EA016129B1 - Замещенные бифенилкарбоновые кислоты и их производные - Google Patents

Abstract

Изобретение касается соединений общей формулы (I)со значениями А, X, Y, RR, R, R, Rи R, определенными в описании, и/или к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и способу получения лекарственного средства. Кроме того, изобретение касается применения указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и болезней, связанных с повышенным уровнем продуцирования Аβ42, а также их применения для модуляции активности γ-секретазы и соответствующим способам лечения указанных болезней.

Description

(57) Изобретение касается соединений общей формулы (I)

со значениями А, X, Υ, Κι К₂, К₃, Кд, К₉ и Κ_ί0, определенными в описании, и/или к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и способу получения лекарственного средства. Кроме того, изобретение касается применения указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и болезней, связанных с повышенным уровнем продуцирования Αβ42, а также их применения для модуляции активности γ-секретазы и соответствующим способам лечения указанных болезней.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) с приведенными ниже определениями А, X, Υ, В4-К4, К₉ и К₁₀ и/или к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, изобретение относится к использованию указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и модуляции активности γ-секретазы.

Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся потерей памяти, познавательных способностей и поведенческой стабильности. БА поражает 6-10% населения в возрасте старше 65 лет и 50% в возрасте старше 85 лет. Она занимает лидирующее место среди причин деменции и третье место среди причин смертности после сердечнососудистых заболеваний и рака. На настоящий момент эффективные способы лечения БА отсутствуют. В США общие чистые расходы, связанные с БА, превышают $100 миллиардов в год.

БА не имеет простой этиологии, однако ассоциируется с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают токсичность окружающей среды и низкий уровень образования. Специфические невропатологические поражения в лимбической коре и коре головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, состоящие из гиперфосфорилированного тау-протеина, и внеклеточное депонирование фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Главным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета (А-бета, Абета или Ав) пептиды различной длины. Его вариант - Ав 1-42пептид (Абета-42) - считается главной причиной образования амилоида. Еще одним вариантом является Ав1-40-пептид (Абета-40). Амилоид бета является протеолитическим продуктом белкапредшественника, белка-предшественника бета амилоида (бета АРР или АРР).

Семейные, рано возникающие аутосомные доминантные формы БА связывают с миссенсмутациями в белке-предшественнике β-амилоида (β-АРР или АРР) и в пресенелине-1 и -2. У некоторых пациентов поздно наступающие формы БА связывают со специфическим аллелем гена аполипротеина Е (АроЕ) и, в последнее время, с нахождением мутации в альфа2-макроглобулине, которая может быть связана по крайней мере с 20% случаев заболевания БА. Вопреки этой гетерогенности все формы БА демонстрируют одинаковые патологические показатели. Генетический анализ обеспечил наилучший логический терапевтический подход к БА. Все обнаруженные к настоящему моменту мутации оказывают воздействие на количественное и качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (Ав), а именно Λβ42. и обеспечили сильную поддержку гипотезе амилоидного каскада БА (Ταηζί и Вейгаш, 2005, Се11 120, 545). Вероятная связь между генерацией Ав-пептида и патологией БА подчеркивает необходимость лучшего понимания механизма продуцирования Ав и служит большой поддержкой для терапевтического подхода к модулированию уровней Ав.

Выброс Ав-пептидов модулируется по крайней мере двумя протеолитическими активностями, называемыми расщеплением в- и γ-секретазой по Ν-концу (связь Ме1-Акр) и С-концу (остатки 37-42) Авпептида, соответственно. На секреторном пути имеются свидетельства того, что в-секретаза расщепляет первой, приводя к секреции к-АРРв (кв) и удержанию 11 кДа связанных с мембраной карбоксильных концевых фрагментов (ККФ). Считается, что последнее создает Ав-пептиды вслед за расщеплением γсекретазой. Количество более длинной изоформы - Ав42 - селективно увеличивается у пациентовносителей определенных мутаций в определенном протеине (пресенилине), и эти мутации ассоциируют с семейной формой болезни Альцгеймера, характеризующейся ранним наступлением. Поэтому многие исследователи считают Ав42 главным виновником патогенеза болезни Альцгеймера.

Теперь стало ясно, что активность γ-секретазы нельзя приписывать одному определенному протеину; в действительности она связана с совокупностью различных протеинов. Активность гамма-секретазы связана с мультипротеиновым комплексом, содержащим по крайней мере четыре компонента: гетеродимер пресенилина (Р8), никастрин, арй-1 и реп-2. Гетеродимер Р8 состоит из амино- и карбокситерминальных фрагментов Р8, созданных эндопротеолизом белка-предшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на границе этого гетеродимера. Недавно было высказано предположение, что никастрин служит рецептором гамма-секретазного субстрата. Функции других компонентов гаммасекретазы неизвестны, но все они требуются для активности (81ешег, 2004. Сигг. АПйеипег Кекеагсй 1(3): 175-181).

Итак, хотя молекулярный механизм второго шага расщепления до сих пор остается неясным, комплекс γ-секретазы стал одной из важнейших мишеней в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.

Предлагались различные стратегии при болезни Альцгеймера, целью которых является секретаза, начиная от нацеливания непосредственно на каталитический сайт, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности гамма-секретазы (Мацаих е1 а1., 2004. Эгид О1ксоуегу Тобау: Тйегареийс 8йа1ед1ек, Уо1ише 1,1-6). Соответственно, было описано большое количество разнообразных соединений, мишенью которых является секретаза (Ьатег, 2004. 8есге1акек ак Шегареийск 1агде18 ίη Α1ζйеипег'к Фкеаке: ра1еп1к 2000 - 2004. Ехрей Орш. Тйег. Ра1еп1к 14, 1403-1420).

Действительно, это открытие было недавно поддержано биохимическими исследованиями, проде

- 1 016129 монстрировавшими воздействие определенных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на γ-секретазу (№е§§еп е! а1 (2001) Ыа1иге 414, 6860, 212 и ΥΌ 01/78721 и ϋδ 2002/0128319; МопБага е! а1. (2002) 1. Хенгоскет. 83, 1009; Епкзеп (2003) 1. С1т. 1пуе81. 112, 440). Потенциальными ограничениями для использования НПВП для предотвращения или лечения БА являются их ингибирование активности энзимов, что может привести к нежелательным побочным эффектами, и их низкое проникновение в ЦНС (РетеНо е! а1., 2005, 1. Меб. Скет. 48, 5705-5720).

Таким образом, существует большая необходимость в новых соединения, модулирующих активность γ-секретазы и открывающих тем самым новые перспективы в лечения болезни Альцгеймера.

Объект по настоящему изобретению предоставляет такие соединения.

Цель изобретения достигается посредством соединения общей формулы (I)

К⁴ К¹⁰ Формула I где А означает О, ΝΗ;

X означает связь или группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆, независимо друг от друга, выбраны из группы, со-

трет-С4Н9;

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Б, С1, ΟΝ, незамещенного или фтор замещенного С₁-С₄-алкила и незамещенного С₁-С₄-алкокси;

Υ означает карбоксильную группу -С(О)ОН;

К⁹ и К¹⁰ независимо означают Н, Б или СБ₃;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

Применительно к данному тексту термин замещенный включает как частичное, так и полное замещение. Заместители могут быть насыщенными или ненасыщенными.

В случае если К₅ и К₆ представляют собой часть кольца, кольцо может быть замещено С₁-С₄алкилом или ОН, Б, С1, Вг, I и СБ₃.

Сложными эфирами по формуле (I) являются те, в которых Н карбоксильной группы замещен органическим остатком К_7а. Специалистам в данной области известны подходящие органические остатки. Предпочтительный К_7а включает следующие: незамещенный или, по крайней мере, монозамещенный алкил, предпочтительно С₁-С₁о-алкил, алкенил, предпочтительно С₂-С₁₀-алкенил, алкинил, предпочтительно С₃-С₁о-алкинил, а также незамещенное или, по крайней мере, монозамещенное, насыщенное или ненасыщенное, неароматическое или ароматическое кольцо, имеющее 3-6 атомов С, которое может содержать один или более гетероатомов из группы Ν, δ или О, которые могут быть одинаковыми или разными в случае, если присутствует более одного гетероатома. Указанные заместители выбираются из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, Ν, δ, О, карбокси, сульфонила и т.п., и могут далее замещаться.

Примеры ароматических групп включают арильные группы, например фенильные группы, и гетероарильные группы, которые могут замещаться предпочтительно приведенными выше заместителями.

В другом исполнении изобретения:

А означает О или ΝΗ;

X означает группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9;

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, СБ₃, Б, и С1;

Υ означает СО₂Н; а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли этого соединения.

В другом исполнении данного изобретения:

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из СБ₃, Н, Б, С1, ОСН₃, С₁-С₄-алкила и СХ;

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СБ₃, Б и С1;

К⁹ означает Н или Б;

К¹⁰ означает Н;

а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически допустимые соли этого соединения.

В еще более предпочтительном исполнении изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей

2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту (I),

2-(5-(фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту (II),

- 2 016129 а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически допустимые соли этих соединений.

В еще одном исполнении изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей

Соединение №		Структура	Химическое название
1		е N .ОН χτυα СЕ3	2-(5-(3,5-Дифтор-фениламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
2		СРз	2-(5-(2,4-Дифтор-фениламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
3		с г* N .ОН СРз ΓΊ) СЕ3	2- [5-(3,5 -Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
4		N .ОН /УШ СГ3	2-[5-(4-Изопропил-фениламино)- 4'-трифторметил-бифенил-3-ил]- 4-метил-пентановая кислота

Соединение №		Структура	Химическое название
5		к У О о СР3	2-[5-(4-Хлор-фениламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
6		N /х. Х.ОН ХгкА СЕ3	2-[5-(4-Фтор-фениламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
7		О О о С| ф СЕз	2- [5-(3,5 -Дихлор-фениламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
8		9рз н (4 (ГОГ СРз о СЕ3	2-(5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

- 3 016129

Соединение №		Структура	Химическое название
9		СЕ3 м ,ό'γτ СЕ3	2-[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифёнил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
10		Н Iх V ут СЕ3	4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3трифторметил-фениламино)бифенил-3-ил]-пентановая кислота
11		СЕ3	4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4трифторметил-фениламино)бифенил-3-ил]-пентановая кислота
12		СЕ3	2-[5-(4-Хлор-3-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Соединение №		Структура	Химическое название
13		ΝζΛ> М о XX СЕ3	2-[5-(4-Циано-фениламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
14		ίΥγΧ0 N0^ V О СЕ3	2-[5-(4-Циано-финеламино)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-2,4диметил-пентановая кислота
15		Ύ А ΟχνΑ/ΟΗ О Ε-ύ Е Е	2-[5-(3-Изопропил-фенокси)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
16		о ' □с	4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4трифторметил-фенокси)-бифенил3-ил]-пентановая кислота

- 4 016129

Соединение №		Структура	Химическое название
17		X А χΧ О	4-Метил-2-[4'-трифторметил-5- (3,4,5-трифтор-фенокси)бифенил-3-ил]-пентановая кислота
		Е-Л Е Е
18		Ха οχχ4Χ><ΟΗ XX о	2-[5-(4-Фтор-3-метоксифенокси)- 4'-трифторметил-бифенил-3-ил]- 4-метил-пентановая кислота
		Ε-ύ Е Е
19		(X Е Ха XX о	2-[5-(4-Метокси-3-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил] -4-метилпентановая кислота
		ΕΪ1 χΧ Е-Х Е Е

Соединение №		Структура	Химическое название
20		Х’А Сх о χΧ Ε-χΙ Е Е	2 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5- (3-трифторметил-фенокси)бифенил-3-ил]-пентановая кислота
21		Ρψ°ψΎΗ γν С1	4-Метил-2-[4’-хлор-3'- трифторметил-5-(3-фтор-5трифторметил-фенокси)-бифенил3-ил]-пентановая кислота
22		д°охон ор· а Т^Е3 С1	4-Метил-2-[4’-хлор-3'- трифторметил-5-(3трифторметил-фенокси)-бифенил3-ил]-пентановая кислота
23		γ°χ/?Η р ΓΪ1 Т^срз С1	4-Метил-2-[4’-хлор-3'трифторметил-5-(3,5 -дифторфенокси)-бифенил-3-ил]пентановая кислота

- 5 016129

Соединение №		Структура	Химическое название
24		0 / ЧА О рД Р Р	4-Метил-2-(5-фенокси-4'трифторметил-бифенил-3-ил)пентановая кислота
25		Ф л Ο./χ>χ.ΟΗ ЧА О рД Р Р	2-[5-(4-Фтор-фенокси)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
26		9'Р А ЧА о рД Р Р	2-[5-(3-Фтор-фенокси)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
27		V 1 Ο^^Αχ,ΟΗ Ч^А ° рД Р Р	2-(5-(3,5-дифтор-фенокси)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота

Соединение №		Структура	Химическое название
28		ф^ф АА о	2-[5-(4-Метокси-фенокси)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
		Р-Д Р Р
29		С1 фхф ЧА о	2-[5-(4-Хлор-фенокси)-4'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
		Р-Д Р Р
30		Ά' А ЧА о	2-[5-(3-Фтор-5-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота
		рД Р Р
31		Ά А СА о	2- [3 '-Фтор-5'-трифторметил-5-(3 трифторметил-фенокси)-бифенил- 3- ил]-4-метил-пентановая кислота
		А Р

- 6 016129

Соединение №		Структура	Химическое название
32		Е	2-[3’-Фтор-5-(3-фтор-5-
		д	трифторметил-фенокси)-5'-
		т А	трифторметил-бифенил-3-ил]-4-
		ХА о д.	метил-пентановая кислота
33		ρύΎ ί	2-(5-(3,5-Дифтор-фенокси)-3'-
		Ψ А	фтор-5'-трифторметил-бифенил-3-
		ΟχΑγΑγ014 ΑΑ о А·, Р	ил]-4-метил-пентановая кислота
34		Р	2-(5-(3 -Фтор-5 -трифторметил-
		А	фенокси)-3',5'-бис-трифторметил-
		ΟγγΑγΟΗ	бифенил-3-ил]-4-метил-
		АА о ЦхМА р Рр	пентановая кислота
35		Р	2-(3 ',5 '-Бис-трифторметил-5-(3 -
		А А	трифторметил-фенокси)-бифенил-
		°Υ4Αυοη АА о АиА Р РР	3-ил]-4-метил-пентановая кислота

Соединение №		Структура	Химическое название
36		V А Ο^γΑγΟΗ АА о Р рР	2-[5 -(3,5 - Дифтор-фенокси)-35 бис-трифторметил-бифенил-3-ил]4-метил-пентановая кислота
37		А > Ал XX о Ох С1 р Р	2-(5-(3,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-хлор-3'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
38		1/ н А ΎχΑ’ С1 Р р	2-[4'-Хлор-5-(3-фтор-5трифторметил-фениламино)-3'трифторметил-бифенил-3-ил]-4метил-пентановая кислота
39		н А хА аа о СРз Λ С1	2-[4'-Хлор-5-(2,5-бистрифторметил-фениламино)-3'тр ифтормети л-бифенил-3-ил] -4метил-пентановая кислота

- 7 016129

Соединение №		Структура	Химическое название
40		<?рз н	О		2-(5'-Фтор-5-(2,5-бистрифторметил-фениламино)-3'трифторметил-бифенил-3-ил]-4-
		А			метил-пентановая кислота
			А3
41		н ίίΊ Ύ		ОН	2-(5'-Фтор-5-(4-фтор-2трифторметил-фениламино)-3'трифторметил-бифенил-3-ил]-4-
					метил-пентановая кислота
		Гн Е^АСрз
42		Н		„ОН	2-[5'-Фтор-5-(3,5-бистрифторметил-фениламино)-3'трифторметил-бифенил-3-ил]-4-
		т СР3			метил-пентановая кислота
43		н ρΛσΝ·		^он О	2-(5-(3,5 -Бис-трифторметилфениламино)-3',5'-бистрифторметил-бифенил-3-ил]-4-
		рТ			метил-пентановая кислота
		А	ίίί	,Р
		Р	РР

Соединение №		Структура	Химическое название
44		Р^Р Ίρ н	^Χγ0Η А О	2-(5-(2,5-Бис-трифторменилфениламино)-3',5'-бистрифторметил-бифенил-3-ил]-4-
		рН		метил-пентановая кислота
		р ¥
		Р	4
45		р^р рр н	υΆοη о	2-(5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3',5'-бистрифторметил-бифенил-3-ил]-4-
				метил-пентановая кислота
			АА/
		Р	4
46		ГЗ н 0-Т	№ύοη А О	(К.)-2-[5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метил-
		сРз А	пентановая кислота
			СР3

а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Некоторые соединения, предлагаемые в изобретении, а также их соли и сложные эфиры, существуют также в различных стереоизомерных формах. Все эти формы являются предметом изобретения.

