CN101888990B - 连接有酰胺的γ-分泌酶调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下所示的式I化合物，其中说明书中提供了A、R1R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义。式I的化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
Description
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年10月19日提交的美国临时专利申请No.60/981,170的权利。上述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文以用于各种目的。
技术领域
本发明涉及由以下通式I表示的化合物的使用，说明书中提供了A、R1 R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义。式Ⅰ的化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和行为稳定性AD困扰着6％-10％的65岁以上人群，以及高达50％的85岁以上人群。它是导致痴呆的首要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。
AD的病因并不单一，不过已将其与某些危险因素相关联，包括(1)年龄，(2)家族史，(3)以及头部创伤；其他因子包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽(A-beta、Abeta或Aβ)。据信其变体Aβ1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要病原体。另一个变体为Aβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白、β淀粉样前体蛋白(beta-APP或APP)的蛋白酶解产物。
已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者中，迟发型的AD已被关联到载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因，并且最近发现的α2-巨球蛋白中的突变可能与至少30％的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为Abeta肽(A β)(尤其是A β42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为AD的“淀粉样级联假说”(Tanzi and Bertram，2005，Cell 120，545(Tanzi与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。A β肽的产生与AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解A β的产生机制，并且强烈证明了需要在调节A β含量方面的治疗方法。
A β肽的释放由至少两种蛋白酶解活性进行调节，这两种蛋白酶解活性是指β-分泌酶和γ-分泌酶，分别在A β肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-APP β(s β)，而保留11kDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被γ-分泌酶切割后产生A β肽。对于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型A β42的含量呈选择性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为A β42是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。
现已清楚，γ-分泌酶活性不应归于一种特定蛋白，而是事实上与一群不同的蛋白相关。
γ-分泌酶活性存在于多蛋白复合体，该复合体包含至少四种组分：早老蛋白(PS)异型二聚体、nicastrin、aph-1和pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸盐在此异型二聚体的界面处。最近有人提出nicastrin起到γ-分泌酶底物受体的作用。γ-分泌酶的其他成员的功能还未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004.Curr.AlzheimerResearch 1(3)：175-181(Steiner，当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181页))。
因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但γ-分泌酶复合体已成为寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。
已提出多种靶向阿尔茨海默病中的γ-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，开发γ-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和调节剂(Marjaux etal.，2004.Drug Discovery Today：(Marjaux等人，今日药物开发：治疗策略，2004年，第1卷第1-6页))。因此，有多种以分泌酶作为靶标的化合物已得到描述(Larner，2004.Secretases as therapeutics targets inAlzheimer’s disease：patents 2000-2004.Expert Opin.Ther.Patents 14，1403-1420(Larner，作为阿尔茨海默病中的治疗靶标的分泌酶：专利2000-2004，治疗术专利专家评论，2004年，第14卷第1403-1420页))。
事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，研究显示了某些非甾体抗炎药(NSAID)对γ-分泌酶的作用(Weggen et al(2001)Nature414，6860，212 and WO 01/78721 and US 2002/0128319；Morihara et al(2002)J Neurochem.83，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440(Weggen等人，自然杂志，2001年，第414卷第6860期第212页以及WO 01/78721和US 2002/0128319；Morihara等人，神经化学杂志，2002年，第83卷第1009页；Eriksen，临床研究杂志，2003年，第112卷第440页))。使用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以导致不良副作用)以及低中枢神经系统(CNS)渗透性(Peretto et al.，2005，J.Med.Chem.48，5705-5720(Peretto等人，药物化学杂志，2005年，第48卷第5705-5720页))。
因此，强烈需要能调节γ-分泌酶活性，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径的新型化合物。
本发明的目的是提供这样的化合物。
发明内容
本发明包括由以下通式(I)表示的化合物：
其中：
A选自苯基、杂环基和杂芳基；
R1选自H、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被独立选自F、Cl、Br、I和CF3的一个、两个或三个取代基取代；
