에테르로 전환시키고 이를 폴리인산으로 폐환시키고 그 생성물을 환원시킨다.
다음의 비-제한 실시예는 본 발명을 상술한다.
[실시예 1]
4-하이드록시-α-메틸페닐아세트산
50ml의 메탄올에 13.6g의 4-하이드록시페닐아세토페논 및 알루미나상 5% 팔라듐 수소화 촉매 2.5g을 가한다. 혼합물을 4기압의 수소압하에 40°에서 2.5시간동안 진탕하면, nmr 분석에 의할때 수소화가 완결되었음을 확인하게 된다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공하에 메탄올을 거의 제거한다. 75ml의 디메틸포름아미드 및 5.4g의 시안화나트륨을 가하고, 혼합물을 130°에서 1시간 교반한다. 혼합물을 밤새 정치시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사에 20ml의 50% 수산화나트륨용액 및 20ml의 물을 가한다. 수성혼합물을 환류하에 5.5시간 가열하고, 냉각하여 염산에 의해 pH 2.0으로 산성화한다. 여기에 75ml의 에틸아세테이트를 가하고, 2-상 혼합물을 5분간 교반한다. 이를 필터에이드 패드를 통해 여과하고, 패드를 50ml의 물로 헹군다. 여액의 유기층을 분리하여, 황산나트륨상에서 탈수하여 진공하에 증발 건조시킨다. 잔사를 50ml의 톨루엔 및 50ml의 헥산에 녹이고 빙욕에서 교반한다. 여과하면 융점 129 내지 132°의 목적생성물 13.64g을 수득한다. 수율은 이론치의 82.4%이다.
[실시예 2]
4-히이드록시-α-메틸페닐아세트산
4-하이드록시아세토페논 13.6g을 50ml의 디메틸포름아미드에 용해하고, 0.1g의 수산화나트륨 및 탄소상 5% 팔라듐 수소화촉매 2.5g을 가한다. 혼합물을 파르수소화기에 넣고 45°에서 3.5시간동안 진탕시키고 이어서 주위온도에서 6.5시간 진탕한다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용액을 파이렉스 플라스크중의 시안화나트륨 5.4g에 가한다. 혼합물을 130°에서 6시간 교반하고, 진공하에 증발시켜 유상잔사를 수득한다. 잔사를 50% 수산화나트륨 수용액 38ml에 용해하고, 환류하에 8시간 교반한다. 농염산으로 pH를 2.0으로 조절하고, 50ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 환류 가열한다. 이를 환류온도에서 필터에이드 패드를 통해 여과하고, 여액을 냉각하고 매회 125ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합해 진공 증발시켜 오일을 생성한다. 여기에 50ml의 톨루엔, 이어서 50ml의 헥산을 가한다.
수분내에 생성물이 결정화되는데, 현탁액을 여과하기 전에 1시간 교반한다. 고체를 진공하에 40°에서 건조시켜 14.5g의 목적생성물을 수득하는데, 이는 실시예 1의 생성물과 동일하다. 이의 융점은 127 내지 129°이며, 수율은 이론치의 85.8%이다.
[실시예 3]
4-하이드록시-α-메틸페닐아세트산
실시예 2의 수소화 및 시안화단계를 반복하는데, 단, 수소화단계후에 생성물의 겸사를 위해 디메틸포름아미드를 진공하에 제거하고, 분석후에는 다시 동량의 디메틸포름아미드로 대체한다.
시안화단계후에 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 50% 수산화나트륨 20ml 및 물 20ml에 용해한다. 혼합물을 환류온도에서 8시간 교반하고, 농염산으로 pH 2.0으로 산성화한다. 여기에 75ml의 에틸아세테이트를 가하고, 생성된 이-상 혼합물을 필터에이드 패드를 통해 여과한다. 패드를 45ml의 에틸아세테이트로 세척하고, 여액의 수층을 35ml의 에틸아세테이트로 세척한다. 유기층을 합해 50ml의 물로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득한다. 60ml의 톨루엔을 오일에 서서히 가하고, 이를 경정화할때까지 정치시킨다. 60ml의 헥산을 가하고, 혼합물을 빙욕에서 1시간 방치하여 결정화를 완결짓는다. 이를 여과하고, 고체를 30ml의 헥산으로 세척하고 40°진공하에 건조시켜 14.0g의 생성물을 수득하는데, 이는 0.36%의 물 및 0.32의 염화나트륨을 함유하며, 수율은 이론치의 84.0%이다. 생성물은 실시예 1의 경우와 거의 동일하다.