Ниже приводятся примеры включенных в данный патент солей соединений, описываемых в настоящем патенте. Приводимый ниже список различных солей не является полным и ограничивающим.

- 8 016129

Описываемые в изобретении соединения, содержащие одну или более кислотных групп, могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или аммонийных солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты.

Описываемые соединения, содержащие одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут использоваться, согласно изобретению, в виде своих солей с неорганическими или органическими кислотами.

Примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалеваю кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области.

Термин фармацевтически приемлемый означает одобренный контрольным органом, таким как ЕМЕА (Европейское агентство лекарственных средств, Европа) и/или БИА (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и/или любым другим национальным контрольным органом, регулирующим применение для животных, предпочтительно для людей.

Описываемые в изобретении соединения, содержащие несколько основных групп, могут одновременно образовывать различные соли.

Если соединение по настоящему изобретению в молекуле одновременно содержит кислотную и основную группу, изобретение также включает, кроме указанных форм солей, другие соли или бетаины.

Соответствующие соли соединений, описываемых в изобретении, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области, например, их реакцией с органической или неорганической солью или основанием в растворителе или диспергаторе или путем анионирования или катионирования с другими солями.

Кроме того, изобретение включает все соли описываемых соединений, которые, благодаря своей низкой физиологической совместимости, не подходят для прямого использования в фармацевтических препаратах, но которые могут использоваться, например, в качестве промежуточных химических соединений для химических реакций или для приготовления фармацевтически приемлемых солей или которые могли бы подходить для изучения активности описываемого в изобретении соединения, модулирующего γ-секретазу, любым подходящим способом, включая любой анализ ίη νίίτο.

Настоящее изобретение включает также все сольваты соединений, описываемых в изобретении.

Кроме того, изобретение включает производные/пролекарства (включая их соли) описываемых соединений, которые содержат физиологически переносимые и легко расщепляющиеся группы и которые в процессе обмена веществ у животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у людей, превращаются в соединение, описываемое в изобретении.

Изобретение также включает метаболиты соединений, описываемых в изобретении.

Термин метаболиты относится ко всем молекулам, полученным из любого из соединений, описываемых в изобретении, в клетке или организме, предпочтительно у млекопитающих.

Термин метаболиты предпочтительно относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, присутствующей в любой такой клетке или организме в физиологических условиях.

Структура метаболитов соединений по изобретению будет очевидна любому специалисту в данной области, использующему разнообразные подходящие методы.

Соединения общей формулы (I) можно получить, используя методы, опубликованные в литературе, или другие аналогичные методы.

В зависимости от обстоятельств конкретного случая и во избежание побочных реакций во время синтеза соединения общей формулы (I) может быть необходимым или предпочтительным временно блокировать функциональные группы путем введения защитных групп и снять с них защиту на более поздней стадии синтеза или ввести функциональные группы в форме групп-предшественников и преобразовать их на более поздней стадии в желаемые функциональные группы. Подходящие стратегии синтеза, защитные группы и группы-предшественники известны специалистам в данной области.

При желании соединения формулы (I) могут быть очищены с использованием обычных процедур очистки, например, методом рекристаллизации или хроматографии. Исходные материалы для приготовления соединений формулы (I) либо имеются в продаже, либо могут быть получены, используя известные в литературе или аналогичные процедуры.

Они могут служить основой для получения других соединений по настоящему изобретению несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Изобретение также относится к соединению, предлагаемому в изобретении, для использования в качестве лекарственного средства. Соединениями являются вышеописанные соединения; кроме того, в

- 9 016129 отношении нижеизложенных медикаментозных исполнений использования изобретения, это, например, составы, аппликации и композиции, которые также применимы к данному аспекту изобретения.

В частности, соединения по данному изобретению применимы для лечения болезни Альцгеймера.

Детали, относящиеся к указанному применению, раскрываются ниже.

Соединения могут применяться для модулирования активности γ-секретазы.

Применительно к данному тексту термин модулирование активности γ-секретазы относится к воздействию на обработку АРР комплексом γ-секретазы. Предпочтительно он относится к такому воздействию, при котором общая скорость обработки АРР остается в основном такой же, как и без применения указанных соединений, но при котором относительные количества обработанного продукта изменяются, предпочтительней таким образом, что количество продуцированного Ав42-пептида сокращается. Например, может продуцироваться другая разновидность Ав (например, Ав-38 или иная разновидность пептида Ав, имеющая более короткую аминокислотную последовательность, вместо Ав-42) или же относительные количества продуктов могут быть иными (например, изменяется отношение Ав-40 к Ав-42, предпочтительно в сторону увеличения).

Активность гамма-секретазы может, например, измеряться посредством определения обработки АРР, например, посредством определения уровней продуцированной разновидности Ав-пептида, важнее всего - уровней Ав-42 (см. ниже раздел Примеры).

Ранее было показано, что комплекс γ-секретазы также вовлечен в обработку Ыо1сй-протеина. Νοίοΐι является сигнальным протеином, который играет важную роль в процессах развития (например, рассмотренный в 8сйетекди1й Р (2004) Сигг. ΒίοΙ. 14, К.129).

Что касается использования этих соединений для модулирования активности γ-секретазы в терапии, кажется предпочтительным не вмешиваться в активность γ-секретазы, направленную на обработку ΝοΚίι. во избежание предполагаемых нежелательных побочных эффектов.

Таким образом, предпочтительны те соединения, которые не оказывают воздействия на активность комплекса γ-секретазы, направленную на обработку ΝοίΟι.

В рамках данного изобретения воздействие на активность по обработке ΝοΚίι включает как ингибирование, так и активизацию с определенным коэффициентом активности по обработке ΝοίΗι.

Считается, что соединение не оказывает воздействия на активность по обработке ΝοίΗι, если указанный коэффициент менее 20, предпочтительно менее 10, еще предпочтительней менее 5 и наиболее предпочтительно менее 2 в соответствующих анализах, как описано у δΐιίιηίζιι е! а1. (2000) Μοί. Се11. ΒίοΙ, 20: 6913 при концентрации 30 мкМ.

Такая модуляция γ-секретазы может быть выполнена, например, у животных, таких как млекопитающие. Примерами млекопитающих являются мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки, коты. Модуляцию можно также выполнить у людей. В определенном исполнении изобретения данная модуляция выполняется ίη νίίτο или на клеточной культуре. Как известно специалистам в данной области, имеется несколько анализов ίη νίίτο и на клеточной культуре.

Примерные анализы, применимые для измерения продуцирования С-терминальных фрагментов АРР на клеточных линиях или трансгенных животных посредством анализа \Сек1егп Μοΐ, включают, но не ограничиваются, анализы, описанные в Уап е! а1., 1999, Ыа!иге 402, 533-537.

Пример анализа γ-секретазы ίη νίίτο описан в ^0-03/008635. В этом анализе подходящий субстрат пептида соединяется с препаратом γ-секретазы, и измеряется способность расщеплять субстрат.

Концентрации различных продуктов расщепления γ-секретазы (Ав-пептидов) можно определять различными методами, известными специалистам в данной области. Примеры таких методов включают определение пептидов посредством масс-спектроскопии или обнаружения антител.

Примерные анализы, применимые для характеристики профиля растворимых Ав-пептидов в культивируемых клеточных средах и биологических жидкостях включают, но не ограничиваются, анализы, описанные в \Сапд е! а1., 1996, 1. Βίο1. Сйет. 271, 31894-31902. В этом анализе используется комбинация иммунопреципитации Ав-пептидов со специфическими антителами и обнаружения и количественного анализа разновидностей Ав-пептидов посредством ионизационной время-пролетной масс-спектроскопии с матрично-активированной лазерной десорбцией.

Примерные анализы, применимые для измерения продуцирования пептидов Ав-40 или Ав-42 методом ЕЫ8А, включают, не ограничиваясь, анализы, описанные в Уаккаг е! а1., 1999, 8с1епсе 286, 735-741. Дальнейшая информация раскрывается, например, в Ν. Иа е! а1. (1996) 1. Βίο1. Сйет. 271, 22908, и Μ. 1епкеп е! а1. (2000) Μο1. Меб. 6, 291. Подходящие антитела можно получить от Тйе Сепейск САтрапу, 1пс., Швейцария. Имеются также наборы на основе антител от Iηηοдеηе!^ск, Бельгия.

Клетки, которые можно использовать в таких анализах, включают клетки, которые эндогенно экспрессируют комплекс γ-секретазы, и трансфицированные клетки, которые временно или устойчиво экспрессируют некоторые или все компоненты комплекса γ-секретазы. Специалистам в данной области известны многочисленные доступные клеточные линии. Особо подходят клетки и клеточные линии нейронного или глиального происхождения. Кроме того, могут использоваться клетки и ткани мозга, а так

- 10 016129 же их гомогенаты и мембранные препараты (Х1а с1 а1., 1998, В1осЬеш181гу 37, 16465-16471).

Такие анализы могли бы проводиться, например, для изучения действия описываемых в изобретении соединений в различных экспериментальных условиях и конфигурациях.

Кроме того, такие анализы могли бы проводиться как часть функционального исследования комплекса γ-секретазы.

Например, можно экспрессировать один или более компонентов (либо в их исходной форме, либо с определенными мутациями и/или модификациями) комплекса γ-секретазы животного, предпочтительно млекопитающего, еще предпочтительней человека, в определенных клеточных линиях и изучить действие соединений, описываемых в данном изобретении.

Мутировавшие формы компонента (компонентов) могут быть либо мутировавшими формами, которые были ранее описаны у определенных животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у человека, либо мутировавшими формами, которые не были ранее описаны у указанных млекопитающих.

Модификации компонентов комплекса γ-секретазы включают как любую физиологическую модификацию указанных компонентов, так и другие модификации, которые уже были описаны как модификации протеинов в биологической системе.

Примеры таких модификаций включают, не ограничиваясь, гликозилирование, фосфорилирование, пренилирование, миристилирование и фарнезилирование.

Кроме того, соединения, описываемые в изобретении, могут применяться для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.

Изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.

Активность γ-секретазы может модулироваться различными способами, т.е. приводить к получению различных профилей различных Ав-пептидов.

Предпочтительными являются такие применения соединения для модулирования активности А[1пептидов, которые приводят к снижению относительных количеств продуцируемых Ав42-пептидов.

Соответствующие дозы, способы применения, составы и т.д. описаны ниже.

Изобретение также относится к использованию описываемых соединений для лечения болезни, связанной с повышенным уровнем продуцирования Λβ42. Болезнь, сопровождаемая повышенными уровнями продуцирования и отложения в мозге Λβ-пептида, - это обычно болезнь Альцгеймера (БА), церебральная амилоидная ангиопатия, многоинфарктная деменция, деменция боксеров или синдром Дауна, предпочтительно БА.

Применительно к данному тексту термин лечение относится ко всем процессам, при которых наблюдается замедление, прерывание, задержка или прекращение прогрессирования болезни, но не обязательно обозначает полное уничтожение всех симптомов.

Применительно к данному тексту термин повышенный уровень продуцирования Ав42 относится к условию, при котором скорость продуцирования Ав42-пептида увеличивается благодаря общему увеличению обработки АРР или предпочтительно к условию, при котором производство Ав42-пептида увеличивается благодаря модифицированию профиля обработки АРР по сравнению с исходным АРР или к ситуации, когда патология отсутствует.

Как указано выше, такой повышенный уровень Ав42 является признаком пациентов, у которых развивается или которые страдают болезнью Альцгеймера.

Одним из преимуществ описываемых соединений или части этих соединений является их повышенное проникновение в ЦНС.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей предлагаемое соединение в смеси с инертным носителем.

В предпочтительном исполнении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, описываемое в изобретение, в смеси с инертным носителем, где инертный носитель является фармацевтическим носителем.

Термин носитель относится к разбавителю, адъюванту или наполнителю, с которым вещество принимается. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода или масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но не ограничиваясь, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и т.п. Когда фармацевтическая композиция вводится перорально, предпочтительным носителем является вода. Физиологический раствор и водная декстроза предпочтительны при внутривенном введении лекарственного средства. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно используются как жидкие носители для инъекций. Подходящими фармацевтическими наполнителями являются крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухой снятый латекс, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и т.п. При желании в композицию можно включать небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих веществ. Композиция может быть составлена как суппозитории с такими тра

- 11 016129 диционными связующими и носителями, как триглицериды. Пероральные составы могут включать стандартные носители, такие как фармацевтические разновидности маннитола, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в Кетшд1оп'5 Рйаттасеи11са1 Зшепсек Е.В. Мартина (Е.ГС. Майш). Такие композиции будут содержать терапевтически эффективные количества соединения, предпочтительно в очищенном виде, вместе с подходящим количеством носителя для обеспечения удобной для применения формы. Состав должен соответствовать форме применения.

Изобретение относится также к способам получения соединения по изобретению.

В одном из исполнений получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, дигалидфторбензольное соединение можно обрабатывать бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Продукт реакции можно обрабатывать подходящим производным малонового эфира, таким как сложный трет-бутиловый эфир сложный этиловый эфир малоновой кислоты в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, или галогенида металла, обычно галогенида меди, предпочтительно бромида меди. Дальнейшая обработка в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре дает сложный эфир бензилоксибромфенилуксусной кислоты. Его можно связать с производным бороновой кислоты при различных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, используя растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, и палладиевое соединение, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0).

При необходимости, полученное трифенильное соединение можно алкилировать посредством обработки в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как диалкиламид металла, обычно литийдиизопропиламид (БЭА), и подходящим галоидным соединением при подходящей температуре, обычно -78°С.

Удаление защитной группы бензила может выполняться при различных условиях, известных специалистам в данной области техники для такого снятия защитных групп, обычно используя палладиевый катализатор, такой как 10%-й палладий на угле в подходящем растворителе, таком как этанол, и в атмосфере водорода.

Фенол может быть преобразован в простой бифениловый эфир различными способами, известными специалистам в данной области, например ΌΆ Еуапк е1 а1. Тейайебтоп Бей. (1998), 39, 2937, Но55еш/абе11 К. е1 а1. 8уп1ей (2005), 7, 1101. Обычно фенол обрабатывают третичным амином, таким как триэтиламин, ацетатом металла, таким как ацетат меди, арилбороновой кислотой и подходящим растворителем, таким как дихлорметан, в присутствии агента, такого как молекулярные сита 4А.

Преобразование сложного эфира в кислоту может осуществляться с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол.

При необходимости, известными специалистам методами осуществляют разделение рацемической смеси на энантиомеры.

В другом исполнении для получения описываемого в изобретении соединения, где А означает ΝΗ, дигалидфторбензольное соединение можно обрабатывать бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Продукт реакции можно обрабатывать подходящим производным малоновой кислоты, таким как сложный трет-бутиловый эфир сложный этиловый эфир малоновой кислоты, в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, и галогенида металла, обычно галогенида меди, предпочтительно бромида меди. Дальнейшая обработка в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре дает простой эфир бензилоксибромфенилуксусной кислоты. Его можно связать с анилином в различных условиях, известных специалистам в данной области как реакция Хартвига-Бухвальда, обычно как описано в Най\у|д ΙΕ ίη Мобетп Агепе Сйетщйу, (2002) рр 107-168.

Удаление защитных групп бензилового эфира может быть достигнуто при различных условиях, известных специалистам в данной области, таких как снятие защитных групп, обычно посредством использования палладиевого катализатора, такого как 10% палладий на активированном угле, в подходящем растворителе, таком как этанол, и в атмосфере водорода.

Полученное в результате гидроксисоединение может быть преобразовано в трифлат при помощи, например, трифторметансульфонового ангидрида, органического основания, такого как пиридин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этот трифлат можно затем подвергнуть взаимодействию с бороновой кислотой в различных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, обычно используя такие растворители, как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такого как карбонат калия, и палладиевого соединения, такого как бис(три-третбутилфосфин)палладиум (0).

При необходимости, продукт реакции можно алкилировать обработкой в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как алкиламид металла, обычно БЭА, и подходящим галоидным соединением при подходящей температуре, обычно -78°С.