R2选自H、苄基、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被独立选自F、Cl、Br、I和CF3的一个、两个或三个取代基取代；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)OC(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、取代的和未取代的C1-C4-烷基以及取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基两种基团的取代基均选自F、Cl、Br、I、CF3；
R4、R5、R7和R8独立选自OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
具体实施方式
本发明包括由以下通式(I)表示的化合物：
其中
A选自苯基、杂环基和杂芳基；
R1选自H、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被独立选自F、Cl、Br、I和CF3的一个、两个或三个取代基取代；
R2选自H、苄基、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被独立选自F、Cl、Br、I和CF3的一个、两个或三个取代基取代；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)OC(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、取代的和未取代的C1-C4-烷基以及取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基两种基团的取代基均选自F、Cl、Br、I、CF3；
R4、R5、R7和R8独立选自OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A选自苯基和杂芳基；
R1选自H、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；
R2选自H、苄基、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、C；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)OC(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A选自苯基和吡啶基；
R1选自H、CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9；
R2选自H、苄基、烷基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9和CH2CH2CH(CH3)2；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A为苯基；
R1为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH2CH(CH3)2；
R2为H
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在本发明的另一个实施例中：
A为苯基；
R1为CH2CH(CH3)2；
R2为H
R3为CF3或F；
R4为H、F或CF3；
R5为H或F；
R6为CF3；
R7和R8为H；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
本发明的另一个实施例包含选自以下物质的化合物：
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及上述实例或式Ⅰ中所述的用作药物的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式Ⅰ所述的化合物用于制备调节γ-分泌酶的药物的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式Ⅰ所述的化合物用于制备治疗与A β42产生量升高相关的疾病的药物的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式Ⅰ所述的化合物用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗哺乳动物以调节γ-分泌酶的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式Ⅰ化合物给予该哺乳动物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗哺乳动物中与A β42产生量升高相关的疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式Ⅰ化合物给予该哺乳动物。
本领域技术人员会认识到式Ⅰ的化合物可以在其结构中具有一个或多个不对称碳原子。意图本发明将化合物的单一对映体形式、外消旋混合物以及存在对映体过量的对映体混合物包括在其范围内。
本发明的一些化合物和/或它们的盐或酯将以不同的立体异构形式存在。所有这些形式均是本发明的主题。
以下所描述的为本文所包括的本发明化合物的示例性盐。以下所指定的不同的盐的列表并不意味着是完整的和限制性的。
含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可按照本发明来使用，例如可作为它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐来使用。此类盐的更确切例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。
术语“药用的”是指已被诸如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)的监管机构和/或任何其他国家监管机构批准用于动物、优选地用于人类。
本发明化合物各自的盐可以用常规方法获得，这些方法为本领域技术人员所知，例如通过使这些化合物与有机碱或无机碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进行阳离子交换获得。
此外，本发明包括本发明化合物的所有这样的盐，它们由于生理相容性低而并不正好适合在药物中使用，但它们可以用作(例如)化学反应的中间体或制备可药用的盐的中间体，或者它们可能适于以任何适当的方式(例如任何合适的体外测定法)研究本发明化合物的γ-分泌酶调节活性。
应认为本发明包括前体药物，即起效药物的具有比其更优异的递送性能和治疗价值的衍生物。前体药物在体内通过酶学或化学过程转化为活性药物。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的衍生物/前体药物(包括其盐)，这些衍生物/前体药物(包括其盐)包含生理上可耐受的基团和可切割基团，并且在动物中，优选地在哺乳动物中，最优选地在人类中被代谢为本发明化合物。本发明还包括本发明化合物的代谢物。
术语“代谢物”是指在细胞或生物体中，优选地在哺乳动物体内，所有衍生自任何本发明化合物的分子。
优选地，术语“代谢物”是指与在生理条件下在任何此类细胞或生物体中存在的任何分子不同的分子。
通过使用各种适当的方法，本发明化合物的代谢物的结构对于本领域任何技术人员都将是显而易见的。
本发明还涉及用作药物的本发明化合物。这样的化合物如上所定义，且符合药物的定义。下文针对本发明的用途(例如制剂、应用和组合)所描述的实施例也适用于本发明的这个方面。
具体地讲，本发明化合物适用于阿尔茨海默病的治疗。
有关所述用途的详细内容在下文中进一步公开。
此类该化合物可以用于γ-分泌酶活性的调节。
