TWI435720B - 三芳基化合物及其衍生物 - Google Patents

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Description

三芳基化合物及其衍生物
本發明相關於具式(I)之化合物，其中的X，R1 －R4 的定義如下，及/或其鹽或酯。
此外，本發明關於所述化合物用於治療阿滋海默氏病(Alzheimer's disease)及用於供γ－分泌酵素(γ－secretase)活性的調控之用途。
阿滋海默氏病(AD)係一種進行性的神經退化疾病，特徵為失去記憶、認知、及行為穩定性，65歲以上人口有6－10%而且在85歲以上人口有高達50%的人受到AD之折磨，其為老年癡呆症之頭號原因，也為相繼於心血管疾病、癌症，列於第三名之死因，目前尚無有效方法供AD之治療，AD在美國每年總花費超過千億。
AD並沒有一種單純的病原學理論，然而，其與某些危險因子相關，包括：(1)年紀，(2)家族史，以及(3)頭部創傷；其他因素包括環境的毒素及低程度的教育；邊緣的及腦皮質中之特定的神經病變的損傷包括細胞內之神經纖維糾結，包括超磷酸化的tau蛋白質(hyperphosphorylated tau protein)及澱粉樣蛋白乙型胜肽的纖維束(澱粉樣蛋白質斑塊)的細胞內的堆積，澱粉樣蛋白斑塊(amyloid plaques)的主要組分為各種長度之乙型澱粉樣蛋白(A－beta，Abeta or Aβ)胜肽，其變異體之一種，Aβ1－42－胜肽(Abeta－42)，被認為是造成澱粉樣蛋白之主要原因，另種變異體為Aβ1－40－胜肽(Abeta－40)；乙型澱粉樣蛋白(Amyloid beta)係一種先驅物蛋白質，為乙型澱粉樣蛋白先驅物蛋白(beta－APP或APP)之蛋白水解的產物。
家族性高膽固醇血症(Familial)，早期發作AD的體染色體顯性(autosomal dominant)型式，已被認為與在乙型－澱粉樣蛋白(β－amyloid)先驅物蛋白(β－APP或APP)及在早老素(presenilin)蛋白質1及2的錯義突變(missense mutations)相關，在某些患者，AD的晚期發作型式己被認為與一種載體蛋白E(ApoE)基因的專性對偶基因(specific allele)相關，且，更新近地發現，在alpha 2－巨球蛋白(macroglobulin)中一種突變可能與至少30%的AD相關；不管此種異質性(heterogeneity)，AD的所有型式呈現類似的病理的發現，遺傳的分析已提供最佳的線索用於合理的AD治療方法，至目前為止發現，所有突變影響形成澱粉樣蛋白的胜肽[amyloidogenic peptides，其為已知之Abeta－胜肽(Aβ)，尤其是Aβ42]之定量或定性的產生，且對於AD的"澱粉樣蛋白級聯假說(amyloid cascade hypothesis)"已有強力支持(Tanzi and Bertram,2005,Cell 120,545)，此介於Aβ胜肽產生及AD病理學之很可能的連結，強調需要對於Aβ產生的機制有更佳的了解以及於調控的Aβ值下強烈的擔保一種治療方法。
Aβ胜肽的釋放受至少兩種蛋白質分解的活性調控，即，β－以及γ－分泌酵素，分別斷裂Aβ胜肽的N－端(Met－Asp鍵)以及C－端(殘基37－42)，在分泌的路徑中，有證據顯示先斷裂β－分泌素，導致s－APPβ(sβ)之分泌及一種11 kDa被膜－束縛的羧基端之片斷(CTF)之滯留，後者被認為隨著被γ－分泌酵素裂解後會提升Aβ胜肽的值；較長的等型物，Aβ42，的量，在特別的蛋白質(早老素,presenilin)中攜載某種突變之病患中被選擇地增加且這些突變已被認為與早期－發作的家族性阿滋海默氏病有關，於是，許多的研究人員認為Aβ42係阿滋海默氏病的致病的主要原因。
目前已逐漸明白，γ－分泌酵素活性無法被歸屬於一種單獨的特殊蛋白質，但事實上與不同的蛋白質之一種組合相關。
在一種蛋白質複合體(multiprotein complex)內之γ－分泌酵素活性殘基含有至少四種組分：早老素(presenilin,PS)雜二聚體(heterodimer)，納卡斯楚因(nicastrin)，aph－1以及pen－2，PS雜二聚體包括胺基－及羧基端的PS片斷，產生自先驅蛋白質之內部的蛋白分解，催化性位置的兩個天門冬胺酸係位於雜二聚體的介面，最近已有建議，納卡斯楚因(nicastrin)被作為一種γ－分泌酵素－基質受體，其他γ－分泌酵素的成員之功能尚不得而知，但它們全對於活性為有必要(Steiner,2004.Curr Aizheimer Research 1(3)：175－181)。
於是，雖然直到現在，第二裂解－步驟的分子機制依然難以理解，γ－分泌酵素複合物已變成研究化合物供治療阿滋海默氏病的最好的標靶之一。
已有各種的策略被提出供對準γ－分泌酵素用於治療阿滋海默氏病，範圍自直接地瞄準催化性位置，發展受質－專性的抑制劑類及γ－分泌酵素活性的調控劑類(Marjaux et al.,2004.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies,Volume 1,1－6)，於是，有各種具有分泌酵素作為標靶的化合物被揭露(Lamer,2004.Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease：patents 2000－2004.Expert Opin.Ther.Patents 14,1403－1420)。
確實的，此種發現已在最近被生物化學的研究支持，其中某種NSAIDs對γ－分泌酵素的影響被證實(Weggen et al(2001)Nature 414,6860,212以及WO 01/78721以及US 2002/0128319；Morihara et al(2002)J.Neurochem.83,1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112,440)；使用NSAIDs以預防或治療AD之潛在的限制為：彼等之Cox酵素類的抑制活性而可能導致不想要的副作用，以及彼等之低CNS穿透性(Peretto et al.,2005,J.Med.Chem.48,5705－5720)。
於是，對於可被用於調控γ－分泌酵素活性，因而開啟供阿滋海默氏病的治療管道之新穎化合物，有強烈的需求。
本發明的目的係提供這類的化合物。
本發明係針對具式I之新穎化合物 其中，X為一個鍵或－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為，各自獨立地，挑選自包括：H；挑選自CH3 ，C2 H5 ，異－C3 H7 ，正－C3 H7 ，異－C4 H9 ，正－C4 H9 ，第二－C4 H9 ，第三－C4 H9 之烷基；挑選自C2 H3 ，異－C3 H5 ，正－C3 H5 ，正－C4 H7 ，異－C4 H7 ，第二－C4 H7 之烯基；其中在任一烷基或烯基上之一或多個H原子可選擇地經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br，I及CF3 的取代基取代；或R5 及R6 為環的一部分，可為飽和或不飽和的，無取代或經取代的，具有3至6個碳原子，且其在環中可含有一或多個選自N，S或O之雜原子，且如果有多於一個的雜原子存在時，其中雜原子可為相同或不同。
R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H；F；Cl；Br；I；CN；OH；C(O)N(R7 R8 )；S(O)2 R7 ；SO2 N(R7 R8 )；S(O)N(R7 R8 )；N(R7 )S(O)2 R8 ；N(R8 )S(O)R8 ；S(O)2 R7 ；N(R7 )S(O)2 N(R8 R8a )；SR7 ；N(R7 R8 )；N(R7 )C(O)R8 ；N(R7 )C(O)N(R8 R8a )；N(R7 )C(O)OR8 ；OC(O)N(R7 R8 )；C(O)R7 ；經取代的及無取代的C1 －C4 －烷基以及經取代的及無取代的C1 －C4 －烷氧基，且兩者的C1 －C4 －烷基及C1 －C4 －烷氧基上的取代基為挑選自OH，F，Cl，Br，I，CF3 ；R7 ，R8 ，R8a 為獨立地挑選自包括H；C1 －C4 －烷基；雜環基；及C3－7 環烷基，其中C1 －C4 －烷基；雜環基；及C3－7 環烷基選擇地可經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br，I及CF3 之取代基取代；R9 ，及R10 獨立地為H，F，或CF3 ；Y為一種羧基－C(O)OH或一種經取代的或無取代的四唑基；以及其溶劑化物、水合物、酯類、及藥學上可接受的鹽類。
在此所用的"經取代的"的一詞，包含部分的或充分的取代，取代基可為飽和或不飽和基。
如果，R5 及R6 為環的一部分，此環可經C1 －C4 －烷基或OH，F，Cl，Br，I及CF3 的取代基取代。
根據式(I)的酯類係其中羧基的H被取代成有機殘基R7a 者，適當的有機殘基為本技藝的行家所熟知，較佳的R7a 包括下述的：一種無取代的或至少單取代的烷基，較佳地為一種C1 －C10 烷基，一種烯基，宜為C2 －C10 －烯基，一種炔基，宜為C3 －C10 －炔基，以及一種無取代的或至少單取代的、飽和的或不飽和的、具有3至6個碳原子之非芳香族族的或芳香族環，且其於環中可含有1或多個選自包括N，S或O之雜原子，且當有多於一個雜原子出現時，其可為相同或相異；所述的取代基可挑選自包括鹵素，烷基，烯基，炔基，N，S，O，羧基，磺醯基，等等，且彼等可再經取代。
芳香族基的實例包括芳基，例如，苯基，及雜芳基，其中芳基及雜芳基可經取代，較佳的取代基如上所述。
本發明的另一具體實施例中：X為－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為，各自獨立地，挑選自包括H；挑選自CH3 ，C2 H5 ，異－C3 H7 ，正－C3 H7 ，異－C4 H9 ，正－C4 H9 ，第二－C4 H9 ，第三－C4 H9 之烷基；其中在烷基上之一或多個H原子可選擇地經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br及I之取代基取代；或R5 及R6 一起與其附接的碳原子為一種環丙基環；及/或R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H，OH，C(1－4) 烷基，C(1－4) 烷氧基，－N(CH3 )2 ，－SO2 CH3 ，CN，OCF3 ，－C(O)CH3 ，OCH3 ，CF3 ，F，及Cl；其中所述之C(1－4) 烷基及C(1－4) 烷氧基，選擇地可獨立地經1、2或3個挑選自包括OH，I，Br，F，及Cl的取代基取代；及/或R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；或R1 及R2 為CH3 或R5 ，R6 一起與其附接的碳結合成一種環丙基環；及/或R9 ，及R10 獨立地為H，F，或CF3 ；Y為一種羧基；以及其溶劑化物、水合物、酯類、及藥學上可接受的鹽類。
本發明的另一具體實施例中：X為－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；及/或R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H，OH，C(1－4) 烷基，C(1－4) 烷氧基，－N(CH3 )2 ，－SO2 CH3 ，CN，OCF3 ，－C(O)CH3 ，OCH3 ，CF3 ，F，及Cl；其中所述之C(1－4) 烷基及C(1－4) 烷氧基，選擇地可獨立地經1、2或3個挑選自包括OH，I，Br，F，及Cl的取代基取代；及/或Y為一種羧基；以及其溶劑化物、水合物、酯類、及藥學上可接受的鹽類。
本發明的另一具體實施例中：X為－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；Y為一種羧基；R9 ，及R10 獨立地為H，F，或CF3 ；R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H，OH，C(1－4) 烷基，－N(CH3 )2 ，－SO2 CH3 ，CN，OCF3 ，－C(O)CH3 ，OCH3 ，CF3 ，F，及Cl；以及其溶劑化物、水合物、酯類、及藥學上可接受的鹽類。
本發明的另一具體實施例係針對式I＊ 的化合物
X為一個鍵或－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為，各自獨立地，挑選自包括：H；挑選自CH3 ，C2 H5 ，異－C3 H7 ，正－C3 H7 ，異－C4 H9 ，正－C4 H9 ，第二－C4 H9 ，第三－C4 H9 之烷基；挑選自C2 H3 ，異－C3 H5 ，正－C3 H5 ，正－C4 H7 ，異－C4 H7 ，第二－C4 H7 之烯基；其中在任一烷基或烯基上之一或多個H原子可選擇地經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br，I及CF3 的取代基取代；或R5 及R6 為環的一部分，可為飽和或不飽和的，無取代或經取代的，具有3至6個碳原子，且其在環中可含有一或多個選自N，S或O之雜原子，且如果有多於一個的雜原子存在時，其中雜原子可為相同或不同。
R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H；F；Cl；Br；I；CN；OH；C(O)N(R7 R8 )；S(O)2 R7 ；SO2 N(R78 R8 )；S(O)N(R7 R8 )；N(R7 )S(O)2 R8 ；N(R8 )S(O)R8 ；S(O)2 R7 ；N(R7 )S(O)2 N(R8 R8a )；SR7 ；N(R7 R8 )；N(R7 )C(O)R8 ；N(R7 )C(O)N(R8 R8a )；N(R7 )C(O)OR8 ；OC(O)N(R7 R8 )；C(O)R7 ；經取代的及無取代的C1 －C4 －烷基以及經取代的及無取代的C1 －C4 －烷氧基，且兩者的C1 －C4 －烷基及C1 －C4 －烷氧基上的取代基為挑選自OH，F，Cl，Br，I，CF3 ；R7 ，R8 ，R8a 為獨立地挑選自包括H；C1 －C4 －烷基；雜環基；及C3－7 環烷基，其中C1 －C4 －烷基；雜環基；及C3－7 環烷基選擇地可經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br，I及CF3 之取代基取代；Y為一種羧基－C(O)OH或一種經取代的或無取代的四唑基；及/或其一種鹽或酯。
在文中所用之"經取代的"一詞，包括部分及全部的取代，取代基可以為飽和基或不飽和基。
如果R5 及R6 為環的一部分，此環可經C1 －C4 －烷基或OH，F，Cl，Br，I及CF3 取代。
根據式(I)的酯類係其中羧基的H被取代成有機殘基R7a 者，適當的有機殘基為本技藝的行家所熟知，較佳的R7a 包括下述的：一種無取代的或至少單取代的烷基，較佳地為一種C1 －C10 烷基，一種烯基，宜為C2 －C10 －烯基，一種炔基，宜為C3 －C10 －炔基，以及一種無取代的或至少單取代的、飽和的或不飽和的、具有3至6個碳原子之非芳香族的或芳香族環，且其於環中可含有1或多個選自包括N，S或O之雜原子，且當有多於一個雜原子出現時，其可為相同或相異；所述的取代基可挑選自包括鹵素，烷基，烯基，炔基，N，S，O，羧基，磺醯基，等等，且彼等可再經取代。
芳香族基的實例包括芳基，例如，苯基，及雜芳基，其中芳基及雜芳基可經取代，較佳的取代基如上所述。
"C1 －C4 －烷基"一詞，係指甲基，乙基，正－丙基，異－丙基，正－丁基，異－丁基，第二－丁基，及第三－丁基。
"C3－7 環烷基"或"C3－7 環烷基環"意指具有3－7個碳原子之一種環形烷基鏈，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環己烯基，環庚基，環烷基碳上的各個氫原子可被取代基取代。
"雜環基"或"雜環"係指一種含有最大數目的雙鍵之環戊烷、環己烷或環庚烷環(芳香族或非－芳香族的環係充分地、部分地或不飽和的)，其中至少一個碳原子至高達4個碳原子被挑選自包括硫(包括－S(O)－，－S(O)2 －)、氧及氮(包括＝N(O)－)之雜原子取代，且其中環經由碳或氮原子被連結至分子的其餘部位，雜環的實例包括，但不限於呋喃，噻吩，吡咯，吡咯啉，咪唑，咪唑啉，吡唑，吡唑啉，噁唑，噁唑啉，異噁唑，異噁唑啉，噻唑，噻唑啉，異噻唑，異噻唑啉，噻二唑，噻二唑啉，四氫呋喃，四氫噻吩，吡咯啶，咪唑啶，吡唑啶，噁唑啶，異噁唑啶，噻唑啶，異噻唑啶，噻二唑啶，環碸烷，吡喃，二氫吡喃，四氫吡喃，咪唑啶，吡啶，噠，吡，嘧啶，六氫吡，六氫吡啶，嗎啉，四唑，三唑，三唑啶，四唑啶，氮呯或雜氮環庚烷，"雜環"也意指雜氮環丁烷。
一較佳的具體實施例中，本發明關於一種具式(I)之化合物，其中X；Y；R1 及R2 ；及R3 ，R4 ，R5 及R6 各自獨立地具有下述意義：X為－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為，各自獨立地，挑選自包括下述基：H；挑選自CH3 ，C2 H5 ，異－C3 H7 ，正－C3 H7 ，異－C4 H9 ，正－C4 H9 ，第二－C4 H9 ，第三－C4 H9 之烷基；其中在所有烷基上之一或多個H原子可選擇地經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br及I的取代基取代；及/或R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H；OH；C1 －C4 －烷基或，C1 －C4 －烷氧基，部分地或充分地經OH，F，，Cl，Br，I的取代基取代；及/或R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；或R1 及R2 為CH3 或R5 ，R6 一起與其附接的碳結合成一種環丙基環；及/或Y為一種羧基；在具體實施例的基中，更佳者為，所有的X；Y；R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R5 及R6 具有如先前被定義的含義。
也為更佳者為，如果X；Y；R1 及R2 ；以及R3 ，R4 ，R5 及R6 彼此獨立地具有下述的意義：X為－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；或R5 及R6 為CH3 或R5 ，R6 一起與其附接的碳原子形成一種環丙基環；及/或R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H；OH；C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷氧基，部分地或全部地經OH，F，Cl，Br，I取代；及/或Y為一種羧基；及/或其一種鹽或酯。
在具體實施例的基中，更佳者為，所有的X；Y；R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R5 及R6 具有如先前被定義的含義。
也為更佳者為，如果X；Y；R1 及R2 ；以及R3 ，R4 ，R5 及R6 彼此獨立地具有下述的意義：X為－CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；Y為一種羧基；R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H，OH，CH3 ，OCH3 ，CF3 ，F，及Cl；及/或其一種鹽或酯。
在具體實施例的基中，更佳者為，所有的X；Y；R1 及R2 ；以及R3 ，R4 ，R5 及R6 具有如先前被定義的含義。
一更佳的具體實施例中，本發明係關於包括下列的化合物：(i)4"－氯－4－三氟甲基－[1,1'；3,1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(ii)(4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(iii)(3－氯－4"－三氟甲基[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(iv)(4－羥基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(v)(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(vi)[1,1'；3',1"]聯三苯基－5’－基－乙酸(vii)(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(viii)(4,4"－二氟－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(ix)(3,3"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(x)(3,3"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(xi)(4,4"－二甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(xii)(4,4"－二甲氧基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸(xiii)2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸(xiv)(R)－2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸(xv)(S)－2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸(xvi)4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－羧酸(xvii)5－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－1H－四唑以及其溶劑化物、水合物、酯類、及藥學上可接受的鹽類。
