CN1379018A - L－酒石酸托特罗定的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及L－酒石酸托特罗定的合成方法。本发明方法的优点是原料廉价易得。反应条件温和,操作简单,反应周期短,成品质量稳定,宜于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺.L-酒石酸氢盐的合成方法。
背景技术
膀胱活动过度是一个普遍而又令人痛苦的问题，是影响不同年龄者正常生活的-种常见病，男性和女性都有发生，尤其是妇女和老年人，目前这种病发病率很高，据我国北京地区调查显示50岁以上男性尿失禁发生率为16.4％，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的总发生率高达40.4％，随着我国进入老年化国家行列，与其相关的膀胱过度活动症的增加将明显影响老年人的生活质量。
毒蕈碱受体拮抗剂奥昔布宁作为治疗不稳定膀胱的药物已用于临床，但有抗毒蕈碱的副作用，包括口干、眼调节困难和心率加快，常因副反应严重而导致治疗中断。
发明内容
L-酒石酸托特罗定是一种新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，对膀胱的选择性高于唾液腺，能降低副作用。本品在效果和耐受性上均优于奥昔布宁。本品吸收迅速耐受性好，可用作长期治疗。
L-酒石酸托特罗定的合成方法已有文献报道：JonssonNilsAke等(EPO325571)报道以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经缩合环化，双甲基化，酯的LiAlH4还原，和对甲苯磺酰化保护羟基，胺化、脱甲基、拆分成盐而得。但是此路线所用试剂锂铝氢、吡啶、对甲苯磺酰氯和三溴化硼等价格昂贵。锂铝氢在回流的乙醚中还原酯时间长、易燃爆，三溴化硼脱甲基操作要求高，难以工业化大生产。总收率约8％。Pher G.Andersson等(J.O.C.1998.63(22).8067--)报道了一条铜试剂催化的不对称合成方法，此路线不仅步骤长，试剂昂贵.而且操作非常烦琐，对设备要求高，根本无法工业生产。总收率约8.5％。
Pharmacia & up john公司(WO9829402)报道一条路线，也是用反式肉桂酸和对甲基酚为原料经环合，DIBAL还原羰基，Pd/c催化加成，拆分成盐而制得。此路线虽短，但是所用试剂DIBAL价贵，操作要求高，需无水和低温-20℃～-25℃下操作，Pd/c价贵，工业生产有困难。
本发明目的在于克服上述缺点，研制一条适合工业化生产的合成方法。
本发明提供了一种L-酒石酸托特罗定的合成方法。
本发明的方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经硫酸脱水环合而成6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素[I]，其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂，反应温度范围在120-150℃；[I]经硫酸二甲酯单甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II]，其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮；[II]经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III]；[III]经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在80-100℃条件下还原酰胺而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV]；[IV]用＞40％的氢溴酸在温度120-150℃范围内脱甲基而成N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺[V]；[V]和L-酒石酸在醇类或含5-10％水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。见反应式如下：
本发明原料价廉易得，操作简单，反应周期短，不需特殊设备，三废较少，成本大大下降，总收率＞11％。成品质量稳定适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例一
6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素[I]的制备
肉桂酸(74g，0.5mol)，对甲基酚(54g，0.5mol)，浓硫酸(20ml)混和，加热到120-125℃，搅拌1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)显示原料反应完全后，冷却至室温，反应物用乙酸乙酯(250ml×2)提取，有机层水洗，无水Na2SO4干燥后蒸去乙酸乙酯得[I]108g，收率90.8％。mp：83～86℃，无需纯化直接投下步反应。
实施例二
3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II]的制备[I](71.4g，0.3mol)溶于10％NaOH溶液(480ml)中，室温下滴加(CH3)2SO4(94.5g，0.75mol)，并剧烈搅拌，等溶液变清后，于80℃加热0.5小时，TLC(同上)，冷却，用盐酸酸化，干燥后得乳白色固体[II]68.5g(85％收率)，mp＝133～135℃，无需纯化直接投下步反应。
实施例三
N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III]的制备。
[II](1 3.5g，0.05mol)和SOCl2(50ml)混和，加热回流搅拌3小时，蒸去过量SOCl2，得棕色酰氯，所得酰氯溶于二氯甲烷(50ml)中，0℃下滴加到二异丙胺(20.2g，0.20mol)的100ml二氯甲烷溶液中，搅拌2-4小时，TLC(同上)，蒸去溶剂后，投入冰水中，滤出固体，水洗后干燥，得浅黄色固体[III]14g，收率79％。
实施例四
N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV]的制备。
化合物III(13.6g，0.04mol)溶于四氢呋喃50ml中，投入到KBH49g(0.16mol)和ZnCl2(11.8g，0.08mol)的甲苯150ml中，缓慢升温至回流，搅拌反应1.5-2小时，冷却至25℃，过滤，用少量四氢呋喃洗，合并滤液，蒸干溶剂，加水(100ml)和EtOAc(100ml)，分出有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥后蒸EtOAc，得化合物[IV]11.1g，收率82％。