本文所用的术语“γ-分泌酶活性的调节”是指对γ-分泌酶复合体对APP的加工所产生的作用。优选地，它是指这样一种作用：APP加工的总速率保持基本上如没有应用所述化合物时的总速率，但加工产物的相对数量被改变，更优选地以A β42肽的产生量减少的方式改变。例如，可以产生不同的A β种类(例如A β-38或氨基酸序列较短的其他A β肽种类，而不是A β-42)或产物的相对数量不同(例如，A β-40与A β-42的比率改变，优选地升高)。
γ-分泌酶活性可以(例如)通过检测APP剪切进行测定，例如通过测定生成的A β肽种类的含量，最重要的是A β-42的含量(参见下文的实例部分)。
之前已证明γ-分泌酶复合体也参与Notch蛋白的加工。Notch是一种信号蛋白，其在发育过程中起着决定性的作用(例如SchweisguthF(2004)Curr Biol.14，R129(Schweisguth F，2004年，当代生物学，第14卷第R129页)中的综述)。对于所述化合物在治疗中调节γ-分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不干扰γ-分泌酶活性的Notch加工活性，以避免产生可能的不良副作用。因此，优选的是不影响γ-分泌酶复合体的Notch加工活性的化合物。
在本发明的涵义内，“对Notch加工活性的影响”包括Notch加工活性受抑制或活化达某个系数。
如果在30μM的浓度下进行的各自的试验中，所述系数小于20，优选地小于10，更优选地小于5，最优选地小于2，则将化合物定义为对Notch加工活性没有影响，如Shimizu et al(2000)Mol.Cell.Biol，20：6913(Shimizu等人，分子与细胞生物学，2000年，第20卷第6913页)中所述。
此种γ-分泌酶调节可以(例如)在诸如哺乳动物的动物中进行。示例性哺乳动物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和猫。该调节也可以在人类中进行。在本发明的具体实施例中，所述调节在体外或细胞培养物中进行。如本领域技术人员所知，有几种体外测定法和细胞培养物测定法可供使用。
可用于通过蛋白印迹分析测定细胞系或转基因动物中C端APP片段的产生的示例性测定法包括(但不限于)Yan et al.，1999，Nature 402，533-537(Yan等人，自然杂志，1999年，第402卷第533-537页)中所描述的那些方法。
体外γ-分泌酶测定法的例子在WO-03/008635中有所描述。在此测定法中，使适当的肽底物与γ-分泌酶制剂接触，然后测定对底物的切割能力。
γ-分泌酶切割的各种产物(Aβ肽)的浓度可以通过本领域技术人员所知的各种方法进行测定。此类方法的例子包括通过质谱法对肽进行测定或通过抗体进行检测。
可用于表征培养细胞介质和生物流体中可溶性A β肽谱的示例性检测分析法包括(但不限于)Wang et al.，1996，J.Biol.Chem.271，31894-31902(Wang等人，生物化学杂志，1996年，第271卷第31894-31902页)中描述的测定法。此测定法融合使用了以特异性抗体进行Aβ肽的免疫沉淀和以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行肽的检测和定量。
可用于通过ELISA测定A β-40肽和A β-42肽的生成的示例性测定法包括(但不限于)Vassar et al，1999，Science 286，735-741(Vassar等人，科学杂志，1999年，第286卷第735-741页)中所描述的那些方法。更多信息公开于(例如)N.Ida et al.(1996)J.Biol.Chem.271，22908(N.Ida等人，生物化学杂志，1996年，第271卷第22908页)和M.Jensenet al.(2000)Mol.Med.6，291(M.Jensen等人，分子医学，2000年，第6卷第291页)。适当的抗体可得自(例如)The Genetics Company，Inc.(瑞士)。基于抗体的试剂盒还可得自Innogenetics(比利时)。
可以在此类测定法中使用的细胞包括内源性表达γ-分泌酶复合体的细胞以及瞬时或稳定表达γ-分泌酶复合体的一些或所有相互作用因子(interactor)的转染细胞。适用于此类测定法的许多可用细胞系是技术人员已知的。神经元起源或神经胶质起源的细胞和细胞系尤其适用。此外，还可以使用大脑细胞和组织，及其匀浆和膜制品(Xia et al.，1998，Biochemistry 37，16465-16471(Xia等人，生物化学，1998年，第37卷第16465-16471页))。
可以进行此类测定法来(例如)研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。
此外，此类测定法还可以作为对γ-分泌酶复合体的功能研究的一部分来进行。
例如，可以在某些细胞系中表达动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)的γ-分泌酶复合体的一种或多种相互作用因子(为野生型形式或带有某些突变和/或修饰)，随后便可研究本发明化合物的作用。
所使用的相互作用因子的突变形式可以是在某些动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)中已经描述过的突变形式，也可以是在所述动物中以前还未描述过的突变形式。
γ-分泌酶复合体的相互作用因子的修饰包括所述相互作用因子的任何生理学修饰以及在生物系统中被描述为蛋白质的修饰的其他修饰。
此类修饰的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、异戊二烯化、十四烷基化和法尼基化。
此外，本发明化合物可以用于制备调节γ-分泌酶活性的药物。
可以通过不同的方式调节γ-分泌酶的活性，即导致产生各种Aβ肽的不同谱图。
各自的剂量、给药途径、剂型等在下文进一步公开。
本发明还涉及式Ⅰ的化合物用于治疗与A β42产生量升高相关的疾病的用途。伴有A β肽产生量提高并沉积于大脑的疾病通常为阿尔茨海默病(AD)、大脑淀粉样血管病、多发梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症，优选地为AD。
本文所用的术语“治疗”意指所有这样的过程，其中可以是减缓、中断、阻止或遏止疾病的发展，但并不一定表示所有症状的完全消除。
本文所用的术语“A β42产生量提高”是指这样一种状况：由于APP加工的总体提高，使A β42肽的产率升高，或者优选地是指这样一种状况：由于与野生型APP和非病态情况相比，APP加工谱被修饰，使A β42肽的产量提高。
如上文所概述，此类提高的A β42含量是发展或罹患阿尔茨海默病的患者的标志。
本发明的化合物或一部分化合物的一个优点可在于它们的中枢神经系统渗透性增强。
此外，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含与惰性载体相混合的式Ⅰ的化合物。
可将衍生自式Ⅰ化合物的γ-分泌酶调节剂配制为药物组合物，该组合物包含与惰性载体形成混合物的式Ⅰ化合物，其中所述惰性载体为药用载体。
术语“载体”是指据以给予该化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或介质。此类药物载体可以是无菌的液体，例如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，包括(但不限于)花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等等。当药物组合物为口服时，水是优选的载体。当药物组合物为静脉内给予时，盐水和右旋糖水溶液是优选的载体。盐水和右旋糖水溶液以及甘油溶液优选用作注射溶液的液体载体。适当的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，组合物也可以包含微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。这些组合物可以呈现溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等剂型。组合物可以用传统的粘合剂和载体如三甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的载体，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药物载体的例子在E.W.Martin所著的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(《Remington的药物科学》)中有所描述。此类组合物将包含治疗有效量的化合物(优选地以纯化的形式)并共混适量的载体，以给患者提供适当的给药形式。制剂应与给药方式相适应。