本發明的一些化合物及/或其鹽類或酯類具有不同的立體異構物型式，所有這些型式均為本發明的目標。
另一具體實施例中，本發明關於挑選自包括下述的化合物： 以及其溶劑化物、水合物、酯類、及藥學上可接受的鹽類。
下面被說明者為根據本發明的化合物之鹽類之實例，所述的不同鹽類之表單不代表全部化合物或作為限制的化合物。
根據本發明的含有1或多個酸性基之化合物，根據本發明，可使用其鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽，這類鹽之更明確的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如，乙基胺，乙醇胺，三乙醇胺或胺基酸)之鹽類。
根據本發明的含有1或多個鹼性基之化合物，即，可被質子化者，根據本發明，可使用其與無機或有機酸類形成之加成鹽類。
適當的酸類之實例包括氯化氫，溴化氫，磷酸，硫酸，硝酸甲磺酸，對－甲苯磺酸，萘二磺酸，草酸，乙酸，酒石酸，乳酸，水楊酸，苯甲酸，甲酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，蘋果酸，胺基磺酸，苯基丙酸，葡萄糖酸，抗壞血酸，異菸鹼酸，檸檬酸，己二酸及其他本技藝中的行家所熟知的酸類。
"藥學上可接受的"一詞，係指被像是EMEA(歐洲)及/或FDA(美國US)及/或任何其他的國家的規管局(regulatory agency)批准，可供動物，特別是人類使用者。
根據本發明的含有許多鹼性基之化合物，可同時地形成不同的鹽類。
如果根據本發明的化合物同時地在其分子含有酸性及鹼性基，本發明除了所述之鹽型式，也包含內鹽(betaines)。
根據本發明的化合物之個別的鹽類可採用本技藝中的行家所知的各種習用方法製備，例如，以有機或無機酸或鹼，在溶劑或分散劑內與這些化合物作用，或是藉由其他的鹽類進行陽離子交換或陰離子交換而得。
此外，本發明包括根據本發明的化合物之所有的鹽類，由於其較低的生理相容性，雖不適於直接地作為醫藥品之用途，但可被使用在，例如，作為化學反應或供製備藥學上可接受的鹽類之中間物，或其可能適於以任何適當的方式供研究根據本發明的化合物之γ－分泌素調控的活性，例如，進行試管分析時使用。
本發明尚包括根據本發明的化合物之所有的溶劑化物。
本發明尚包括根據本發明的化合物之衍生物/前劑類(包括其鹽類)，其含有生理地容許的及可裂解的基，且在動物(宜為哺乳類，特別是人類)體內為可被代謝成根據本發明的化物者。
本發明尚包括根據本發明的化合物之代謝物。
"代謝物"係指在細胞或有機體(較佳地為哺乳類)內相關於衍生自根據本發明的化合物之全部的分子。
較佳地，"代謝物"係指在正常的生理條件下，不同於在細胞或有機體內原存在的任何分子。
根據本發明的化合物之代謝物的結構，使用適當的方法可為本技藝的行家顯然而知。
根據本發明的式(I)化合物可根據文獻中已公開的或類似的方法製備。
視個別案例之情況，合成式(I)的化合物期間為了避免副反應，有必要或較佳地需藉由引入保護基將官能基暫時地阻斷以保護它們較後階段之合成，或先被作成先驅物基，再於較後的階段再轉變它們成所要的官能基：適當的合成策略中，保護基及先驅物基為本技藝中的行家所知。
有必要的話式(I)的化合物可利用習用的純化方法被純化，例如，藉由再結晶法或層析法，供製備式(I)的化合物之起始材料為可購得或可根據類似於文獻中提供的方法製備得者。
這些可作為藉由許多為本技藝中的行家所熟知的方法以製備根據本發明的其他化合物之基礎。
本發明也關於根據本發明的化合物作為醫藥品之用途，化合物係如上被定義者，此外就本發明用途關於如下描述之醫藥品之具體實施例，例如，配製劑，應用及組合，也適用於本發明的這一方面。
根據本發明的化合物特別適於供阿滋海默氏病的治療。
相關於所述用途之細節被更詳細說明如後。
化合物可被用於供γ－分泌酵素活性的調控。
在此，"γ－分泌酵素活性的調控"一詞，係指APP受γ－分泌酵素－複合物的處理之影響，較佳地係屬於一種影響，其中APP的處理基本地保持未經施用所述化合物之整體的速率，但其中經處理的產物之相對量已有改變，更佳地為，使得產生的Aβ2－胜肽的量被減少了，例如，生成不同種類之Abeta(例如，具較短的胺基酸序列之Abeta－38或其他的Abeta胜肽種類取代了Abeta－42)或產物的相對量不同(例如，Abeta－40相對於Abeta－42的比例被改變了，較佳地係增加了)。
γ－分泌酵素活性可以，例如，藉由測定APP進展而被測量，例如，藉由測定產生的Abeta胜肽種類之值，最重要的是Abeta－42的值(見下面的實例部分)。
前面已有說明，γ－分泌酵素複合物也介入Notch－蛋白質的影響，Notch係一種作為信號的蛋白質，其在進展的過程中扮演關鍵的角色(例如，參考：Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129)。
就所述化合物在療法中用於γ－分泌酵素活性的調控方面，特別有利的似乎是不去干擾γ－分泌酵素活性之Notch－處理的活性，以避免想像的不必要的副作用。
於是，化合物較好為不會對γ－分泌酵素－複合物的Notch－處理的活性顯現影響者。
本發明定義中，"影響於Notch處理的活性"包括受某種因素對於Notch－處理的活性產生抑制作用或活化作用兩者。
化合物被定義成不會影響於Notch處理的活性，係指在根據描述於Shimizu et al(2000)Mol Cell.Biol,20：6913，濃度為30 μM下之個別的分析下，所述的因素為小於20，較好為小於10，更好為小於5，最好為小於2者。
這樣的一種γ－分泌酵素調控作用，可在，例如動物，例如哺乳動物中進行，哺乳動物的實例為，小鼠，大鼠，天竺鼠，猴子，狗，貓，調控作用也可在人類中進行；本發明的一明確具體實施例中，所述的調控作用係在試管或細胞培養物中進行，如本技藝中的行家所知，有多種的試管及細胞培養物分析法可被取得。
有用於藉由西方墨點分析法(Western blot analysis)供測量在細胞系或轉殖基因的動物中產生的C－端APP斷片的分析實例包括且不限於被描述於Yan et al.,1999,Nature 402,533－537中者。
一種試管內γ－分泌酵素分析法被描述於WO－03/008635，此分析中，以一種γ－分泌酵素製劑與適當的胜肽受質接觸，並測定其斷開受質的能力。
可藉由行家所知的各種方法測得γ－分泌酵素裂解的各種產物(Aβ－胜肽類)之濃度，這種方法之實例包括藉由質譜儀測定胜肽或藉由抗體偵測。
有用於供鑑別在培養的細胞培養基及生物流體中的可溶的Abeta胜肽類分析之實例包括，但不限於那些被Wang et al.,1996,J.Biol.Chem.271,31894－31902中所揭露者，在此分析中，併用以專性的抗體進行Abeta－胜肽的免疫沈澱(immunoprecipitation)以及使用基質－輔助的雷射脫附離子化－飛行時間質譜儀(matrix－assisted laser desorption ionization time－of－flight mass spectrometry)進行胜肽種類之偵測及定量。
有用於供測定藉由ELISA分析Abeta－40及Abeta－42胜肽的產生之示範性實例包括，但不限於那些被揭露於Vassar et al,1999,Science 286,735－741中者，另外的資訊被披露於，例如，N.Ida et al.(1996)J.Biol.Chem.271,22908,以及M.Jensen et al.(2000)Mol.Med.6,291，適當的抗體類可得自，例如，The Genetics Company,Inc.,Switzerland Antibody－based kits，也可得自Innogenetics,Belgium。
可被應用於這樣的分析中之細胞包括，內源地表現γ－分泌酵素複合物的細胞以及暫時地或穩定地表現γ－分泌酵素複合物的一些或全部的中間媒介(interactors)之經轉殖的細胞，有無數的適於供此種分析之可取得的細胞株為行家所知，神經元的或神經膠質來源的細胞及細胞系特別適合，此外，也可使用腦的細胞及組織以及其均質物與其膜製備物(Xia et al.,1998,Biochemistry 37,16465－16471)。
這類分析可被用於，例如，研究根據本發明的化合物於不同的實驗條件及組態下的效果。
此外，這類分析可被進行作為對γ－分泌酵素複合物功能研究之一部分。
例如，動物(宜為哺乳動物，更佳為人類)的γ－分泌酵素複合物之一或多個中間媒介(interactors)(或為其野生型型式或為攜載某種突變及/或修飾物之型式)，可能被表現於某種細胞系中且根據本發明的化合物之影響可被研究。
所用的中間媒介的突變型式可以是已被披露於某些動物，宜為哺乳動物，更佳為人類之經突變的型式，或是在所述動物中為先前尚未被揭露之經突變的型式。
γ－分泌酵素複合物的中間媒介物之修飾包括所述的中間媒介物之任何物理的修飾及已在生物的系統中揭露的蛋白質修飾的其他修飾。
這類修飾的實例包括，但不限於，醣化作用(glycosylation)，磷酸化作用(phosphorylation)，烯化作用(prenylation)，十四烷基化作用(myristylation)及法尼西化作用(famesylation)。
此外，根據本發明的化合物可被使用供製備用於調控γ－分泌酵素活性的醫藥品。
本發明也關於使用所述化合物供製備用於調控γ－分泌酵素活性的醫藥品之用途。
γ－分泌酵素的活性可用不同的方式被調控，即導致不同的各種Aβ－胜肽類之不同分佈概況。
較佳者為，使用化合物進行γ－分泌酵素活性的調控時，可導致產生的Aβ42－胜肽類的相對量為減少者。
個別的劑量、投與途徑、配製劑等等被揭露後面。
本發明尚關於使用根據本發明的化合物用於治療與升高的Aβ42－產生值相連結的疾病類之用途；與升高的Abeta胜肽產生值以及澱積於腦部相關的疾病，係典型的阿滋海默氏病(AD)，腦部澱粉樣蛋白病變(cerebral amyloid angiopathy)，多元梗塞癡呆(multi－infarct dementia)，拳擊家癡呆症(dementia pugilistica)或唐氏症(Down syndrome)，較佳地係用於治療阿滋海默氏病(AD)。
在此，"治療"一詞係關於全部過程，其中可能是減緩、中斷、遏止、或停止疾病的進展，但不必需顯現病徵的全部消除。
在此，"Aβ42－產量的升高的值"係指一種狀況，其中Aβ42－胜肽產生的速率因總體增加於APP的處理而增加，或是，較佳的係相較於野生型APP及非病理學的狀態之一種狀況，其中Aβ42胜肽的產量增加係由於APP－處理概況的修飾所致。
如上面大概陳述的，這類升高的Aβ42－值係患者發展成。或遭受阿滋海默氏病之特徵。
本發明的化合物或一部分化合物之優點之一係它們可能有提升的CNS－穿透。
此外，本發明相關於一種藥學組成物，其係包含根據本發明的化合物與一種惰性載劑的混合物。
一較佳的具體實施例中，本發明關於一種包含根據本發明的化合物與一種惰性載劑混合成的藥學組成物，其中的惰性載劑係一種藥學的載劑。
所謂的"載劑"係指藉由它們以投與化合物之一種稀釋劑、佐劑、賦形劑、或一種媒質物(vehicle)，這類藥學的載劑可為無菌的液體類，例如水及油質類，包括那些來自凡士林、動物、植物或合成的油脂，包括但不限於花生油，大豆油，礦物油，芝麻油等等。
當藥學組成物係經由口服施用時，水係一種較佳的載劑。
當藥學組成物係經由靜脈內施用時，鹽水與葡萄糖水溶液係一種較佳的載劑；鹽溶液及水性葡萄糖液及甘油溶液宜被應用於可注射的溶液中作為液體載劑；適當的藥學的賦形劑包括澱粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，動物膠，麥芽糖，米，麥粉，白堊土，矽膠，硬脂酸鈉，甘油單硬脂酸酯，滑石，氯化鈉，乾燥的脫脂奶粉，甘油，丙二醇，水，乙醇等等；有必要的話，組成物也可含有微量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑，這些組成物的型式可為溶液，懸浮液，乳液，錠片，丸粒，膠囊，粉末，持續釋放的配製劑等等；經添加傳統的粘結劑及載劑，例如三酸甘油酯類，可將此組成物配製成栓劑；口服配製劑可包含標準的載劑類，例如藥品級之甘露糖醇，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素，碳酸鎂，等等；適當的藥學的載劑之實例被揭露於："Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W.Martin；這類組成物將含有一種治療有效量的化合物，較佳者為呈純態型式，一起與適當量的載劑做成適於供患者投與之藥劑，此配製劑應適合投與之模式。
此外，本發明也關於製備根據本發明的化合物之方法。
供製備根據本發明的化合物之一具體實施例中，在適當的非質子溶劑(例如四氫呋喃)內，鹼金屬氫化物(典型地為氫化鈉)存在下，以苯甲醇處理二溴氟苯，產物再與適當的丙二酸衍生物(例如，丙二酸第三－丁基酯乙基酯)，於鹼金屬氫化物(典型地為氫化鈉)以及一種金屬鹵化物(典型地為一種銅鹵化物，宜為溴化銅)存在下反應，再於酸性溶劑(例如乙酸)內加熱處理，製得一種苯甲基氧－溴苯基乙酸酯，此可在行家所知的各種條件下被偶合至一種硼酸，例如進行Suzuki偶合反應，典型地係使用溶劑，例如，1,2－二甲氧基乙烷及水，一種鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀，以及一種鈀化合物，例如，四(三苯基膦)鈀(0)。
欲除去苯甲基醚之保護基可採用本技藝中的行家所知的各種方法達成此種脫保護反應，典型的係使用鈀催化劑，例如，10%鈀/碳，在適當的溶劑，例如乙醇內，及一大氣壓的氫氣中進行。
產生得的羥基化合物可被轉換成一種三氟甲磺酸鹽，可使用，例如，三氟甲磺酸酐，一種有機鹼，例如吡啶，並於適當的溶劑，例如二氯甲烷內進行，此三氟甲磺酸鹽可再藉由本技藝中的行家所知的各種方法(例如，Suzuki偶合反應)被偶合至硼酸，典型地係使用溶劑，例如，1,2－二甲氧基乙烷及水，一種鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀，以及一種鈀化合物，例如，四(三苯基膦)鈀(0)進行。
有必要的話，此三苯基羧酸可被烷化，係在適當的非質子溶劑(例如四氫呋喃)內，以適當的鹼，例如，金屬烷基醯胺，典型地為LDA，及適當的鹵化物，在適當的溫度，典型地為－78℃下，進行反應。
將酯轉變成酸的反應可使用鹼，例如鹼金屬氫氧化物，典型地為氫氧化鈉，在水及其他適當的溶劑(例如乙醇)存在下進行。
另一具體實施例中，可將二羥基苯基乙酸衍生物轉變成一種雙－三氟甲磺酸鹽，係使用，例如，三氟甲磺酸酐，一種有機鹼，例如吡啶，並於適當的溶劑，例如，二氯甲烷內進行，此三氟甲磺酸鹽可再藉由本技藝中的行家所知的各種方法(例如，Suzuki偶合反應)被偶合至硼酸，典型地係使用溶劑，例如，1,2－二甲氧基乙烷及水，一種鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀，以及一種鈀化合物，例如，四(三苯基膦)鈀(0)進行。
有必要的話，此三苯基羧酸可被烷化，係在適當的非質子溶劑(例如四氫呋喃)內，以適當的鹼，例如，金屬烷基醯胺，典型地為LDA，及適當的鹵化物，在適當的溫度，典型地為－78℃下，進行反應。
將酯轉變成酸的反應可使用鹼，例如鹼金屬氫氧化物，典型地為氫氧化鈉，在水及其他適當的溶劑(例如乙醇)存在下進行。
另一具體實施例中，可將二羥基苯甲腈轉變成一種雙－三氟甲磺酸鹽，係使用，例如，三氟甲磺酸酐，一種有機鹼，例如吡啶，並於適當的溶劑，例如，二氯甲烷內進行，此三氟甲磺酸鹽可再藉由本技藝中的行家所知的各種方法(例如，Suzuki偶合反應)被偶合至一種硼酸，典型地係使用溶劑，例如，1,2－二甲氧基乙烷及水，一種鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀，以及一種鈀化合物，例如，四(三苯基膦)鈀(0)進行。
將此腈水解成酸的反應，可使用一種鹼，例如鹼金屬氫氧化物，典型地為氫氧化鈉，在水及其他適當的溶劑(例如乙醇)內加熱進行。
或者，此腈可被轉變成一種四唑，係藉由處理以一種鹼金屬疊氮化物，典型地為疊氮化鈉，一種鹵化銨，例如氯化銨，並於適當的溶劑，例如DMF內，加熱進行。
當製得的本發明化合物為外消旋異構物時，可藉由本技藝的行家所知的方法將其分成分離成鏡像物，典型地係使用對掌的HPLC管柱分離。
此外，本發明關於一種製備醫藥品的方法，包括的步驟為：a)製備根據本發明的一種化合物b)配製含有所述化合物之醫藥品。
根據本發明的化合物及彼等藥學上可接受的鹽類，選擇地併用其他藥學地活性化合物，適用於治療或預防阿滋海默氏病或其疾狀，這類另外的化合物包括，提升認知的藥物，例如，乙醯基膽鹼酯酶抑制劑類(acetylcholinesterase inhibitors)(例如，多奈本齊(Donepezil)，塔克寧(Tacrine)，加蘭他敏(Galantamine)，利伐司替明(Rivastigmin))，NMDA拮抗劑類(例如，美金剛(Memantine))，PDE4抑制劑類(例如，Ariflo)或其他行家所知之適於治療或預防阿滋海默氏病之任何其他的藥物，這類藥物也包括降低膽固醇之藥物，例如斯他汀類(例如，辛伐斯他汀(simvastatin))，這些化合物可被施用給動物，較佳地為哺乳類，且特別是人類，可以其本身作為醫藥品，或彼此混合或呈醫藥品製劑被使用。
已知有各種的用藥途徑且可被使用以施用本發明的化合物供阿滋海默氏病的治療或供γ－分泌酵素活性之調控，例如，被包覆於微脂粒、微顆粒、及微膠囊內。
如果不是直接地輸送至中樞神經系統(較佳地為腦部)，較有利的係挑選及/或修飾投與的方法使藥學的化合物能穿過血液－腦部障礙物者。
導入的方法包括，但不限於，皮膚內的，肌肉內的，腹膜內的，靜脈內的，皮下的，鼻內的，硬膜外的，以及口服路徑。
化合物可藉由任何方便的途徑施用，例如，藉由注射、大筒注入(bolus injection)，經表皮的或粘膜的內襯之吸收且可與其他生物的活性劑一起被投與。
藥劑的投與可為全身性的或局部的，有可能有必要藉由任何適當的途徑導入本發明的藥學的組成物進入中樞神經系統，包括，腦室內的(intraventricular)及脊髓腔內的(intrathecal)注射；腦室內的注射可透過腦室內的導管之幫助，例如，附接至一種儲槽，例如，一種Ornmaya儲槽；也可應用於肺部的施用，例如，使用一種吸入器或霧化器(nebulizer)，並以一種氣溶液化劑被配製。
另一具體實施例中，化合物可於一種液泡(vesicle)內被輸送，特別是一種微脂粒(liposome)(Langer(1990)Science 249,1527；Treat et al.(1989)，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez－Berestein and Fidler,eds.,Liss,New York,353；Lopez－Berestein,ibid.,317)。
又另一具體實施例中，此化合物可經由一種控制的釋放系統被輸送，一具體實施例中，可使用一種幫浦(Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14,201；Buchwald et al.(1980)Surgery 88,507；Saudek et al.(1989)N.Engl.J.Med.321,574)，另一具體實施例中，可使用聚合性的材料(Ranger and Peppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23,61；Levy et al.(1985)Science 228,190；During et al.(1989)Ann.Neurol.25,351；Howard et al.(1989)J.Neurosurg.71,858)，又另一具體實施例中，一種經控制的釋放系統可被置放於治療的標靶之鄰近處，即，腦部，於是，只需要使用全身劑量之一小部分(例如，Goodson,1984,於：Medical Applications of Controlled Release,supra.Vol.2,115)，其他經控制的釋放系統被討論於Langer之回顧(1990,Science 249,1527)。
為了挑選一種適當的投與途徑，本技藝的行家也可考慮已被挑選的其他的抗－阿滋海默氏病的藥物投與路徑。
例如，Aricept/Donepezil及Cognex/Tacrine(均為乙醯基謄鹼酯酶－抑制劑類)被經由口服施用，Axura/Memantine(一種NMDA－受體拮抗劑)已以錠片/作為一種點滴注射溶液之方式被供應。
此外，本技藝的行家可考慮就NSAID－家族成員的施用在臨床試驗及其他研究探討對阿滋海默氏病的影響之可取得的數據。
為了挑選適當的劑量，行家可選用臨床前及/或臨床研究上已顯現為無毒性的且具有前述的劑量，或其可能偏離使用這些劑量。
應用於配製劑中的正確的劑量將視投與路徑、病情嚴重度而定，且應由醫生就各個患者的情況而判定，然而，供靜脈內施用之適當的劑量，通常為對於每公斤體重施用約20－500毫克的活性化合物，供鼻內施用之適當的劑量，通常為對於每公斤體重施用約0.01毫克至1毫克，有效的藥量可由試管中的或動物模式試驗系統衍生得的藥量－反應曲線，經外插法推算而得。
一種示範性的動物模式為，含帶有雙重KM670/671NL突變之一種APP695－型式的轉殖基因小鼠品系"Tg2576"，可參考，專利US5877399及Hsiao et al.(1996)Science 274,99及Kawarabayahsi T(2001)J.Neurosci.21,372；Frautschy et al.(1998)Am.J.Pathol.152,307；Irizarry et al.(1997)J.Neuropathol.Exp.Neurol.56,965；Lehman et al.(2003)Neurobiol.Aging 24,645。
行家可從許多研究取得實質的數據以挑選適當的劑量供選擇的治療用藥法。
所謂的"治療地有效量"，在此，係指活性化合物或藥劑，在被研究人員、獸醫師、醫生或其他臨床人員尋求之組織系統、動物或人類等，能引出生物的或醫學的反應的量，其包括疾病徵狀的減緩或疾病受到治療。