实施例五
N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[V]的制备。
将上步所得[IV](10.8g，0.032mol)溶于氢溴酸(100ml)中，回流搅拌3小时，TLC(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶4∶0.5)，显示脱甲基完全后，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，干燥得浅黄色固体，所得浅黄色固体加入乙醇50ml回流0.5小时，冷却至0℃，过滤得白色粉末，TLC显示一个斑点，如果不纯应用乙醇再处理一次，用饱和Na2CO3溶液溶解固体，乙酸乙酯l00ml×2提取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸去乙酸乙酯得粘稠油状物[V]8.4g，收率81％。
实施例六
L-酒石酸托特罗定的制备
消旋的胺[V](48.8g，0.15mol)热溶于95％乙醇(500ml)，加入L-酒石酸(22.5g，0.15mol)的热乙醇(500ml)溶液，自然冷却至室温，放置在+4℃冰箱中过夜，过滤，滤饼用少量乙醇洗，干燥得白色针状晶体L-酒石酸托特罗定32.98g，收率46.2％。
实施例七
精制方法
L-酒石酸托特罗定35g，加乙醇1000ml热溶后，缓慢冷却至+4℃，放置冰箱中过夜，滤出固体，按此法再重结晶一次即得精制品22g(收率65％)，mp＝207-209℃(熔融分解)1、元素分析C26H37NO7 C H N计算值(％) 65.66 7.84 2.95实验值(％) 65.60 65.91 7.93 7.95 2.92 2.912、红外光谱(波数Cm-1 KBr压电)3573、3374、3154 Cm-1 γ-OH2947、2900 Cm-1 γ-CH3，-CH22498 Cm-1 γ-N+H1705 Cm-1 γC＝O1596、1510 Cm-1 γAr-H1267 Cm-1 δ-OH1174 Cm-1 δC-O817 Cm-1 δC-H，三取代苯709、757 Cm-1 δC-H，单取代苯3、紫外吸收光谱(HP 8452，200-800nm)
溶液：用甲醇制成每ml含L-酒石酸托特罗定6.40ug
测试：λmax＝284nm ε＝3.49×103(苯环B带吸收)4、核磁共振谱(1)1HNMR谱(AM-400，DMSO-d6，δ值：PPm)1.078(m 12 CH3二异丙胺基)2.163(s 3 CH3苯环上的)2.333(m 2 CH2CH2N[CH(CH3)2])2.744(m 2--CH2CH2N[CH(CH3)2])3.434 (m 2 N[CH(CH3)2]2)4.022(s 2酒石酸羟基氢)2.745(4.302(m1 CHCH2(CH3)N[CH(CH3)2])6.6826.6837.002 (d、d、s、m、m 2、1、1、1、4苯环上氢)7.1607.242-7.35、质谱(Vazian MA 122，EI 70ev，扫描范围40-385)
m/e：325(为托特罗定碱基M+)6、差示热谱(PERKIN-ELMER Thermal Ahalysis systerm-7
10℃/min，50-220℃)Onset：208.775℃7、比旋度(PERKIN-ELMER 241 MC)条件：Hg灯，测试波长：546nm温度：25℃浓度：0.471g/100ml[α]546 25＝+36.5°8、纯度：HPLC(色谱柱C18250×4.6mm，流动相：甲醇：(500ml水+3ml
磷酸，用乙二胺调节PH＝7.2)＝72∶28流速1ml/min，柱温40℃)有关物质＜0.1％含量＞99.0％
Claims (5)
1、一种L-酒石酸托特罗定(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)3-苯基丙胺.L-酒石酸氢盐的合成方法，其特征在于该方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经硫酸脱水环合而成6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素[I]，其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂，反应温度范围在120-150℃；[I]经硫酸二甲酯单甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II]，其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮；[II]经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III]；[III]经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在80-100℃条件下还原酰胺而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV]；[IV]用＞40％的氢溴酸在温度120-150℃范围内脱甲基而成N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺[V]；[V]和L-酒石酸在醇类或含5-10％水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。
2、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于关键中间体化合物II的制备是在可与互溶的醇类或丙酮溶剂中进行的。
3、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于化合物IV的制备是III经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在80-100℃条件下还原而成。
4、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法其特征在于用[IV]在＞40％的氢溴酸中，在温度120-150℃范围内脱甲基而成。
5、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法其特征在于用[V]和L-酒石酸在醇类或含5-10％水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。
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