本发明化合物及其可药用的盐(任选地与其他药用活性化合物组合)适用于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状。此类另外的化合物包括认知增强药，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、PDE4抑制剂(例如西洛司特(Ariflo))或本领域技术人员已知的适于治疗或预防阿尔茨海默病的任何其他药物。此类化合物还包括降胆固醇药，例如他汀类药物(例如辛伐他汀)。这些化合物可以单独作为药物、互相混合作为药物或者以药物制剂的形式用于动物，优选为哺乳动物，尤其是人类。
还可以有防腐剂或其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。可根据需要使用本领域已知的常规技术将所有载体与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。
本发明还提供一种治疗患有通过调节γ-分泌酶活性得以改善的病症的受试者的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物给予该受试者。
本文所用的术语“受试者”包括但不限于患有通过调节γ-分泌酶活性得以改善的病症的任何动物或经过人工改造的动物。在一个优选的实施例中，受试者为人。
本文所用的药物组合物的“治疗有效量”为足以停止、逆转或降低病症进程的量。药物组合物的“预防有效量”为足以防止病症(即消除、改善和/或延迟病症发生)的量。用于确定本发明药物组合物的治疗有效量和预防有效量的方法在本领域是已知的。例如，可由动物研究的结果以数学方法确定给予人的该药物组合物的有效量。
各种递送体系是已知的，可以用于给予本发明的化合物以治疗阿尔茨海默病或调节γ-分泌酶的活性，例如封装在脂质体、微粒和微胶囊中。如果不直接递送至中枢神经系统(优选为大脑)，有利的是对给药方法进行选择和/或修改，以使得药物化合物能够穿透血脑屏障。
引入方法包括(但不限于)真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外途径以及口服途径。
可以通过任何便利的途径给予化合物，例如通过输注、弹丸式注射、经上皮吸收或经皮肤粘膜内层吸收，还可以连同其他生物活性剂一起给予。
可以全身给予或局部给予。此外，通过任何合适的途径(包括心室内给药和鞘内注射)将本发明的药物组合物引入中枢神经系统是可取的；可使用例如连接贮存器(例如Ommaya贮存器)的心室内给药导管以利于心室内给药注射。也可以采用肺部给予，例如使用吸入器或喷雾器，以及带有气溶胶化剂的制剂。
衍生自式Ⅰ化合物的γ-分泌酶调节剂可以囊泡、特别是脂质体的形式递送(Langer(1990)Science 249，1527)。
可通过控释体系递送衍生自式Ⅰ化合物的γ-分泌酶调节剂。在一个实施例中，可以使用泵(Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14，201；Buchwald et al.(1980)Surgery 88，507；Saudek et al.(1989)N.Engl.J.Med.321，574(Sefton，CRC生物医药工程评论，1987年，第14卷第201页；Buchwald等人，外科杂志，第88卷第507页；Saudek等人，新英格兰医药杂志，1989年，第321卷第574页))。在另一个实施例中，可以使用聚合物材料(Ranger and Peppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23，61；Levy et al.(1985)Science 228，190；During et al.(1989)Ann.Neurol.25，351；Howard et al.(1989)J.Neurosurg.71，858(Ranger和Peppas，高分子科学：高分子综述篇，1983年，第23卷第61页；Levy等人，科学杂志，1985年，第228卷第190页；During等人，神经学年鉴，1989年，第25卷第351页；Howard等人，神经外科杂志，1989年，第71卷第858页))。在又另一个实施例中，可以将控释体系放置在治疗靶标(即大脑)近旁，因此仅需要全身性剂量的一小部分(例如Goodson于1984年在Medical Applications of ControlledRelease，Vol.2，115(控制释放的医学应用，第2卷第115页)中所描述)。其他控释体系由Langer在综述(1990，Science 249，1527(科学杂志，1990年，第249卷第1527页))中进行了讨论。
为了选择适当的给药途径，本领域技术人员也会考虑其他已知的抗阿尔茨海默病药物已经选择的给药途径。
例如，安理申/多奈哌齐和康耐视/他克林(均为乙酰胆碱酯酶抑制剂)目前以口服形式服用，Axura/美金刚(NMDA受体拮抗剂)已作为片剂/液体和静脉注射溶液上市。
此外，本领域技术人员还会考虑NSAID家族成员在临床试验中以及在探索它们对阿尔茨海默病的作用的其他研究中的与给药途径有关的可用数据。
为了选择适当的剂量，本领域技术人员会选择这样一种剂量：其在临床前研究和/或临床研究中已经证明为无毒，并可以与预先给定的值相一致，或者可以偏离这些值。
在制剂中要使用的精确剂量也将取决于给药途径以及疾病或机能失调的严重程度，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况来决定。然而，静脉给药的适当剂量范围通常为每千克体重约20-500微克的活性化合物。鼻内给药的适当剂量范围通常为约0.01mg/kg体重至1mg/kg体重。有效剂量可以从得自体外试验系统或动物模型试验系统的剂量效应曲线推测得到。
示例性动物模型是转基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有双突变KM670/671NL的APP695型。有关参考文献参见(例如)专利US5877399和Hsiaoet al.(1996)Science 274，99(Hsiao等人，科学杂志，1996年，第274卷第99页)以及Kawarabayahsi T(2001)J.Neurosci.21，372(Kawarabayahsi T，神经科学杂志，2001年，第21卷第372页)；Frautschyet al.(1998)Am.J.Pathol.152，307(Frautschy等人，美国病理学杂志，1998年，第152卷第307页)；Irizarry et al.(1997)J.Neuropathol.Exp.Neurol.56，965(Irizarry等人，神经病理学期刊，1997年，第56卷第965页)；Lehman et al.(2003)Neurobiol.Aging 24，645(Lehman等人，老化神经生物学杂志，2003年，第24卷第645页)。
来自几个研究的大量资料可以为本领域技术人员所用，这些资料可指导技术人员为选定的治疗方案选择适当的剂量。