- 12 016129

Преобразование сложного эфира в кислоту можно осуществить, используя основание, такое как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол.

Когда предлагаемые соединения получают в виде рацемических соединений, их можно разделять на энантиомеры методами, известными специалистам в данной области, обычно используя хиральную колонку ВЭЖХ.

Кроме того, изобретение относится к способу получения лекарственного средства, включающему следующие шаги:

a) получение соединения в соответствии с изобретением и

b) приготовление препаративной формы лекарственного средства, содержащего это соединение.

Соединения, предлагаемые в изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, необязательно в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, применимы для лечения и предотвращения болезни Альцгеймера или ее симптомов. Такие дополнительные соединения включают лекарственные препараты, стимулирующие познавательные способности, такие как ингибиторы ацетилхолинестеразы (например, донепезил, такрин, галантамин, ривастигмин), ΝΜΌΑ-антагонисты (например, мемантин), ингибиторы ΡΌΕ4 (например, арифло) или любые иные лекарственные препараты, известные специалистам в данной области и способные лечить или предотвращать болезнь Альцгеймера. Такие соединения также включают лекарственные препараты, снижающие уровень холестерина, такие как статины (например, симвастатин). Эти соединения можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим, в частностилюдям, как самостоятельные лекарственные средства, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов.

Известны и могут применяться различные системы доставки соединения, предлагаемого в изобретении, при лечении болезни Альцгеймера или для модулирования активности γ-секретазы, например, инкапсуляция в липосомы, микрочастицы и микрокапсулы.

Если соединение не доставляется непосредственно в центральную нервную систему, желательно выбирать и/или модифицировать способы приема таким образом, чтобы позволить фармацевтическому соединению преодолеть барьер между кровью и мозгом.

Способы введения включают, не ограничиваясь, интрадермальный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный.

Соединения могут вводиться любым удобным способом, например инфузионным, в виде болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальную или слизисто-кожную выстилку, а также с другими биологически активными агентами.

Введение может быть системным и местным. Кроме того, может быть желательным вводить фармацевтические композиции, описываемые в изобретении, в центральную нервную систему любым подходящим способом, включая интравентрикулярные и интратекальные инъекции; интравентрикулярная инъекция может облегчаться использованием интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя. Внутрилегочное введение также может применяться, например, используя ингаляторы или распылители и составы, содержащие аэрозолируемый агент.

В еще одном исполнении соединение может доставляться в везикуле, в частности в липосоме (Ьапдсг (1990) Заспес 249, 1527; Тгеа! с! а1. (1989) Ырокотек ίη И1е Тйетару о! ИчГсебоик ЭБса^с и Сапсег, Борсх-ВсгеЛст и Е1б1ет, ебк., Ыкк, Νον Уилик, 353; Еорех-ВегеЧет. 1Ь1б., 317).

В еще одном исполнении соединение может доставляться посредством системы контролируемого высвобождения. В одном из исполнений может использоваться насос (1987) СНС Стй. Не!. Вютеб. Епд. 14, 201; Вис11\\'а1б е! а1. (1980) Зитдету 88, 507; Заибек е! а1. (1989) Ν. Епд1. 1. Меб. 321, 574). В другом могут использоваться полимерные материалы (Напдег и Реррак (1983) Масгото1. Зс1. Ксу. Масгото1. Сйет. 23, 61; Ьеуу е! а1. (1985) Заепее 228, 190; Иигтд е! а1. (1989) Αηη. №шо1. 25, 351; Но\\дгб е! а1. (1989) 1. №иго8игд. 71, 858). В еще одном исполнении система контролируемого высвобождения может быть размещена рядом с терапевтической мишенью, т.е. мозгом, требуя, таким образом, лишь доли системной дозы (е.д. Оообкоп, 1984, 1п: Мебюа1 Аррйеабопк о! Соп1го11еб К.е1еа8е, кирга, Уо1. 2, 115). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Лангера (1990, Заепее 249, 1527).

Для выбора подходящего способа введения специалист в данной области также рассмотрит способы введения, известные для других лекарственных средств, используемых для лечения болезни Альцгеймера.

Например, арицепт/донепезил и когнекс/такрин (все они являются ингибиторами ацетилхолинестеразы) вводятся перорально, аксура/мемантин (антагонист рецептора ΝΥΟΑ) выпускаются как в виде таблеток и жидкости, так и в виде раствора для внутривенного введения.

Кроме того, специалисты в данной области примут во внимание имеющуюся информацию о способах применения членов семейства Ν3ΑΙΌ в клинических испытаниях и других исследованиях, направленных на изучение их воздействия на болезнь Альцгеймера.

С целью выбора подходящей дозы специалист в данной области выберет ту дозу, которая проявила себя как нетоксичная во время доклинических и/или клинических исследований и которая может соответствовать описанным выше качествам или может иметь отклонения от них.

- 13 016129

Точная доза, которая должна применяться в составе, будет также зависеть от способа введения и серьезности заболевания или расстройства; решение об этом должно приниматься лечащим врачом с учетом обстоятельств каждого конкретного случая. Однако диапазоны подходящих доз для внутривенного введения составляют обычно 20-500 мкг активного вещества на килограмм веса тела. Подходящие дозы для интраназального введения обычно составляют от 0,01 мг/кг до 1 мг на килограмм веса тела. Эффективные дозы могут экстраполироваться от кривых эффекта доз, полученных с использованием тестовых систем ίη νί!το или экспериментальной модели на животных.

Примерной экспериментальной моделью на животных является линия трансгенной мыши Тд2576, содержащая АРР695-форму с двойной мутацией ΚΜ670/671ΝΠ Для информации смотрите, например, патент И85877399 и Ныао е! а1. (1996) 8с1епсе 274, 99, а также Ка^агаЬауаЕы Т (2001) I. №иго8ст 21, 372; Ргаи18сйу е! а1. (1998) Ат. I. Ра!Ео1. 152, 307; !п/аггу е! а1. (1997) I. №игора!Ео1. Ехр. №иго1. 56, 965; РеКтап е! а1. (2003) №игоЬю1. Α§ΐη§ 24, 645.

Специалисты в данной области могут найти в различных исследованиях существенную и полезную информацию относительно выбора подходящих доз для выбранной лечебной схемы.

Применительно к настоящему тексту термин терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает искомую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом биологическую или лечебную реакцию в системе тканей, животном или человеке, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, на которое направлено лечение.

В том случае, когда настоящее изобретение используется для сотерапии или комбинированной терапии, включающей применение одного или более соединений, терапевтически эффективное количество будет означать количество комбинации агентов, взятых вместе, которое обеспечивает совокупный эффект, вызывающий желаемую биологическую или лечебную реакцию. Кроме того, специалисты в данной области понимают, что в случае сотерапии количество каждого компонента комбинации, взятое в отдельности, может быть, а может и не быть терапевтически эффективным количеством.

Были опубликованы многочисленные исследования, описывающие воздействие молекул на активность γ-секретазы. Примерами могут быть Гт е! а1. (2001) №игоЬю1. Α§ΐη§ 22, 983; Ьт е! а1. (2000) I №иго8ст 20, 5709; Шеввеп е! а1. (2001) №1иге 414, 212; Епкзеп е! а1. (2003) I С1т 1пуеД. 112, 440; Уап е! а1. (2003) I ^игозст 23, 7504.

Если не указано иное, применительно к данному тексту термин изолированная форма означает, что соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим веществом или веществами, системы растворителей или биологической среды.

Если не указано иное, применительно к данному тексту термин существенно чистое основание означает, что мольный процент примесей в изолированной форме составляет менее примерно 5 мольных процентов, предпочтительно менее примерно 2%, еще предпочтительней менее примерно 0,5 мол.% и наиболее предпочтительно менее примерно 0,1 мол.%.

Если не указано иное, применительно к данному тексту термин существенно свободный от соответствующей солевой формы (форм) при использовании для описания соединения формулы (I) означает, что мольный процент соответствующей солевой формы (форм) в изолированном основании формулы (I) составляет менее чем примерно 5 мол.%, предпочтительно менее примерно 2 мол.%, еще предпочтительней менее примерно 0,5 мол.% и наиболее предпочтительно менее примерно 0,1 мол.%.

Термин фармацевтически приемлемый означает нетоксичный материал, который не препятствует эффективной биологической активности действующих ингредиентов. Такие препараты обычно могут содержать фармацевтически приемлемые концентрации солей, буферных агентов, консервантов, совместимых носителей или, при необходимости, других терапевтических агентов.

Общее описание синтеза

Следующее общее описание приводится только с целью иллюстрации и ни в коем случае не является ограничением изобретения.

Соединения формулы I, где X, К¹, К², К³, К⁴, К⁹ и К¹⁰ имеют значения, указанные в формуле I, а Υ означает СО₂Н, могут быть получены посредством гидролиза сложного эфира II при стандартных условиях кислотного или основного гидролиза, включая реакцию с №О11, при комнатной температуре в течение нескольких часов в подходящей смеси растворителей, таких как вода, тетрагидрофуран (ТГФ) и метанол. В целях иллюстрации сложный эфир II показан с X, означающим СНК⁵, но специалистам в данной области понятно, что гидролиз простого эфира будет работать для всех X, как показано в формуле I.

II

- 14 016129

Соединение На, где А означает ΝΗ, можно получить реакцией соединения Ша или ШЬ с ариламином в типичных условиях Бухвальда или Хартвига, например, в толуоле, диоксане или ТГФ в присутствии Т-бутоксида калия или катализатора, например, ацетата палладия (II) (Рб(ОАс)₂) или палладия (0) транс, транс-дибензилиденацетона при повышенной температуре (в диапазоне от 80 до 180°С) или же реакция может выполняться посредством микроволнового реактора. Соединение ПЬ, где А означает О, можно получить связыванием фенола Шс с арилбороновой кислотой в дихлорметане (ДХМ) в присутствии основания (такого как диметиламинопиридин (ДМАП) или триэтиламин), молекулярных сит и Си(ОАс)₂ при комнатной температуре в условиях, описанных в Ό. Еуапз, е!. а1. Те!гакебгоп Ье!!ег§ (1980, 39(19), 2937-2940. Или же соединение ПЬ, где А означает О, можно получить реакцией связывания Ша с арилфенолами или тиофенолами. Соединение ПЬ можно также получить из Шс посредством реакции с метансульфонилангидридом в ДХМ в присутствии триэтиламина, а затем полученные метансульфонаты можно конденсировать с фенолами или тиофенолами в апротонном растворителе в присутствии оснований, например диизопропилэтиламина. Различные условия реакций для синтеза простого диарилэфира можно найти в обзорной статье Кок Рг1ап и Иапце1 К1ккеЦ ^уп!ке§18 2006, Хо 14, рр 2271-2285). Соединение ПЬ можно получить из Шс реакцией с метансульфонилангидридом в ДХМ в присутствии триэтиламина, а затем полученные метансульфонаты можно конденсировать с фенолами или тиофенолами в апротонном растворителе в присутствии основания, например диизопроилэтиламина.

Соединение Ша можно получить реакцией фенола Шс с трифторметансульфоновым ангидридом в ДХМ в присутствии амина, такого как пиридин, или триэтиламина при 0°С. Промежуточное соединение ШЬ можно получить реакциями фенола Шс с концентрированной НС1 или НВг или Ш при повышенной температуре (в диапазоне от 25 до 120°С). Или же соединение ШЬ можно получить в мягких условиях обработкой соответствующего трифтала Шс пинаколбораном в диоксане в присутствии триэтиламина, катализированного РбС12 с получением сложного эфира - арилпинаколбороната, который затем обрабатывают галогенидом меди(П) по метанол-водной методике, описанной в Хе8тс|апо\у е! а1. (Скет Вег. 1960, 2729). Вышеуказанный сложный эфир - пинаколборонат - можно также соединять с XI в водном ТГФ в присутствии хлораминов-Т с получением арилйодида, описанного в I. ^. НиПтап е! а1. ^уп!ке§18, 2005, 547).

γΓ П алкил

О к—γ |] где;

³ для Ша А означает ΟΤί, для ШЬ А означает С1, Вг или I ^к4 ¹⁰ для II 1с А означает ОН

III

Соединение Шс можно получить дебензилированием соединения IV посредством гидрирования в спирте, например, МеОН или Е!ОН, в присутствии Рб-С. Дебензилирование можно также осуществить другими способами, такими как ВВг₃ в ДХМ, ХаСХ в ДМСО/120-200°С или Ь1СХ в ДМФ/120-200°С.

Рю

IV

Соединение IV можно получить алкилированием соединения V либо алкил-, либо алкенилгалогенидом. Обработка соединения V основанием, таким, например, как литий бис(трисметилсилил)амид, натрий бис(трисметилсилил)амид или литий диизопропиламид при температуре -78°С в ТГФ или в другом апротонном растворителе с последующим добавлением электрофила, например алкил- или алкенилгалогенида, дает алкилированное соединение IV.

Соединение V можно получить из соединения VI посредством реакции связывания с арилбороновой кислотой в условиях Сузуки водного карбоната натрия в ДМЭ в присутствии Рб(РРк₃)₄. Аналогичным образом трифлаты можно преобразовать в сложные эфиры - боронаты - в вышеописанных условиях

- 15 016129 и затем связывать с арилбромидами или арилхлоридами для получения соединения V.

Промежуточное соединение VI можно получить из соединения VII с трифторметансульфоновым ангидридом в ДХМ в присутствии одного эквивалента пиридина при 0°С.

он

VII

Промежуточное соединение VII можно получить посредством монодебензилирования соединения VIII. Селективное монодебензилирование соединения VIII можно осуществить обработкой 1,1 эквивалента основания, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, в растворе этанола или метанола в присутствии катализатора Рб-С в атмосфере водорода в аппарате Парра.

VIII

Промежуточное соединение VIII можно легко получить реакцией имеющегося в продаже сложного метилового эфира 3,5-дигидроксифенлуксусной кислоты с бромистым бензилом и карбонатом калия в ДМФ при комнатной температуре.

Соединение I имеет хиральный центр α при карбоксильной группе и может существовать как один или два энантиомера (или их смесь, где излишек энантиомера может присутствовать или отсутствовать). Показаны энантиомеры (энантиомер К) и (энантиомер 8). Чистые энантиомеры и можно получить хиральным разделением, используя хиральную колонку. Энантиомеры и можно также разделить растворением через образование хиральных аминных солей путем фракционной перекристаллизации. Энантиомеры и можно также получить кинетическим растворением рацемической смеси соответствующих сложных эфиров, используя энзимы липазы, например, АтапоАк, Атапо йразе Р8, Атапо йразе А, Атапо йразе М, Атапо йразе Р-15, Атапо йразе О (от Βίοοαίαίγίίοδ ^е) в водных органических растворителях, например, в водных ДМФ, ДМСО, трет-бутилэтиловым простом эфире или водных растворах Тгйоп Х-100.

Оба энантиомера соединения I можно получить хиральным синтезом. Соединения и можно получить удалением хиральных вспомогательных групп из соединении РХа и РХЬ, соответственно, гидроксидом лития в водном растворе ТГФ в присутствии перекиси водорода.

Ηι	ί5		$5
ιλΝ			/у-укДИ
К9	о	К9	О
			где А означает ΝΗ или О
	Кз-т- У ж		Э
	К4 Р10		р?4 К10
	!а’		!Ь’

Соединения Ка и РХЬ, где А означает ΝΗ, можно получить связыванием соединений Ха и ХЬ соответственно с ариламинами в типичных условиях Бухвальда или Хартвига, например, в толуоле, диоксане или ТГФ в присутствии Т-бутоксида калия и каталических Рб(ОАс)₂ или Рб(бЬа)₂. Соединения ГХа и ГХЬ, где А означает О, можно получить реакцией соединения ХЫ и ХФ соответственно с арилбороновыми кислотами в ДХМ и ДМАП в присутствии Рб(ОАс)₂ и молекулярных сит.

Соединения Ка и РХЬ, где А означает О, также можно получить из Ха и ХЬ, соответственно, с фенолами или тиофенолами в ДХМ и ДМАП в присутствии Рб(ОАс)₂ и молекулярных сит. Соединения Ха и ХЬ можно получить реакцией фенолов ХЫ и ХФ с трифторметансульфоновым ангиднидом в ДХМ в присутствии аминов, таких как пиридин, или триэтиламина при 0°С.