當本發明係針對協同－療法(co－therapy)或組合療法(combination therapy)時，包含1或多種化合物的投與下，"治療地有效量"將是指一起組合使用的藥劑的量，可用於引出所要的生物的或醫學的反應者，此外，行家也能明白，在協同療法中使用的各組分的量，當個別的被使用下，可能不是一種治療地有效量。
有無數的研究已被發表，其中揭露分子對於γ－分泌酵素活性的影響，例如，Lim et al.(2001)Neurobiol.Aging 22,983；Lim et al.(2000)J Neurosci.20,5709；Weggen et al.(2001)Nature 414,212；Eriksen et al.(2003)J Clin Invest.112,440；Yan et al.(2003)J Neurosci.23,7504。
在此所使用的，除非另有指明，所謂的"單離的型式"，係指化合物呈現的型式係被分離自任何固體混合物，其係包含另外的化合物、溶劑系統或生物的環境者。
在此所使用的，除非另有指明，所謂的"實質地純態鹽基物"，係指在單離的鹽基態物中之不純物的莫耳百分比為少於約5莫耳百分比者，較佳者為少於約2莫耳百分比，更佳為少於約0.5莫耳百分比，最佳為少於約0.1莫耳百分比。
在此所使用的，除非另有指明，用於所述式(I)的化合物之所謂的"實質地無相關的鹽型式"，係指在單離的鹽基態之式(I)化合物中的相關的鹽型式之莫耳百分比為少於約5莫耳百分比，較佳者為少於約2莫耳百分比，更佳為少於約0.5莫耳百分比，最佳為少於約0.1莫耳百分比。
所謂的"藥學上可接受的"，係指不會干擾活性成分之生物活性的有效性之一種無毒的材料，這類製劑可例行地含有藥學上可接受的鹽的濃縮物、緩衝劑、防腐劑、相容的載劑以及選擇地其他治療劑。
 一般合成的說明
下述的一般合成說明係用於解釋而非用於限制本發明。
式I的化合物，其中X，R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R9 ，及R10 被定義如同式I中，且Y為CO2 H者，可在標準的酸性或鹼性水解條件下，經水解酯II而得，包括，以氫氧化鈉，在室溫下，適當的溶劑混合物內(例如，水、四氫呋喃、及甲醇)反應數小時；為說明起見，酯II以X為CHR5 代表，但行家明白，酯的水解將適用於式I中定義的所有X。
化合物II可由化合物IIIa或IIIb與一種芳基硼酸或一種芳基頻那醇硼酸酯，在典型的Suzuki條件下偶合而得，例如，在水性的二甲氧基乙烷(DME)或THF內，碳酸鈉及Pd(PPh3 )4 存在下反應；化合物II也可得自：令化合物IIIa或IIIb與芳基錫溴化物或芳基鋅溴化物，在Stille偶合條件下，例如，在THF或DME內，及Pd(PPh3 )4 存在下進行偶合反應；化合物III可得自苯酚IIIc與三氟甲磺酸酐(Tf2 O)的反應，係在二氯甲烷(DCM)內，一種胺，例如三乙基胺存在下，於0℃下進行；中間物IIIb可得自苯酚IIIc與濃HCl，或HBr，HI之加熱(25－150℃)反應，或者，化合物IIIb可得自：在溫和的條件、PdCl2 催化的三乙基胺存在下，以在二噁烷內之頻那醇硼烷(pinacolborane)處理相關的三氟甲磺酸鹽IIIc，製得一種芳基頻那醇硼酸酯，其再以在甲醇－水中之鹵化銅處理而得，方法被揭露於：Nesmejanow et al.(Chem Ber.1960 ，2729)；或者，其中Q為碘之化合物IIIb，可得自：令上述的頻那醇硼酸酯與NaI，在水性THF內，於氯胺－T存在下反應而得，如J.W.Huffman et.al.(Synthesis,2005 ,547)中描述的方法。
化合物IIIc可由化合物IV之脫苯甲基反應製得，係於醇(例如，甲醇或乙醇)內，Pd－C存在下進行氫化反應，脫苯甲基反應也可採用其他的方法達成，例如，使用在DCM內之BBr3 ，使用在DMSO/120－200℃之NaCN或使用DMF/120－200℃內之LiCN。
化合物IV可由化合物V，以烷基或烯基鹵化物進行烷化反應而得，係於THF內或其他的非質子溶劑內，以鹼(例如，雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉，或二異丙基醯胺鋰)，於－78℃下，處理化合物V，接著添加一種親電子基，例如烷基或烯基鹵化物，製得烷化的化合物IV。
化合物V可由化合物VI製備，係經由偶合反應，與芳基硼酸，在Suzuki偶合反應條件下，於DME內之水性碳酸鈉溶液內，Pd(PPh3 )4 存在下進行，類似的，在上述條件下，三氟甲酸鹽可被轉換成硼酸酯，再與芳基溴化物或芳基氯化物偶合，製得化合物V。
中間化合物VI可由化合物VII與三氟甲磺酸酐，在DCM內，一當量的吡啶存在下，於0℃下反應而得。
中間的化合物VII可由化合物VIII進行單－脫苯甲基反應而得，化合物VIII之選擇性單－脫苯甲基反應，可以1.1當量的鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在乙醇或甲醇溶液內，Pd－C催化劑存在下，氫氣層內，於一種Parr振盪機內進行反應而得。
中間物VIII可容易地由3,5－二羥基苯基乙酸甲基酯(可購得)與苯甲基溴及碳酸鉀，在DCM內，室溫下反應而得。
化合物I對於羧基具有一種對掌中心α，且可存在成兩種鏡像物之一(或其混合物，其中一種鏡像物過量可能存在或不存在)，鏡像物Ia(R鏡像物)及Ib(S鏡像物)被出示如後，純的鏡像物Ia及Ib可使用對掌的管柱進行對掌分離而取得；鏡像物Ia及Ib也可藉由形成對掌的胺鹽，經分劃結晶後解析而得；鏡像物Ia及Ib也可使用脂酶酵素，由相關的酯之外消旋異構物之動態解析而得，例如，使用AmanoAk，Amano脂酶PS，Amano脂酶A，Amano脂酶M，Amano脂酶F－15，Amano脂酶G(得自Biocatalytics Inc)，在水性有機溶劑，例如，水性DMF，DMSO，第三－丁基乙基醚或triton X－100水溶液中解析。
式I化合物的兩種鏡像物可由對掌合成法製備，化合物Ia及Ib可分別從化合物IXa及IXb，與氫氧化鋰，在水性THF內，過氧化氫存在下反應除去對掌的輔助基而得。
化合物IXa及IXb可得自分別地由化合物Xa或Xb與芳基硼酸或芳基頻那醇硼酸酯進行偶合反應，係在Suzuki條件下，例如，在水性DME或THF內，碳酸鈉及Pd(PPh3 )4 存在下進行，化合物IXa及IXb也可分別地得自令化合物Xa或Xb與一種芳基錫溴化物或芳基鋅溴化物，在Stille偶合條件下，例如，在THF或DME內與Pd(PPh3 )4 存在下進行偶合反應而得。
化合物Xa及Xb可分別的由苯酚XIa及XIb，與三氟甲磺酸酐，在DCM內，一種胺(例如，三乙基胺)存在下，於0℃下反應而得。
化合物XIa及XIb可分別地由化合物XIIa及XIIb，於醇(例如，甲醇或乙醇)的溶劑內、Pd－C存在下，進行氫化反應，脫除苯甲基而得。
化合物XIIa及XIIb可分別地由化合物XIIIa及XIIIb，藉由烷基鹵化物或烯基鹵化物進行烷化反應而得，係在THF或其他非質子溶劑內，與鹼(例如，雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉，或二異丙基醯胺鋰)，於－78℃下，處理化合物XIIIa及XIIIb，接著添加一種親電子基，例如，烷基或烯基鹵化物，分別製得烷化的化合物XIIa及XIIb。
化合物XIIIa及XIIIb可由共同的中間物XIV，藉由與4－苯甲基－噁唑啶－酮XVa的R－異構物或與4－苯甲基－噁唑啶－酮XVb之S－異構物，經由Evans's方法進行偶合反應而得，中間物XIV可與新戊醯氯、草醯氯或氯甲酸異丙酯，在THF內，鹼(例如，三乙基胺或N－甲基嗎啉)存在下反應，成混合的酐類或酸氯化物類，其再與XVa或XVb之鋰鹽，在THF內反應。
中間化合物XIV可得自，在水性醇溶液內，以鹼將化合物V進行酯的水解而得，例如，使用在水性甲醇溶液中之LiOH或NaOH進行酯之水解。
合成的程序
所有的反應都在惰性氛圍下進行，除非另有說明，NMR光譜係得自在一種Bruker dpx400上之測定，LCMS係在一種Agilent 1100上，使用一種ZORBAXSB－C18,4.6 x 75毫米,3.5微米管柱(方法A)下進行，管柱流速為1毫升/分鐘且所用溶劑為水及乙腈(0.1%TFA)，注射容積為10ul，波長為254及210灰米，方法被說明如下：
實例：
實例(i)(4"－氯－4－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸的製備 製備 1－苯甲基氧－3,5－二溴苯 在室溫下，將苯甲醇(9.7毫升，94毫莫耳)滴入至懸浮於THF(150毫升)中之NaH(4.0克的60%在礦物油內之懸浮液，100毫莫耳)懸浮液，並在室溫下將反應混合物攪拌1小時後，再加入1,3－二溴－5－氟苯(15.9克，62.5毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌12小時，小心地加入水，減壓下除去THF，殘留物以異－己烷萃取(x3)，合併有機層，經NaOH溶液(1M水溶液)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)，製得1－苯甲基氧－3,5－二溴苯，為無色液體，14.7克，收量為69%；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.45－7.33(m,5H),7.30－7.28(m,1H),7.10－7.08(m,2H),5.02(s,2H)。
製備 (3－苯甲基氧－5－溴－苯基)－乙酸乙基酯 室溫下，將丙二酸第三－丁基酯乙基酯(10.2毫升，53.8毫莫耳)滴入至懸浮在二噁烷(200毫升)內之NaH(2.2克懸浮在礦物油內之60%懸浮液，53.8毫莫耳)懸浮液內，在此溫度下將混合物攪拌1小時，再加入CuBr(7.7克，53.8毫莫耳)及1－苯甲基氧－3,5－二溴苯(9.2克，26.9毫莫耳)，加熱迴流5小時，小心地加入HCl溶液(1M水溶液,100毫升)，以異－己烷萃取(x3)，合併有機萃取層，以HCl溶液(1M水溶液)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)，製得，為了溶離，回收得1－苯甲基氧－3,5－二溴苯(3.2克，9.4毫莫耳)，35%收量及2－(3－苯甲基氧－5－溴－苯基)－丙二酸第三－丁基酯乙基酯(7.2克，含有1.4當量的丙二酸第三－丁基酯乙基酯,10毫莫耳)，為無色液體，收量為37%。
將2－(3－苯甲基氧－5－溴苯基)丙二酸第三－丁基酯乙基酯(7.2克，含有1.4當量的丙二酸第三－丁基酯乙基酯，10毫莫耳)溶解於冰醋酸(50毫升)，加熱迴流12小時，減壓下除去AcOH，殘留物被倒入至飽和的Na2 CO3 水溶液內，混合物以EtOAc萃取(x3)，合併有機萃取層，以水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，減壓下濃縮，製得(3－苯甲基氧－5－溴－苯基)乙酸乙基酯，為黃色液體，收量為6.8克(97%)；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.44－7.30(m,5H),7.07－7.03(m,2H),6.87－6.84(m,1H),5.03(s,2H),4.15(q,2H),3.54(s,2H),1.26(t,3H)。
(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯 將(3－苯甲基氧－5－溴－苯基)－乙酸乙基酯(2.50克，7.2毫莫耳)加至溶解於DME(25毫升)的4－(三氟甲基)苯基硼酸(1.5克，8.0毫莫耳)及K2 CO3 (14.4毫莫耳，2M的水溶液)之溶液，通入氮氣經10分鐘，再添加四(三苯基膦)鈀(0)(10%重量計)，並在惰性氛圍下將所得的混合物加熱至80℃，加水稀釋後，以EtOAc萃取(x3)，合併的有機層萃取液經飽和的水性Na2 CO3 、鹽水洗滌後，乾燥(MgSO4 )，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)，製得(5－苯甲基氧－4'三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯(2.2克)，為無色膠質物，收量為74%；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.59－7.54(m,2H),7.48－7.30(m,8H),7.13－7.11(m,2H),6.94－6.91(m,1H),5.12(s,2H),4.16(q,2H),3.64(s,2H),1.27(t,3H)。
製備 (5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯 將(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸(2.5克，5.5毫莫耳)溶解於EtOH(50毫升)後，加入10% Pd/C(5%重量計)，在H2 氛圍下攪拌所得的黑色懸浮液經5小時，再經由celite過濾，濃縮至乾，殘留物藉由快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)，製得(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯，為白色固體，收量為2.3克(93%)。
製備 (5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯 在0℃下，將三氟甲磺酸酐(570毫克，2.0毫莫耳)滴入至溶解於DCM(10毫升)內之(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯(546毫克，1.69毫莫耳)及吡啶(0.41毫升，5.0毫莫耳)之溶液內，維持溫度在0℃下經15分鐘，再回溫至室溫，將混合物攪拌18小時，加入DCM稀釋，經水、碳酸鈉、稀鹽酸、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，減壓下濃縮，製得黃色油質物，殘留物藉由快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)，收量為695毫克(96%)；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.72(d,2H),7.66(d,2H),7.54(t,1H),7.39(t,1H),7.28(t,1H),4.19(q,2H),3.73(s,2H),1.28(t,3H)。
製備 (4"-氯-4-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸甲基酯
將(5-三氟甲磺醯基氧-4'-三氟甲基-聯苯基-3-基)-乙酸乙基酯(100毫克，0.2毫莫耳)、4-氯苯基硼酸(41毫克，0.24毫莫耳)、K2 CO3 (2M溶於水中之溶液，220微升，0.4毫莫耳)溶解於DME(2.0毫升)後，加熱至80℃，在雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(催化劑)存在下反應2小時，混合物冷卻至室溫後，過濾，以EtOAc稀釋，經Na2 CO3 、稀鹽酸、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，減壓下乾燥，製得灰白色的固體，殘留物藉由快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.71(s,4H),7.65-7.68(m,1H),7.42(d,2H),7.52-7.48(m,2H),7.36(d,2H),3.77(s,2H),3.74(s,3H)。
製備 (4"-氯-4-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸
將NaOH溶液(1毫升，1M水溶液)加至溶解於EtOH(2毫升)的(5-苯甲基氧-聯苯基-3-基)-乙酸乙基酯(50毫克)的溶液然後將混合物在室溫下攪拌12小時，反應混合物以HCl溶液(2M水溶液)稀釋並以EtOAc萃取(x3)，合併的有機萃取物經水、鹽水洗滌後，乾燥(MgSO4 )，過濾，減壓下濃縮，製得無色固體，收量為90%；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.71(s,4H),7.65-7.68(m,1H),7.42(d,2H),7.52-7.48(m,2H),7.36(d,2H),3.79(s,2H)；LCMS R.T.3.4分鐘(389 M－H)。
以一種類似的方式，使用適當的硼酸，可製得下述化合物：
實例(v)(4,4"－二氯－[1,1'；3',l"]聯三苯基－5'－基)－乙酸之製備 製備 (3,5－雙－三氟甲磺醯基氧－苯基)－乙酸甲基酯 在0℃下，將三氟甲磺酸酐(7.05克，25.0毫莫耳)滴入至溶解於DCM(29毫升)內之3,5－二羥基苯基乙酸甲基酯(1.80克，10.0毫莫耳)及吡啶(4.9毫升，60.0毫莫耳)的溶液內，維持於此溫度下經15分鐘後，回溫至室溫，將混合物攪拌18小時，加以DCM稀釋後，再以水、Na2 CO3 、稀HCl、鹽水洗滌，乾燥(MgsO4 )，減壓下濃縮，製得黃色油質物，殘留物以快速層析法純化(EtOAc：石油醚)，收量為4.0克(89%)；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.31(d,2H),7.17(t,1H),3.74(s,3H),7.73(s,2H)。
製備 (4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸甲基酯
將溶解於DME(4.0毫升)中之(3,5－雙－三氟甲磺醯基氧－苯基)－乙酸甲基酯(250毫克，0.56毫莫耳)、4－氯苯基硼酸(219毫克，1.4毫莫耳)、K2 CO3 (溶於水之2M溶液，1.1毫升，2.24毫莫耳)的溶液，在雙(三－第三－丁基膦)鈀(0)(催化劑)存在下，加熱至80℃，經4小時，冷卻至室溫後，過濾，以EtOAc稀釋，經Na2 CO3 、稀HCl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，減壓下濃縮，製得灰白色的固體，殘留物以快速管柱層析法純化(EtOAc：石油醚)，1 H NMR(CDCl3 )δ 7.61(t,1H),7.55(d,4H),7.46(d,2H),7.42(d,4H),3,75(s,2H),3.73(s,3H)。
製備 (4,4"－二氮－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸
在前述的條件下將(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸甲基酯予以水解，可製得(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸之澄清油質物；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.61－7.63(m,1H),7.54(d,4H),7.45－7.62(m,2H),7.42(d,2H),3.78(s,2H),LCMS方法A R.T.3.5分鐘。
以一種類似的方式，使用適當的硼酸，可製得下述化合物：
實例(xiii)2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸的製備 製備 2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯 將溶解在THF內之1.8M的LDA溶液(0.18毫升，0.31毫莫耳)，在－78℃下，滴加至溶解於THF(10毫升)的(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸甲基酯(100毫克，0.26毫莫耳)的溶液內，在－78℃下攪拌30分鐘後，滴入碘丙烷(0.035毫升，0.31毫莫耳)，令反應混合物回溫至室溫過夜，小心地添加飽和的氯化銨水溶液(10毫升)，殘留物被置入於EtOAc及水間分配，水溶液層以EtOAc萃取(x3)，合併的有機層經水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由快速層析法純化(EtOAc：石油醚)，收量為70毫克(66%)；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.60(t,1H),7.55(d,4H),7.48(d,2H),7.42(d,4H),3.65－3.72(m,4H),2,11－2.23(m,1H),1.78－1.89(m,1H),1.28－1.40(m,4H),0.94(t,3H)。
製備 2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸 如同前述所述的方法，將2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯予以水解，製得2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸，為澄清油質物。
實例(xiv)及(xv)(R)－2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸以及(S)－2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸之製備 2－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸的鏡像物被分離於：80毫米內徑之動態豎壓管柱(Dynamic axial compression column)，其內充填以500克的20微米之Chiralpak AD[直鏈澱粉之3,5二甲基苯基胺基甲酸酯(Daicel)]，填裝床長度為21公分，流洗液為乙醇及0.1%的TFA，流速為80毫升/分鐘，在常溫下進行，第1個頂峰出現於18.25分鐘，被標示成R＊ ，而第2個頂峰出現於24.75分鐘，被標示成S＊ 。