已经公布了许多研究，这些研究中描述了分子对γ-分泌酶活性的作用。示例性研究为Lim et al.(2001)Neurobiol.Aging 22，983(Lim等人，老化神经生物学杂志，2001年，第22卷第983页)；Lim et al.(2000)JNeurosci.20，5709(Lim等人，神经科学杂志，2000年，第20卷第5709页)；Weggen et al.(2001)Nature 414，212(Weggen等人，自然杂志，2001年，第414卷第212页)；Eriksen et al.(2003)J Clin Invest.112，440(Eriksen等人，临床研究杂志，2003年，第112卷第440页)；Yan etal.(2003)J Neurosci.23，7504(Yan等人，神经科学杂志，2003年，第23卷第7504页)。
定义：
术语“烯基”不管是单独使用还是用作取代基的一部分，例如“C1-4烯基(芳基)”，是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中双键由母体烷基分子中两个相邻碳原子各自脱去一个氢原子衍生而成，该基团由单个碳原子脱去一个氢原子衍生而成。原子可以以顺式(Z)或反式(E)构象相对于双键进行取向排列。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。实例包括C2-8烯基或C2-4烯基。
术语“Ca-b”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C1-4代表含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“烷基”是指具有最多12个碳原子、优选最多6个碳原子的直链或支链基团，除非另外指明，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“杂芳基”是指5至7元单环芳环或8至10元二环芳环体系，其中任何环可包含选自N、O或S的1至4个杂原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂环基”是指由单个碳或氮环原子脱去一个氢原子衍生的饱和或部分不饱和的单环基团。典型的杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂卓基等。
常规合成具体实施方式
以下的一般描述仅用作示例性目的，决非意在限制本发明。
可通过在室温下和合适的溶剂混合物(例如水、四氢呋喃(THF)以及甲醇或乙醇)中，于标准酸性或碱性水解条件下(包括与NaOH反应)水解酯II若干小时来获得式Ⅰ的化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式Ⅰ所定义。出于说明目的，酯II是作为烷基酯来显示，但本领域技术人员将认识到水解对于其它酸保护基团也起作用。
可在Buchwald条件下，在2-(二-叔丁基膦)1，1’-联萘和叔丁醇钠以及催化量的Pd(OAc)2存在下，在高温(80-160℃)下，通过苯甲酰胺(任选地被R2取代)与化合物Ⅲa或Ⅲb的偶合反应来获得式Ⅱ化合物。任选地使用卤化烷对所得中间体进行烷基化以将R2置于氮官能团上。
或者，式Ⅱ的化合物可通过化合物Ⅲc与苯甲酰氯在标准条件下例如在二氯甲烷与三乙胺溶液中进行酰化来制备，或通过使用DDC或EDC在DMF溶液中使化合物Ⅲc与苯甲酸偶合来制备。
可通过酚类IV与三氟甲磺酸酐在0℃下，在DCM中，在碱(例如吡啶或三乙胺)存在下的反应来获得化合物Ⅲa。可通过酚类IV与浓HCl或HBr或HI在高温(25至120℃范围内)下的反应来获得中间体Ⅲb。或者，可通过以下方法在温和条件下获得化合物Ⅲb：用频哪醇硼烷在二氧杂环己烷中在三乙胺存在下，在PdCl2催化下，对相应的三氟甲磺酸酯Ⅲa进行处理，获得频哪醇硼酸酯，然后用卤化铜(II)在甲醇-水中对该产物行处理，Nesmejanow等人对该方法进行了描述(Chem Ber.1960，2729)。上述频哪醇硼酸酯还可在THF水溶液中在氯胺-T存在下与NaI反应，获得芳基碘化物，如J.W.Huffman等人(Synthesis，2005，547)所述。
可通过化合物Ⅲa或Ⅲb与二苯甲酮亚胺在非质子溶剂(例如DMF、甲苯或THF)中，在催化量的四(三苯基膦)合钯(0)和三苯基膦存在下进行反应，然后对亚胺中间体进行的含水碱水解，来获得式Ⅲc的化合物。或者，可如下获得化合物Ⅱ：采用硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，将化合物Ⅲc与芳基羧醛、芳基酮、杂芳基羧醛或杂芳基酮进行还原性胺化；所得仲胺产物随后可用卤化烷进行烷基化或与烷基醛进行还原性胺化，以将R2基团置于化合物Ⅱa的胺官能团上。
化合物Ⅳ可以通过化合物Ⅴ的去苄基化进行制备，去苄基化通过在醇(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下对化合物Ⅴ进行氢化来实现。也可以采用其他方法实现去苄基化，例如DCM中使用BBr3、DMSO中使用NaCN/120-200℃或DMF中使用LiCl/120-200℃。
化合物Ⅴ可通过用烷基或烯基卤化物对化合物Ⅵ进行烷基化来制备。在-78℃下用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)在THF或其他非质子溶剂中处理化合物Ⅵ，随后加入亲电子试剂(例如烷基或烯基卤化物)，可得到烷基化的化合物Ⅴ。
或者，化合物Ⅵ可以通过化合物Ⅶ与芳基硼酸在Suzuki条件(碳酸钠水溶液，DME中，Pd(PPh3)4存在下)下进行偶合反应来制备。或者，可在上述条件下将三氟甲磺酸酯转化为硼酸酯，然后使其与芳基溴化物或芳基氯化物偶合，以此获得化合物Ⅵ。
可在1当量吡啶存在下，在0℃下，使用三氟甲磺酸酐的DCM溶液从化合物Ⅷ制备中间体三氟甲磺酸酯化合物Ⅶ。
中间体化合物Ⅷ可以由化合物Ⅸ的单去苄基化制备而得。可以通过在Parr摇动器中，在乙醇或甲醇中，加入1.1当量的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，在Pd-C催化剂存在下，对化合物Ⅸ进行选择性氢解，来实现化合物Ⅸ的选择性单去苄基化。让该反应进行到一当量的氢消耗完为止。
中间体Ⅸ可以容易地由3，5-二羟苯基乙酸甲酯、化合物Ⅹ(可商购获得)与苄基溴和碳酸钾在DMF中在室温下反应制备而得。
式Ⅰ的化合物在羧基＞α位具有手性中心，可以以二种对映体之一(或其混合物，其中可以存在或不存在对映体过量)的形式存在。示出了对映体Ⅰa(R对映体)和Ⅰb(S对映体)。纯对映体Ⅰa和Ⅰb可通过采用手性柱进行手性分离来获得。对映体Ⅰa和Ⅰb也可以通过拆分进行分离，此拆分由分级重结晶形成手性胺盐进行。对映体Ⅰa和Ⅰb也可以由相应酯的外消旋物的动力学拆分获得，此动力学拆分是采用脂肪酶(例如AmanoAk、Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F-15、Amano脂肪酶G(得自Biocatalytics Inc))在含水有机溶剂(例如含水DMF、DMSO、叔丁基乙基醚或Triton X-100水溶液)中进行。
或者，式Ⅰa和Ⅰb化合物可由手性合成制得。式Ⅰa或Ⅰb化合物可由如上所述的手性酚类化合物Ⅳa和Ⅳb获得。
手性化合物Ⅳa和Ⅳb可通过在THF水溶液中用氢氧化锂和过氧化氢分别移除化合物XIIIa和XIIIb的手性辅助基团，随后进行酯化来获得。
化合物XIIIa和XIVb可以通过化合物XIVa和XIIIb分别去苄基化而获得，此去苄基化是通过在醇溶剂(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下进行氢化来实现。
通过用合适的烷基溴化物(包括仲溴丁烷或仲丁烯基溴)分别对化合物XVa和XVb进行烷基化，以将R1基团引入到羧基α位的碳原子上，即可制得化合物XIVa和XIVb。在-78℃下，在THF或其他非质子溶剂中，用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双-(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)处理化合物XVa和XVa，然后通过亲电子试剂(仲丁基溴或仲丁烯基溴)进行加成，分别得到烷基化的化合物XIVa和XVb。