- 16 016129

Соединения Х1а и Х1Ь можно получить дебензилированием соединений Х11а и ХПЬ, соответственно, гидрированием в спиртовом растворителе, например, МеОН или ЕЮН, в присутствии Рб-С.

Соединения Х11а и Х11Ь можно получить алкилированием соединений Х111а и Х111Ь, соответственно, алкилгалогенидом или алкенилгалогенидом. Обработка соединений Х111а и Х111Ь основаниями, например литий бис(трисметилсилил)амидом, натрий бис(трисметилсилил)амидом или литийдиизопропиламидом при температуре -78°С в ТГФ или других апротонных растворителях с последующим добавлением электрофилов, например алкилгалогенидов или алкенилгалогенидов, дает алкилированные соединения Х11а и Х11Ь, соответственно.

Соединения Х111а и Х111Ь можно получить из общего промежуточного соединения Х1У посредством связывания либо с К-изомером 4-бензилоксазолидин-она ХУа, либо с 8-изомером 4-бензилоксазолидинона ХУЬ по методу Эванса. Промежуточное соединение Х1У может реагировать с пивалоилхлоридом, оксалилхлоридом или изопропилхлоридом в ТГФ в присутствии основания, например, триэтиламина или Ν-метилморфолина, образуя смешанные ангидриды и кислые хлориды, которые затем реагируют с литиевой солью соединения ХУа или ХУЬ в ТГФ.

- 17 016129

Промежуточное соединение XIV можно получить сложноэфирным гидролизом соединения V основаниями в водно-спиртовом растворе, например, ПОН или ЫаОН в водном растворе метанола.

Процессы синтеза

Если не было указано иное, все реакции проводились в инертной атмосфере. Спектр ЯМР получали на Вгикег άρχ400. ЖХ/МС выполняли на АдПеп! 1100, используя колонку ΖΟΚ3ΑΧ® 8В-С18, 4,6 х 75 мм, 3,5 мкм методом А. Скорость потока в колонке составляла 1 мл/мин, а в качестве растворителей использовалась вода и ацетонитрил (0,1% ТФУ) с вводимым объемом 10 мкл. Длины волны составляли 254 и 210 нм. Ниже описаны способы:

Способ	Скорость потока	Растворитель
А	1 мл/мин	0-1,5 мин 95%ΜβΟΝ 1.5- 6 мин 95% 4.5- 5 мин 95%-5%МеСИ

Сокращения

Ас	ацетил
ά	дублет
ДХМ	дихлорметан
ДМЭ	1,2-диметоксиэтан.
ДМФ	Ν,Ν-диметилформамид
дмсо	диметилсульфоксид
и.э.	избыток энантиомера
эк.	эквиваленты
Е1	ЭТИЛ
ЕЮАс	этилацетат
г	грамм
ч	час
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
К2СО3	карбонат калия
л	литр
ЖХМС	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЬОА	диизопропиламид лития
м	моль
т	мультиплет
Ме	метил
мин	минута
Моль	моль
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
ч	квартет
кт	время удерживания
8	синглет
нас.	насыщенный
ΐ	триплет
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран

Примеры

Пример (ί). Получение 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты.

Получение 1-бензилокси-3,5-дибромбензола.

В суспензию ЫаН (4,0 г 60% суспензии в минеральном масле, 100 ммоль) в ТГФ (150 мл) по каплям добавили бензиловый спирт (9,7 мл, 94 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавили 1,3-дибром-5-фторбензол (15,9 г, 62,5 ммоль). Реакция проходила в течение 12 ч при перемешивании при комнатной температуре. Осторожно добавили воду и выпарили ТГФ при пониженном давлении. Остаток экстрагировали изогексаном (х3), и объединенные органические экстракты промыли раствором ЫаОН (1 М вод.), водой, рассолом, высушили (Мд8О₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс:петролейный эфир), получая 1-бензилокси-3,5-дибромбензол в виде бесцветной жидкости, 14,7 г с выходом 69 %.

²Н ЯМР (СЭС1₃): δ 7.45-7.33 (т, 5Н), 7.30-7.28 (т, 1Н), 7.10-7.08 (т, 2Н), 5.02 (_δ, 2Н).

Получение сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-бромфенил)уксусной кислоты.

К суспензии ЫаН (2,2 г 60% суспензии в минеральном масле, 53,8 ммоль) в диоксане (200 мл) по каплям добавили при комнатной температуре сложный трет-бутиловый этиловый эфир малоновой кислоты (10,2 мл, 53,8 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, прежде чем добавить СиВг (7,7 г, 53,8 ммоль) и 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (9,2 г, 26,9 ммоль). Реакционную смесь

- 18 016129 нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником. Осторожно добавили раствор НС1 (1 М вод., 100 мл) и смесь экстрагировали изогексаном (х3). Объединенные органические экстракты промыли раствором НС1 (1 М вод.), водой, рассолом, высушили (Мд§0₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (Е!0Ас : петролейный эфир) и получили элюированием восстановленный 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (3,2 г, 9,4 ммоль) с выходом 35% и сложный трет-бутиловый этиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты (7,2 г, содержит 1,4 эквивалента сложного трет-бутилового этилового эфира малоновой кислоты, 10 ммоль) в виде бесцветной жидкости с выходом 37%. Сложный трет-бутиловый этиловый эфир 2-(3бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты (7,2 г, содержит 1,4 эквивалента сложного трет-бутилового этилового эфира малоновой кислоты 10 ммоль) растворяли в ледяной АсОН (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. АсОН удалили при пониженном давлении. Остаток вылили в раствор №ьС0₃ (нас. вод.) и смесь экстрагировали Е!0Ас (х3). Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, высушили (Мд§0₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сложный этиловый эфир (3-бензилокса-5-бромфенил)-уксусной кислоты в виде желтой жидкости с выходом 6,8 г (97%).

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 7.44-7.30 (т, 5Н), 7.07-7.03 (т, 2Н), 6.87-6.84 (т, 1Н), 5.03 (к, 2Н), 4.15 (ф 2Н), 3.54 (к, 2Н), 1.26 (!, 3Н).

Получение сложного этилового эфира (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты.

В раствор 4-(трифторметил)-фенилбороновой кислоты (1,5 г, 8,0 ммоль) и К₂С0₃ (14,4 ммоль, 2 М вод.) в ДМЭ (25 мл) добавили сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-бромфенил)-уксусной кислоты (2,50 г, 7,2 ммол). В течение 10 мин перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10 % по весу) через реакционную смесь продували азот и полученную в результате смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов в инертной атмосфере. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали при помощи Е!0Ас (х3). Объединенные органические экстракты промыли нас. Ыа₂С0₃, рассолом, высушили (Мд§0₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (Е!0Ас : петролейный эфир) и получили сложный этиловый эфир (5бензилокси-4'трифторметилбифенилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (2,2 г) в виде бесцветной смолы с выходом 74%.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.48-7.30 (т, 8Н), 7.13-7.11 (т, 2Н), 6.94-6.91 (т, 1Н), 5.12 (к, 2Н), 4.16 (я, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 1.27 (!, 3Н).

Получение сложного этилового эфира 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пентановой кислоты.

Раствор ЬОА (4,5 мл 1,8 М в ТГФ, 8 ммоль) добавили по каплям к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-уксусной кислоты (3 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С, после чего добавили по каплям йодопропан (0,85 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь оставили на ночь нагреваться до комнатной температуры. Осторожно добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и остаток распределили между Е!0Ас и водой. Водные слои экстрагировали Е!0Ас (х3). Объединенные органические слои промыли водой, рассолом, высушили (Мд§0₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (Е!0Ас : петролейный эфир), получив сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил) пенатовой кислоты (2,2 г) в виде масла с выходом 66%.

Получение 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторменилбифенил-3-ил)пентановой кислоты.

Сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (1,1 г, 2,4 ммоль) растворили в Е!0Н (10 мл) и перемешали с 10% Рб/С (116 мг) в атмосфере водорода. Через 19 ч смесь отфильтровали через целит и концентрировали ш νасиο, получив сложный этиловый эфир 2(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (0,85 г) в виде бесцветного масла. Триэтиламин (100 мкл, 0,72 ммоль) добавили к перемешиваемой смеси сложного этилового эфира 2-(5гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (90 мг, 0,25 ммоль), Си(0Ас)₂ (68 мг, 0,38 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (70 мг, 0,57 ммоль), 4А молекулярных сит (25 мг, в виде порошка) и ДХМ (2 мл) при комнатной температуре с доступом воздуха. Через 24 ч реакционную смесь поместили на диоксид кремния и очистили (0-10% этилацетата в бензине), получив сложный этиловый эфир 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пентановой кислоты (67 мг) в виде бесцветного масла.

Эфир растворили в ТГФ (1,2 мл) и обработали 1 М раствора КОН в МеОН/вода 6:1 (0,3 мл, 2 эк). Через 65 ч смесь разбавили водой (5 мл), затем подкислили 1 М НС1 (вод.). Смесь экстрагировали этилацетатом (2х5 мл), затем объединенный органический слой промыли рассолом, высушили (Мд§0₄) и концентрировали т νасиο, получив 2-(5-(4-фторфенилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту (57 мг, 90%) в виде светло-желтой смолы.

ВЖЭС Метод А - 3,65 мин.

- 19 016129

Пример (ϋ). 2-(5-(Фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота.

Аналогично примеру 1, используя фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты, получили 2-(5-(фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту.

ВЭЖХ Метод А - 3,69 мин.

Пример 1. 2-[5-(3,5-Дифторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота н

.он се₃

а) Сложный метиловый эфир (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты

Смесь сложного метилового эфира (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты (от А1бг1сй, 70 г, 0,385 моль), бензилбромида (137 мл, 1,16 моль), карбоната калия (160 г, 1,16 моль) и ДХМ (1,5 л) в атмосфере

Ν₂ механически перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную смесь вылили при перемешивании в смесь 1,5 л ледяной воды. Полученный при фильтрации осадок промыли гептаном для удаления бензилбромида и получения указанных в заголовке соединений (123,7 г) в виде коричневого твердого вещества, которое высушили для последующей реакции.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 3.60 (к, 2Н), 3.71 (к, 3Н), 5.05 (к, 4Н), 6.60 (к, 3Н), 7.35-7.50 (т,10Н); рассчит. для С23Н22О4 (М+Н) 363.15, найдено 363.

Ь) Сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-гидроксифенил)уксусной кислоты.

Раствор 50 г (1,38 моль) сложного метилового эфира (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты и №О11 (6,6 г, 1,65 моль) в 1 л ЕЮН в присутствии 10 % Рб-С гидрировали в вибраторе Парра до израсходования одного эквивалента водорода. Смесь подкислили конц. НС1 и затем удалили катализатор и растворитель, получив масляный остаток. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагелевой колонке 18СО, используя ЕЮАС-гептан в качестве элюентов (градиент от 10% до 75% ЕЮАс), получив 25 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения (1Ь).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 1.15-1.20 (I, 3Н), 3.4 (к, 2Н), 4.05-4.1 (ц, 2Н), 4.9 (к, 2Н), 5.5 (к, 1Н), 6.4 (к, 2Н), 6.5 (к, 1Н), 7.20-7.35 (т, 5Н); Рассчит. для СпНцО (М+Н) 287.3, найдено 287.

с) Сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты .ОЕ1

ΟΠ

В раствор сложного этилового эфира 3-(бензилокси-5-гидроксифенил)-уксусной кислоты (74,4 г, этому холодному раствору добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (65,6 мл, 0,39 моль) в течение 1,5 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С, и перемешивали еще в течение 0,5 ч при 0°С. Реакционную смесь вылили в смесь 1Ν НС1 (420 мл) и водного льда (105 г) и перемешивали в течение 0,5 ч. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные фракции промыли водой (2x100 мл), насыщенным водным раствором №НСО₃ (2x100 мл) и рассолом (2x100 мл). Органические фракции высушили (Мд8О₄) и концентрировали ίη уасио, получив красноватую жидкость (108 г), которая использовалась на следующем этапе без очистки.

Рассчит. для С1₈Н1₇Р₃О₆8 (М+Н) 419.07, найдено 419.1.

б) Сложный этиловый эфир (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты

ΟΕί

СЕ₃

Смесь сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной ки- 20 016129 слоты (108 г, 0,26 моль), 4-(трифторметил)-фенилбороновой кислоты (55,6 г, 0,29 моль), 1,2диметоксиэтана (1,1 л) и водной №₂СО₃ (2 М, 129 мл, 0,26 моль) механически перемешивали, продувая Ν₂, при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой системе добавили Ρά(ΡΓ₃)₄ (480 мг, 0,42 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95°С) в течение 2,5 ч. Красно-коричневую смесь разбавили ЕЮАс (0,5 л) и промыли насыщенным водным раствором №НСО₃ (3x200 мл) и рассолом (2x200 мл). Органическую фракцию высушили (№₂8О₄) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очистили хроматографией на колонках 18СО, получив сложный этиловый эфир (5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-уксусной кислоты (107 г, 100%).

‘Н-ЯМР (СБС1₃): δ 1.26 (I, 3Н), 3.66 (з, 2Н), 4.17 (ς, 2Н), 5.12 (з, 2Н), 6.99 (з, 1Н), 7.12 (з, 2Н), 7.347.49 (т, 5Н), 7.67 (з, 4Н); рассчит. для С₂₄Н₂₁Р₃О₃ (М+Н) 415.14, найдено 415.2.

е) Сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты

СР₃

В раствор соединения 1ά (4,9 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С добавили по каплям Г1[И(81Ме₃)₂] (1Ν в ТГФ, 14,2 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем по каплям добавили 3-бром-2-метилпропен (1,25 мл, 12,4 ммоль). Раствор медленно подогрели до -35°С и перемешивали при -35°С в течение 0,5 ч. Реакцию охладили насыщенным раствором и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты высушили (№₂8О₄), концентрировали и очистили колоночной хроматографией, получив соединение 1 е (5,1 г, 92%) в виде прозрачного масла.

*Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ ррт 1.19-1.29 (т, 3Н), 1.74 (з, 3Н), 2.47 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 3.83 (т, 1 Н), 4.11 (т, 2Н), 4.72 (з, 1Н), 4.77 (з, 1Н), 5.12 (з, 2Н), 7.03 (з, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.15 (з, 1Н), 7.35-7.48 (т, 5 Н), 7.67 (з, 4 Н); рассчит. для С₂₈Н₂₇Е₃О₃ (М+Н) 469.19, найдено 469.

ί) Сложный этиловый эфир 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты

СЕ₃

Смесь соединения 1е (5,1 г, 10,9 ммоль), 10% Ρά/С (500 мг) в ЕЮН (50 мл) гидрировали в атмосфере Н₂ (40 пси) в вибраторе Пара в течение 20 ч. Полученную в результате реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали, получив соединение 1ί (4,2 г, 100%) в виде прозрачного масла.

*Н-ЯМР (300 МГц, СВС1₃) δ ррт 0.92 (ά, 1=6.6 Гц, 6 Н), 1.25 (т, 3 Н), 1.49-1.61 (т, 1 Н), 1.65-1.70 (т, 1 Н), 1.95-2.05 (т, 1 Н), 3.67 (1, 1=7.7 Гц, 1 Н), 4.10-4.29 (т, 2 Н), 6.91 (з, 1 Н), 6.97 (1, 1=2.0 Гц, 1 Н), 7.08 (з, 1 Н), 7.65 (з, 4 Н); рассчит. для С₂₃Н₂₃Г₃О₃ (М+Н) 381.16, найдено 381.

д) Сложный этиловый эфир 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты

В раствор соединения 11' (2,8 г, 7,36 ммоль) и ^фенил-бис-(трифторметансульфонимида) (3,16 г, 8,83 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере Ν₂ добавили Е1^ (2,05 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив соединение 1д (3,7 г, 98%) в виде бесцветного густого масла.

*Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ ррт 0.94 (άά, 1=6.60, 1.47 Гц, 6 Н), 1.22-1.28 (т, 3 Н), 1.46-1.52 (т, 1 Н),

- 21 016129

1.69 (άάά, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1 Н), 1.98-2.06 (т, 1 Н), 3.75 (1, 1=7.83 Гц, 1 Н), 4.10-4.21 (т, 2 Н), 7.31 (8, 1 Н), 7.38 (8, 1 Н), 7.57 (8, 1 Н), 7.65-7.75 (т, 4 Н); рассчит. для С22Н22Р6О58 (М+Н) 513.11, найдено 513.