實例(xvi)4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－羧酸的製備 製備 4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－甲腈 4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－甲腈係依照類似於實例(v)的方式製備，但將其中之3,5－二羥基苯基乙酸甲基酯改用3,5－二羥基－苯甲腈；1 H NMR(CDCl3 )δ 7.91(t,1H),7.80(d,2H),7.52－7.52(m,4H),7.45－7.49(m,4H)。
製備 4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－羧酸 將4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－甲腈(40毫克，0.12毫莫耳)懸浮於EtOH(1毫升)後，加入NaOH(25%水溶液,0.5毫升)，加熱迴流3小時，所得棕色溶液被濃縮至幾乎乾，以稀HCl酸化，沈澱物以EtOAc萃取，有機層經鹽水洗滌後，乾燥(MgSO4 )，濃縮，製得灰白色固體，將其分散入石油醚/EtOAc，製得米色之固體，收量為23毫克(55%)；1 H NMR(MDOD)δ 8.24(t,1H),8.06(d,2H),7.71－7.74(m,4H),7.48－7.52(m,4H)；LCMS方法A R.T.3.6分鐘。
實例(xvii)5－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－1H－四唑之製備 將4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－甲腈(50毫克，0.15毫莫耳)、疊氮化鈉(20毫克，0.31毫莫耳)及氯化銨(16毫克，0.31毫莫耳)一同混合於DMF(1毫升)後，在100℃下加熱16小時，以1M HCl溶液酸化後，倒至水中，以乙酸乙酯萃取，有機層經鹽水洗滌後，乾燥(Na2 SO4 )，真空下除去溶劑，製得5－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－1H－四唑，收量為36毫克(64%)，為灰－白色固體；1 H NMR(DMSO)δ 7.49(d,2H),7.23(t,1H),7.17(s br,1H),6.96－6.99(m,4H),6.71－6.74(m,4H),LCMS方法A R.T.3.5分鐘。
實例1
2－(3,5－二氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)(3,5－雙－苯甲基氧－苯基)－乙酸甲基酯
在氮氣層內，室溫下，將(3,5－二羥基－苯基)－乙酸甲基酯(得自Aldrich，70克，0.385莫耳)、苯甲基溴(137毫升，1.16莫耳)、碳酸鉀(160克，1.16莫耳)及DMF(1.5升)的混合物機器地攪拌過夜，在攪拌下將所得混合物倒入至1.5升的冰－水混合液內，濾下沈澱，以庚烷洗滌，除去苯甲基溴，製得標題化合物(123.7克)，為棕色固體，風乾後供下一步驟使用；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 3.60(s,2H),3.71(s,3H),5.05(s,4H),6.60(s,3H),7.35－7.50(m,10H)；就C23H22O4(M＋H)計算得的值為363.15，實測得值為363。
b)3－苯甲基氧－5－羥基－苯基)－乙酸乙基酯
溶解於1升的EtOH之50克(1.38莫耳)之3,5－雙－苯甲基氧－苯基)－乙酸甲基酯及NaOH(6.6克，1.65莫耳)的溶液，在10%的Pd－C存在下，於Parr振盪機中進行氫化反應，直到消耗掉一當量的氫氣，混合物以濃鹽酸將其酸化，除去催化劑及溶劑後，製得油質殘留物，粗製品藉由ISCO矽膠管柱層析法純化，使用EtOAC－庚烷作為溶離液(梯度自10%至75%的EtOAc)，製得25克(65%收量)的標題化合物；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.15－1.20(t,3H),3.4(s,2H),4.05－4.1(q,2H),4.9(s,2H),5.5(s,1H),6.4(s,2H),6.5(s,1H),7.20－7.35(m,5H)；就C17H18O4(M＋H)計算得的值為287.3，實測得值為287。
c)(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－乙酸乙基酯
對溶解於二氯甲烷(700毫升)的3－(苯甲基氧－5－羥基－苯基)－乙酸乙基酯(74.4克，0.26莫耳)的溶液，加入吡啶(62.5毫升，0.78莫耳)，混合物被冷卻至0℃，對此冷卻的溶液加入三氟甲磺酸酐(65.6毫升，0.39莫耳)，歷經1.5小時，維持內部溫度為低於5℃下，於0℃下再攪拌0.5小時，將此反應混合物倒至由1N HCl(420毫升)及水－冰(wet－ice,105克)所成的混合液內，攪拌0.5小時，水溶液層以二氯甲烷萃取(2 x 100毫升)，合併劃分後，經水(2 x 100毫升)、飽和的NaHCO3 水溶液(2 x 100毫升)、及鹽水(2 x 100毫升)洗滌，有機層被乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮，製得帶紅色的液體(108克)，其被使用於下一步驟，未加以純化；就C18H17F3O6S(M＋H)計算得的值為419.07，實測得值為419.1。
d)(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯
在室溫下，邊通入氮氣，邊攪拌(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－乙酸乙基酯(108克，0.26莫耳)、4－(三氟甲基)苯基硼酸(55.6克，0.29莫耳)、1,2－二甲氧基乙烷(1.1升)及Na2 CO3 水溶液(2 M,129毫升，0.26莫耳)所成的混合物，經10分鐘，對此系統加入Pd(Ph3 )4 (480毫克，0.42毫莫耳)並加熱迴流(95℃)經2.5小時，紅棕色的混合物經EtOAc(0.5升)稀釋，以飽和的NaHCO3 水溶液(3 x 200毫升)及鹽水(2 x 200毫升)洗滌，有機層被乾燥(Na2 SO4 )，在真空下濃縮，粗製混合物藉由ISCO矽膠管柱層析法純化，製得(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯(107克，100%)；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.26(t,3H),3.66(s,2H),4.17(q,2H),5.12(s,2H),6.99(s,1H),7.12(s,2H),7.34－7.49(m,5H),7.67(s,4H)；就C24H21F3O3(M＋H)計算得的值為415.14，實測得值為415.2。
e)2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯酸乙基酯
將化合物1d (4.9克,11.8毫莫耳)溶解於THF(50毫升)後，在－78℃下，滴入Li[N(SiMe3 )2 ](在THF內之1N溶液,14.2毫升，14.2毫莫耳)，在－78℃下攪拌1小時，然後滴入3－溴－2－甲基－丙烯(1.25毫升,12.4毫莫耳)，讓混合物慢慢的回升至－35℃，並於－35℃下攪拌0.5小時，加入NH4 Cl中止反應，以EtOAc萃取，將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，經管柱層析法純化，製得標題化合物(5.1克,92%)，為澄清油質物；1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.19－1.29(m,3H),1.74(s,3H),2.47(m,1H),2.85(m,1H),3.83(m,1H),4.11(m,2H),4.72(s,1H),4.77(s,1H),5.12(s,2H),7.03(s,1H),7.10(s,1H),7.15(s,1H),7.35－7.48(m,5H),7.67(s,4H)；就C28H27F3O3(M＋H)計算得的值為469.19，實測得值為469。
f)2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸乙基酯
將化合物1e (5.1克,10.9毫莫耳)、10% Pd/C(500毫克)置於EtOH(50毫升)，在氫氣(40psi)下，於par－振盪機進行氫化反應經20小時，所得的反應混合物經celite過濾，濃縮濾液，製得標題化合物(4.2克，100%)，為澄清油質物；1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.92(d,J＝6.6 Hz,6H),1.25(m,3H),1.49－1.61(m,1H),1.65－1.70(m,1H),1.95－2.05(m,1H),3.67(t,J＝7.7 Hz,1H),4.10－4.29(m,2H),6.91(s,1H),6.97(t,J＝2.0 Hz,1H),7.08(s,1H),7.65(s,4H)；就C21H23F3O3(M＋H)計算得的值為381.16，實測得值為381。
g)4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯
對溶解在THF(30毫升)的化合物1f (2.8克，7.36毫莫耳)及N－苯基－雙－(三氟甲磺醯亞胺)(3.16克，8.83毫莫耳)的溶液，在氮氣層下，加入Et3 N(2.05毫升，14.7毫莫耳)，反應混合物被加熱迴流過夜，冷卻至室溫後，濃縮，使用管柱層析法純化，製得標題化合物(3.7克，98%)，為無色粘稠油質物；1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.94(dd,J＝6.60,1.47 Hz,6H),1.22－1.28(m,3H),1.46－1.52(m,1H),1.69(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),1.98－2.06(m,1H),3.75(t,J＝7.83 Hz,1H),4.10－4.21(m,2H),7.31(s,1H),7.38(s,1H),7.57(s,1H),7.65－7.75(m,4H)；就C22H22F6O5S(M＋H)計算得的值為513.11，實測得值為513。
h)2－(3,5－二氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 將化合物1g (50毫克,0.098毫莫耳)、3,5－二氟苯硼酸(23毫克，0.146毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (23毫克，0.0196毫莫耳)及Na2 CO3 (2N水溶液,0.098毫升，0.196毫莫耳)混合於DME(1毫升)後，在85℃下加熱3小時，冷卻至室溫後，將溶液置於EtOAc與H2 O間分配，乾燥有機層(Na2 SO4 )，濃縮，以管柱層析法純化，製得一種乙基酯中間物。
上述中間物與NaOH(2N水溶液，0.147毫升，0.294毫莫耳)混合於THF－MeOH(0.6毫升－0.6毫升)的混合物被攪拌18小時後，濃縮之，加入CH2 Cl2 及水，以1N HCl酸化，分出有機層，水溶液層以CH2 Cl2 萃取，合併有機層，乾燥，以管柱層析法純化，製得30毫克(69%，2步驟)的標題化合物，為白色固體；1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.88(dd,J＝6.60,3.18 Hz,6H),1.43－1.50(m,1H),1.66(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),1.92－1.98(m,1H),3.76(t,J＝7.83 Hz,1H),6.87(tt,J＝9.08,2.29 Hz,1H),7.21－7.26(m,2H),7.55(d,J＝1.47 Hz,1H),7.58－7.60(m,1H),7.66－7.72(m,3H),7.79(d,J＝8.07 Hz,2H)。
實例2
2－(2,4－二氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與2,4－二氟苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備。
1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.87(dd,J＝6.60,2.45 Hz,6H),1.46(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.64(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),1.93(dt,J＝13.63,7.61 Hz,1H),3.72(t,J＝7.83 Hz,1H),6.96－7.02(m,2H),7.42－7.52(m,2H),7.55－7.60(m,2H),7.64－7.70(m,2H),7.73－7.77(m,2H)。
實例3
2－(4－氯－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"l聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－氯苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.87(dd,J＝6.60,3.18 Hz,6H),1.41－1.51(m,1H),1.65(ddd,J＝13.69,7.21,6.97 Hz,1H),1.95(ddd,J＝13.57,7.70,7.58 Hz,1H),3.74(t,J＝7.83 Hz,1H),7.33－7.40(m,2H,)7.50－7.59(m,4H),7.65(s,1H),7.67(d,J＝1.47 Hz,2H),7.75(d,J＝8.31 Hz,2H)；就C25H22ClF3O2(M＋H)計算得的值為447.13，實際測得為447。
實例4
2－(4－異丙基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1")聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－異丙基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.88(dd,J＝6.60,3.42 Hz,6H),1.20(d,J＝6.85 Hz,6H),1.44－1.49(m,1H),1.64－1.67(m,1H),1.91－1.96(m,1H),2.83－2.88(m,1H),3.73(t,J＝7.70 Hz,1H),7.25(d,J＝8.07 Hz,2H),7.51(dd,J＝8.44,1.83 Hz,4H),7.67(m,3H),7.77(d,J＝8.07 Hz,2H)；就C28H29ClF3O2(M＋H)計算得的值為455.5，實測得值為455。
實例5
2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－三氟甲基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.93－1.02(m,6H),1.59(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.79(ddd,J＝13.76,7.34,7.03 Hz,1H),2.08(dt,J＝13.69,7.58 Hz,1H),3.84(t,J＝7.83 Hz,1H),7.26(s,2H),7.58(d,J＝1.47 Hz,2H),7.68－7.75(m,7H)。
實例6
2－(2,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與2－三氟甲基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.86－0.97(m,6H),1.54(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.75－1.85(m,1H),2.01(ddd,J＝13.94,7.95,7.70 Hz,1H),3.78(t,J＝7.83 Hz,1H),7.36(s,1H),7.38(d,J＝7.34 Hz,1H),7.45－7.53(m,2H),7.56－7.62(m,2H),7.67－7.78(m,5H)；就C26H22ClF6O2(M＋Na)計算得的值為503.44，實測得值為503。
實例7
4－甲基－2－(3,5,4"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3,5－雙－三氟甲基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.94－1.01(m,H),1.54－1.65(m,1H),1.79(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),2.04－2.15(m,1H),3.85(t,J＝7.70 Hz,1H),7.56(d,J＝1.71 Hz,1H),7.64(s,1H),7.67(t,J＝1.59 Hz,1H),7.73(s,4H),7.90(s,1H),8.02(s,2H)。
實例8
2－(2－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與2－氟－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.94(td,J＝19.93,6.60 Hz,6H),1.58(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.69,7.21,6.97 Hz,1H),2.01－2.11(m,1H),3.80(t,J＝7.83 Hz,1H),7.16－7.27(m,2H),7.29－7.40(m,1H),7.47(td,J＝7.70,1.71 Hz,1H),7.52－7.61(m,2H),7.66－7.76(m,5H)；就C25H22F4O2(M＋Na)計算得的值為453.16，實測得值為453。
實例9
2－(3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3－氟－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.89－1.00(m,6H),1.58(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.76,7.34,7.03 Hz,1H),2.01－2.13(m,1H),3.82(t,J＝7.83 Hz,1H),7.05－7.13(m,1H),7.32(dd,J＝10.03,1.47 Hz,1H),7.36－7.47(m,2H),7.52－7.61(m,2H),7.66－7.76(m,5H)；就C25H22F4O2(M＋Na)計算得的值為453.16，實測得值為453。
實例10
2－(4－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－氟－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.88－0.99(m,6H),1.57(ddd,J＝13.33,6.85,6.72 Hz,1H),1.77(ddd,J＝13.88,7.21,7.03 Hz,1H),2.02－2.11(m,1H),3.80(t,J＝7.70 Hz,1H),7.11－7.20(m,3H),7.51－7.65(m,4H),7.68－7.73(m,4H)；就C25H22F4O2(M＋Na)計算得的值為453.16，實測得值為453。
實例11
4－甲基－2－(4－甲基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－甲基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.94(t,J＝6.60 Hz,6H),1.50－1.62(m,1H),1.6(s,1H),2.03－2.13(m,4H),3.81(t,J＝7.80 Hz,1H),7.25－7.33(m,3H)7.49－7.60(m,4H),7.67－7.77(m,4H)；就C26H25F3O2(M＋H)計算得的值為427.18，實測得值為427。
實例12
2－(3,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3－三氟甲基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.88－0.99(m,6H),1.53－1.63(m,1H),1.78(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),2.0－2.15(m,1H),3.83(t,J＝7.70 Hz,1H),7.56－7.61(m,3H)7.63－7.74(m,6H)7.74－7.86(m,2H)；就C26H22F6O2(M＋H)計算得的值為481.44,實測得值為481。
實例13