化合物XVa和XVb可通过中间体XVI与4-苄基-噁唑烷酮的R-异构体XVIIa或4-苄基-噁唑烷酮的S-异构体XVIIb的偶合制得(根据Evans方法)。可在THF中，在碱(例如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下，使中间体XVI与三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸异丙酯进行反应，以产生混合的酸酐或酰基氯，然后使混合的酸酐或酰基氯与XVIIa或XVIIb的锂盐在THF中进行反应。
或者，也可使用其他手性辅助基团进行化合物Ⅳa和Ⅳb的手性合成，例如经A G.Myers条件(J.Am.Chem.Soc.1994，116，9361-9362)获得的伪麻黄碱。例如，用(+)或(-)伪麻黄碱处理所述羧酸酰氯或酸酐将得到化合物XVIIIa和XVIIIb。所得酰胺接着用强碱(例如二异丙基氨基锂)在氯化锂存在下处理，然后通过烷基化剂的加成，从而得到相应的烷基化产物XIXa和XIXb。
手性酚类化合物Ⅳa和Ⅳb也可通过先在硫酸水溶液中去除化合物XIXa和XIXb的手性辅助伪麻黄碱，然后通过BBr3/DCM处理除去苄基保护基来制备。
此外，手性酚类化合物XIIIa、XIIIb、XXa和XXb可用作手性中间体制备式Ⅰa和Ⅰb的手性化合物。手性辅助基团在合成的最后阶段于上述条件下除去。
化合物XXIa和XXIb可由手性酚类化合物XIIIa和XIIIb在类似上述的条件下制得。例如，由酚类化合物XIIIa和XIIIb与三氟甲磺酸酐在吡啶-二氯甲烷溶液中反应制得的三氟甲磺酸酯化合物XXIIa和XXIIb，如上所述在Buckwald或Hartwig条件下可产生偶合化合物XXIa和XXIb。
如前所述，化合物XXIIIa和XXIIIb与苯甲酰氯或苯甲酸进行酰化反应，然后在THF水溶液中用氢氧化锂和过氧化氢除去手性辅助基团，可产生式Ⅰa和Ⅰb的手性化合物。
合成工艺
所有的反应均在惰性气氛下进行，除非另有指明。NMR波谱由Bruker dpx400测定获得。方法A的LCMS在安捷伦1100上实施，采用
SB-C18，4.6×75mm，3.5微米色谱柱。色谱柱流速为1ml/min，所用溶剂为水和乙腈(0.1％TFA)，进样体积为10μl。波长为254和210nm。方法描述如下：
| 方法 | 流速 | 溶剂 |
| A | 1ml/min | 0-1.5-95％MeCN1.5-6min 95％4.5-5min 95％-5％MeCN |
缩写
| Ac | 乙酰基 |
| d | 双峰 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DME | 1，2-二甲氧基乙烷 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| e.e. | 对映体过量 |
| Eq | 当量 |
| Et | 乙基 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| g | 克 |
| h | 小时 |
| HPLC | 高效液相色谱法 |
| K2CO3 | 碳酸钾 |
| l | 升 |
| LCMS | 液相色谱-质谱 |
| LDA | 二异丙基氨基锂 |
| M | 摩尔 |
| m | 多重峰 |
| Me | 甲基 |
| min | 分钟 |
| mol | 摩尔 |
| NMR | 核磁共振 |
| q | 四重峰 |
| RT | 保留时间 |
| s | 单峰 |
| sat | 饱和的 |
| t | 三重峰 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
实例1
4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-联苯-3-基]-戊酸
a)(3，5-二苄氧基苯基)-乙酸甲酯
在N2下将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0.385mol)、苄基溴(137mL，1.16mol)、碳酸钾(160g，1.16mol)和DMF(1.5L)的混合物于室温下机械搅拌过夜。将所得反应混合物在搅拌下倒入1.5L的冰水混合物中。过滤获得沉淀，随即使用庚烷对其进行洗涤以去除苄基溴，得到棕色固体形式的标题化合物(123.7g)，将此固体风干后用于下一步反应。1H-NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，3.71(s，3H)，5.05(s，4H)，6.60(s，3H)，7.35-7.50(m，10H)；C23H22O4(M+H)M+H)的计算值为363.15，测定值为363。
b)(3-苄氧基-5-羟基苯基)-乙酸乙酯
取3，5-二苄氧基苯基)-乙酸甲酯(50g，1.38摩尔)与NaOH(6.6g，1.65摩尔)溶于1L的EtOH(存在有10％的Pd-C)中制成溶液，将此溶液在Parr摇动器中进行氢化，直到消耗一当量的氢为止。用浓HCl对此混合物进行酸化，然后去除催化剂和溶剂，得到油残留物。粗产物通过ISCO硅胶柱色谱法(ISCO)进行纯化，使用EtOAC-庚烷作为洗脱液(洗脱梯度为10％到75％的EtOAc)，纯化后获得25克(收率为65％)的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.15-1.20(t，3H)，3.4-(s，2H)，4.05-4.1(q，2H)，4.9(s，2H)，5.5(s，1H)，6.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.207.35(m，5H)；C17H18O4(M+H)的计算值为287.3，测定值为287。
c)(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯
将吡啶(62.5mL，0.78mol)加入到3-(苄氧基-5-羟基苯基)-乙酸乙酯(74.4g，0.26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。将此混合物冷却至0℃。向此冷却溶液中加入三氟甲磺酸酐(65.6mL，0.39mol)，加入时间为1.5h，保持内部温度在5℃以下，再在0℃下搅拌0.5h。将此反应混合物倒入1N HCl(420mL)与湿冰(105g)的混合物中，并搅拌0.5h。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。将各级分合并，用水(2×100mL)、饱和的NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩获得微红色液体(108g)，此液体无需进一步纯化就继续进行下一步骤。
C18H17F3O6S(M+H)的计算值为419.07，测量值为419.1。
d)(5-苄氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-乙酸乙酯
机械搅拌(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸乙酯(108g，0.26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol))、1，2-二甲氧基乙烷(1.1L)和Na2CO3水溶液(2M，129mL，0.26mol)的混合物，同时在室温下通入N210min。向此体系中添加Pd(Ph3)4(480mg，0.42mmol)并加热回流(95℃)2.5h。用EtOAc(0.5L)稀释此红棕色混合物，并用饱和的NaHCO3水溶液(3×200mL)和盐水(2×200mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。粗混合物由ISCO柱色谱法进行纯化，以获得(5-苄氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)，3.66(s，2H)，4.17(q，2H)，5.12(s，2H)，6.99(s，1H)，7.12(s，2H)，7.34-7.49(m，5H)，7.67(s，4H)；C24H21F3O3(M+H)的计算值为415.14，测量值为415.2。