й) 2-[5-(3,5-Дифторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Смесь соединения 1д (50 мг, 0,098 ммоль), 3,5-дифторанилина (20 мг, 0,156 ммоль), Рд(ОЛе)₂ (6,6 мг, 0,029 ммоль), рацемического 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (35 мг, 0,088 ммоль) и третбутоксида натрия (ΝαΟΐ-Βιι) (11,3 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1,5 мл) нагревали при 85 °С в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор распределили между Е1ОАс и Н₂О. Органический слой высушили (№₂8О₄), концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получи промежуточный продукт сложного этилового эфира.

Смесь промежуточного продукта и №О11 (2Ν в Н₂О, 0,147 мл, 0,294 ммоль) в ТГФ-МеОН (0,6 мл0,6 мл) перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Добавили СН₂С1₂ и воду и смесь подкислили 1Ν НС1. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои высушили, концентрировали и очистили колоночной хроматографией, получив 38 мг (84%, 2 шага) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

*Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ ррт 0.91-1.00 (т, 6 Н), 1.51-1.62 (т, 1 Н), 1.70-1.80 (т, 1 Н), 1.99 (άά, 1=7.83, 5.87 Гц, 1 Н), 3.71 (I, 1=7.70 Гц, 1 Н), 6.01 (Ьг8, 1 Н), 6.30-6.40 (т, 1 Н), 6.50-6.60 (т, 2 Н), 7.13 (ά, 1=1.71 Гц, 1 Н), 7.18-7.29 (т, 2 Н), 7.62-7.72 (т, 4 Н); рассчит. для СПР+АСР (М+Н) 464.16, найдено 464.

Пример 2. 2-[5-(2,4-Дифторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 2,4-дифторанилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 0.88-0.99 (т, 6 Н), 1.56 (άΐ, 1=13.39, 6.63 Гц, 1 Н), 1.72 (άάά, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 Н), 1.94-2.06 (т, 1 Н), 3.69 (I, 1=7.70 Гц, 1 Н), 5.70 (Ьг8, 1 Н), 6.78-6.85 (т, 1 Н), 6.90 (άάά, 1=10.94, 8.38, 2.93 Гц, 1 Н), 7.00 (8, 1 Н), 7.04-7.14 (т, 2 Н), 7.24-7.33 (т, 1 Н), 7.64 (ς, 1=8.31 Гц, 4 Н); рассчит. для С₂₅Н₂₂Г₅О₂ (М+Н) 464.16, Найдено 464.

Пример 3. 2-[5-(3,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 3,4-бис-трифторметиланилина и соединения 1д в условиях, описанных примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ ррт 0.88-1.00 (т, 6 Н), 1.56 (άάά, 1=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 Н), 1.71-1.81 (т, 1 Н), 1.95-2.06 (т, 1 Н), 3.70-3.79 (т, 1 Н), 6.14 (8, 1 Н), 7.21 (8, 2 Н), 7.25 (ά, 1=4.89 Гц, 1 Н), 7.36 (8, 1 Н), 7.43 (8, 2 Н), 7.62-7.72 (т, 4 Н); рассчит. для С₂₇Н₂₂Г^О₂ (М+Н) 564.15, найдено 564.

Пример 4. 2-[5-(4-Изопропилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая ки слота

Указанное в заголовке соединение получили из 4-изопропиланилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 0.87-0.98 (т, 6 Н), 1.20-1.31 (т, 6 Н), 1.52-1.63 (т, 1 Н), 1.72 (άάά, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 Н), 1.94-2.05 (т, 1 Н), 2.88 (άΐ, 1=13.69, 6.85 Гц, 1 Н), 3.67 (I, 1=7.70 Гц, 1 Н), 6.99- 22 016129

7.10 (т, 4 Η), 7.11-7.20 (т, 3 Η), 7.59-7.69 (т, 4 Н); Рассчит. для С₂₈НзоРз^2 (М+Н) 470.22, Найдено 470. Пример 5. 2-[5-(4-Хлорфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 4-хлоранилина и 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ ррт 0.89-0.98 (т, 6 Н), 1.56 (ббб, 1=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 Н), 1.72 (ббб, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 Н), 1.94-2.06 (т, 1 Н), 3.68 (1, 1=7.70 Гц, 1 Н), 6.98-7.06 (т, 3 Н), 7.09 (8, 1 Н), 7.14 (8, 1 Н), 7.20-7.31 (т, 2 Н), 7.64 (ς, 1=8.56 Гц, 4 Н); рассчит. для С25Н23С1р3^ (М+Н) 462.14, найдено 462.

Пример 6. 2-[5-(4-Фторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 4-фторанилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) δ ррт 0.93 (бб, 1=6.60, 1.22 Гц, 6 Н), 1.51-1.62 (т, 1 Н), 1.71 (ббб, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1 Н), 1.97 (ббб, 1=13.57, 7.70, 7.58 Гц, 1 Н), 3.67 (1, 1=7.70 Гц, 1 Н), 6.95-6.97 (т, 1 Н), 6.99-7.09 (т, 6 Н), 7.63 (ς, 1=8.56 Гц, 4 Н); рассчит. для С25Н23?4^2 (М+Н) 446.17, найдено 446.

Пример 7. 2-[5-(3,5-Дихлорфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединении получили из 3,5-дихлоранилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ ррт 0.90-1.00 (т, 6 Н), 1.55 (ббб, 1=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 Н), 1.71-1.81 (т, 1 Н), 1.93-2.05 (т, 1 Н), 3.71 (1, 1=7.70 Гц, 1 Н), 5.90 (Ьг8, 1 Н), 6.87-6.96 (т, 3 Н), 7.13 (б, 6=1.47 Гц, 1 Н), 7.19 (б, 1=1.71 Гц, 2Н), 7.62-7.73 (т, 4 Н); рассчит. для С25Н22С12р3^ (М+Н) 496.10, найдено 496.

Пример 8. 2-[5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили из 2,5-бис-трифторметиланилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

Рассчит. для С₂₇Н22р₉НО₂ (М+Н) 564.15, найдено 564.

Пример 9. 2-[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

- 23 016129

Указанное в заголовке соединение получили из 4-фтор-2-трифторметиланилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ ррт 0.90-1.00 (т, 6 Н), 1.57 (б!, 1=13.27, 6.69 Гц, 1 Н), 1.71 (ббб, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 Н), 1.95-2.06 (т, 1 Н), 3.69 (!, 1=7.83 Гц, 1 Н), 5.94 (к, 1 Н), 7.02 (б, 1=1.71 Гц, 1 Н), 7.10-7.19 (т, 3 Н), 7.33 (бб, 1=8.68, 3.06 Гц, 1 Н), 7.36 (бб, 1=9.05, 4.89 Гц, 1 Н), 7.65 (ц, 1=8.40 Гц, 4 Н); рассчит. для С₂₆Н₂₂Г^О₂ (М+Н) 514.15, найдено 514.

Пример 10. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3-трифторменилфениламино)бифенил-3-ил]пентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 3-трифторметиланилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ ррт 0.90-1.00 (т, 6 Н), 1.57 (б!, 1=13.39, 6.63 Гц, 1 Н), 1.70-1.79 (т, 1 Н), 1.94-2.05 (т, 1 Н), 3.71 (!, 1=7.83 Гц, 1 Н), 7.12-7.23 (т, 5 Н), 7.30-7.40 (т, 2 Н), 7.66 (ц, 1=8.40 Гц, 4 н); рассчит. для С₂₆Н₂₃Г^О₂ (М+Н) 496.16, найдено 496.

Пример 11. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфениламино)бифенил-3-ил]пентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 4-трифторметиланилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

*Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ ррт 0.95 (б, 1=6.36 Гц, 6 Н), 1.57 (б!, 1=13.27, 6.69 Гц, 1Н), 1.74 (ббб, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 3.66 - 3.76 (т, 1Н), 7.07-7.12 (т, 2 Н), 7.14-7.20 (т, 2 Н), 7.25-7.29 (т, 1 Н) 7.50 (б, 1=8.56 Гц, 2 Н) 7.62-7.72 (т, 4 Н); рассчит. для С2бН23^О2 (М+Н) 496.16, найдено 496.

Пример 12. 2-[5-(4-Хлор-3-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили из 4-хлор-3-трифторметиланилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 0.88-0.98 (т, 6 Н), 1.55 (ббб, 1=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 Н), 1.67-1.75 (т, 1 Н), 1.92-2.01 (т, 1 Н), 3.71 (!, 1=7.70 Гц, 1 Н), 7.19 (б, 1=1.71 Гц, 1 Н), 7.21 (к, 1 Н), 7.26-7.34 (т, 2 Н), 7.35-7.45 (т, 2 Н), 7.71-7.80 (т, 4 Н); рассчит. для С2бН22С1Г^О2 (М+Н) 530.12, найдено 530.

Пример 13. 2-[5-(4-Цианофениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота

- 24 016129

СРз

Указанное в заголовке соединение получили из 4-цианоанилина и соединения 1д в условиях, описанных в примере 1.

Рассчит. для С₂₆Н₂₃Е^₂О₂ (М+Н) 453.17, найдено 453.

Пример 14. 2-[5-(4-Цианофениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-2,4-диметилпентановая кислота

СЕ₃

Смесь соединения 1д (50 мг, 0,098 ммоль), 4-цианоанилина (20 мг, 0,169 ммоль), Рб(ОАс)₂ (6,6 мг, 0,029 ммоль), рацемического 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (35 мг, 0,088 ммоль) и №О!-Ви (11,3 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1,5 мл) подвергали микроволновому облучению (300 Вт) при 140°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор распределили между Е!ОАс и Н₂О. Органический слой высушили (№₂8О₄), концентрировали и очистили колоночной хроматографией, получив промежуточное соединение сложного этилового эфира.

В смесь промежуточного соединения в ТГФ (1 мл) добавили КО!-Ви (1 Μ В ТГФ, 0,098 мл, 0,098 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили Меб (42 мг, 0,295 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, концентрировали и очистили посредством препаративной тонкослойной хроматографии, получив промежуточное соединение сложного метилированного эфира. Указанное в заголовке соединение получили из данного промежуточного соединения в тех же условиях омыления, что описаны в примере 1.

¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ ррт 0.89 (б, 1=6.85 Гц, 3 Н), 1.00 (б, 1=6.60 Гц, 3 Н), 1.73 (т, 1 Н), 2.23 (б, 1=5.87 Гц, 1 Н), 2.28-2.33 (т, 1 Н), 3.45 (§, 3 Н), 6.89-6.92 (т, 2 Н), 7.44 (!, 1=1.71 Гц, 1 Н), 7.50-7.55 (т, 3 Н), 7.71 (!, 1=1.59 Гц, 1 Н), 7.77-7.85 (т, 4 Н); рассчит. для С27Н25Тэ^О2 (М+Н) 467.19, найдено 467.

Пример 15. 2-[5-(3-Изопропилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты

Сложный метиловый эфир (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты (5 г, 27,4 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) обработали К₂СО₃ (11,4 г, 82,5 ммоль) и бензилбромидом (6,5 мл, 55 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавили воду и экстрагировали водный слой Е!ОАс (3x50 мл). Органические слои объединили, промыли рассолом, высушили над М§8О₄, отфильтровали и концентрировали, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (9,82 г, 99%).

Ь) Сложный метиловый эфир 2-(3,5-бис-бензилоксифенил)-4-метилпент-4-еновой кислоты

- 25 016129

М раствора кВА в ТГФ-гептанэтилбензоле (21,5 мл, 43,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 12 мин к перемешиваемому раствору сложного метилового эфира (3,5-бис-бензилокси-фенил)-уксусной кислоты (13,0 г, 35,9 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере азота. Температуру поддерживали ниже -70°С еще в течение 50 мин, а затем одной порцией добавили 3-бром-2-метилпропен (4,0 мл, 39,7 ммоль) и нагрели реакционную смесь до 0°С. Через 2 ч смесь концентрировали ΐη уасио, разбавили насыщ. водн. ЫН₄С1 (100 мл) и экстрагировали Е!ОАс (100 мл). Органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили (Μ«δ()₄), концентрировали ΐη уасио и очистили колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-10% Е!ОАс в петролейном эфире), получив указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (14,1 г, 94%).

'Н-ЯМР (400 МГц, (,ΊΗΊ): δ 7.42-7.25 (т,10Н), 6.58 (₈, 2Н), 6.52 (₈, 1Н), 5.02 (8, 4Н), 4.74 (₈, 1Н), 4.66 (8, 1Н), 3.74 (!, 1Н), 3.64 (8, 3Н), 2.79 (бб, 1Н), 2.38 (бб, 1Н), 1.70 (8, 3Н).

с) Сложный метиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-гидроксифенил)-4-метил-пент-4-ановой кислоты

он

10% Рб/С (А1бпсй кат. № 205699, 0,5 г) добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(3,5-бис-бензилоксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (14,1 г, 33,8 ммоль) и ХаОН (1,50 г, 37,5 ммоль) в МеОН (180 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч в атмосфере Н₂ (1 атм), после чего смесь отфильтровали через целит, концентрировали ΐη уасио, суспендировали в воде (100 мл) и установили рН 2 при помощи 1 М НС1. Смесь экстрагировали Е!ОАс (2x180 мл); объединенный органический слой промыли рассолом (50 мл), высушили (Μ«δ()₄), концентрировали ΐη уасио и очистили колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-30% Е!ОАс в петролейном эфире), получив указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (7,40 г, 67%).

‘Н-ЯМР (400 МГц, СРС1₃): δ 7.41-7.25 (т, 5Н), 6.54 (8, 1Н), 6.43 (8, 1Н), 6.38 (8, 1Н), 5.01 (8, 3Н), 4.74 (8, 1Н), 4.67 (8, 1Н), 3.70 (!, 1Н), 3.65 (8, 3Н), 2.78 (бб, 1Н), 2.38 (бб, 1Н), 1.71 (8, 3Н); КТ = 3,14 мин. Масс-спектр (Εδ^ т/ζ) 325 (М-1).

б) Сложный метиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метил-пент4-еновой кислоты

Трифторметансульфоновый ангидрид (3,3 мл, 10,1 ммоль) добавили по каплям в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5-гидроксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (4,5 г, 13,8 ммоль) и пиридина (3,0 мл, 38,7 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°С и затем нагрели до комнатной температуры. Через 1 ч смесь промыли 1 М НС1 (50 мл), высушили (М^О₄) и концентрировали ΐη уасио, получив указанный в заголовке продукт в виде оранжевого масла (6,10 г, 96 %).

‘Н-ЯМР (400 МГц, СРС1₃): δ 7.42-7.30 (т, 5Н), 6.97 (8, 1Н), 6.85 (8, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 5.05 (8, 3Н), 4.75 (8, 1Н), 4.64 (8, 1Н), 3.77 (!, 1Н), 3.66 (8, 3Н), 2.77 (бб, 1Н), 2.40 (бб, 1Н), 1.69 (8, 3Н).

е) Сложный метиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4еновой кислоты

- 26 016129

Смесь сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпент-4-еновой кислоты (4,3 г, 9,4 ммоль), 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (2,6 г, 13,7 ммоль),

0,3 ммоль). Смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч (после чего была проведена ВЭЖХ). Реакционную смесь разбавили ЕЮЛс (200 мл) и затем последовательно промыли раствором ЫаНСО₃ и рассолом. Органический слой высушили (Мд₂8О₄), отфильтровали и концентрировали ίη уасио, получив указанное в заголовке вещество в виде масла. Остаток был использован как первичный продукт на следующей ступени.

1) Сложный метиловый эфир 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты

10% Рф/С (ЛШпсИ кат. № 205699, 0,30 г) добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еновой кислоты (2,71 г, 5,96 ммоль) в МеОН (75 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжалось в течение 2 дней в атмосфере Н₂ (1 атм). Затем смесь отфильтровали через целит, концентрировали ίη уасио, получив указанное соединение (1,83 г, 84%) в виде желтого масла.

‘Н-ЯМР (400 МГц, СБ₃С1): δ 7.70-7.60 (т, 4Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 7.00-6.95 (т, 1Н), 6.90-6.87 (т, 1Н), 5.56 (Ьг. 8, 1Н), 3.73-3.65 мин (т, 4Н), 2.04-1.92 (т, 1Н), 1.76-1.64 (т, 1Н), 1.56-1.42 (т, 1Н), 0.92 (ф, 6Н).

Масс-спектр (Е81, т/ζ): 365 (М-Н).

д) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3-изопропилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

.0.