2－(4－氯－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－氯－3－氟－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.88－0.99(m,6H),1.58(dt,J＝13.21,6.60 Hz,1H),1.77(ddd,J＝13.69,7.21,6.97 Hz,1H),2.07(ddd,J＝13.57,7.83,7.70 Hz,1H),3.82(t,J＝7.83 Hz,1H),7.33－7.43(m,2H),7.45－7.50(m,1H),7.52－7.58(m,2H),7.61－7.69(m,1H),7.71(s,4H)；就C25H21ClF4O2(M＋H)計算得的值為465.88，實測得值為465。
實例14
4－甲基－2－(3,4,5－三氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3,4,5－三氟－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.92(d,J＝6.60Hz,6H),1.50－1.58(m,1H),1.70－1.78(m,1H),2.01－2.15(m,1H),3.75－3.81(m,1H),7.18－7.25(m,2H),7.46(s,1H),7.52－7.58(m,2H),7.63－7.73(m,4H)；就C25H20F6O2(M＋Na)計算得的值為489.42，實測得值為488.4。
實例15
2－(3,5－二氯－4"－三氟甲基－[1,1,；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3,5－二氯－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯FORM－D)δ ppm 0.96(d,J＝6.60 Hz,6H),1.58(dt,J＝13.45,6.72 Hz,1H),1.77(ddd,J＝13.76,7.34,7.03 Hz,1H),2.09(ddd,J＝13.45,7.83,7.58 Hz,1H),3.83(t,J＝7.70 Hz,1H),7.38(t,J＝1.83 Hz,1H),7.48(d,J＝1.71 Hz,2H),7.52(s,1H),7.57－7.67(m,2H),7.71－7.77(m,4H)；就C25H21Cl2F3O2(M＋H)計算得的值為482.33，實測得值為482。
實例16
2－(4－氰基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－氰基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.88(dd,J＝6.60,3.18 Hz,6H)1.47(dt,J＝13.45,6.72 Hz,1H)1.66(ddd,J＝13.63,7.09,6.91 Hz,1H)1.91－2.00(m,1H)3.77(t,J＝7.83 Hz,1H)7.61(dd,J＝4.16,1.71 Hz,2H)7.68(d,J＝8.31 Hz,2H),7.73－7.81(m,7H)。
實例17
2－(3－氰基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5＊－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3－氰基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.88(dd,J＝6.60,3.18 Hz,6H),1.47(dt,J＝13.45,6.72 Hz,1H),1.66(ddd,J＝13.63,7.09,6.91 Hz,1H),1.91－2.00(m,1H),3.77(t,J＝7.83 Hz,1H),7.61(dd,J＝4.16,1.71 Hz,2H),7.68(d,J＝8.31 Hz,2H),7.73－7.81(m,7H)。
實例18
2－(4－氰基－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－氰基－3－氟－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.88(dd,J＝6.60,2.93 Hz,6H),1.46(dt,J＝13.45,6.72 Hz,1H),1.66(ddd,J＝13.69,7.21,6.97 Hz,1H),1.96(ddd,J＝13.27,7.95,7.64 Hz,1H),3.78(t,J＝7.83 Hz,1H),7.59－7.70(m,6H),7.72－7.82(m,4H)；就C26H21F4NO2(M＋H)計算值為456.44，實測值為456。
實例19
2－(3－氰基－4－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3－氰基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.87(dd,J＝6.48,2.81 Hz,6H),1.47(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.65(ddd,J＝13.63,7.09,6.91 Hz,1H),1.92－2.00(m,1H),3.71－3.77(m,1H),7.54(td,J＝7.70,1.47 Hz,1H),7.59－7.61(m,1H),7.65－7.72(m,3H),7.77－7.81(m,2H),7.86－7.89(m,1H),7.96(ddd,J＝8.80,5.14,2.45 Hz,1H),8.02(dd,J＝5.99,2.32 Hz,1H)；就C26H21F4NO2(M＋H)計算得值為456.44，實測得值為456。
實例20
4－甲基－2－(4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－三氟甲氧基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.87－0.98(m,6H),1.56(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.75(dt,J＝13.76,6.94 Hz,1H),1.98－2.08(m,1H),3.84(t,J＝7.83 Hz,1H),7.36(t,J＝8.56 Hz,2H),7.64(d,J＝5.62 Hz,2H),7.70－7.80(m,5H),7.84－7.89(m,2H)。
實例21
2－(4－甲磺醯基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－甲基磺醯基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.98(dd,J＝6.60,3.18Hz,6H),1.57(dt,J＝13.45,6.72 Hz,1H),1.77(ddd,J＝13.69,7.21,6.97 Hz,1H),2.06(ddd,J＝13.57,7.70,7.58 Hz,1H),3.17(s,3H),3.87(t,J＝7.83 Hz,1H),7.72(d,J＝1.71 Hz,2H),7.78(d,J＝8.56 Hz,2H),7.87－7.91(m,3H),7.95－7.98(m,2H),8.05－8.08(m,2H)。
實例22
2－(4－氯－3,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－氯－3－三氟甲基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.85－0.96(m,6H),1.42－1.54(m,1H),1.65(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),1.96(dd,J＝13.57,7.21 Hz,1H),3.76(t,J＝7.70 Hz,1H),7.56－7.92(m,10H)；就C26H21ClF6O2(M＋Na)計算得值為537.11，實測得值為537。
實例23
2－(2,5－二氯－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與2,5－二氯－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.97－1.08(m,6H),1.59(dd,J＝13.33,6.72 Hz,1H),1.78(dt,J＝13.76,6.94Hz,1H),2.04(dd,J＝13.45,7.34Hz,1H),3.85(t,J＝7.70 Hz,1H),7.39－7.87(m,10H)；就C25H21C12F3O2(M＋Na)計算得值為503.09，實測得值為503。
實例24
2－(4－甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－甲氧基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.79－0.90(m,6H),1.46(ddd,J＝13.33,6.85,6.72 Hz,1H),1.64(ddd,J＝13.63,7.09,6.91 Hz,1H),1.87－1.98(m,1H),3.67－3.77(m,4H),6.87－6.95(m,2H),7.43－7.54(m,4H),7.59－7.69(m,3H),7.73(d,J＝8.07 Hz,2H)；就C26H25F3O3(M＋Na)計算得值為465.18，實測得值為465。
實例25
2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊－4－烯酸
a)(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸甲基酯
在氮氣層內，將(3,5－二羥基－苯基)－乙酸甲基酯(2克，11毫莫耳)、N－苯基－雙－(三氟甲磺醯亞胺)(8.6克，24.2毫莫耳)混合於THF(100毫升)後，加入Et3 N(6.1毫升，44毫莫耳)，在50℃下將反應混合物加熱48小時，冷卻至室溫後，將溶液濃縮，以管柱層析法純化，製得雙－三氟甲磺酸鹽之中間物。
此雙－三氟甲磺酸鹽進行相同於實例1h 中描述之Suzuki偶合反應，製得標題化合物25a ；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 3.74(s,3H),3.79(s,2H),7.55(s,2H),7.69－7.78(m,9H)；就C23H16F6O2(M＋H)計算得值為439.11，實測得值為439。
b)2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯
將上述中間物25a 進行相同於實例1e 中描述的烷化反應，製得標題化合物25b ；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.68(s,3H),2.46(dd,J＝14.67,6.36 Hz,1H),2.86(dd,J＝14.55,9.17 Hz,1H),3.60(s,3H),3.90(dd,J＝9.17,6.48 Hz,1H),4.69(d,J＝16.38 Hz,2H),7.51(d,J＝1.47 Hz,2H),7.58－7.68(m,9H)；就C27H22F6O2(M＋H)計算得的值為493.15，實測得值為493。
c)2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊－4－烯酸 中間物25b (40毫克，0.081毫莫耳)及NaOH(2N之水溶液，0.121毫升，0.243毫莫耳)被溶解於THF－MeOH(0.6毫升－0.6毫升)後，攪拌18小時，濃縮之，添加CH2 Cl2 及水，以1N HCl酸化，分出有機層，水溶液層經CH2 Cl2 萃取，合併有機層，乾燥，濃縮，以管柱層析法純化，製得33毫克(85%)的標題化合物，為白色固體；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.77(s,3H),2.59(dd,J＝14.43,7.09 Hz,1H),2.91(dd,J＝14.55,8.44 Hz,1H),4.01(t,J＝7.83 Hz,1H),4.76(s,2H),7.70(d,J＝1.47 Hz,2H),7.77(d,J＝8.31 Hz,4H),7.82－7.90(m,5H)；就C26H20F6O2(M＋H)計算得的值為479.14，實測得值為479。
實例26
2－(3－氟－4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3,5－雙 －苯甲基氧－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯
將溶解於THF－庚烷－乙基苯(21.5毫升，43.0毫莫耳)中之LDA之2M溶液，在－78℃下、氮氣層內，以12分鐘的期間滴入攪拌中、溶解於THF(80毫升)的(3,5－雙－苯甲基氧苯基)乙酸甲基酯的溶液(實例1 ，步驟(a)中製備者)(13.0克，35.9毫莫耳)，溫度維持於低於－70℃下再經50分鐘，再一次加入3－溴－2－甲基丙烯(4.0毫升，39.7毫莫耳)，令反應回溫至0℃，2小時後，減壓下將混合物濃縮，以飽和的氯化銨水溶液(100毫升)稀釋並以EtOAc(100毫升)萃取，有機層經鹽水(100毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )，減壓下濃縮，以快速層析法純化(矽膠，溶於石油醚內之0－10% EtOAc)，製得標題產物，為黃色油質物(14.1克,94%)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.42－7.25(m,10H),6.58(s,2H),6.52(s,1H),5.02(s,4H),4.74(s,1H),4.66(s,1H),3.74(t,1H),3.64(s,3H),2.79(dd,1H),2.38(dd,1H),1.70(s,3H)。
b)2－(3－苯甲基氧－5－羥基－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯
在室溫下，將10%的Pd/C(Aldrich cat no 205699，0.55克)加入至攪拌中、溶解於MeOH(180毫升)的2－(3,5－雙－苯甲基氧苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(14.1克，33.8毫莫耳)及NaOH(1.50克，37.5毫莫耳)的溶液內，在氫氣層(1大氣壓)下持續攪拌1小時後，經由Celite將混合物過濾，減壓下濃縮，懸浮於水(100毫升)，並以1M的鹽酸將其酸鹼度調整至pH 2，混合物以EtOAc萃取(2 x 180毫升)；合併的有機層經鹽水洗滌(50毫升)，乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮，並以快速層析法純化(矽膠，0－30% EtOAc在石油醚中)，製得標題產物，為黃色油質物(7.40克,67%)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.41－7.25(m,5H),6.54(s,1H),6.43(s,1H),6.38(s,1H),5.01(s,3H),4.74(s,1H),4.67(s,1H),3.70(t,1H),3.65(s,3H),2.78(dd,1H),2.38(dd,1H),1.71(s,3H)；質譜(ESI,m/z)325(M－1)。
c)2－(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯
在0℃下，將三氟甲磺酸酐(3.3毫升,10.1毫莫耳)滴入至攪拌中、溶解在DCM(80毫升)的2－(3－苯甲基氧－5－羥基苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(4.5克，13.8毫莫耳)及吡啶(3.0毫升，38.7毫莫耳)的溶液內，然後回溫至室溫，1小時後，混合物經1M HCl(50毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮，製得標題產物，為橘色油質物(6.10克,96%)；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.42－7.30(m,5H),6.97(s,1H),6.85(s,1H),6.78(s,1H),5.05(s,3H),4.75(s,1H),4.64(s,1H),3.77(t,1H),3.66(s,3H),2.77(dd,1H),2.40(dd,1H),1.69(s,3H)。
d)2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯
將2－(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(4.3克，9.4毫莫耳)，4－三氟甲基苯基硼酸(2.6克，13.7毫莫耳)，K2 CO3 溶液(2M，9.4毫升)及DME(50毫升)混合後，通入氮氣三遍，再添加Pd(PPh3 )4 (400毫克，0.3毫莫耳)，混合物被加熱至95℃經5小時(接著經HPLC處理)，反應經EtOAc(200毫升)稀釋後，再相繼地以NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，有機層被乾燥(MgSO4 )，過濾，真空下濃縮，製得呈油質的標題化合物，殘留物未再精製下被使用於下一步驟。
e)2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
在室溫下，將10% Pd/C(Aldrich cat no 205699，0.30克)加入至攪拌中、溶解於MeOH(75毫升)的2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(2.71克，5.96毫莫耳)之溶液，在氫氣(1大氣壓)下持續攪拌2天，然後經由Celite將混合物過濾，減壓下濃縮，製得化合物(1.83克，84%)，為黃色油質物。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 Cl)：δ 7.70－7.60(m,4H),7.08(t,1H),7.00－6.95(m,1H),6.90－6.87(m,1H),5.56(br.s,1H),3.73－3.65 min(m,4H),2.04－1.92(m,1H),1.76－1.64(m,1H),1.56－1.42(m,1H),0.92(d,6H)。
f)4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為95%，係由2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，使用步驟(c)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 Cl)：δ 7.77－7.64(m,4H),7.57－7.54(m,1H),7.40－7.35(m,1H),7.31－7.28(m,1H),3.77(t,1H),3.70(s,3H),3.07－1.95(m,1H),1.75－1.65(m,1H),1.54－1.40(m,1H),0.93(dd,6H)；質譜(ESI,m/z)：365(M－H)。
g)2－(3－氟－4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－乙基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為53%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯及3－氟－4－三氟甲氧基苯基硼酸，使用步驟(d)中描述的條件下製備。1 H－NMR(400 MHz,CD3 Cl)：δ1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.73(br,s,4H),7.63(t,1H),7.57(t,1H),7.51(t,1H),7.45(m,1H),7.40(m,2H),3.80(m,1H),3.70(s,3H),2.07(m,1H),1.75(m,1H),1.55(m,1H),0.95(d,6H)。
h)2－(3－氟－4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－乙基－戊酸
在30℃下，將2－(3－氟－4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－乙基－戊酸甲基酯(2毫克)，THF(1毫升)，在甲醇內之10% LiOH(0.3毫升)及H2 O(0.3毫升)一起攪拌3小時，真空下濃縮，殘留物以水稀釋後，以濃鹽酸酸化，水溶液層以DCM萃取，並經由聚四氟乙烯過濾器過濾，真空下將溶液濃縮，製得固態殘留物，使用反相製備性HPLC將其純化(MeCN,H2 O)，製得標題產物(11毫克,44%)。
1 H－NMR(CD3 Cl：400 MHz)：δ 7.70(br.s,4H),7.61(t,1H),7.55(t,1H),7.51(t,1H),7.43(m,1H),7.38(m,2H),3.79(m,1H),2.05(m,1H),1.76(m,1H),1.55(m,1H),0.93(d,6H)。
中間物A
4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為71%，係由2－(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(製備於實例26 ，步驟(c))，使用步驟(d)中之3,5－雙 －三氟甲基苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d－f)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 Cl)：δ 7.96(s,2H),7.94(s,1H),7.55(m,1H),7.38(m,2H),3.80(t,1H),3.71(s,3H),2.01(m,1H),1.71(m,1H),1.49(m,1H),0.94(d,6H)。