e)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-4-甲基-4-戊烯酸乙酯
在-78℃下向化合物1d(4.9g，11.8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入Li[N(SiMe3)2](1N的THF溶液，14.2mL，14.2mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1h，然后逐滴加入3-溴-2-甲基丙烯(1.25mL，12.4毫摩尔)。将此溶液缓慢升温至-35℃，并在-35℃下搅拌0.5h。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。使有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩，并采用柱色谱法进行纯化，获得透明油状的化合物1e(5.1g，92％)，1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.19-1.29(m，3H)，1.74(s，3H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，3.83(m，1H)，4.11(m，2H)，4.72(s，1H)，4.77(s，1H)，5.12(s，2H)，7.03(s，1H)，7.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.67(s，4H)；C28H27F3O3(M+H)的计算值为469.19，测量值为469。
f)2-(5-羟基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯
将化合物1e(5.1g，10.9mmol)和加在EtOH(50mL)中的10％Pd/C(500mg)的混合物在H2(40psi)下于Par摇动器中氢化20小时。所得反应混合物使用硅藻土进行过滤，浓缩滤液获得透明油状的标题化合物(4.2g，100％)，1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，3H)，1.49-1.61(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.67(t，J＝7.7Hz，1H)，4.10-4.29(m，2H)，6.91(s，1H)，6.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.65(s，4H)；C21H23F3O3(M+H)的计算值为381.16，测量值为381。
g)4-甲基-2-(5-三氟甲烷磺酰氧基-4′-三氟甲基联苯-3-基)-戊酸乙酯
取化合物1f即2-(5-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯(2.8g，7.36mmol)和N-苯基-双-(三氟甲烷磺酰亚胺)(3.16g，8.83mmol)在THF(30mL)中配制成溶液，在N2下向该溶液中加入Et3N(2.05mL，14.7mmol)。将反应混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将该溶液浓缩并采用柱色谱法进行纯化，获得无色稠油状标题化合物(3.7g，98％)；1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 0.94(dd，J＝6.60，1.47Hz，6H)，1.22-1.28(m，3H)，1.46-1.52(m，1H)，1.69(ddd，J＝13.82，7.09，6.97Hz，1H)，1.98-2.06(m，1H)，3.75(t，J＝7.83Hz，1H)，4.10-4.21(m，2H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.75(m，4H)；C22H22F6O5S(M+H)的计算值为513.11，测量值为513。
h)4-甲基-2-[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-联苯-3-基]-戊酸
将化合物1g(40mg，0.078mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰胺(25mg，0.132mmol)、Pd(OAc)2(6.6mg，0.029mmol)、外消旋的-2-(二叔丁基膦)-1，1′-联萘(35mg，0.088mmol)和NaOt-Bu(11.3mg，0.12mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物加热至85℃并保持17小时。在冷却至室温后，将该溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，获得酯中间体。
在室温下于1N LiOH水溶液和MeOH溶液的混合溶液(体积比为1/1)中搅拌上述所得酯中间体，得到标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.97(dd，J＝6.60，2.20Hz，6H)，1.56(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.75(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，2.02(dt，J＝13.69，7.70Hz，1H)，3.77(t，J＝7.70Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.71-7.79(m，4H)，7.81-7.92(m，3H)，8.05(s，1H)，8.24(d，J＝7.82Hz，1H)，8.30(s，1H)；C27H23F6NO3(M+H)的计算值为524.16，测定值为524。
实例2
4-甲基-2-[5-(3，4，5-三氟-苯甲酰氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-戊酸
在实例1中所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基-联苯-3-基)戊酸(中间体化合物1g)与3，4，5-三氟-苯甲酰胺的Buchwald偶合反应制备标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.96(dd，J＝6.60，2.45Hz，6H)，1.52-1.59(m，1H)，1.70-1.77(m，1H)，2.00(td，J＝7.95，5.38Hz，1H)，3.76(t，J＝7.70Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.72-7.78(m，3H)，7.79-7.84(m，4H)，8.01(t，J＝1.71Hz，1H)；C26H21F6NO3(M+H)的计算值为510.14，实际值为510.1。
实例3
2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
在实例1中所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基-联苯-3-基)戊酸(中间体化合物1g)与3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰胺的Buchwald偶合反应制备标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.97(dd，J＝6.60，2.45Hz，6H)，1.56(dt，J＝13.27，6.69Hz，1H)，1.75(ddd，J＝13.88，7.21，7.03Hz，1H)，2.02(ddd，J＝13.57，7.70，7.58Hz，1H)，3.78(t，J＝7.70Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.75-7.85(m，5H)，8.08(s，1H)，8.21(s，1H)，8.60(s，2H)；C28H22F9NO3(M+H)的计算值为592.15，实际值为592.1。
实例4
2-[5-(3，5-二氟-苯甲酰氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸
在实例1中所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基-联苯-3-基)戊酸(中间体化合物1g)与3，5-二氟-苯甲酰胺的Buchwald偶合反应制备标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.96(dd，J＝6.60，1.96Hz，6H)，1.55(dt，J＝13.39，6.63Hz，1H)，1.74(ddd，J＝13.69，7.21，6.97Hz，1H)，1.96-2.06(m，1H)，3.77(t，J＝7.83Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.45(s，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.73-7.83(m，5H)，8.01(s，1H)；C26H22F5NO3(M+H)的计算值为492.15，实际值为492.1。
本发明化合物的γ-分泌酶调节活性的筛选
采用生长于DMEM/NUT-mix F12(HAM)中的携带有野生型APP695的SKNBE2细胞实施筛选，其中DMEM/NUT-mix F12(HAM)由Gibco提供(商品目录号31330-38)，其含有5％血清/Fe，补充有1％的非必需氨基酸。
使细胞生长至接近铺满状态。
采用如Citron et al(1997)Nature Medicine 3：67(Citron等人，自然医学杂志，1997年，第3卷第67页)中所描述的测定法进行筛选。
本发明的代表性产物的γ-分泌酶调节活性的实例示于下表中。
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教示了本发明的原理，但应当理解本发明的实施涵盖了落入如下权利要求和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修改和/或修饰形式。
在上述说明书中所公开的所有出版物据此以引用方式全文并入本文。
Claims (10)
1.式I的化合物，
其中：
A为苯基；
R1选自H、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被独立选自F、Cl、Br、I和CF3的一个、两个或三个取代基取代；
R2选自H、苄基、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2和C；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被独立选自F、Cl、Br、I和CF3的一个、两个或三个取代基取代；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)OC(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、取代的和未取代的C1-C4-烷基、以及取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基两种基团的取代基均选自F、Cl、Br、I和CF3；
R4、R5、R7和R8独立选自OCF3、CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其酯和可药用的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A为苯基；
R1选自H、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9；且所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7；
R2选自H、苄基、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH(CH3)2和C；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1-4)烷基)2、S(O)2C(1-4)烷基、SO2N(C(1-4)烷基)2、S(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)C(1-4)烷基、S(O)2C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)S(O)2N(C(1-4)烷基)2、SC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)C(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)C(O)N(C(1-4)烷基)2、N(C(1-4)烷基)C(O)OC(1-4)烷基、OC(O)N(C(1-4)烷基)2、C(O)C(1-4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其酯和可药用的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
A是苯基；
R1选自H、CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9；
R2选自H、苄基和烷基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9和CH2CH2CH(CH3)2；
R3和R6独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1-4)烷基和CN；
及其酯和可药用的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
A为苯基；
R1为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH2CH(CH3)2；
R2为H
及其酯和可药用的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
R3为CF3或F；
R4为H、F或CF3；
R5为H或F；
R6为CF3；
R7和R8为H；
及其酯和可药用的盐。
6.选自以下物质的化合物：
及其酯和可药用的盐。
7.药物组合物，其包含与惰性载体相混合的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
8.根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物以调节γ-分泌酶。
9.根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中与Aβ42产生量提高相关的疾病。
10.根据权利要求9所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病。
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