Смесь сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль), 3-изопропилфенилбороновой кислоты (45 мг, 0,27 ммоль), ацетата меди (26 мг, 0,14 ммоль), триэтиламина (57 мкл, 0,4 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит 4А в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали ίη уасио. Очистка колоночной флэш-хроматографией на колонках (ЕЮЛс: петролейный эфир) дает указанное в заголовке соединение (32 мг, 48%).

И) 2-[5-(3-Изопропилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Смесь сложного метилового эфира 2-[5-(3-изопропил-фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты (33 мг, 0,07 ммоль), ТГФ (0,6 мл), 10% вод. ЫОН (0,2 мл) и МеОН (0,6 мл) перемешивали при 30°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток разбавили Н2О (1 мл), а затем подкислили конц. НС1. Водный раствор экстрагировали ДХМ (3x1 мл), а органические слои отфильтровали через фильтр ПТФЭ. Раствор концентрировали ίη уасио, получив твердый остаток. Твердое вещество очистили посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (МеСЫ, Н₂О), получив указанное в заголовке соединение (21,6 мг, 67%).

¹Н-ЯМР (СБ₃С1; 400 МГц): δ 7.64 (фф, 4Н), 7.29-7.23 (т, 2Н), 7.11 (Ьг. 8, 1Н), 7.05 (Ьг. 8), 7.00 (фф, 1Н), 6.96-6.93 (т, 1Н), 6.84 (ф, 1Н), 3.80-3.65 (т, 1Н), 2.95-2.85 (т, 1Н), 2.02-1.90 (т, 1Н), 1.80-1.65 (т, 1Н), 1.60-1.45 (т, 1Н), 1.23 (ф, 6Н), 0.92 (ф, 6Н).

Пример А. Сложный метиловый эфир 2-(4'-хлор-5-гидрокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4метилпентановой кислоты.

Указанное соединение получили с выходом 70 % из сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5трифторметансульфонилоксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ά)) в условиях, описанных в примере 15 шаг (е-ί), используя 4-хлор-5-трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (е).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.84 (8, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.04 (з, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 4.98 (Ьг. 8, 1Н), 3.68 (т, 4Н), 1.97 (т, 1Н), 1.68 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 0.92 (ά, 6Н). Масс-спектр (т/ζ, Ε8Ι) 399 (М-Н).

Пример В. Сложный метиловый эфир 2-(3'-фтор-5-гидрокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4метилпентановой кислоты.

Указанное в заголовке соединение полумили с выходом 73% из сложного метилового эфира 2-(3бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ά)) в условиях, описанных в примере 15, шаг (е-ί), используя 3-фтор-5трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (е).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.59 (з, 1Н), 7.44 ^т, 1Н, 1= 9.3 Гц), 7.30 (дт, 1Н, 1=8.3 Гц), 7.06 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.97 (з, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 3.68 (з, 3Н), 1.99 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 0.92 (ά, 6Н, 1=6.6 Гц).

Пример С. Сложный метиловый эфир 2-(5-гидрокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты.

Указанное соединение получили с выходом 38% из сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5трифторметансульфонилокси-фенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ά)) в условиях, описанных в примере 15, шаг (е-ί), используя 3,5-бис-трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (е).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3С1): δ 7.96 (з, 2Н), 7.85 (з, 1Н), 7.07 (!, 1Н), 6.97 (!, 1Н), 6.93 (!, 1Н), 3.71 (!, 1Н), 3.70 (з, 3Н), 2.04-1.97 (т, 1Н), 1.74-1.67 (т, 1Н), 1.55-1.48 (т, 1Н), 0.93 (ά, 6Н). Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ): 433 (М-Н).

Пример 16. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфеноксибифенил-3-ил]пентановая кислота.

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфенокси)бифенил-3ил]пентановой кислоты.

- 28 016129

Указанное соединение получили с выходом 43% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

Указанное соединение получили с выходом 15% из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'трифторметил-5-(4-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

Н-ЯМР (400 МГц, С1Г.'1| δ 7.75-7.55 (т, 6Н), 7.37 (8, 1Н), 7.16 (8, 1Н), 7.14-7.06 (т, 3Н), 3.85-3.65 (т, 1Н), 2.10-1.90 (т, 1Н), 1.80-1.65 (т, 1Н), 1.62-1.45 (т, 1Н), 0.93 (б, 6Н).

Пример 17. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3ил]пентановой кислоты

Е

Указанное соединение получено с выходом 30% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой и 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 60% из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

'Н-ЯМР (400 МГц, СШ!) δ 7.66 (бб, 4Н), 7.37 (8, 1Н), 7.13 (8, 1Н), 7.06 (т, 3Н), 6.61 (т, 2Н), 3.77 (I, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.54 (т, 1Н), 0.93 (б, 6Н).

Пример 18. 2-[5-(4-Фтор-3-метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Е

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-фтор-3-метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты

- 29 016129

Указанное соединение получено с выходом 30% из сложного метилового эфир 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 4-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ъ) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-фтор-3-метоксифенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 60% из сложного метилового эфира 2-[5-(4-фтор-3метоксифенокси)-4-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃С1): δ 7.64 (άά, 4Н), 7.27 (δ, 1Н), 7.07 (δ, 1Н), 7.04 (т, 3Н), 7.02 (т, 1Н), 6.72 (άά, 1Н), 6.55, (т, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.72 (ΐ, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.54 (т, 1Н), 0.93 (ά, 6Н).

Пример 19. 2- [5-(4-Метокси-3-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-метокси-3-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 25% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 4-метокси-3-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ъ) 2-[5-(4-Метокси-3-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 60% из сложного метилового эфира 2-[5-(4-метокси-3трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБ₃С1): δ 7.66 (άά, 4Н), 7.31 (δ, 1Н), 7.27 (δ, 1Н), 7.20 (т, 3Н), 7.04 (т, 1Н), 7.02 (άά, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.73 (ΐ, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.54 (т, 1Н), 0.93 (ά, 6Н).

Пример 20. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-пентановая кислота.

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3ил]пентановой кислоты

- 30 016129

Указанное соединение получено с выходом 25% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 3-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 60% из 4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

'Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃С1): δ 7.61 (б, 2Н), 7.56 (б, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 6.69 (т, 1Н), 3.62 (ΐ, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.44 (т, 1Н), 0.83 (бб, 6Н).

Пример 21. 4-Метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

С1

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил)пентановой кислоты.

С1

Указанное соединение получено с выходом 50% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'хлор-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере А) и 3-фтор-5трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентано вая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 90 % из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'-хлор3'-трифторметил-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.79 (б, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.05 (т, 4Н), 6.82 (б, 1Н), 3.59 (ΐ, 1Н), 1.84 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н), 1.41 (т, 1Н), 0.83 (б, 6Н).

Пример 22. 4-Метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-пентановой кислоты

- 31 016129

ОМе

Указанное соединение получено с выходом 71% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'хлор-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере А) и 3трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь)4-Метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты.

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'хлор-3'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (И).

Пример 23. 4-Метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3.5-дифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота

.он

С1

а) Сложный эфир 4-метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3.5-дифторфенокси)-бифенил-3-ил]пентановой кислоты

ОМе

Указанное соединение получено с выходом 49% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'хлор-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере А) и 3,5дифторфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-[4'-хлор-3'-трифторметил-5-(3.5-дифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'хлор-3'-трифторметил-5-(3,5-дифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (И).

²Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 7.78 (б, 1Н), 7.54 (бб, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 7.25 (1, 1Н), 7.03 (к, 2Н), 7.46 (т, 3Н), 3.55 (1, 1Н), 1.81 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.39 (т, 1Н), 0.81 (б, 6Н).

Пример 24. 4-Метил-2-(5-фенокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота

.он

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-(5-фенокси-4'-трифторэтилбифенил-3-ил)пентановой кислоты

- 32 016129

Указанное соединение получено с выходом 21% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и бензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15 шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-(5-фенокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 83% из сложного метилового эфира 4-метил-2-(5фенокси-4'-трифторэтил-бифенил-3-ил)-пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15 шаг (Ь).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.64 (ά, 2Н, 8.6 Гц), 7.60 (ά, 2Н, 1=8.4 Гц), 7.34 (άά, 2Н, 1= 7.6, 0.76 Гц),

7.27 (з, 1Н), 7.12 (1, 1Н, 1=7.3 Гц), 7.05 (т, 4Н), 3.68 (1, 1Н, 1=7.7 Гц), 1.95 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.50 (т, 1Н), 0.90 (άά, 6Н, 1=6.6, 2.5 Гц).

Пример 25. 2-[5-(4-Фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты г

Указанное в заголовке соединение получено с выходом 43% из сложного метилового эфира 2-(5гидрокси-4'-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и 4-фторбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(4-Фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 2-[5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (Ь).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.61 (ά, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.55 (ά, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.24 (з, 1Н), 6.98 (т, 6Н), 3.62 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.54 (т, 1Н), 0.85 (άά, 6Н, 1=6.3, 3.3 Гц).

Пример 26. 2-[5-(3-Фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

- 33 016129

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 26% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и 3фторбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(3-Фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 2-[5-(3-фторфенокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.61 (б, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.57 (б, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.27 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.06 (к, 1Н), 7.04 (к, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 6.68 (б!, 1Н, 1=10.1, 2.3 Гц), 3.62 (Ьг. З, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.44 (т, 1Н), 0.84 (бб, 6Н, 1=6.4, 3.4 Гц).

Пример 27. 2-[5-(3,5-Дифторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3,5-дифторфенокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 15% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и 3,5дифторбензилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(3,5-Дифторфенокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 2-[5-(3,5-дифторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7.66 (б, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.61 (б, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.35 (т, 1Н), 7.13 (бб, 1Н, 1=2.3, 0.51 Гц), 7.07 (т, 1Н), 6.50 (т, 3Н), 3.69 (!, 1Н, 1=7.8 Гц), 1.94 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 0.89 (бб, 6Н, 1=6.6, 2.5 Гц).

Пример 28. 2-[5-(4-Метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты

0^х

Указанное в заголовке соединение получено с выходом 17% из сложного метилового эфира 2-(5гидрокси-4'-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и 4-метоксибензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(4-Метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 100 % из сложного метилового эфира 2-[5-(4-метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (И).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7.64 (б, 2Н, >8.3Гц), 7.59 (б, 2Н, >8.1Гц), 7.22 (δ, 1Η), 7.01 (т, 4Н), 6.89 (б, 2Н, 1=9.1Гц), 3.80 (δ, 3Н), 3.68 (Ьг. 8, 1Н), 1.96 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.52 (т, 1Н), 0.91 (бб, 6Η, 1=6.6, 2.0Гц).

Премер 29. 2-[5-(4-Хлорфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

С1

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-хлорфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 35% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и 4хлорбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(4-Хлорфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 83% из сложного метилового эфира 2-[5-(4хлорфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (И).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7.62 (б, 2Η, 1=8.3 Гц), 7.57 (б, 2Η, 1=8.1 Гц), 7.27 (т, 3Н), 7.02 (б, 2Н, 1=1.5 Гц), 6.93 (б, 2Н, 1=8.8 Гц), 3.62 (ί, 1Η, 1=7.7 Гц), 1.88 (т, 1Η), 1.66 (т, 1Η), 1.45 (т, 1Η), 0.86 (бб, 6Η, 1=6.6, 4.0 Гц).

Пример 30. 2-[5-(3-Фтор-5-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

- 35 016129

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 10% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 15, шаг (ί)) и 3-фтор-5трифторметилбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2- [5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 44% из сложного метилового эфира 2-[5-(3-фтор-5трифторметилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7.68 (ά, 2Н, 1=8.3 Гц), 7.63 (ά, 2Н, 1=8.1 Гц), 7.37 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.06 (т, 2Н), 6.87 (άΐ, 2Н, 1=9.6, 2.3 Гц), 3.71 (I, 1Н, 1=7.8 Гц), 1.95 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.50 (т, 1Н), 0.90 (άά, 6Н, 1=6.6, 2.3 Гц).

Пример 31. 2-[3'-Фтор-5'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Е

Е

а) Сложный метиловый эфир 2-[3'-фтор-5'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)-бифенил-3ил]-4-метилпентановой кислоты

Р

Указанное соединение получено с выходом 34% из сложного метилового эфира 2-(3'-фтор-5гидрокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере В) и 3трифторметилбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 4-Метил-2-[3'-фтор-5'-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 99% из сложного метилового эфира 2-[3'-фтор-5'трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.57 (т, 1Н), 7.47 (I, 1Н, 1=8.0 Гц), 7.37-7.43 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 7.20 (άά, 1Н, 1=8.1, 2.0 Гц), 7.14 (I, 1Н, 1= 2.3, 1.77 Гц), 7.10 (I, 1Н, 1=2.0, 1.77 Гц), 3.74 (I, 1Н,

- 36 016129 >7.8Гц), 2.00 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.54, (т, 1Н), 0.93 (бб, 6Н, 1=6.6, 1.8 Гц).

Пример 32 2-[3'-Фтор-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[3'-фтор-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 73% из сложного метилового эфира 2-(3'-фтор-5гидрокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере В) и 3фтор-5-трифторметилбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[3'-Фтор-5-(3-фтор-5-трифторметилфенокси)-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентано вая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 26% из сложного метилового эфира 2-[3'-фтор-5-(3фтор-5-трифторметил-фенокси)-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7.58 (Ьг. 8, 1Н), 7.43 (Ьг. б, 1Н, 1=9.6 Гц), 7.35 (т, 2Н), 7.16 (Ьг. 8, 1Н), 7.12, (Ьг. 8, 1Н), 7.06, (т, 2Н), 6.88 (б, 1Н, 1= 9.4 Гц), 3.83 (Ьг. 8, 1Н), 2.00 (Ьг. 8, 1Н), 1.78 (Ьг. 8, 1Н), 1.52 (Ьг. 8, 1Н), 0.92 (Ьг. 8, 6Н).

Пример 33. 2-[5-(3,5-Дифторфенокси)-3'-фтор-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3,5-дифторфенокси)-3'-фтор-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 83% из сложного метилового эфира 2-(3'-фтор-5гидрокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере В) и 3,5дифторбензолбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь)2-[5-(3,5-Дифторфенокси)-3'-фтор-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты.

Указанное соединение получено с выходом 40% из сложного метилового эфира 2-[5-(3,5дифторфенокси)-3'-фтор-5'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.57 (Ьг. 8, 1Н), 7.42 (б, 1Н, 1=9.1 Гц), 7.33 (т, 2Н), 7.15 (Ьг. 8, 1Н), 7.12 (Ьг. 8, 1Н), 6.59-6.51 (т, 3Н), 3.77 (Ьг. 8, 1Н), 2.00 (Ьг. 8, 1Н), 1.75 (Ьг. 8, 1Н), 1.54 (Ьг. 8, 1Н), 0.94 (б, 6Н,

- 37 016129

1=5.3 Гц).

Пример 34. 2-[5-(3-Фтор-5-трифторметилфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метил пентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3-фтор-5-трифторметил-фенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное соединение получено с выходом 35% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-3',5'бис-трифторменилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере С) и 3-фтор-5трифторметилфенилбороновой кислоты, описанной в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(3-Фтор-5-трифторметилфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 61% из сложного метилового эфира 2-[5-(3-фтор-5трифторметилфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1)Л1): δ 7.96 (а, 2Н), 7.89 (а, 1Н), 7.38 (а, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 7.08 (ά, 2Н), 6.89 (ά, 1Н), 2.66 (а, 2Н), 2.03-2.00 (т, 1Н), 1.79-1.73 (т, 1Н), 1.57-1.53 (т, 1Н), 0.94 (ά, 6Н).

Пример 35. 2-[3',5'-Бис-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

Указанное соединение получено с выходом 60% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-3',5'бис-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере С) и 3трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[3',5'-Бис-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 62% из сложного метилового эфира 2-[3',5'-бистрифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СО3С1): δ 7.95 (а, 2Н), 7.87 (а, 1Н), 7.48 (I, 1Н), 7.39 (ά, 2Н), 7.33 (I, 1Н), 7.27 (а,

- 38 016129

1Н), 7.21 (б, 1Н), 7.17 (1, 1Н), 7.12 (1, 1Н), 3.76 (1, 1Н), 2.02-1.99 (т, 1Н), 1.76-1.69 (т, 1Н), 1.58-1.51 (т, 1Н), 0.94 (б, 6Н).

Пример 36. 2-[5-(3,5-Дифторфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3,5-дифторфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

15% из сложного метилового эфира 2-[3',5'-бисУказанное соединение получено с выходом трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты (полученной в Примере С) и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (д).

Ь) 2-[5-(3,5-Дифторфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 45% из сложного метилового эфира 2-[5-(3,5-дифторфенокси)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (й).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СБ3С1): δ 7.95 (8, 2Н), 7.88 (8, 1Н), 7.36 (8, 1Н), 7.17 (б, 2Н), 6.59-6.51 (т, 3Н), 2.64 (8, 2Н) 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.78- 1.71 (т, 1Н), 1.59-1.53 (т, 1Н), 0.95 (б, 6Н).

Пример 37. 2-[5-(3,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(4'-хлор-5-трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3ил)-4-метилпентановой кислоты

Трифторметансульфоновый ангидрид (93 мкл, 0,57 ммоль) добавили по каплям в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(4'-хлор-5-гидрокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере А) (150 мг, 0,38 ммоль) и пиридина (88 мкл, 1,1 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение часа, а затем добавили 1 М соляной кислоты. Органический слой отфильтровали через политетрафторэтиленовую (ПТФЭ) фритту и сконцентрировали ΐη уаеио, получив указанное в заголовке соединение (205 мг, 100%) в виде оранжевого масла.

Ь) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

- 39 016129

Смесь сложного метилового эфира 2-(4'-хлор-5-трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (48 мг, 0,10 ммоль), 3,5-бис-(трифторметил)анилина (18 мкл, 0,12 ммоль), трет-бутоксида натрия (9,8 мг, 0,10 ммоль), Ρά(ΟΛο)₂ (2,5 мг, 0,01 ммоль), 2-(ди-третбутилфосфино)-1,1'-бинафтила (3,5 мг, 0,01 ммоль) и толуола (1 мл) перемешивали при микроволновом облучении при 130°С в течение 3x10 мин. Смесь разбавили толуолом (9 мл), промыли 1 М НС1 (2x10 мл) и рассолом (10 мл), высушили (Мд8О₄), концентрировали т уаеио и очистили колоночной флэшхроматографией (простой диэтилэфир-петролейный эфир), получив указанный в заголовке продукт в виде бесцветного порошка (28 мг, 44%). Масс-спектр (Ε8Ι, т/ζ): 610, 612 (М-Н).

с) 2- [5 -(3,5 -Бис-трифторметил-фениламино)-4'-хлор-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Смесь сложного метилового эфира 2-[5-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-4'-хлор-3'трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты (10 мг, 0,02 ммоль), ТГФ (0,6 мл), 10% вод. ЫОН (0,2 мл) и МеОН (0,6 мл) перемешивали при 30°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток разбавили Н₂О (1 мл), а затем подкислили концентрированной (конц.) НС1. Водный раствор экстрагировали ДХМ (3x1 мл), а органические слои отфильтровали через фильтр ΡΤΕΕ. Раствор концентрировали ίη уаеио и получили твердый остаток. Твердое вещество очистили посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (МеСН Н₂О) и получили указанное в заголовке соединение (3 мг, 30%). Масс-спектр (т/ζ, Ε8Ι) 598, 600 (М+Н).

Пример 3 8. 2- [4'-Хлор-5-(3-фтор-5-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[4'-хлор-5-(3-фтор-5-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 28% из сложного метилового эфира 2-(4'-хлор-5трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 3-фтор-5(трифторметил)анилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ъ). Масс-спектр (Ε8-, т/ζ): 560, 562 (М-Н);

Ъ) 2-[4'-хлор-5-(3-фтор-5-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты.

Указанное соединение получено с выходом 73% из сложного метилового эфира 2-[4'-хлор-5-(3фтор-5-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7.80 (Ъг. δ, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.2-7.1 (т, 3Н), 5.93 (Ъг. δ, 1Н), 3.65 (Ъг. δ, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.53 (т, 1Н), 0.90 (Ъг. δ, 6Н). Масс-спектр (Ε8+, т/ζ): 548, 550 (М+Н).

Пример 3 9. 2- [4'-Хлор-5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановой кислоты

- 40 016129

.он

С1

а) Сложный метиловый эфир 2-[4'-хлор-5-(2,5-бис-трифторметилфеналамино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

.ОМе

Указанное соединение получено с выходом 35% из сложного метилового эфира 2-(4'-хлор-5трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

Ь) 2-[4'-Хлор-5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 86 % из сложного метилового эфира 2-[4'-хлор-5-(2,5бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.83 (Ьг. з, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.19 (т, 3Н), 6.31 (Ьг. з, 1Н), 3.75 (Ьг. з, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.54 (т, 1Н), 0.93 (Ьг. з, 6Н). Масс-спектр (Ε8Ι+, т/ζ): 598, 600 (М+Н).

Пример 40. 2-[5'-Фтор-5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

.он

а) Сложный метиловый эфир 2-(3'-фтор-5-трифторметансульфонилокси-5'-трифторметилбифенил3-ил)-4-метилпентановой кислоты тго.

Е

.0.

Указанное соединение получено с выходом 91% из сложного метилового эфира 2-(3'-фтор-5гидрокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере В) в условиях, описанных в примере 37, шаг (а).

'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.58; (з, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.44 ^т, 1Н, I 9.1 Гц), 7.39 (т, 1Н), 7.36, (т,

Ь) Сложный метиловый эфир 2-[5'-фтор-5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

.ОМе

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 2-(5'-фтор-5трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

с) 2-[5'-Фтор-5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 42% из 2-[5'-фтор-5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

- 41 016129 ‘Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.70 (б, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.42 (б, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.20 (т, 3Н), 6.31 (Ьг. 8, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 0.93 (т, 6Н); Масс-спектр (Εδ^ т/ζ): 582 (М+Н).

Пример 41. 2- [5 '-Фтор-5 -(4-фтор-2-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5'-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 100% из сложного метилового эфира 2-(5'-фтор-5трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере 40, шаг (а)) и 4-фтор-2-(трифторметил)анилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

Ь) 2- [5 '-Фтор-5 -(4-фтор-2-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 82% из сложного метилового эфира 2-[5'-фтор-5-(4фтор-2-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

‘Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1.1: δ 7.54 (Ьг. 8, 1Н), 7.41-7.29 (т, 4Н), 7.18-7.02 (т, 4Н), 5.94 (Ьг. 8, 1Н), 3.75 (1Н), 1.99 (1Н), 1.73 (1Н), 1.56 (1Н), 0.93 (6Н); Масс-спектр (Εδϊ, т/ζ): 532 (М+Н).

Пример 42. 2- [5 '-Фтор-5-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5'-фтор-5-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 97% из сложного метилового эфира 2-(5'-фтор-5трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (получено в примере 40, шаг (а)) и 3,5-бис-(трифторметил)анилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

Ь) 2-[5 '-Фтор-5-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-3'-трифторметил-3 -ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 46% из сложного метилового эфира 2-[5'-фтор-5-(3,5бис-трифторметил-фениламино)-3'-трифторметил-бифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

‘Н-ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7.56 (1Н), 7.44-7.35 (т, 4Н), 7.32 (б, 1Н), 6.12 (1Н), 3.78 (1Н), 1.96 (1Н), 1.78 (1Н), 1.53 (1Н), 0.92 (1Н); Масс-спектр (Εδϊ, т/ζ): 582 (М+Н).

Пример 43. 2- [5 -(3,5 -Бис-трифторметилфениламино)-3 ',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

- 42 016129

р ^р р

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 95% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-3',5'бис-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в примере С) в условиях, описанных в примере 37, шаг (а)).

‘Н-ЯМР (400 МГц, СО3С1): δ 7.96 (к, 2Н), 7.94 (к, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 3.80 (!, 1Н), 3.71 (к, 3Н), 2.01 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 0.94 (б, 6Н).

Ь) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил] -4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 47% из сложного метилового эфира 4-метил-2-(5трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты и 3,5-бистрифторметиланилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

с) 2- [5 -(3,5 -Бис-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 66% из сложного метилового эфира 2-[5-(3,5-бистрифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

‘Н-ЯМР (400 МГц, СО3С1): δ 7.95 (к, 2Н), 7.88 (к, 1Н), 7.44 (к, 2Н), 7.39 (к, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.23-7.22 (т, 2Н), 6.17 (к, 1Н), 3.76 (I, 1Н), 2.05-1.98 (т, 1Н), 1.79-1.72 (т, 1Н), 1.62-1.52 (т, 1Н), 0.95 (б, 6Н).

Пример 44. 2-[5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты

Указанное соединение получено с выходом 39% из сложного метилового эфира 4-метил-2-(5- 43 016129 трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в Примере 43, шаг (а)) и 2,5-бис-трифторметиланилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

Ь) 2-[5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-3,5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 40% из сложного метилового эфира 2-[5-(2,5-бистрифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

*Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃С1): δ 7.96 (з, 2Н), 7.88 (з, 1Н), 7.71 (ά, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 7.25 (з, 3Н), 7.21 (ά, 1Н), 6.35 (з, 1Н), 3.76 (1, 1Н), 2.04-2.00 (т, 1Н), 1.78-1.71 (т, 1Н), 1.61-1.54 (т, 1Н), 0.95 (ά, 6Н).

Пример 45. 2-[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4метилпентановая кислота рр

Р

а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметил-

Указанное соединение получено с выходом 46% из сложного метилового эфира 4-метил-2-(5трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в примере 43, шаг (а)) и 4-фтор-2-трифторметиланилина в условиях, описанных в примере 37, шаг (Ь).

Ь) 2-[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

Указанное соединение получено с выходом 83% из сложного метилового эфира 2-[5-(4-фтор-2трифторметилфениламино)-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 37, шаг (с).

¹Н-ЯМР (400 МГц, СП.С1)· δ 7.92 (з, 2Н), 7.86 (з, 1Н), 7.37-7.33 (т, 2Н), 7.16-7.06 (т, 4Н), 5.96 (з, 1Н), 3.71 (I, 1Н), 2.05-1.96 (т, 1Н), 1.74-1.67 (т, 1Н), 1.61-1.53 (т, 1Н), 0.94 (ά, 6Н).

Пример 46. (К)2-[5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота

СР₃

В раствор сложного этилового эфира (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (120 г, 0,29 моль) в ТГФ (1,2 л) добавили воду (240 мл), Ь1ОН-Н₂О (16 г, 0,32 моль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио, чтобы удалить ТГФ. Полученную густую жидкость подкислили до рН 2, добавив 2Ν водного раствора НС1, и белую суспензию механически перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После фильтрации был получен влажный белый продукт, который растворили в

- 44 016129

ЕЮАс (500 мл). Органический слой отделили от воды, высушили (Мд8О₄) и концентрировали ш уаеио, получив (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусную кислоту (105 г, 94%).

¹Н-ЯМР (06-ДМСО): δ 3.64 (к, 2Н), 5.18 (к, 2Н), 7.02 (к, 1Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.34-7.50 (т, 5Н), 7.81 (ά, 2Н), 7.89 (ά, 2Н), 12.25 (Ьк, 0.6Н); рассчит. для С22Н17Г3О3 (М+Н) 387.11, Найдено 387.1.

Ь) 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилрбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2-он.

К механически перемешиваемому раствору (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (20 г, 52 ммоль) в ТГФ (104 мл) при -78°С добавили Ν-метилморфолин (ΝΜΜ) (6,3 мл, 57 ммоль) и триметилацетилхлорид (7,0 мл, 57 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и при 0°С в течение 1 ч. Отфильтровали белое твердое вещество и получили ангидрид в фильтрате, который снова охладили до -78°С. В отдельной колбе к раствору (К)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона (9,6 г, 54,4 ммоль) в ТГФ (109 мл) при -78°С добавили по каплям пВиП (1,6 М в гексанах, 34 мл, 54,4 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 70°С, и перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Это металлированное хиральное вспомогательное соединение превратили в ангидрид при -78°С и нагревали до 0°С в течение 1,5 ч. Полученную в результате смесь далее перемешивали при 0°С в течение 30 минут и охладили, добавив перенасыщенный водный раствор КН₄С1. Раствор разбавили ЕЮАс (200 мл) и промыли органическую фазу насыщенным водным раствором №НСО₃ (3x100 мл) и рассолом (2x100 мл). Раствор высушили над М§8О₄ и удалили растворитель ίη уаеио. Неочищенный материал очистили хроматографией на силикагелевых колонках 18СО, получив 20,3 г (72%) 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2она в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (С1 )С1_;): δ 2.76 (άά, 1Н), 3.26 (άά, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 4.35 (ς, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 5.13 (к, 2Н), 7.04-7.46 (т, 13Н), 7.67 (к, 4Н); Рассчит. для (.ΛΙΓ,.Ι'Λί + (М+Н) 546.18, найдено 546.3.

с) 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4-еноил]оксазолидин2-он

В бесцветный раствор 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2-она (6,0 г, 11,00 ммоль) в сухом ТГФ (22 мл) при -78°С добавили по каплям гексаметилдисилазид натрия ^аНМЭ8) (1 М В растворе ТГФ, 12,11 мл, 12,11 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°С. Полученный в результате красный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавили 3-бром-2-метилпропен (4,44 мл, 44 ммоль), поддерживая температуру ниже -75°С. Когда добавление почти закончилось, система приобрела зеленый цвет. В этот момент баню из сухого льда быстро удалили и заменили баней из водного льда и закончили добавление. Реакционную смесь далее перемешивали при 0°С в течение 30 мин и охладили насыщенным водным раствором МН₄С1. Систему разбавили ЕЮАС (100 мл), промыли органическую фазу насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО₃ (3x50 мл) и высушили (М§8О₄). Растворитель удалили ш уаеио и неочищенную смесь очистили на силикагелевых колонках 18СО, получив 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4еноил]оксазолидин-2-он (6,3 г, 95%).

¹Н-ЯМР (СИСЬ): δ 1.80 (к, 3Н), 2.46 (άά, 1Н), 2.75 (άά, 1Н), 3.05 (άά, 1Н), 3.32 (άά, 1Н), 4.08 (т, 2Н), 4.59 (т, 1Н), 4.80 (ά, 2Н), 5.13 (к, 2Н), 5.48 (άά, 1Н), 7.11 (ά, 2Н), 7.21-7.49 (т, 11Н), 7.67 (к, 4Н); рассчит. для Сз₆Нз₂ΕзNО₄ (М+Н) 600.23, найдено 600.3.

ά) 4-Бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидин-2-он

- 45 016129

В раствор 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4-еноил]оксазолидина-2-она (6,7 г, 11,2 ммоль) в МеОН (150 мл) добавили 10% Рб/С (670 мг, 10%). Черную суспензию гидрировали при 45-45 пси в течение ночи. Смесь отфильтровали через целит и удалили растворитель ΐη уасио, получив относительно чистый 4-бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметил-бифенил-3ил)-4-метил-пентаноил]-оксазолидин-2-он (5,4 г, 93%).

¹Н-ЯМР (СБСй): δ 0.94 (б, 3Н), 0.98 (б, 3Н), 1.54 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.79 (бб, 1Н),

3.36 (бб, 1Н), 4.11 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 5.25 (I, 1Н), 6.97 (т, 2Н), 7.21-7.37 (т, 6Н), 7.67 (к, 4Н); рассчит. для С₂₉11₂₈1·'₃Ν(.)₄ (М+Н) 512.20, найдено 512.3.

е) Сложный 5-[1-(4-бензил-2-оксо-оксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

СЕ₃

В раствор 4-бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидина-2-она (32 г, 62,6 ммоль) в дихлорметане (170 мл) добавили пиридин (15,0 мл). Систему охладили до 0°С. К охлажденному раствору добавили трифторметансульфоновый ангидрид (16 мл, 94 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С, и перемешивали еще в течение 0,5 ч при 0°С. Реакционную смесь вылили в смесь 1Ν НС1 (100 мл) и водного льда (25 г) и перемешивали в течение 0,5 ч. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные фракции промыли водой (2x100 мл), насыщенным водным раствором ЖНСО₃ (2x100 мл) и рассолом (2x100 мл). Органические фракции высушили (Мд8О₄) и концентрировали ΐη уасио, получив красноватую жидкость, которую очистили хроматографией на колонках 18СО, и получили сложный 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (34 г, 84%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 0.96 (б, 3Н), 0.98 (б, 3Н), 1.52 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 2.13 (т, 1Н), 2.79 (бб, 1Н),

3.37 (бб, 1Н), 4.14 (т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 5.33 (ΐ, 1Н), 7.20-7.38 (т, 7Н), 7.70 (т, 5Н); рассчит. для С₃₀Н₂₇^О₆8 (М+Н) 644.15, найдено 644.2.

ί) 4-Бензил-3-{2-[5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентаноил}оксазолидин-2-он

СР₃

В раствор сложного 5-[1-(4-бензил-2-оксо-оксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (4,84 г, 7,53 ммоль) в толуоле (38 мл) в запаянной трубке добавили 2,5-бис-трифторметилфениламин (1,42 мл, 9.04 ммоль), [1,1']бинафталинил-2-ил-ди-трет-бутилфосфан (300 мг, 0,75 ммоль), Рб(ОАс)₂ (169 мг, 0,75 ммоль) и КОИВи (7,53 мл 1,0 М раствора в ТГФ, 7,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 ч. К ней добавили еще одну порцию каждого составляющего - [1,1']бинафталинил-2-ил-ди-третбутилфосфана (300 мг, 0,75 ммоль), Рб(ОАс)₂ (169 мг, 0,75 ммоль) и КОИВи (3,77 мл 1,0 М раствора в ТГФ, 3,77 ммоль) и нагревали еще 1 ч. Систему охладили до комнатной температуры и охладили медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Органическую фазу промыли насыщенным раствором ЖНСО₃ и рассолом. Органическую фракцию высушили (№₂8О₄) и концентрировали ΐη уасио. Неочищенную смесь очистили хроматографией на колонках 18СО и получили 4-бензил-3-{2-[5(2,5-бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентаноил}оказолидин-2-он (2,32 г, 43%).

¹Н-ЯМР (СРС1э): δ 0.97 (б, 3Н), 0.99 (б, 3Н), 1.56 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 2.78 (бб, 1Н),

3.37 (бб, 1Н), 4.14 (т, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 5.28 (I, 1Н), 6.32 (к, 1Н), 7.17-7.40 (т, 9Н), 7.59 (к, 1Н), 7.69 (т, 5Н); рассчит. для С₃₇Н₃₁Р^₂О₃ (М+Н) 723.22, найдено 723.3.

д) (К)-2-[5-(2,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота.

В раствор 4-бензил-3-{2-[5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-4метилпентаноил}оксазолидина-2-она (2,55 г, 3,53 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавили воду (5 мл). Систему

- 46 016129 охладили до 0°С. К холодному раствору добавили Ь1ОН-Н₂О (148 мг, 3,53 ммоль) и 30% Н₂О₂ (1,20 мл, 10,59 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Избыток Н₂О₂ охладили добавлением 1,5 М водного раствора Ыа₂8О₃ (7,06 мл, 10,59 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический растворитель удалили ίη уасио. Полученную в результате жидкость подкислили до рН 2, добавив 1Ν водный раствор НС1. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (3x50 мл) и высушили (Мд8О₄). Смесь концентрировали ίη уасио, получив неочищенную смесь, которую очистили хроматографией на силикагелевой колонке 18СО, получив (К) 2-[5-(2,5-бис-трифторметилфениламино)-4'трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановую кислоту (1,15 г, 58 %).

¹Н-ЯМР (СБС1₃): δ 0.94 (ф, 6Н), 1.56 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 3.74 (ΐ, 1Н), 6.32 (8, 1Н), 7.17-7.29 (т, 4Н), 7.60 (8, 1Н), 7.67 (т, 5Н); рассчит. для С₂₇Н₂₂Г₉ЫО₂ (М+Н) 564.15, найдено 564.3.

Определение воздействия соединений, предлагаемых в изобретении, на циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2 ЦОГ-1, ЦОГ-2

Ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 определяли, используя скрининговый анализ ингибирования Со1опшейлс Сох от Саушал СИеш1са1 Сошралу, Αηη АгЬог, ΜΙ, ϋ8Ά (Саг Ыо. 760111) в соответствии с инструкцией производителя.

Соединения, предлагаемые в изобретении, покажут <50% ингибирования при 100 мкмол.

Скрининг предлагаемых в изобретении соединений на предмет модулирования γ-секретазы

Скрининг выполнялся с использованием клеток 8КЫВЕ2 с АРР 695 - дикий тип, выращенный в □МЕМЫиТ-ипх Г12 (НАМ), поставляемый О1Ьсо (кат. № 31330-38), содержащий 5% 8егит/Ге, дополненных 1% заменимых аминокислот.

Клетки выращивались до образования почти сплошного слоя.

Скрининг выполнялся при помощи анализа, описанного в С’Пгои еΐ а1. (1997) ЫаШге Мефдсше 3: 67.

Значения 1С50 выбранных соединений, предлагаемых в изобретении для модулирования активности γ-секретазы.

- 47 016129

Демонстрация эффективности на живых организмах

Предлагаемые в изобретении вещества, снижающие уровень Ав42, могут применяться для лечения БА у млекопитающих, таких как человек, или же у обоснованной модели животного, такой как мышь, крыса или морская свинка. Млекопитающее может не иметь диагноза АБ или генетической предрасположенности к АБ, но оно может быть трансгенным и продуцировать слишком большое количество и, в конечном счете, откладывать Ав таким же образом, как это происходит у людей, пораженных АБ.

Вещества, снижающие уровень Ав42, можно принимать в любой стандартной форме, любым стандартным способом. Например, но не ограничиваясь, вещества, снижающие уровень Ав42, могут находиться в форме жидкости, таблеток или капсул, принимаемых перорально или в виде инъекций. Вещества, снижающие уровень Ав42, можно принимать в любой дозе, достаточной для значительного снижения уровней Ав42 в крови, плазме крове, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или мозге.

Чтобы определить, снизит ли однократный прием вещества, снижающего уровень Ав42, уровни Ав42 у живых нетрансгенных грызунов, могут, например, использоваться мыши или крысы. Или же можно использовать двух- или трехмесячных мышей Тд2576, экспрессирующих АРР695, содержащий шведский вариант, или трансгенную модель мыши, разработанную д-ром Фредом Ван Льювеном (К.и.Ьешуеп, Ве1дшт) и его коллегами, с нейрон-специфичной экспрессией клинического мутанта человеческого амилоидного белка-предшественника ^717Ц (МоееИагз еί а1., 1999 б. Вю1. СИет. 274, 6483). Отдельные трансгенные мыши показывают самопроизвольное прогрессирующее накопление β-амилоида (Ав) в мозге, со временем приводящее к образованию амилоидных бляшек в подлежащей ткани, гиппокампе и коре. Животные этого возраста имеют высокие уровни Ав в мозге, но не имеют поддающихся обнаружению отложений Ав. Мышей, которых лечили веществом, снижающим уровень Ав42, изучат и сравнят с теми, которые не подвергались такому лечению или которых лечили наполнителем, и проведут количественный анализ уровней растворимого Ав42 и общего Ав в мозге, используя стандартные методики, например ЕБ15Л. Периоды лечения могут варьироваться от часов до дней и будут выбираться по результатам снижения Ав42, если сможет быть установлено время начала воздействия.

Показан типичный протокол для измерения снижения Ав42 ш ν^νο, но это лишь один из многочисленных вариантов, которые могут использоваться для оптимизации уровней поддающегося обнаружению Ав. Например, аликвоты соединения можно растворить в ДМСО (объем, равный 1/10 конечного объема состава), интенсивно перемешать и опять развести (1:10) 10% (м/о) раствором гидроксипропил вциклодекстрина (НВС, А1бпеИ, Ке£ № 33,260-7) в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8), после чего подвергнуть разрушению ультразвуком в течение 20 с.

Вещества, снижающие уровень Ав42, можно вводить в виде одноразовой дозы за три-четыре часа до умерщвления подопытного животного и проведения анализа или же можно вводить их в течение некоторого количества дней и умерщвлять подопытное животное через три-четыре часа после введения последней дозы.

При умерщвлении собирают кровь. Сбор крови осуществляют посредством прокола сердца во время анестезии смесью Ке1а!аг (Кеίат^η), Котрип (2у1а7т 2%) и А1горт (2:1:1) в пробирки, обработанные БЭТА. Кровь центрифугируют при скорости 4000 д в течение 5 мин при 4°С и получают плазму для анализа.

Мышам производят анестезию смесью Ке1а!аг (Кеίат^η), Котрип (Ху1а7т 2%) и А1горт (2:1:1) и транскардиальное промывание физиологической сывороткой при 4°С.

Мозг извлекают из черепа, задний мозг и передний мозг отделяют разрезом в корональной/фронтальной плоскости. Мозжечок удаляют. Передний мозг ровно разделяют на левое и правое полушарие, используя средний сагиттальный разрез.

Одно полушарие сразу же погружают в жидкий азот и хранят при -70°С до гомогенизации для биохимических анализов.

- 48 016129

Мозг гомогенизируют при помощи гомогенизатора Поттера, стеклянной трубки (без применения моющих средств, 2 см) и механического гомогенизатора (650 об./мин). В качестве буфера гомогенизации используют свежеприготовленный 20 мМ буфер ТП8/НС1 (рН 8,5) с ингибиторами протеиназы (1 таблетка на 50 мл ТП8/НС1 буфера, Сотр1е1еТМ, Косйе, МаппЬе1ш, Оегшапу) в объеме, равном 6,5 х 1/2 веса мозга.

Образцы переносят из -70°С в емкость для образцов с жидким азотом, и каждый отдельный образец предварительно нагревается инкубацией на лабораторном столе в течение нескольких секунд перед гомогенизацией. Гомогенаты собирают в центрифужные пробирки Бекмана ТЬХ и собирают на льду перед центрифугированием. Между двумя образцами пробирку Поттера и стеклянную пробирку тщательно споласкивают дистиллированной водой без моющих средств и высушивают абсорбирующей бумагой.

Образцы центрифугируют в предварительно охлажденной ультрацентрифуге (Весктап, Маппйет, Оегтапу) в течение 1 ч и 20 мин при 48000 об./мин (135.000 х д) при температуре 4°С. Супернатант (растворимая фракция, содержащая выделяемые АРР и амилоидные пептиды) отделяют от осадка (мембранная фракция, содержащая АРР-фрагменты, связанные мембраной, и связанные с бляшкой амилоидные пептиды в случае старых мышей).

Небольшие колонки с обращенной фазой (С18-8ер-Раск Уас 3сс саг1лдде8, \а1ег8, Ма88асйи8е118, МА) устанавливают на вакуумной системе и промываются 80% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте (А-ТРА), а затем дважды в 0,1% ТРА. Затем берут образцы и колонки последовательно промывают 5% и 25% А-ТРА. Амилоидные пептиды элюируют 75% А-ТРА и элюаты собирают в 2 мл пробирки на льду. Элюаты в течение ночи высушивают на установке для сублимационной сушки в концентраторе Зреебтас (ЗахапЕ РагтшддаЕ, ΝΥ) и разлагают на компоненты в 240 мкл разбавителя образца, поставляемого с комплектом ЕЫЗА.

Для определения количества человеческого А [342 в растворимой фракции гомогенатов мозга используются имеющиеся в продаже комплекты иммуноферментных анализаторов ЕЫ8А (й Ату1о1д β42 ЕЫ8А й1дй 8еп81йуе, Тйе ОепеЦс8 Сотрапу, /ипей, З\уй/е'г1и). Анализ ЕЬ18А выполняется в соответствии с протоколом производителя. В кратком изложении, стандарт (разбавленный раствор синтетического А [31-42) и образцы получают в 96-луночных полипропиленовых планшетах, не способных связывать протеины (Отешет Ью-опе, Рпскепйаи8еп, Оегтапу). Стандартные разбавленные растворы с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,6 пг/мл и образцы получают в разбавителе образца, подставляемом в наборе ЕЫЗА, в окончательном объеме 60 мкл. Образцы, стандарты и контрольные пробы (50 мкл) добавляют в подистиродьные планшеты с анти-Аβ-покрытием (иммобилизованное антитело селективно распознает С-терминальный конец антигена) вместе с селективным конъюгатом (биотинилированное детектируемое антитело) и инкубируются в течение ночи при температуре 4°С для образования комплекса антитело-амилоид-антитело. На следующий день добавляют конъюгат стрептавидинпероксидаза, после чего через 30 минут добавляют смесь ТМБ/пероксида, в результате чего субстрат преобразуется в окрашенный продукт. Эту реакцию останавливают добавлением серной кислоты (1 М), и интенсивность цвета измеряется фотометрией при помощи ЕЬ18А-ридера с 450-мм фильтром. Определение количества АЬе1а образцов производится сравнением абсорбции со стандартной кривой, полученной при использовании синтетического Ав 1-42.

В такой модели преимуществом является снижение уровня А[342 по крайней мере на 20% в сравнении с животными, не подвергнувшимися лечению.

Экспериментальные данные, полученные ш у1уо, при дозе для перорального введения 30 мг/кг веса спустя 4 ч _______________________________________________________________________

Соединение №	1Ν.1 №	Сила воздействия на мышей % снижения Αβ 42	Сила воздействия на крыс % снижения Αβ 42
21	40364662	25	на
30	40333709	43	на
46	40361113	18	30

В то время как предыдущее описание описывает принципы настоящего изобретения с примерами, приводимыми с целью иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные варианты, адаптации и/или модификации, подпадающие под действие приводимой далее формулы изобретения и ее эквивалентов.

Все публикации, раскрываемые в указанной спецификации, приводятся полностью на правах ссылок.

Claims (16)

1. Соединение общей формулы (I) где А означает О, ΝΗ;

X означает связь или группу -СК₅К₆, где К₅ и Кб независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН₃, С₂Н₅, изо-С₃Н₇, н-С₃Н₇, изо-С₄Н₉, н-С₄Н₉, втор-С₄Н₉, трет-С₄Н₉;

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Г; С1, ΟΝ; незамещенного или фторзамещенного С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси;

Υ означает карбоксильную группу -С(О)ОН;

К⁹ и К¹⁰ независимо означают Н, Г или СГ₃;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где

А означает О или ΝΗ;

X означает группу -СК₅Кб, где К₅ и Кб независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9;

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, СГ₃, Г и С1;

Υ означает СО2Н;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1, где

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из СГ₃, Н, Г, С1, ОСН₃, С1-С₄-алкила и ΟΝ;

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СГ3, Г и С1;

К⁹ означает Н или Г;

К¹⁰ означает Н;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

2-(

5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты; 2-(5-(фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты;

а также его сольватов, гидратов, сложных эфиров и фармацевтически приемлемых солей.

- 50 016129 а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение, охарактеризованное в любом из пп.1-5, обладающее свойствами модулятора активности γ-секретазы.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для модуляции γ-секретазы.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения болезни, связанной с повышенным уровнем продуцирования Ар42.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 в смеси с инертным носителем.

11. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, где А представляет собой О, включающий следующие стадии:

a) обработка дигалидфторбензольного соединения бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла;

b) обработка продукта реакции производным малонового эфира в присутствии гидрида щелочного металла или галогенида металла;

c) обработка в кислотном растворителе;

б) связывание с производным бороновой кислоты;

е) при необходимости, алкилирование полученного трифенильного соединения;

1) удаление защитной группы бензила;

д) преобразование фенола в бифенилэфир;

й) преобразование сложного эфира в кислоту;

1) при необходимости, разделение рацемической смеси на энантиомеры.

12. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, где А представляет собой N11, включающий следующие стадии:

a) обработка дигалидфторбензольного соединения бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла;

b) обработка продукта реакции производным малонового эфира в присутствии гидрида щелочного

- 52 016129 металла или галогенида металла;

с) обработка в кислотном растворителе;

б) связывание с анилином;

е) удаление защитной группы бензилового эфира;

1) преобразование полученного гидроксисоединения в трифлат и взаимодействие с бороновой кислотой;

д) при необходимости, алкилирование полученного продукта реакции;

й) преобразование сложного эфира в кислоту;

ί) при необходимости, разделение рацемической смеси на энантиомеры.

13. Способ получения лекарственного средства, включающий стадии:

a) получения соединения по любому из пп.1-5 и

b) приготовления препаративной формы лекарственного средства, содержащего указанное соединение.

14. Способ лечения млекопитающего путем влияния на модуляцию активности γ-секретазы, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.

15. Способ лечения у млекопитающего заболевания, связанного с повышенным уровнем продуцирования Αβ42, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.

16. Способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающего, включающий способ введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2