中間物B
2－(3'－氟－5－三氟甲磺醯基氧－5'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為66%，係由2－(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(實例26 ，步驟(c)中製備)，在實例26 ，步驟(d－f))中描述的條件下，使用步驟(d)中之3－氟－5－三氟甲基苯基硼酸製備。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 Cl)：δ1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.58(s,1H),7.53(m,1H),7.44(dm,1H,J＝9.1Hz)7.39(m,1H),7.36(m,1H),7.33(m,1H),3.78(m,1H),3.70(s,3H),2.03(m,1H),1.71(m,1H),1.49(m,1H),0.94(d,6H,J＝6.8 Hz)。
中間物C
2－(4'－氯－5－三氟甲磺醯基氧－3'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為70%，係由2－(3－苯甲基氧－5－三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(實例26 ，步驟(c)中製備)，在實例26 ，步驟(d－f))中描述的條件下，使用步驟(d)中之4－氯－5－三氟甲基苯基硼酸製備。
實例27
2－(3－氟－4－三氟甲氧基－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3－氟－4－三氟甲氧基－3",5"－雙－三氟甲基[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為73%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(製自中間物A )及3－氟－4－三氟甲氧基苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3－氟－4－三氟甲氧基－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為45%，係由2－(3－氟－4－三氟甲氧基－3",5"－雙－三氟甲基[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ,步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.99(m,2H),7.89(m,2H),7.67(t,1H),7.57(t,1H),7.54(t,1H),7.43(m,1H),7.39(m,2H),3.81(m,1H),2.07(m,1H),1.75(m,1H),1.55(m,1H),0.96(d,6H)。
實例28
2－(3－氟－4－氯－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3－氟－4－氯－3",5"－雙 －三氟甲基[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為65%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(製備的中間物A )以及3－氟－4－氯苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3－氟－4－氯－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為37%，係由2－(3－氟－4－氯－3",5"－雙－三氟甲基[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.00(m,2H),7.90(m,2H),7.62(t,1H),7.58(t,1H),7.54(t,1H),7.49(dd,1H),7.41(dd,1H),7.34(dd,1H),3.84(m,1H),2.10(m,1H),1.78(m,1H),1.59(m,1H),0.97(d,6H)。
實例29
2－(3"－氟－3,5,5"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3"－氟－3,5,5"－三－三氟甲基－[1,1'；3"1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為91%，係由2－(3'－氟－5－三氟甲磺醯基氧－5'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯(製備的中間物B )以及3,5－雙 －三氟甲基苯基硼酸，在實例26，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3"－氟－3,5,5"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為33%，係由2－(3"－氟－3,5,5"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.01(br.s,1H),7.91(br.s,1H),7.63(br.d,2H,J＝6.1Hz),7.59(br.s,2H),7.50(br.d,1H,J＝8.3 Hz),7.37(br.d,1H,J＝8.1Hz),3.90(br.s,1H),2.14(br.s,1H),1.80(br.s,1H),1.60(br.s,1H),0.97(br.s,6H)。
實例30
2－(3,5－雙－三氟甲基－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3,5－雙－三氟甲基－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為50%，係由2－(4'－氯－5－三氟甲磺醯基氧－3'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯(製備的中間物C )以及3,5－雙 －三氟甲基苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3,5－雙－三氟甲基－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為61%，係由2－(3,5－雙 －三氟甲基－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.98(s,2H),7.88(1H),7.85(1H),6.65(d,1H),7.56－7.50(m,3H),7.25(1H),3.73(t,1H),1.97(m,1H),1.69(m,1H),1.47(m,1H),0.86(m,6H)。
實例31
2－(3,5－二氟－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3,5－二氟－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為40%，係由2－(4'－氯－5－三氟甲磺醯基氧－3'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯(製備的中間物C )以及3,5－二氟苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.58(s,1H),7.52(s,2H),7.15(d,2H),6.83(t,1H),3.80(t,1H),3.70(s,3H),2.04(m,1H),1.73(m,1H),0.95(d,6H)。
b)2－(3,5－二氟－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為99%，係由2－(3,5－二氟－4"－氯－3"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.89(d,2H),7.70(dd,1H),7.61(s,1H),7.59(m,1H),7.53(m,2H),7.13(m,2H),6.84(tt,1H),3.84(t,1H),2.10(m,1H),1.77(m,1H),1.58(m,1H),0.97(d,6H)。
實例32
4－甲基－2－(3,5,3"－三氟－5"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
a)4－甲基－2－(3,5,3"－三氟－5"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為95%，係由2－(3'－氟－5－三氟甲磺醯基氧－5'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊酸甲基酯(製備的中間物B )以及3,5－二氟苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)4－甲基－2－(3,5,3"－三氟－5"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物的收量為36%，係由4－甲基－2－(3,5,3"－三氟－5"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63(br.s,1H),7.60(br.s,1H),7.55(br.s,1H),7.49(br.d,1H,J＝9.1Hz),7.13(dm,2H,J＝6.3Hz),6.84(tm,1H,J＝8.8Hz),3.87(br.s,1H),2.10(br.s,1H),1.80(br.s,1H),1.58(br.s,1H),0.96(d,6H,J＝6.1Hz)。
實例33
2－(3,5－二氟－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(3,5－二氟－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為72%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(製備的中間物A )，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3,5－二氟－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為61%，係由2－(3,5－二氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.00(m,2H),7.90(m,1H),7.62(m,1H),7.58(m,1H),7.55(m,1H),7.14(m,2H),6.84(m,1H),3.87(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),1.59(m,1H),0.97(d,6H)。
實例34
2－(3－氰基－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基戊酸
a)2－(3－氰基－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為48%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(製備的中間物A )以及3－氰基苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3－氰基－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基戊酸 此標題化合物的收量為68%，係由2－(3－氰基－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.02(m,2H),7.91(m,2H),7.85(m,1H),7.69(m,1H),7.5－7.7(m,4H),3.86(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),1.57(m,1H),0.97(d,6H)。
實例35
4－甲基－2－(3,5,4"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
a)4－甲基－2－(3,5,4"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為68%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(製備的中間物A )以及3,5－雙 －三氟甲基苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3,5－二氟－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為65%，係由4－甲基－2－(3,5,4"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.00(m,4H),7.92(m,2H),7.65(m,1H),7.61(m,2H),3.88(t,1H),2.13(m,1H),1.79(m,1H),1.61(m,1H),0.97(d,6H)。
實例36
2－(5－氰基－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)2－(5－氰基－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為21%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(實例26 ，步驟(f)製得)以及3－氟－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼烷－2－基)－苯甲腈，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(5－氰基－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物的收量為71%，係由2－(5－氰基－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CD3 Cl)：δ 7.64(q,4H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.94－6.92(m,2H),6.89(s,1H),6.82(d,1H),3.70(t,1H),2.01－1.93(m,1H),1.75－1.68(m,1H),1.56－1.51(m,1H),0.92(d,6H)。
實例37
2－(4－氰基－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基戊酸
a)2－(4－氰基－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯
此標題化合物的收量為57%，係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－3',5'－雙 －三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸甲基酯(在中間物A 被製備)及4－氰基苯基硼酸，在實例26 ，步驟(d)中描述的條件下製備。
b)2－(3－氰基－3",5"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基戊酸 此標題化合物的收量為37%，係由2－(4－氰基－3",5"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.00(m,2H),7.91(m,2H),7.77(d,2H),7.72(d,2H),7.66(t,1H),7.63(t,1H),7.58(t,1H),3.86(m,1H),2.11(m,1H),1.78(m,1H),1.58(m,1H),0.96(d,6H)。
實例38
4－甲基－2－(3,5,3",5"－四氟－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基]－戊酸
a)2－(3,5－二羥基－苯基)－4－甲基－戊酸甲基酯
在室溫下，將10%的Pd/C(Aldrich cat no 205699,214毫克)加至攪拌中、溶解於MeOH(30毫升)之2－(3,5－雙－苯甲基氧苯基)－4－甲基－戊－4－烯酸甲基酯(2.14克，5.1毫莫耳)及NaOH(225毫克，5.6毫莫耳)之溶液，在氫氣(1大氣壓)下持續攪拌2小時，將混合物經由Celite過濾，減壓下濃縮，懸浮於水中(15毫升)，以1M鹽酸調整酸鹼度至pH 2，以DCM萃取(3 x 60毫升)；合併的有機層經鹽水(20毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮並以快速管柱層析法純化(矽膠，在石油醚中之0－20% EtOAc)，製得白色濃漿液(1.1克,90%)。
b)2－(3,5－雙 －三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊酸甲基酯
在0℃下，將三氟甲磺酸酐(208微升，1.26毫莫耳)滴入至攪拌中的、溶解在DCM(5毫升)中的2－(3,5－二羥基－苯基)－4－甲基－戊酸甲基酯(50毫克，0.21毫莫耳)及吡啶(195微升，2.52毫莫耳)的溶液內，然後回溫至室溫，1小時後，混合物經1M鹽酸(2毫升)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空下濃縮，製得呈橘色油質物之標題產物(104毫克,99%)，此產物未再精製下被使用於下一步驟。
c)4－甲基－2－(3,5,3",5"－四氟－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯
將2－(3,5－雙 －三氟甲磺醯基氧－苯基)－4－甲基－戊酸甲基酯(104毫克，0.21毫莫耳)、3,5－二氟苯基硼酸(82毫克，0.52毫莫耳)、K2 CO3 溶液(2M,310微升)及DME(2毫升)混合在一起後，通入氮氣三遍，再添加Pd(PPh3 )4 (10毫克，0.01毫莫耳)，在95℃下將混合物加熱過夜(接著進行HPLC)，反應經添加EtOAc(5毫升)稀釋，再相繼地以NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，有機層被乾燥(MgSO4 )，乾燥，在真空下濃縮，製得呈油質的標題化合物，此殘留物經由快速管柱層析法純化(在石油醚內之0－15% EtOAc)，製得標題化合物(75毫克，84%)，為黃色油質物。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.58(br.s,1H),7.52(br.s,2H),7.26(br.s,H),7.15－7.05(m,3H),6.83(m,2H),3.79(br.s,1H),3.70(s,3H),2.06(br.s,1H),1.73(br.s,1H),1.52(br.s,1H),0.94(m,6H)。
b)4－甲基－2－(3,5,3",5"－四氟－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸 此標題化合物的收量為74%，係由4－甲基－2－(3,5,3",5"－四氟－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸甲基酯，在實例26 ，步驟(h)中描述的條件下製備。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.58(br.s,1H),7.52(br.s,2H),7.25(m,1H),7.19(br.s,3H),6.82(m,2H),3.80(m,1H),2.06(m,1H),1.76(m,1H),1.55(m,1H),0.95(m,6H)。
實例39
(R)－2－(4,4"－雙 －三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸
將(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸乙基酯(120克，0.29莫耳)溶解於THF(1.2升)後，加水(240毫升)、LiOH．H2 O(16克，0.32莫耳)並在室溫下攪拌16小時後，過濾，真空下濃縮除去THF，所得的粘稠液體被添加2N的鹽酸水溶液酸化至pH 2，在室溫下，攪拌此白色的懸浮液，經1小時，過濾收集此白色產物，再溶解於EtOAc(500毫升)，分出有機層，乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮，製得(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸(105克,94%)。
1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ 3.64(s,2H),5.18(s,2H),7.02(s,1H),7.24(d,2H),7.34－7.50(m,5H),7.81(d,2H),7.89(d,2H),12.25(bs,0.6H)；就C22H17F3O3(M＋H)計算得的值為387.11，實測得值為387.1。
b)4－苯甲基－3－(2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙醯基)－噁唑啶－2－酮
以機械攪拌著、溶解於THF(104毫升)的(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸(20克，52毫莫耳)的溶液，在－78℃下，加入N－甲基嗎啉(6.3毫升，57毫莫耳)及三甲基乙醯基氯(7.0毫升，57毫莫耳)，內部溫度應維持為低於－70℃，在－78℃下攪拌15分鐘並在0℃下攪拌1小時，濾除白色固體，再冷卻至－78℃以取得濾液中的酸酐，在另一分開的燒瓶，對溶解在THF(109毫升)的(R)－(＋)－4－苯甲基－2－噁唑啶二酮(9.6克，54.4毫莫耳)，於－78℃下，滴入正丁基鋰溶液(溶在己烷之1.6M溶液,34毫升,54.4莫耳)，內部溫度被維持為低於－70℃下，在－78℃下攪拌45分鐘；在－78℃下，插入裹以金屬的對掌之輔助劑至酸酐內，回溫至0℃，經1.5小時，所得混合物在0℃下被再攪拌30分鐘後，添加過量的飽和的氯化銨水溶液予以中止反應，以EtOAc(200毫升)稀釋，有機層以飽和的NaHCO3 溶液(3 x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)洗滌，再經MgSO4 乾燥，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品以ISCO矽膠管柱層析法純化，製得20.3克(72%)的4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙醯基]－噁唑啶－2－酮，為白色固體。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 2.76(dd,1H),3.26(dd,1H),4.19(m,2H),4,35(q,2H),4.69(m,1H),5.13(s,2H),7.04－7.46(m,13H),7.67(s,4H)；就C32H26F3NO4(M＋H)計算得的值為546.18，實測得值為546.3。
c)4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯醯基]－噁唑啶－2－酮
在－78℃下，對溶解於THF(22毫升)之4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙醯基]－噁唑啶－2－酮(6.0克，11.00毫莫耳)之無色的溶液，滴入NaHMDS(溶於THF中之1M溶液，12.11毫升，12.11毫莫耳)，使內部溫度維持低於－75℃，所得的紅色溶液在－78℃下被攪拌30分鐘，再加入3－溴－2－甲基丙烯(4.44毫升，44毫莫耳)並使溫度被維持在低於－75℃，當添加快完成時，系統轉呈綠色，此時快速移去乾冰浴並取代成冰－水浴，繼續完成添加作業，在0℃下將反應混合物再攪拌30分鐘，再以飽和的氯化銨水溶液中止反應，添加EtOAC(100毫升)將其稀釋，有機層以水性NaHCO3 溶液洗滌(3 x 50毫升)，乾燥(MgSO4 )，真空下除去溶劑，粗製品以ISCO矽膠管柱純化，製得4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯醯基]－噁唑啶－2－酮(6.3克，95%)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 1.80(s,3H),2.46(dd,1H),2.75(dd,1H),3.05(dd,1H),3.32(dd,1H),4.08(m,2H),4.59(m,1H),4.80(d,2H),5.13(s,2H),5.48(dd,1H),7.11(d,2H),7.21－7.49(m,11H),7.67(s,4H)；就C36H32F3NO4(M＋H)計算得的值為600.23，實測得值為600.3。
d)4－苯甲基－3－[2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮
將4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯醯基]－噁唑啶－2－酮(6.7克，11.2毫莫耳)溶解於MeOH(150毫升)後，加入10%的Pd/C(670毫克，10w%)，在45－45 psi的氫氣壓下將此黑色的懸浮液進行氫化反應，過夜，經celite過濾，真空下除去溶劑，製得相對地純的4－苯甲基－3－[2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮(5.4克,93%)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.94(d,3H),0.98(d,3H),1.54(m,1H),1.74(m,1H),2.12(m,1H),2.79(dd,1H),3.36(dd,1H),4.11(m,2H),4.62(m,1H),5.25(t,1H),6.97(m,2H),7.21－7.37(m,6H),7.67(s,4H)；就C29H28F3NO4(M＋H)計算得的值為512.20，實測得值為512.3。
e)三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯
將4－苯甲基－3－[2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮(32克，62.6毫莫耳)溶解於二氯甲烷(170毫升)後，添加吡啶(15.0毫升)，將混合物冷卻至0℃，使內部的溫度維持在低於5℃下，添加三氟甲磺酸酐(16毫升，94毫莫耳)，於0℃下再攪拌0.5小時，反應混合物被倒至由1N HCl(100毫升)及水－冰(25克)的混合物上並攪拌0.5小時，水溶液層以二氯甲烷萃取(2 x 100毫升)，合併有機層，以水(2 x 100毫升)、飽和的NaHCO3 水溶液(2 x 100毫升)、及鹽水(2 x 100毫升)洗滌，有機層被乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮，製得帶紅色的液體，使用ISCO管柱層析法純化，製得三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(34克，84%)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.96(d,3H),0.98(d,3H),1.52(m,1H),1.77(m,1H),2.13(m,1H),2.79(dd,1H),3.37(dd,1H),4.14(m,2H),4.67(m,1H),5.33(t,1H),7.20－7.38(m,7H),7.70(m,5H)；就C30H27F6NO6S(M＋H)計算得的值為644.15，實測得值為644.2。
f)4－苯甲基－3－[2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮
將三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(4.03克，6.27毫莫耳)、4－(三氟甲基)苯基硼酸(1.34克，7.05毫莫耳)、1,2－二甲氧基乙烷(24毫升)及Na2 CO3 的水溶液(2M，3.2毫升,6.4毫莫耳)所成混合物，在室溫下，一面通入氮氣，一面攪拌，經10分鐘，然後加入Pd(Ph3 )4 (1.45克，1.25毫莫耳)，加熱迴流(95℃)，經1小時，添加EtOAc(50毫升)以稀釋紅－棕色的混合物，再經飽和的NaHCO3 水溶液(3 x 50毫升)及鹽水(2 x 50毫升)洗滌，有機層被乾燥(Na2 SO4 )，在真空下濃縮，粗製品以ISCO管柱層析法純化，製得4－苯甲基－3－[2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮(3.2克,79%)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.58(m,1H),1.80(m,1H),2.17(m,1H),2.79(dd,1H),3.39(dd,1H),4.12(m,2H),4.65(m,1H),5.35(t,1H),7.22－7.37(m,5H),7.68－7.76(m,11H)；就C36H31F6NO3(M＋H)計算得的值為640.22，實測得值為640.3。
g)(R)－2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 將4－苯甲基－3－[2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮(3.66克，5.7毫莫耳)溶解於THF(24毫升)後，加入水(8毫升)，冷卻至0℃，加入LiOH－H2 O(240毫克，5.7毫莫耳)及30% H2 O2 (1.95毫升，17.2毫莫耳)，在0℃下攪拌15分鐘，過量的H2 O2 經添加1.5M的Na2 SO3 水溶液(11.5毫升，17.2毫莫耳)中止反應，在室溫下攪拌10分鐘，真空下除去有機溶劑，所得液體經添加1N的鹽酸水溶液使酸化至pH＝2，水溶液層以EtOAc萃取(3 x 50毫升)，乾燥(MgSO4 )，真空下濃縮，粗製品以ISCO矽膠管柱層析法純化，製得(R)－2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸(2.5克,92%)。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.96(d,6H),1.59(m,1H),1.79(m,1H),2.08(m,1H),3.83(t,1H),7.58(d,2H),7.69(t,1H),7.72(s,8H)；就C26H22F6O2(M＋H)計算得的值為481.15，實測得值為481.2。
實例40
(S)－2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
a)4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙醯基]－噁唑啶－2－酮
此標題化合物係由(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙酸及(S)－(－)－4－苯甲基－2－噁唑啶酮，根據合成化合物39a 的相同方法製備。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 2.76(dd,1H),3.26(dd,1H),4.19(m,2H),4.35(q,2H),4.69(m,1H),5.13(s,2H),7.04－7.46(m,13H),7.67(s,4H)；就C32H26F3NO4(M＋H)計算得的值為546.18，實測得值為546.3。
b)4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯醯基]－噁唑啶－2－酮
此標題化合物係由4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－乙醯基]－噁唑啶－2－酮(40a )，根據合成化合物39b 的相同方法製備。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 1.80(s,3H),2.46(dd,1H),2.75(dd,1H),3.05(dd,1H),3.32(dd,1H),4.08(m,2H),4.59(m,1H),4.80(d,2H),5.13(s,2H),5.48(dd,1H),7.11(d,2H),7.21－7.49(m,11H),7.67(s,4H)；就C36H32F3NO4(M＋H)計算得的值為600.23，實測得值為600.3。
c)4－苯甲基－3－[2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮
此標題化合物係由4－苯甲基－3－[2－(5－苯甲基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊－4－烯醯基]－噁唑啶－2－酮(40b )，根據合成化合物39c 的相同方法製備。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.94(d,3H),0.98(d,3H),1.54(m,1H),1.74(m,1H),2.12(m,1H)2.79(dd,1H),3.36(dd,1H),4.11(m,2H),4.62(m,1H),5.25(t,1H),6.97(m,2H),7.21－7.37(m,6H),7.67(s,4H)；就C29H28F3NO4(M＋H)計算得的值為512.20，實測得值為512.3。
d)三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羧基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯
此標題化合物係由4－苯甲基－3－[2－(5－羥基－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮(40c )，根據合成化合物39d 的相同方法製備。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.96(d,3H),0.98(d,3H),1.52(m,1H),i.77(m,1H),2.13(m,1H),2.79(dd,1H),3.37(dd,1H),4.14(m,2H),4.67(m,1H),5.33(t,1H),7.20－7.38(m,7H),7.70(m,5H)；就C30H27F6NO6S(M＋H)計算得的值為644.15，實測得值為644.2。
e)4－苯甲基－3－[2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮
此標題化合物係由三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(40d )，根據合成化合物39e 的相同方法製備。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.58(m,1H),1.80(m,1H),2.17(m,1H),2,79(dd,1H),3.39(dd,1H),4.12(m,2H),4.65(m,1H),5.35(t,1H),7.22－7.37(m,5H),7.68－7.76(m,11H)；就C36H31F6NO3(M＋H)計算得的值為640.22，實測得值為640.3。
f)(S)－2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸 此標題化合物係由4－苯甲基－3－[2－(4,4"－雙－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊醯基]－噁唑啶－2－酮(40e )，根據合成化合物39 的相同方法製備。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ 0.96(d,6H),1.59(m,1H),1.79(m,1H),2.08(m,1H),3.83(t,1H),7.58(d,2H),7.69(t,1H),7.72(s,8H)；就C26H22F6O2(M＋H)計算得的值為481.15，實測得值為481.2。
實例41
(S)－2－(3,5－二氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(中間物實例40c )與3,5－二氟－苯基－硼酸，在實例40 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.96(d,J＝6.60 Hz,6H),1.53－1.64(m,1H),1.78(ddd,J＝13.88,7.21,7.03 Hz,1H),2.04－2.12(m,1H),3.83(t,J＝7.70 Hz,1H),6.80－6.86(m,1H),7.11－7.16(m,2H),7.54(d,J＝1.47 Hz,1H),7.58(s,1H),7.64(t,J＝1.59 Hz,1H),7.71(s,4H)。
實例42
(R)－2－(3,5－二氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(中間物實例39d )與3,5－二氟－苯基－硼酸，在實例39 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.96(d,J＝6.60 Hz,6H),1.53－1.80(m,2H),1.78(dt,J＝14.00,7.06 Hz,1H),2.08(dd,J＝14.55,7.46 Hz,1H),3.83(t,J＝7.70 Hz,1H),6.80－6.86(m,1H),7.13(s,1H),7.14－7.16(m,1H),7.54(d,J＝1.22 Hz,1H),7.58(s,1H),7.64(d,J＝1.47 Hz,1H),7.72(s,4H)。
實例43
(S)－4－甲基－2－(3,5,4"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(中間物實例40c )與3,5－雙－三氟甲基－苯基－硼酸，在實例40 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.94－0.99(m,6H),1.60(dt,J＝13.45,6.72 Hz,1H),1.79(ddd,J＝13.82,7.09,6.97 Hz,1H),2.11(dt,J＝13.76,7.67 Hz,1H),3.86(t,J＝7.83 Hz,1H),7.56(d,J＝1.71 Hz,1H),7.63－7.68(m,2H),7.73(s,4H),7.90(s,1H),8.02(s,2H)。
實例44
(R)－4－甲基－2－(3,5,4"－三－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(中間物實例39d )與3,5－雙－三氟甲基－苯基－硼酸，在實例39 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 0.97(d,J＝6.60 Hz,6H),1.60(ddd,J＝13.33,6.60,6.48 Hz,1H),1.79(ddd,J＝13.88,7.21,7.03 Hz,1H),2.07－2.15(m,1H),3.86(t,J＝7.70 Hz,1H),7.56(s,1H),7.65(d,J＝13.69 Hz,2H),7.73(s,4H),7.90(s,1H),8.02(s,2H)。
實例45
(R)－2－(4－氯－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係使用合成化合物39 之類似方法，使用實例39e 中之4－氯苯基硼酸被合成。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ 0.95(d,6H),1.58(m,1H),1.78(m,1H),2.06(m,1H),3.81(t,1H),7.43(m,2H),7.54(m,4H),7.64(t,1H),7.71(s,4H)；就C25H22ClF3O2(M＋H)計算得的值為447.13，實測得值為447。
實例46
(R)－2－(4－異丙基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係使用實例39e 中的4－異丙基苯基硼酸，根據合成化合物39 中描述的類似方法被合成。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ 0.94(d,6H),1.30(d,6H),1.58(m,1H),1.78(m,1H),2.05(m,1H),2.97(m,1H),3.80(t,1H),7.32(d,2H),7.54(m,4H),7.70(m,5H)；就C28H29F3O2(M＋H)計算得的值為455.21，實測得值為455.3。
實例47
(R)－2－(4－氯－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係使用實例39e 中的4－氯－3－氟苯基硼酸，根據製備化合物39 中描述的類似方法被合成；1 H－NMR(CDCl3 )；δ 0.96(d,6H),1.58(m,1H),1.77(m,1H),2.07(m,1H),3.83(t,1H),7.33－7.64(m,6H),7.71(s,4H)；就C25H21ClF4O2(M＋H)計算得的值為465.12，實測得值為465。
實例48
2－(4－乙醯基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與4－乙醯基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.88(dd,J＝6.78,2.26 Hz,6H),1.42－1.52(m,1H),1.67(ddd,J＝13.75,7.16,6.97 Hz,1H),1.91－2.01(m,1H),2.55(s,3H),3.76(t,J＝7.72 Hz,1H),7.59(t,J＝5.84 Hz,2H),7.66－7.81(m,7H,)8.01(d,J＝8.29 Hz,2H)；就C27H25F3O3(M＋H)計算得的值為455.18，實測得值為455。
實例49
2－(3－二甲基胺基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係由4－甲基－2－(5－三氟甲磺醯基氧－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基)－戊酸乙基酯(中間物實例1g )與3－二甲基胺基－苯基硼酸，在實例1 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(300 MHz,MeOD)δ ppm 0.99(dd,J＝6.59,2.45 Hz,6H),1.58(dt,J＝13.28,6.73 Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.75,7.16,6.97 Hz,1H),2.03－2.13(m,1H),3.32(s,6H),3.88(t,J＝7.72 Hz,1H),7.49(d,J＝7.91 Hz,1H),7.68－7.83(m,7H),7.86－7.94(m,3H)；就C27H28F3NO2(M＋H)計算得的值為456.21，實測得值為456。
實例50
(S)－2－(4－氯－3－氟－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－4－甲基－戊酸
此標題化合物係使用類似於前述用於製備化合物40 之方法，使用實例40e 中之4－氯－3－氟苯基硼酸製備；1 H－NMR(CDCl3 )；δ 0.96(d,6H),1.58(m,1H),1.77(m,1H),2.07(m,1H),3.83(t,1H),7.33－7.64(m,6H),7.71(s,4H)；就C25H21ClF4O2(M＋H)計算得的值為465.12，實測得值為465。
實例51
(R)－4－甲基－2－(4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係使用類似於前述用於製備化合物39 之方法，使用4－(三氟甲氧基)苯基硼酸及實例39e 中之中間物製備；1 H－NMR(CDCl3 )；δ 0.96(d,6H),1.59(m,1H),1.79(m,1H),2.08(m,1H),3.82(t,1H),7.30(d,2H),7.55(d,2H),7.64(m,3H),7.71(s,4H)；就C26H22F6O3(M＋H)計算得的值為497.15，實測得值為497.2。
實例52
(S)－4－甲基－2－(4－三氟甲氧基－4"－三氟甲基－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－戊酸
此標題化合物係由三氟－甲磺酸5－[1－(4－苯甲基－2－氧代－噁唑啶－3－羰基)－3－甲基－丁基]－4'－三氟甲基－聯苯基－3－基酯(中間物實例40c )與4－三氟甲氧基－苯基－硼酸，在實例40 中描述的條件下進行Suzuki偶合反應而製備；1H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.87－0.98(m,6H),1.56(dt,J＝13.39,6.63 Hz,1H),1.75(dt,J＝13.76,6.94 Hz,1H),1.98－2.08(m,1H),3.84(t,J＝7.83 Hz,1H),7.36(t,J＝8.56 Hz,2H),7.64(d,J＝5.62 Hz,2H),7.70－7.80(m,5H),7.84－7.89(m,2H)。
測定根據本發明的化合物對環氧化酵素(cyclooxygenase)－1及環氧化酵素－2(Cox－1,Cox－2)的影響 Cox－1及Cox－2的抑制作用係使用Cayman Chemical Company,Ann Arbor,MI,USA.(Cat.No.760111)提供的Colorimetric Cox抑制劑篩選分析法，根據製造者的指示進行測定。
本發明的化合物在100微莫耳濃度下，將顯現<50%的抑制作用。
就γ－分泌酵素調控的活性篩選本發明的化合物 篩選的進行係使用攜載APP 695－野生型的SKNBE2細胞，係生長於由Gibco提供(cat no.31330－38)的，含有補充以1%的非必要胺基酸之5%的血清/Fe，之DMEM/NUT－混合的F12(HAM)內。
細胞被生長至近乎滿盤(confluency)。
使用揭露於Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67的分析方法進行篩選。
就γ－分泌酵素活性本發明經挑選的化合物之IC50－值 活性範圍：1－10uM(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－乙酸；(實例v)4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－羧酸；(實例xvi)5－(4,4"－二氯－[1,1'；3',1"]聯三苯基－5'－基)－1H－四唑；(實例xvii)
就γ－分泌酵素活性本發明經挑選的化合物之其他的IC50－值
生體(in vivo)內效力的實際示範 本發明之Aβ42降低劑可被使用以治療哺乳動物，例如人類或或是於一種經證實的動物模式(例如，小鼠、大鼠，或天竺鼠)下之AD。
哺乳動物可能未被診斷為帶有AD，或可能不帶有AD的遺傳傾向(genetic predisposition)，但可被轉殖基因成會過度產生且最後堆積Aβ而類似於人類帶有AD之症狀。
Aβ42降低劑可以任何標準的方法以任何標準的型式被投與，例如，但不限於，Aβ42降低劑可呈液體、錠劑或膠囊劑經口服或藉由注射被帶入，Aβ42降低劑可被以能充分降低Aβ42在血液、血漿、血清、腦脊髓液(CSF)、或腦中之值的藥量被投與。
為測定Aβ42降低劑的緊急投與是否能在生體內減少Aβ42的值，可使用，例如，非－轉殖基因的囓齒類，例如小鼠或大鼠，或者使用表現含"Swedish"變異基因之APP695的2－3個月大的Tg2576小鼠或使用由Dr.Fred Van Leuven(K.U.Leuven,Belgium)及其團隊所發展之一種轉殖基因小鼠模式，進行人類澱粉樣蛋白先驅物蛋白質[V7171]的臨床的突變之神經元－專性的表現(Moechars et al.,1999 J.Biol.Chem.274,6483)，此單獨的轉殖基因鼠顯現自發的、進展的蓄積β－澱粉樣蛋白(Aβ)於腦部，最後導致澱粉樣蛋白斑塊沈積於下托層(subiculum)、海馬迴(hippocampus)及皮質區(cortex)；動物在此種年紀在腦中具有高量的Aβ，但無可偵測得的Aβ澱積，以Aβ42降低劑處理的小鼠，將對照於那些未處理或僅以載劑處理的小鼠被檢視，並以標準方法(例如，使用ELISA)定量腦中之可溶的Aβ42值及總Aβ值，處理期間可為數小時至數天且將根據Aβ42降低的結果一旦作用的開始時程可被建立時將被調整。
用於測量在生體內之Aβ42降低之一種典型試驗被出示，但其僅為多種可被使用於最適化可偵測的Aβ值的一種，例如，取一分量的化合物溶解於DMSO(體積相當於最後配製劑體積之十分之一)，渦動後，再以溶解在PBS的10%(w/v)的羥丙基β環狀糊精(HBC,Aldrich,Ref N° 33,260－7)溶液稀釋(1：10)，之後，經超音波下振盪20秒。
Aβ42降低劑可作成單獨的口服劑量給予，服用後經3至4小時後再再將動物犧牲及分析，或是可給予數天後，再於最後一次給藥3至4小時後再將動物犧牲。
動物被犧牲時，收集其血液，血液的收集係在動物被Ketatar(K－他命)、Rompun(Xylazin 2%)及阿托品(Atropin)(2：1：1)之混合物麻醉下，經由心臟穿刺抽取，置於經EDTA處理過的收集管內，在4℃、4000g下離心5分鐘，回收血漿提供分析。
小鼠以Ketatar(K－他命)、Rompun(Xylazin 2%)及阿托品(Atropin)(2：1：1)之混合物麻醉並在4℃下以生理的血清快速灌流(flushed trans－cardially)。
在冠的/額的平面(coronal/frontal plane)之切口，從顱(cranium)及後腦(hindbrain)及前腦(forebrain)移出腦，取出小腦，使用一種中線矢狀切割(midline sagital cut)將前腦平均地分成左半球及右半球。
一個半球立即被浸滇入液態氮內並儲存於－70℃下直到進行均質以供生化的分析。
腦的均質係使用一種Potter，一種玻璃管(無清潔劑，2cm3 )及一種機械均質機(650 rpm)，使用體積為6.5 x 1/2腦重量之帶有蛋白酶抑制劑(Proteinase Inhibitors)(1片/50毫升的Tris/HCl緩衝液，CompleteTM,Roche,Mannheim,Germany)的新配製之20 mM Tris/HCl緩衝液(pH 8.5)作為均質緩衝液。
從－70℃下連同液態氮移出樣品至樣品支撐器內，個別的樣品置於工作台上經數秒的培育被預－溫後再進行均質，均質液被收集於Beckman離心管TLX內並集中置於冰上，再離心，在兩樣品間，Potter及玻璃試管以不含清潔劑之蒸餾水小心地淋洗並以紙吸乾。
在4℃下，使樣品置於經預冷之超離心機內(Beckman,Mannheim,Germany)，以48000 rpm(135.000 x g)轉速，離心1小時又20分鐘，上澄液(含分泌的APP及澱粉樣蛋白胜肽之可溶的劃分)與丸粒(較年長之小鼠之含有膜－束縛的APP－斷片及斑塊－相關的澱粉樣蛋白胜肽的膜劃分)。
小型反相管柱(C18－Sep－Pack Vac 3cc筒,Waters，Massachusetts,MA)被架於真空系統上，以在0.1%三氟乙酸(A－TFA)內之80%的乙腈洗滌，再以0.1% TFA洗滌二遍，然後置入樣品，管柱相繼地經5%及25%的A－TFA洗滌，澱粉樣蛋白胜肽以75%的A－TFA被流洗下來，流洗液被收集在置於冰上之2毫升試管內，於一種濃縮機(speedvac concentrator,Savant,Farmingdale,NY)將溶離液冷凍－乾燥過夜，再溶解於ELISA套組中供應之240微升的樣品稀釋液內。
為定量在腦均質液的可溶的劃分中之人類Aβ－42的量，使用可購得的Enzyme－Linked－Immunosorbent－Assay(ELISA)套組(h Amyloid(342 ELISA high sensitive,The Genetics Company,Zurich,Switzerland)，根據廠商指示的試驗程序進行ELISA分析，簡單地說，準備標準品(一種合成的Aβ1－42之稀釋物)及樣品置於不會結合蛋白質之96－孔的聚丙烯板(Greiner bio－one,Frickenhausen,Germany)上，標準的稀釋物之最後濃度為1000，500，250，125，62.5，31.3及15.6支克/毫升且樣品被配製於ELISA套組中供應樣品稀釋液內，至最後體積為60微升，除了具選擇性抗－Aβ－抗體共軛物(生物素化的偵測抗體)外，將樣品、標準品及空白液(blancs)(50微升)加至抗－Aβ－塗覆的聚苯乙烯醇板上(捕捉抗體選擇地辨認抗原的C－端末端)，在4℃下培育過夜以形成抗體－澱粉樣蛋白－抗體－複合物，接著的一天，加入鏈菌卵白素－過氧化物酶－共軛物(Streptavidine－Peroxidase－Conjugate)，30分鐘後再加入TMB/過氧化物混合物，使受質轉變成有色的產物，經添加硫酸(1M)中止反應，以ELISA－讀取機，透過450 nm濾光片，藉由光比色法測定顏色密度，比較由合成的Aβ1－42製作之標準曲線的吸光度而取得樣品中之Abeta含量。
在這樣的模式下，相較於未經處理的動物，有至少20%Aβ42降低者係有利的化合物。
口服劑量30mpk於4小時之時間點下的生體內數據
儘管前述說明書講授本發明的原理，並提供說明用的例證，可理解的，本發明的實踐包含下述申請專利範圍內主張之所有常用的變造物、改編物及/或修飾物。
被披露於上述說明書中之所有的刊物，以其整體被併入於此為參考。

Claims (20)

  1. 一種具式(I)之化合物 其中X為一個鍵或-CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為，各自獨立地，挑選自包括：H；挑選自CH3 ，C2 H5 ，異-C3 H7 ，正-C3 H7 ，異-C4 H9 ，正-C4 H9 ，第二-C4 H9 ，第三-C4 H9 之烷基；挑選自C2 H3 ，異-C3 H5 ，正-C3 H5 ，正-C4 H7 ，異-C4 H7 ，第二-C4 H7 之烯基；其中在任一烷基或烯基上之一或多個H原子可選擇地經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br，I及CF3 的取代基取代；R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H；F；Cl；Br；I；CN；OH；C(O)N(R7 R8 )；S(O)2 R7 ；SO2 N(R7 R8 )；S(O)N(R7 R8 )；N(R7 )S(O)2 R8 ；N(R8 )S(O)R8 ；S(O)2 R7 ；N(R7 )S(O)2 N(R8 R8a )；SR7 ；N(R7 R8 )；N(R7 )C(O)R8 ；N(R7 )C(O)N(R8 R8a )；N(R7 )C(O)OR8 ；OC(O)N(R7 R8 )；C(O)R7 ；經取代的及無取代的C1 -C4 -烷基以及經取代的及無取代的C1 -C4 -烷氧基，且兩者的C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -烷氧基上的取代基為挑選自OH，F，Cl，Br，I，CF3 ； R7 ，R8 ，R8a 為獨立地挑選自包括H；C1 -C4 -烷基；雜環基；及C3-7 環烷基，其中C1 -C4 -烷基；雜環基；及C3-7 環烷基選擇地可經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br，I及CF3 之取代基取代；R9 ，及R10 獨立地為H，F，或CF3 ；Y為一種羧基-C(O)OH或一種經取代的或無取代的四唑基；以及其酯類及藥學上可接受的鹽類，前提條件為下列化合物被排除：3,5-聯苯甲酸、3,5-二(2-甲氧基苯基)苯甲酸、3,5-二(3-甲氧基苯基)苯甲酸及3,5-二(2-氯苯基)苯甲酸。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中：X為-CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為，各自獨立地，挑選自包括H；挑選自CH3 ，C2 H5 ，異-C3 H7 ，正-C3 H7 ，異-C4 H9 ，正-C4 H9 ，第二-C4 H9 ，第三-C4 H9 之烷基；其中在任一烷基上之一或多個H原子可選擇地經1或多個獨立地挑選自包括OH，F，Cl，Br及I之取代基取代；R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H，OH，C(1-4) 烷基，C(1-4) 烷氧基，-N(CH3 )2 ，-SO2 CH3 ，CN，-C(O)CH3 ，F，及Cl；其中所述之C(1-4) 烷基及C(1-4) 烷氧基，選擇地可獨立地經1、2或3個挑選自包括OH，I，Br，F，及Cl的取代基取代；Y為一種羧基； 以及其酯類及藥學上可接受的鹽類。
  3. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地選自由下所組成之群組：OCF3 ，OCH3 及CF3 ；以及其酯類及藥學上可接受的鹽類。
  4. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中：X為-CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；以及其酯類及藥學上可接受的鹽類。
  5. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中：X為-CR5 R6 之基，其中R5 及R6 為H；或R5 為H且R6 為CH3 ，C2 H5 ，C3 H7 或C4 H9 或彼等之異構物；R1 ，R2 ，R3 及R4 獨立地為挑選自包括下述基：H，OH，C(1-4) 烷基，-N(CH3 )2 ，-SO2 CH3 ，CN，OCF3 ，-C(O)CH3 ，OCH3 ，CF3 ，F，及Cl；以及其酯類及藥學上可接受的鹽類。
  6. 一種挑選自包括下述的化合物：(i)4"-氯-4-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(ii)(4"-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(iii)(3-氯-4"-三氟甲基[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(iv)(4-羥基-4"-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'- 基)-乙酸(v)(4,4"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(vi)[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基-乙酸(vii)(4,4"-雙-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(viii)(4,4"-二氟-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(ix)(3,3"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(x)(3,3"-雙-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(xi)(4,4"-二甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(xii)(4,4"-二甲氧基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-乙酸(xiii)2-(4,4"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-戊酸(xiv)(R)-2-(4,4"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-戊酸(xv)(S)-2-(4,4"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-戊酸(xvi)4,4"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-羧酸(xvii)5-(4,4"-二氯-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-1H-四唑(xviii)2-(4,4"-雙-三氟甲基-[1,1'；3',1"]聯三苯基-5'-基)-4-甲基-戊酸以及其酯類及藥學上可接受的鹽類。
  7. 一種挑選自包括下述的化合物： 以及其酯類及藥學上可接受的鹽類。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其係作為醫藥品。
  9. 一種根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物之用途，係用於製備供γ-分泌酵素的調控之醫藥品。
  10. 一種根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物之用途，係用於製備與Aβ42-產生的升高值相關的疾病治療用醫藥品。
  11. 一種根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物之用途，係用於製備供治療阿滋海默氏病之醫藥品。
  12. 一種藥學組成物，包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物混合於一種惰性載劑中。
  13. 一種製備根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物之方法，包括下述的步驟：a)於一種鹼金屬氫化物存在下，以苯甲醇處理一種二鹵化氟苯(dihalidefluorobenzene)化合物；b)於一種鹼金屬氫化物及一種金屬鹵化物存在下，以一種適當的丙二酸酯衍生物處理上述產物；c)在酸性溶劑內進行處理；d)偶合至一種硼酸；e)移除苯甲醚保護基；f)轉換所得的羥基化合物成一種三氟甲磺酸鹽並偶 合至一種硼酸；g)選擇地對所得的三苯基化合物進行烷化反應；h)將酯轉變成酸。
  14. 根據申請專利範圍第13項的方法，其中該二鹵化氟苯化合物為二溴氟苯。
  15. 一種製備根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物之方法，包括下述的步驟：a)將一種二羥基苯基乙酸衍生物轉變成一種雙-三氟甲磺酸鹽；b)將此雙-三氟甲磺酸鹽偶合至一種硼酸(boronic acid)；c)選擇地對所得的三苯基化合物進行烷化反應；d)將酯轉變成酸；e)將外消旋混合物解析成鏡像物。
  16. 一種製備根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物之方法，包括下述的步驟：a)將一種二羥基苯甲腈轉變成一種雙-三氟甲磺酸鹽；b)將此雙-三氟甲磺酸鹽偶合至一種硼酸；c)進行腈之水解；或d)將腈轉變成四唑。
  17. 一種製備醫藥品的方法，包括下述的步驟：a)製備根據申請專利範圍第1項的化合物；以及b)配製含所述化合物之醫藥品。
  18. 一種供γ-分泌酵素的調控以治療哺乳動物疾病的醫藥組成物，包括治療有效量的根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物。
  19. 一種用於治療哺乳動物與Aβ42-產生的升高值相關的疾病的醫藥組成物，包括治療有效量的根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物。
  20. 一種用於治療哺乳動物的阿滋海默氏病的醫藥組成物，包括治療有效量的根據申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物。
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