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성유기용매 존재하에 촉매적으로 수소화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성하고; 여기에 알칼리금속 시안화물을 가하고; 이를 약 100°내지 약 150°에서 일반식(Ⅳ) 화합물이 생성될때까지 유지시키고; 용매를 제거하고; 수성알칼리금속 수산화물을 가하고; 이를 약 75°내지 125°에서 생성물이 생성될때까지 유지시키고; 혼합물을 산성화하고; 냉각하고; 불활성 유기용매로 혼합물을 추출하고; 유기용매로부터 산을 분리함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 산을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기 식에서, R은 수소 또는 C1-C3알킬이고; R1및 R2중 하나는 수소이고 나머지는 하이드록시이며; 단, R2가 하이드록시이면 R은 수소 또는 메틸이고; R5는 -OH이다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 메틸이고, R1은 하이드록시이며 R2는 수소인 방법.
KR1019830001053A 1982-03-24 1983-03-16 페닐알카노산의 제조방법 KR860000873B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/361,293 US4415751A (en) 1981-03-27 1982-03-24 Process for preparing phenylalkanoic acids
US361293 1982-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840004053A KR840004053A (ko) 1984-10-06
KR860000873B1 true KR860000873B1 (ko) 1986-07-11

Family

ID=23421452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830001053A KR860000873B1 (ko) 1982-03-24 1983-03-16 페닐알카노산의 제조방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4415751A (ko)
EP (1) EP0089805A3 (ko)
JP (1) JPS58172344A (ko)
KR (1) KR860000873B1 (ko)
GB (1) GB2116972B (ko)
GR (1) GR77169B (ko)
IL (1) IL68125A0 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483800A (en) * 1982-06-07 1984-11-20 Ethyl Corporation Preparation of 4-(α-alkyl-α-cyano-methyl)-2,6-di-substituted phenols
US4487722A (en) * 1983-07-20 1984-12-11 Ethyl Corporation Method of preparing 4-(α-hydrocarbyl-α-cyanomethyl)2,6-di-substituted phenols
JPS61251601A (ja) * 1985-04-02 1986-11-08 Norin Suisansyo Kajiyu Shikenjo 果樹の摘花剤
US5149866A (en) * 1991-08-14 1992-09-22 Hoechst Celanese Corporation Process for the preparation of omega-arylalkanoic acids
JP2001355398A (ja) * 2000-06-12 2001-12-26 Denki Kagaku Kogyo Kk トンネル防水方法
CN1300090C (zh) * 2005-03-02 2007-02-14 杭州师范学院 一种芳基乙酸的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496211A (en) * 1966-05-19 1970-02-17 Geigy Chem Corp Preparation of cyanoalkylated phenols by the reaction of a metal cyanide and hydroxy benzyl phenols
US3984460A (en) * 1973-09-25 1976-10-05 Ciba-Geigy Corporation Esters of trisubstituted hydroxyphenylalkanoic acids
DE3160634D1 (en) * 1980-04-23 1983-08-25 Ici Plc An improved process for the manufacture of p-hydroxybenzyl cyanide
JPS57149241A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of 4-hydroxyphenylacetic acid
GR75153B (ko) * 1981-03-27 1984-07-13 Lilly Co Eli

Also Published As

Publication number Publication date
GB2116972A (en) 1983-10-05
EP0089805A2 (en) 1983-09-28
EP0089805A3 (en) 1984-04-11
GB8307200D0 (en) 1983-04-20
IL68125A0 (en) 1983-06-15
JPS58172344A (ja) 1983-10-11
GB2116972B (en) 1986-01-08
GR77169B (ko) 1984-09-10
US4415751A (en) 1983-11-15
KR840004053A (ko) 1984-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR860000873B1 (ko) 페닐알카노산의 제조방법
JP7141303B2 (ja) ５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法
US4748278A (en) Process for the isolation of p-hydroxybenzaldehyde
SU453823A3 (ru) Способ получения 4-
EP0169688B1 (en) Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
US4542235A (en) Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
JP4290847B2 (ja) ポリプレニル系化合物の精製方法
JP3030509B2 (ja) 塩化デルフィニジン合成に有用な中間体
EP0179487B1 (en) 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
JP4005168B2 (ja) 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法
JP3193421B2 (ja) ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法
EP0194849A2 (en) Improved process for producing N-acyl-acyloxy aromatic amines
HU196984B (en) Process for producing halogeno-thiofene-2-carboxylic acids
Hope et al. CLII.—The action of bromo cyclo hexane and of 4-bromo-1-methyl cyclo hexane on the sodium derivative of ethyl malonate
JPS584698B2 (ja) ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法
KR820000210B1 (ko) 감미-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 제조방법
JPS63277645A (ja) 芳香族化合物のエステル化方法
CA1176656A (en) Process for preparing phenylalkanoic acids, intermediates
JP2521984B2 (ja) ２，３，６−ナフタレントリカルボン酸の製造方法
KR100730766B1 (ko) 비페닐아세트산의 신규 제조방법
KR100359503B1 (ko) 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법
MELTZER et al. β-[3-Iodo-4-(4'-hydroxyphenoxy) phenyl] propionic Acid and Iodinated Derivatives1
CN117756625A (zh) 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法
CA1060904A (en) Preparation of indanylpropionic acids
JPH02306934A (ja) ４―（アルキルフェノキシ）酪酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee