KR20100082351A - γ-세크레타아제의 아민 결합된 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기에 나타난 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서A, X, Y, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9의 정의는 명세서에서 제공된다. 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병을 비롯한, γ-세크레타아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

γ-세크레타아제의 아민 결합된 조절제{AMINE LINKED MODULATORS OF γ-SECRETASE}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2007년 10월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/981,293호의 우선권 이익을 주장한다. 전술한 관련 미국 특허 출원의 전체 명세서는 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서A, X, Y, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9의 정의는 명세서에서 제공된다. 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병을 비롯한, γ-세크레타아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
알츠하이머병 (AD)은 기억, 인지, 및 행동 안정성의 상실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. 65세 이상 인구의 6-10% 및 85세 이상의 최대 50%가 AD로 고생하고 있다. AD는 치매의 가장 유력한 원인이고 심장혈관 질환 및 암에 이어 제3의 주요 사망 원인이다. 현재 AD의 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 총 순수 비용은 매년 1000억 달러를 초과한다.
AD의 병인은 간단하지 않지만, (1) 연령, (2) 가족력 (3) 및 머리 외상을 포함하는 특정 위험 요인과 관련 있다고 시사되어 왔고; 다른 요인으로는 환경 독소 및 낮은 교육 수준이 포함된다. 변연 피질 및 대뇌 피질의 특이적 신경병리학적 병소는 고인산화된 타우 단백질 (tau protein)로 구성된 세포 내 신경원섬유 뭉치 (neurofibrillary tangles) 및 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유원성 응집체 (아밀로이드 플라크)의 세포 외 침착을 포함한다. 아밀로이드 플라크의 주요 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타 (A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 그 중 한 형태인 Aβ1-42-펩티드 (A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주된 원인 물질인 것으로 생각된다. 다른 형태로는 Aβ1-40-펩티드 (A베타-40)가 있다. 아밀로이드 베타는 전구체 단백질인 베타 아밀로이드 전구체 단백질 (베타-APP 또는 APP)의 단백분해 생성물이다.
AD의 가족성, 조발성 상염색체 우성 형태는 β-아밀로이드 전구체 단백질 (β-APP 또는 APP) 내 및 프리세닐린 (presenilin) 단백질 1 및 2 내에서의 과오 돌연변이와 관련지어져 왔다. 일부 환자에서, AD의 만발성 형태는 아포지단백질 E (ApoE) 유전자의 특정 대립유전자, 및 더욱 최근에는, AD 집단의 적어도 30%와 관련될 수도 있는, 알파2-거대글로불린에서의 돌연변이의 발견과 연관지어져 왔다. 이러한 이질성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 소견을 나타낸다. 유전적 분석은 AD에 대한 논리적인 치료 접근법에 대한 최선의 실마리를 제공하고 있다. 지금까지 발견된 모든 돌연변이는 A베타-펩티드 (Aβ)로 알려진 아밀로이드 형성 (amyloidogenic) 펩티드, 구체적으로 Aβ42의 정성적 또는 정량적 생산에 영향을 미치며, AD의 "아밀로이드 연쇄반응 가설 (amyloid cascade hypothesis)" (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545)에 강력한 지지를 제공하고 있다. Aβ 펩티드 생성과 AD 발병과정 사이의 유망한 연관은 Aβ 생성 기작을 더 잘 이해할 필요성을 강조해주며, Aβ 수준을 조절하는 치료 방식의 타당성을 강력히 보장한다.
Aβ 펩티드의 방출은 각각 Aβ 펩티드의 N-말단 (Met-Asp 결합) 및 C-말단 (잔기 37-42)에서 절단하는, β- 및 γ- 세크레타아제로 언급되는 적어도 2개의 단백분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, γ-세크레타아제가 먼저 절단하여 s-APPβ (sβ)의 분비 및 11 kDa 막-결합 카르복시 말단 절편 (CTF)의 보유를 유도한다는 증거가 있다. 후자는 γ-세크레타아제에 의한 절단에 이어 Aβ 펩티드를 생성시키는 것으로 생각된다. 더 긴 아이소형, Aβ42의 양은 특정 단백질 (프리세닐린)에서 특정 돌연변이를 갖는 환자에게서 선택적으로 증가하고, 이러한 돌연변이는 조발성 가족성 알츠하이머병과 연관지어져 왔다. 따라서, Aβ42는 많은 연구자들에 의해 알츠하이머병의 발병기전의 주된 병인인 것으로 여겨지고 있다.
γ-세크레타아제 활성이 단일의 특정 단백질에서 기인하는 것이 아니라 실제로는 여러 단백질의 조립체와 관련되어 있음이 이제 명확해지고 있다.
감마-세크레타아제 활성은 적어도 4개의 구성요소를 포함하는 다중단백 복합체 내에 존재한다: 프리세닐린 (PS) 이형이합체, 니카스트린 (nicastrin), aph-1 및 pen-2. PS 이형이합체는 전구체 단백질의 내단백질분해 (endoproteolysis)에 의해 형성된 아미노- 및 카르복시 말단 PS 절편으로 구성된다. 촉매 자리의 두 아스파르테이트 잔기는 이 이형이합체의 경계면에 존재한다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타아제-기질 수용체로 작용한다는 제안이 있었다. 감마-세크레타아제의 다른 구성원들의 기능은 알려져 있지 않지만, 이들 모두는 활성을 위해 요구된다 (문헌[Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181]).
따라서, 두 번째 절단 단계의 분자적 기작이 현재까지 정의하기 어려운 상태라고 하더라도, γ-세크레타아제-복합체는 알츠하이머병의 치료를 위한 화합물의 연구에서 가장 중요한 표적의 하나가 되고 있다.
직접적으로 촉매 자리를 표적화하고, 감마-세크레타아제 활성의 기질 특이적 억제제 및 조절제를 개발하는 것을 포함하는 다양한 전략이 알츠하이머병에서 감마-세크레타아제를 표적화하기 위해 제시되었다 (문헌[Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6]). 따라서, 세크레타아제를 표적으로 하는 다양한 화합물이 기술되었다 (문헌[Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420]).
실제로, 이러한 발견은 최근에 γ-세크레타아제에 대한 특정 NSAID의 효과가 드러난 생화학적 연구에 의해 지지되었다 (문헌[Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212] 및 국제특허 공개 WO 01/78721호 및 미국 특허 공개 제2002/0128319호; 문헌[Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009]; 문헌[Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440]). AD를 예방하거나 치료하기 위한 NSAID의 사용에 대한 잠재적인 제한은, 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있는 이들의 Cox 효소에 대한 억제 활성 및 낮은 CNS 침투율이다 (문헌[Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720]).
따라서, γ-세크레타아제 활성을 조절하여 알츠하이머병의 치료를 위한 새로운 방법을 개척하는 신규한 화합물이 강력히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00001
[여기서,
A는 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure pct00002
X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬 (여기서 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐(여기서 상기 알킬과 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3 , A 고리, X 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R3, 및 R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)O C(1-4)알킬, OC(O)N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨].
하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00003
[여기서,
A는 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure pct00004
X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬 (여기서 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐(여기서 상기 알킬과 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3 , A 고리, X 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R3, 및 R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)O C(1-4)알킬, OC(O)N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
A는 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure pct00005
X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬 (여기서 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3 , A 고리, X 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R3, 및 R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)O C(1-4)알킬, OC(O)N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
A는 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure pct00006
;
X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬 (여기서 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3, A 고리, X, 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3 , A 고리, X 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R3, 및 R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)O C(1-4)알킬, OC(O)N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군로부터 선택된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
A는 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure pct00007
X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬 (여기서 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3, A 고리, X, 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R3 및 R6은 C(O)NH2, OCF3, CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R9는 H인 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서
A는 페닐, 피리딜,
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬이며;
Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
R1은 CH2CH(CH3)2이며;
R2는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2이며; 대안적으로 R2 및 R3은 A 고리, X, 및 부착된 질소와 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며:
Figure pct00009
R3, R4, 및 R5는 H, Cl, CF3, F, -CN, C(O)NH2, CH(CH3)2, CH3, C(CH3)3, OCF3이며;
R6, R7, 및 R8은 H, F, Cl, 및 CF3이며;
R9는 H인 화합물;
및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
다른 실시 형태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 상기 예에 개시된 화합물 또는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 γ-세크레타아제의 조절을 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 예 또는 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 증가된 수준의 Aβ42-생성과 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 예 또는 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 예 또는 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물이 그의 구조 내에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 그의 범주 내에 화합물의 단일 거울상이성질체 형태, 라세미 혼합물, 및 거울상이성질체 잉여 (enantiomeric excess)가 존재하는 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명 화합물의 일부 및/또는 이의 염 또는 에스테르는 여러 가지 입체이성질체 형태로 존재할 것이다. 이러한 형태 모두는 본 발명의 청구대상이다.
본 명세서에 포함되는 본 발명에 따른 화합물의 예시적인 염이 하기에 기술된다. 하기에 언급된 상이한 염의 열거가 전부라거나 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
하나 이상의 산성 기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 예컨대, 이들의 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 정확한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산 등과의 염이 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 바람직하게는 인간에의 사용에 대해 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (미국) 및/또는 기타 국립 규제 기관과 같은 규제 기관에 의해 승인되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 각각의 염은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상의 방법들에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은, 낮은 생리적 적합성으로 인해 약품에 직접적으로 사용하기에는 적당하지 않지만 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있거나 적합한 시험관내 분석과 같이 적합한 방식으로 본 발명에 따른 화합물의 γ-세크레타아제 조절 활성을 연구하기에 적합할 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 전구약물, 즉, 작용 약물에 비교할 때 탁월한 전달 능력 및 치료 가치를 보유한 작용 약물의 유도체를 포함하는 것으로 간주된다. 전구약물은 생체내에서(in vivo) 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변환된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명은 또한 생리적으로 허용가능하고 절단가능한 기를 포함하고 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 체내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사되는 본 발명에 따른 화합물의 유도체/전구약물 (이의 염을 포함함)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 대사산물을 포함한다.
용어 "대사산물"은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유동물 내에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유래하는 모든 분자를 일컫는다.
바람직하게는 용어 "대사산물"은 생리적 조건 하에서 그러한 세포 또는 유기체 내에 존재하는 어떤 분자와도 상이한 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는 다양한 적합한 방법을 이용하여, 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 상기에 기술된 바와 같고, 더욱이 의약과 관련하여, 본 발명의 용도, 예컨대, 제형, 적용 및 조합과 관련하여 하기에 기술된 바와 같은 실시 형태는 본 발명의 이러한 태양에 또한 적용된다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병의 치료에 적합하다.
상기 용도와 관련된 상세한 설명은 하기에 더욱 기술된다.
본 화합물은 γ-세크레타아제 활성의 조절에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "γ-세크레타아제 활성의 조절"은 γ-세크레타아제-복합체에 의한 APP의 프로세싱에 대한 효과를 일컫는다. 바람직하게는 APP 프로세싱의 전체 속도는 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 것과 마찬가지로 남아있지만 프로세싱된 생성물의 상대적 양이 변하는, 더욱 바람직하게는 생산된 Aβ42-펩티드의 양이 감소되는 방식으로 변하는 효과를 일컫는다. 예를 들어, 상이한 A베타 종이 생성될 수 있거나 (예컨대, A베타-42 대신에 A베타-38 또는 더 짧은 아미노산 서열의 기타 A베타 펩티드 종) 생성물의 상대적 양이 달라진다 (예컨대, A베타-42에 대한 A베타-40의 비율이 변하고, 바람직하게는 증가함).
감마 세크레타아제 활성은 예컨대, 생성된 A베타 펩티드 종의 수준, 가장 중요하게는 A베타-42의 수준을 파악하는 등에 의해 APP 프로세싱을 결정함으로써 측정될 수 있다 (하기, 실시예 항목 참조).
γ-세크레타아제 복합체가 노치-단백질 (Notch-protein)의 프로세싱에도 관여한다는 것이 이전에 밝혀졌다. 노치는 발달 관련 과정에서 결정적인 역할을 담당하는 신호 단백질이다 (예컨대, 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129]에서 검토됨).
치료법에서, γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 상기 화합물의 사용과 관련해, 추정되는 바람직하지 않은 부작용을 예방하기 위해 γ-세크레타아제 활성의 노치-프로세싱 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리한 것으로 보인다.
따라서, γ-세크레타아제-복합체의 노치-프로세싱 활성에 효과를 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 의미 내에서, "노치 프로세싱 활성에 대한 효과"는 일정 계수만큼의 노치-프로세싱 활성의 억제 또는 활성화 모두를 포함한다.
만약 30 μM의 농도에서 문헌[Shimizu et al (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913]에 기술된 바와 같은 각 분석에서 상기 계수가 20보다, 바람직하게는 10보다, 더욱 바람직하게는 5보다, 가장 바람직하게는 2보다 작다면, 화합물은 노치 프로세싱 활성에 대한 효과를 갖지 않는 것으로 정의된다.
이러한 γ-세크레타아제 조절은, 예컨대 포유동물과 같은 동물 체내에서 수행될 수 있다. 예시적인 포유동물은 생쥐, 쥐, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이다. 본 조절은 또한 인체 내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 상기 조절은 시험관내 또는 세포 배양 내에서 수행된다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 몇몇 시험관내 및 세포 배양 분석법이 이용가능하다.
웨스턴 블롯 분석에 의해 세포주 또는 형질전환 동물에서 C-말단 APP 절편의 생성을 측정하기 위한 예시적인 분석법에는 문헌[Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537]에 기술된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
시험관내 γ-세크레타아제 분석의 예가 국제특허 공개 WO 03/008635호에 기술되어 있다. 이 분석에서는, 적합한 펩티드 기질을 γ-세크레타아제 조제물과 접촉시키고 이 기질을 절단하는 능력을 측정한다.
γ-세크레타아제 절단의 다양한 생성물 (Aβ-펩티드들)의 농도는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법의 예에는 질량 분석법에 의한 펩티드의 판정 또는 항체에 의한 검출이 포함된다.
배양된 세포 배지 및 생물학적 유체 내 가용성 Aβ 펩티드 프로파일의 특징 분석에 유용한 예시적인 분석법에는 문헌[Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902]에 기술된 것들이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이 분석법에서는, 특정 항체를 이용한 A베타-펩티드의 면역침전과 MALDI-TOF MS (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry)를 이용한 펩티드 종의 검출 및 정량의 조합이 사용된다.
ELISA에 의해 A베타-40 및 A베타-42 펩티드의 생성을 측정하기에 유용한 예시적인 분석법에는 문헌[Vassar et al, 1999, Science 286, 735-741]에 기술된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더욱 자세한 정보는 예를 들어 문헌[N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908], 및 문헌[M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291]에 기술되어 있다. 적합한 항체는 예를 들어 스위스 소재의 더 제네틱스 컴퍼니 인크 (The Genetics Company, Inc., Switzerland)로부터 입수가능하다. 항체-기반 키트가 또한 벨기에 소재 이노제네틱스 (Innogenetics, Belgium)로부터 입수가능하다.
이러한 분석에 사용될 수 있는 세포에는 γ-세크레타아제 복합체를 내인성으로 발현하는 세포 및 γ-세크레타아제 복합체의 일부 또는 모든 상호작용자 (interactors)를 일시적으로 또는 안정적으로 발현하는 형질감염된 세포가 포함된다. 이러한 분석에 적합한 수많은 입수가능한 세포주가 숙련자에게 공지되어 있다. 신경세포 또는 교세포 기원의 세포 및 세포주가 특히 적합하다. 더욱이, 뇌의 세포 및 조직뿐만 아니라 이의 균질액 및 막 조제물이 사용될 수 있다 (문헌[Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471]).
이러한 분석은 예를 들어 상이한 실험 조건 및 구성에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구하기 위해 수행될 수 있다.
더욱이, 이러한 분석은 γ-세크레타아제 복합체의 기능 연구의 일부분으로서 수행될 수 있다.
예를 들어, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간의 γ-세크레타아제 복합체의 하나 이상의 상호작용자 (이들의 야생형 또는 특정 돌연변이 또는 수식을 수반한 것)를 특정 세포주에서 발현시키고 본 발명에 따른 화합물의 효과를 조사할 수 있다.
사용된 상호작용자(들)의 돌연변이된 형태는 특정 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게서 알려진 돌연변이된 형태 또는 상기 동물에서 이전에 알려지지 않은 돌연변이된 형태일 수 있다.
γ-세크레타아제 복합체의 상호작용자의 수식은 상기 상호작용자의 생리적 수식 및 생물학적 시스템 내 단백질의 수식으로 기술된 기타 수식 양자를 다 포함한다.
이러한 수식의 예에는 당화, 인산화, 프레닐화 (prenylation), 미리스틸화 (myristylation) 및 파네실화 (farnesylation)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
γ-세크레타아제의 활성은 여러 가지 방식으로, 즉 각종 Aβ-펩티드들의 프로파일이 상이하게 되도록 조절될 수 있다.
각각의 용량, 투여 경로, 제형 등은 하기에 상세히 기술된다.
본 발명은 또한 Aβ42-생성의 증가된 수준과 관련된 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 뇌에서 A베타 펩티드 생성 및 침착의 증가된 수준과 관련된 질환은 전형적으로 알츠하이머병 (AD), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색 치매, 권투선수치매 또는 다운증후군이고, 바람직하게는 AD이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행의 둔화, 방해, 억제, 또는 중지가 있을 수 있는 모든 과정을 언급하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상의 완벽한 제거를 가리키는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "Aβ42-생성의 증가된 수준"은 Aβ42-펩티드의 생성 속도가 APP 프로세싱의 전체적인 증가로 인해 증가하는 상태를 지칭하거나, 또는 바람직하게는, Aβ42 펩티드의 생성이 야생형 APP 및 병적이 아닌 상태와 비교하여 APP-프로세싱 프로파일의 변경으로 인해 증가하는 상태를 지칭한다.
상기에 약술한 바와 같이, 이러한 증가된 Aβ42-수준은 알츠하이머병이 발병하거나 이를 앓고 있는 환자의 특징이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물의 일부분의 일 이점은 이들의 증강된 CNS-침투에 있을 수 있다.
더욱이, 본 발명은 불활성 담체와의 혼합물로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 불활성 담체와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물로 제형화될 수 있으며, 여기서 상기 불활성 담체는 약학적 담체이다.
용어 "담체"는 본 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 물 및, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 낙화생유, 대두유, 광물유, 참기름 등을 포함하는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 비롯한 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물은 약학적 조성물이 경구로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 및 수성 덱스트로스는 약학 조성물이 정맥 내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 주사 용액을 위한 액체 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 약학적 부형제에는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 요구된다면, 본 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 본 조성물은 전통적인 결합제 및 트라이글리세라이드와 같은 담체를 이용하여 좌약으로 제형화될 수 있다. 경구 제형은 약품 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예가 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," E.W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적당한 투여 형태를 제공하기 위해 적당량의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 치료적으로 유효한 양의 화합물을 포함할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 경우에 따라서는 다른 약학적으로 활성인 화합물과 조합하여, 알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료하거나 예방하는 데 적합하다. 이러한 부가적인 화합물에는 아세틸콜린에스테라아제 억제제 (예컨대, 도네페질 (Donepezil), 타크린 (Tacrine), 갈란타민 (Galantamine), 리바스티그민 (Rivastigmin)), NMDA 길항제 (예컨대, 메만틴 (Memantine)), PDE4 억제제 (예컨대, 아리플로 (Ariflo))와 같은 인지-증강 약물 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 적합한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 기타 약물이 포함된다. 이러한 화합물에는 또한 스타틴류 (예컨대, 심바스타틴)와 같은 콜레스테롤-저하 약물이 포함된다. 이들 화합물은 단독 약품으로, 다른 것과의 혼합물로, 또는 약학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 투여될 수 있다.
방부제 및 기타 첨가제, 예를 들어, 항미생물제, 산화방지제, 킬레이팅제, 불활성 가스 등이 또한 존재할 수 있다. 모든 담체는 필요에 따라 당업계에 알려진 통상적인 기술을 이용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 혼합될 수 있다.
본 발명은 추가로 γ-세크레타아제 활성의 조절에 의해 완화되는 상태를 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 약학 조성물의 치료적으로 유효한 용량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 제한없이 γ-세크레타아제 활성의 조절에 의해 완화되는 장애를 가진 임의의 동물 또는인공적으로 변형된 동물을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약학 조성물의 "치료적으로 유효한 용량"은 장애의 진행을 중단하거나, 역전시키거나 감소시키기에 충분한 양이다. 약학 조성물의 "예방적으로 유효한 용량"은 장애를 방지하기에, 즉, 장애의 개시를 제거하고/하거나, 완화하고/하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서의 치료적으로 그리고 예방적으로 유효한 용량을 결정하기 위한 방법이 당업계에 알려져 있다. 인간에게 약학 조성물을 투여하기 위한 유효한 용량은 예를 들어, 동물 연구의 결과로부터 수학적으로 결정될 수 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있는데, 예컨대, 리포솜 내 내장, 미세입자, 및 미세캡슐이 알츠하이머병의 치료를 위해 또는 γ-세크레타아제 활성의 조절을 위해 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
만약 중추신경계, 바람직하게는 뇌에 직접적으로 전달되지 않는다면, 약학적 화합물이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것이 가능하도록 하는 방식으로 투여 방법을 선택하고/하거나 변경하는 것이 유리하다.
도입 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 (epidural), 및 경구 경로가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입에 의해, 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물을 뇌실내 및 수막강내 주사를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다; 뇌실내 주사는, 예를 들어, 옴마야 (Ommaya) 저장소와 같은 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이해질 수 있다. 폐 투여가 또한 예컨대 흡입기 또는 분무기 및 에어로졸화제 함유 제형의 사용에 의해 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 소낭으로, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(문헌[Langer (1990) Science 249, 1527]).
화학식 I의 화합물로부터 유도된 γ-세크레타아제의 조절제는 제어된 방출 시스템을 통해 전달될 수 있다. 일 실시 형태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌[Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201]; 문헌[Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507]; 문헌[Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574]). 다른 실시 형태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다 (문헌[Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61]; 문헌[Levy et al. (1985) Science 228, 190]; 문헌[During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351]; 문헌[Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858]). 또 다른 실시 형태에서, 제어 방출 시스템을 치료 표적, 즉, 뇌의 부근에 위치시켜 전신 용량의 일 분획만이 필요하게 될 수 있다 (예컨대, 문헌[Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115]). 기타 제어 방출 시스템이 랭거(Langer)의 종설논문 (1990, Science 249, 1527)에 논의되어 있다.
적합한 투여 방식을 선정하기 위해, 당해 분야의 숙련자는 또한 공지된 기타 항-알츠하이머 약물에 대해 선정되었던 투여 경로를 고려할 것이다.
예를 들어, 아리셉트/도네페질 (Aricept/Donepezil) 및 코그넥스/타크린 (Cognex/Tacrine)(모두 아세틸콜린에스테라아제 억제제)은 경구로 투여되고, 악수라/메만틴 (Axura/Memantine)(NMDA-수용체 길항제)은 정제/액제 및 정맥주사 용액 두 가지 모두 시판되었다.
또한, 당해 분야의 숙련자는 알츠하이머병에 대한 효과를 조사한 임상 실험 및 기타 연구에서 이용된 NSAID-족 구성원들의 투여 경로와 관련된 입수가능한 데이터를 고려할 것이다.
적당한 용량을 선정하기 위해, 당해 분야의 숙련자는 전임상 및/또는 임상 연구에서 독성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌고 사전에 주어진 값과 합치될 수 있거나, 이 값으로부터 벗어날 수 있는 용량을 선택할 것이다.
제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 좌우될 것이며, 전문의의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나 정맥내 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 체중 1 킬로그램당 약 20-500 마이크로그램의 활성 화합물이다. 비강 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 검사 시스템으로부터 유래하는 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
예시적인 동물 모델은 이중 돌연변이 KM670/671NL을 갖는 APP695-형태를 포함하는 형질전환 생쥐 주 "Tg2576"이다. 참고로 예컨대, 미국 특허 제5,877,399호 및 문헌[Hsiao et al. (1996) Science 274, 99] 및 문헌[Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372]; 문헌[Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307]; 문헌[Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965]; 문헌[Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645]을 참조.
몇몇 연구로부터의 다량의 데이터가 당해 분야의 숙련자에게 입수가능하고, 이는 선택된 치료 요법에 적합한 용량을 선택하는 데 숙련자에게 유익하다.
γ-세크레타아제 활성에 대한 분자의 효과를 기술하는 수많은 연구가 공개되었다. 예시적인 연구로는 문헌[Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983]; 문헌[Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709]; 문헌[Weggen et al. (2001) Nature 414, 212]; 문헌[Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440]; 문헌[Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504]이 있다.
정의:
단독으로 사용되든지 또는 치환기, 예를 들어, "C1-4알케닐(아릴)"의 일부로서 사용되든지 간에, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하며, 여기서 이중 결합은 모(parent) 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되며 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된다. 원자는 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 형태로 이중 결합 주위에 배향될 수 있다. 전형적인 알케닐 라디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴 (2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예에는 C2-8알케닐 또는 C2-4알케닐 기가 포함된다.
용어 "Ca -b" (여기서 a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬이 a 내지 b 탄소 원자를 포괄적으로 함유한 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C1 -4는 1, 2, 3 또는 4개 탄소 원자를 함유한 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬"은 달리 표시되지 않으면, 최대 12개 탄소 원자, 바람직하게는 최대 6개 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 7-원 단환식 또는 8- 내지 10-원 이환식 방향족 고리 시스템을 말하며, 임의의 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 이루어질 수 있으며 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단일 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 고리 라디칼을 칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 라디칼에는 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴로도 불림), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-다이아제피닐 등이 포함된다.
용어 "치환된"은 코어 분자 상의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 기능성 라디칼 부분으로 치환되었음을 말한다. 치환은 코어 분자에만 한정되지 않으며, 치환기 라디칼에서 일어날 수도 있으며, 이에 의해 치환기 라디칼은 연결기가 된다.
일반적 합성 설명
하기 일반적 설명은 단지 예시를 목적으로 하는 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
A, X, Y, R1, R2, R3,, R4, R5, R6, R7, 및 R8이 화학식 I에서와 같이 정의되며 R9 가 H인 화학식 I의 화합물은 물, 테트라하이드로푸란(THF), 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 혼합물에서, 몇 시간 동안, 실온에서, NaOH와의 반응을 비롯한, 표준 산성 또는 염기성 가수분해 조건 하에서 에스테르 II의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 예시적 목적으로, 에스테르 II는 R9가 알킬로서 나타나지만, 당업자는 가수분해가 화학식 I에 정의된 모든 R9 에 대하여 작용할 것임을 인식할 것이다.
Figure pct00026
Y가 직접 결합인 화학식 IIa의 화합물은 전형적인 부크발트(Buckwald) 또는 하트위그(Hartwig) 조건 하에서, 예를 들어, 승온(80-180도씨 범위)에서 포타슘 t-부톡사이드 및 촉매, 예를 들어, 팔라듐 (II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) 또는 팔라듐 (0) 트랜스, 트랜스-다이벤질리덴아세톤의 존재 하에서 톨루엔, 다이옥산 또는 THF에서, 아릴 아민, 헤테로아릴아민, 아릴메틸렌아민 또는 헤테로아릴메틸렌아민으로 화합물 IIIa 또는 IIIb를 커플링시켜 얻을 수 있거나 또는 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 실시될 수 있다. 생성물은 이어서 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드 또는 메실레이트로 알킬화되거나 또는 알킬 카르복시알데히드로 환원적으로 알킬화되어 화합물 IIa를 제공한다.
화합물 IIIa는 0℃에서 피리딘 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 DCM 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 페놀 IV의 반응으로부터 얻을 수 있다. 중간체 IIIb는 승온(25 내지 120℃ 범위)에서 농축 HCl, 또는 HBr, 또는 HI와 페놀 IV의 반응으로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 IIIb는 PdCl2로 촉매된 트라이에틸아민의 존재 하에서 다이옥산 중의 피나콜보란으로 상응하는 트라이플레이트 IIIa를 처리하여 피나콜 보로네이트 에스테르를 얻고 이를 이어서 메탄올-물 중의 할로겐화구리(II)로 처리함으로써 온화한 조건 하에서 얻을 수 있으며, 이 절차는 문헌[Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729)]에 개시된다. 전술한 피나콜보로네이트 에스테르는 또한 문헌[J. W. Huffman et. al.(Synthesis , 2005, 547)]에 개시된 바처럼 클로라민-T의 존재 하에서 수성 THF 중의 NaI와 반응하여 아릴 요오다이드를 제공할 수 있다.
화학식 IIIc의 화합물은 촉매량의 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0) 및 트라이페닐포스핀의 존재 하에서 DMF, 톨루엔 또는 THF 와 같은 비양자성 용매에서 화합물 IIIa 또는 IIIb를 벤조페논 이민과 반응시킨 후 이민 중간체를 수성 염기성 가수분해시킴으로써 화합물 IIIa 또는 IIIb로부터 얻을 수 있다.
대안적으로, 화합물 IIa는 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 아릴 카르복시알데히드, 아릴 케톤, 헤테로아릴카르복시알데히드, 또는 헤테로아릴케톤으로 환원적 아민화시켜 화합물 IIIc로부터 얻을 수 있다. 2차 아민 생성물은 이어서 알킬 할라이드로 알킬화되거나 또는 알킬알데히드로 환원적으로 아민화되어 아민 작용기상의 R2 기를 화합물 IIa에 설치할 수 있다.
Figure pct00027
화합물 IV는 Pd-C의 존재 하에 알코올, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서 수소화에 의한 화합물 V의 탈벤질화에 의해 제조될 수 있다. 탈벤질화는 또한 다른 방법, 예컨대 DCM 중의 BBr3, DMSO/ 120-200℃ 중의 NaCN 또는 DMF/ 120-200℃ 중의 LiCl을 이용하여 달성될 수 있다.
Figure pct00028
화합물 V는 알킬 또는 알케닐 할라이드를 이용한 화합물 VI의 알킬화로부터 제조할 수 있다. THF 또는 다른 비양자성 용매에서 화합물 VI를 염기, 예를 들어, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 다이아이소프로필아미드로 -78℃에서 처리한 후, 친전자체, 예를 들어, 알킬 또는 알케닐 할라이드를 첨가하면 알킬화된 화합물 V가 생성된다.
Figure pct00029
대안적으로, 화합물 VI는 Pd(PPh3)4의 존재 하에서 DME에서 수성 탄산나트륨의 스즈키(Suzuki) 조건 하에서 아릴보론산과의 커플링 반응을 통해 화합물 VII로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 트라이플레이트는 상기한 조건 하에서 보로네이트 에스테르로 전환될 수 있으며 이어서 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드와 커플링되어 화합물 VI를 제공할 수 있다.
Figure pct00030
중간체 트라이플레이트 화합물 VII은 0℃에서 1 당량의 피리딘의 존재 하에서 DCM 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 이용하여 화합물 VIII으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00031
중간체 화합물 VIII은 화합물 IX의 단일-탈벤질화로부터 제조될 수 있다. 화합물 IX의 선택적 단일-탈벤질화는 파르(Parr) 진탕기에서 Pd-C 촉매의 존재 하에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 1.1 당량을 첨가하여 에탄올 또는 메탄올에서 화합물 IX를 선택적 수소화분해함으로써 이루어질 수 있다. 이 반응은 1 당량의 수소가 소모될 때까지 진행되도록 한다.
Figure pct00032
중간체 IX는 실온에서 DMF 중의 3,5-다이하이드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르, 화합물 X (구매가능)와 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨의 반응으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
Y가 CH2인 화학식 IIb의 화합물은 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 아릴 카르복시알데히드, 아릴 케톤, 헤테로아릴카르복시알데히드, 또는 헤테로아릴케톤으로 화합물 XI을 환원적 아민화시켜 얻을 수 있다. 알데히드로부터의 환원적 아민화 생성물은 이어서 알킬 할라이드로 알킬화되거나 또는 화합물 IIb에 아민 작용기상의 R2 기를 설치하기 위하여 알킬알데히드로 환원적 아민화될 수 있다. 화합물 XI은 산성 알코올 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올에서 PtO2를 이용한 수소화에 의해 화합물 XII의 환원으로부터 얻을 수 있다. 화합물 XII는 촉매량의 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재 하에서 DMF와 같은 비양자성 용매에서 승온(80-150 도씨)에서 시안화아연과 화합물 IIIa 또는 IIIb의 반응으로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00033
화학식 I의 화합물은 카르복실기에 대해 α 위치에 키랄 중심을 갖고, 2가지 거울상이성질체 중의 하나로 (또는 거울상이성질체 잉여가 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 이들의 혼합물로) 존재할 수 있다. 거울상이성질체 Ia (R 거울상이성질체) 및 Ib (S 거울상이성질체)를 아래에 기재하였다. 순수한 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 키랄 칼럼을 사용하여 키랄 분리에 의해 수득될 수 있다. 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 또한 분별 재결정화에 의해 키랄 아민염의 형성을 통한 분할에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 또한 수성 유기 용매 내, 예컨대 수성 DMF, DMSO, t-부틸-에틸 에테르 또는 트리톤 X-100 수성 용액 내에서 리파아제 효소, 예컨대 아마노 리파아제 (Amano lipase) Ak, 아마노 리파아제 PS, 아마노 리파아제 A, 아마노 리파아제 M, 아마노 리파아제 F-15, 아마노 리파아제 G (바이오캐탈리틱스 인크 (Biocatalytics Inc)로부터 입수)를 사용하는 대응 에스테르의 라세미체의 동력학적 분할로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00034
대안적으로, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 키랄 합성으로부터 제조될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 상기한 바처럼 키랄 페놀 화합물 IVa 및 IVb로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00035
키랄 화합물 IVa 및 IVb는 수성 THF에서 각각 수산화리튬/과산화수소를 이용한 화합물 XIIIa와 XIIIb로부터의 키랄 보조 기의 제거 및 이어서 에스테르화로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00036
화합물 XIIIa 및 XIIIb는 Pd-C의 존재 하에서 알코올 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서의 수소화에 의한 각각 화합물 XIVa 및 XIVb의 탈벤질화로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00037
화합물 XIVa 및 XIVb는 sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드를 비롯한 적절한 알킬 브로마이드로 각각 화합물 XVa와 XVb를 알킬화하여 제조할 수 있다. THF 또는 기타 비양성자성 용매 중의 화합물 XVa 및 XVb를 -78℃에서 염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 소듐 비스(트라이메틸실릴) 아미드, 또는 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리한 뒤 이어서 친전자체, sec-부틸 브로마이드 또는 sec-부테닐 브로마이드를 첨가하면 각각 알킬화 화합물 XIVa 및 XVb가 얻어진다.
Figure pct00038
화합물 XVa 및 XVb는 에반스(Evans's) 절차에 의해 4-벤질-옥사졸리딘-온 (XVIIa)의 R-이성질체 또는 4-벤질-옥사졸리딘-온 (XVIIb)의 S-이성질체와 중간체 XVI의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 중간체 XVI을 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에서 THF 중에서 피발로일 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 아이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물 또는 산 염화물을 형성시키고, 이어서 이것을 THF 중에서 XVIIa 또는 XVIIb의 리튬 염과 반응시킬 수 있다.
대안적으로, 다른 키랄 보조 기 또한 화합물 IVa 및 IVb, 예를 들어, 슈도에페드린의 키랄 합성을 위해 에이. 지. 마이어스 조건 (A. G. Myers conditions) (문헌[J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361-9362])을 통해 이용될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 클로라이드 또는 무수물을 (+) 또는 (-) 슈도에페드린으로 처리하면 화합물 XVIIIa 및 XVIIIb가 얻어질 것이다. 이어서 아미드를 강 염기, 예를 들어, 리튬 다이아이소프로필 아미드로 염화리튬의 존재 하에서 처리하고, 이어서 알킬화제를 첨가하여 상응하는 알킬화 생성물 XIXa 및 XIXb를 얻을 것이다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
키랄 페놀 화합물 IVa 및 IVb는 또한 황산 수용액에서 키랄 보조 슈도에페드린을 제거하고 이어서 BBr3/DCM의 처리에 의해 벤질 보호기를 제거함으로써 화합물 XIXa 및 XIXb로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00042
부가적으로, 키랄 페놀 화합물 XIIIa, XIIIb, XXa 및 XXb는 화학식 Ia 및 Ib의 키랄 화합물을 제조하기 위한 키랄 중간체로서의 역할을 할 수 있다. 키랄 보조기는 상기한 조건 하에서 합성 마지막 단계에서 제거된다.
Figure pct00043
화합물 XXIa 및 XXIb는 유사한 전술한 조건 하에서 키랄 페놀 화합물 XIIIa 및 XIIIb로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 피리딘-메틸렌 클로라이드 용액에서 트라이플루오로메틸설포닐 무수물과의 반응에 의해 페놀 화합물 XIIIa 및 XIIIb로부터 제조된 트라이플레이트 화합물 XXIIa 및 XXIIb는, 상기한 부치발트 또는 하트위그(Hartwig) 조건 하에서 커플링 화합물 XXIa 및 XXIb를 제공할 수 있다.
Figure pct00044
유사한 조건 하에서, 화합물 XXIIIa 및 XXIIIb는 화합물 XXIIa 및 XXIIb를 전술한 대로 트라이페닐포스핀 및 촉매량의 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재 하에서 벤조페논 이민과 반응시켜 제조할 수 있다. 아릴 카르복시알데히드 또는 헤테로아릴카르복시알데히드로 화합물 XXIIIa 및 XXIIIb를 환원적 아민화시키고 이어서 환원적 아민화 또는 알킬 할라이드 알킬화를 통해 질소를 알킬화 시킨 후 수성 THF에서 수산화리튬 및 과산화수소를 이용하여 키랄 보조기를 제거하면 키랄 화합물 Ia 및 Ib가 얻어진다.
Figure pct00045
또한, 화합물 XXIVa 및 XXIVb는 시안화아연 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐을 이용한 후 산 알코올 매질에서 산화백금으로 시아노 화합물을 환원시킴으로써 앞서 개시한 바처럼 XXIIa 및 XXIIb로부터 제조할 수 있다. 키랄 아민 화합물 XXIVa 및 XXIVb는 앞서 개시한 것과 유사한 경로로 화학식 Ia와 Ib의 최종 표적 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
Figure pct00046
합성 과정
모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 불활성 대기 하에서 수행되었다. NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) dpx400에서 얻었다. LCMS는 애질런트 (Agilent) 1100 상에서 방법 A를 위한 조르박스(ZORBAX)® SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 마이크로미터 칼럼을 사용하여 수행하였다. 칼럼 흐름은 1 ml/min이었고 사용된 용매는 10 ul의 주입 부피로 물 및 아세토니트릴 (0.1% TFA)이었다. 파장은 254 및 210 nm였다. 방법은 후술된다:
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 1
2-{5-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00049
a) (3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00050
N2하의 (3,5-다이하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (알드리치(Aldrich)로부터 입수, 70 g, 0.385 mol), 벤질브로마이드 (137 mL, 1.16 mol), 탄산칼륨(160 g, 1.16mol) 및 DMF (1.5 L)의 혼합물을 하룻밤 실온에서 기계적으로 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 1.5 L의 얼음-물 혼합물 내로 교반하면서 부었다. 침전물을 여과에 의해 얻고, 연속적으로 헵탄으로 세척하여 벤질 브로마이드를 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (123.7 g)을 얻고, 이것을 다음 반응을 위해 공기 건조시켰다. 1H-NMR( CDCl3): δ 3.60 ( s, 2H), 3.71( s,3H), 5.05 (s, 4H), 6.60 (s, 3H), 7.35-7.50 (m, 10H); 계산치 C23H22O4 (M+H) 363.15, 실측치 363.
b) (3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00051
10%의 Pd-C 존재 하에서 1 L의 EtOH 중 3,5-비스-벤질옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(50 g, 1.38 mol) 및 NaOH (6.6 g, 1.65 mole)의 용액을 1 당량의 수소가 소모될 때까지 파르 진탕기 내에서 수소화하였다. 혼합물을 진한 HCl로 산성화시킨 후 촉매 및 용매를 제거하여 오일 잔사를 수득하였다. 조 생성물을, 용리액으로 EtOAC-헵탄(10%에서 75%까지의 EtOAc 구배)을 사용하는 ISCO 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (ISCO)로 정제하여 25 그램 (65% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR( CDCl3): δ 1.15-1.20 (t, 3H), 3.4-(s,2H), 4.05-4.1 (q, 2H),4.9(s, 2H), 5.5(s, 1H), 6.4(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.207.35(m, 5H); 계산치 C17H18O4 (M+H) 287.3, 실측치 287.
c) (3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00052
다이클로로메탄 (700 mL) 중의 (3-벤질옥시-5-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (74.4 g, 0.26 mol) 용액에 피리딘 (62.5 mL, 0.78 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (65.6 mL, 0.39 mol)을 내부 온도를 5℃보다 낮게 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 첨가하고 0℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 N HCl (420 mL) 및 젖은-얼음 (105 g)의 혼합물에 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 병합된 분획을 물 (2 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL), 및 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 속에서 (in vacuo) 농축하여 불그스름한 액체 (108 g)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
계산치 C18H17F3O6S (M+H) 419.07, 실측치 419.1.
d) (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00053
(3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (108 g, 0.26 mol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (55.6 g, 0.29 mol), 1,2-다이메톡시에탄 (1.1 L) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 129 mL, 0.26 mol)의 혼합물을 10분간 실온에서 N2로 퍼징하면서 기계적으로 교반하였다. 이 시스템에 Pd(Ph3)4 (480 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 2.5시간 동안 환류 (95℃)하도록 가열하였다. 적갈색 혼합물을 EtOAc (0.5 L)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 200 mL) 및 식염수 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축하였다. 조 혼합물을 ISCO 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (107 g, 100%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.67 (s, 4H); 계산치 C24H21F3O3 (M+H) 415.14, 실측치 415.2.
e) 2-(5-벤질옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
Figure pct00054
-78℃에서 THF (50 mL)중의 화합물 1d (4.9 g, 11.8 mmol)의 용액에 Li[N(SiMe3)2] (THF중에 1N, 14.2 mL, 14.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 3-브로모-2-메틸-프로펜 (1.25 mL, 12.4 mmole)을 적가하였다. 용액을 서서히 -35℃까지 가온하고 -35℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭(quench)시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 화합물 1e (5.1g, 92%)를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-D) δ ppm 1.19 - 1.29 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 5 H), 7.67 (s, 4 H); 계산치 C28H27F3O3 (M+H) 469.19, 실측치 469.
f) 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00055
EtOH (50 mL)중의 화합물 1e (5.1 g, 10.9mmol), 10% Pd/C (500 mg)의 혼합물을 20시간 동안 파르-진탕기에서 H2 (275.8 ㎪ (40 psi)) 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 투명한 오일로서 표제 화합물 (4.2 g, 100%)을 얻었다; 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.92 (d, J=6.6 ㎐, 6 H), 1.25 (m, 3 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 3.67 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 (t, J=2.0 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.65 (s, 4 H); 계산치 C21H23F3O3 (M+H) 381.16, 실측치 381.
g) 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00056
N2하의 THF (30 mL) 중의 화합물 1f, 2-(5-하이드록시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르(2.8 g, 7.36 mmol) 및 N-페닐-비스-(트라이플루오로메탄설폰이미드) (3.16 g, 8.83 mmol)의 용액에 Et3N (2.05 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 진한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 98%); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.94 (dd, J=6.60, 1.47 ㎐, 6 H), 1.22 - 1.28 (m, 3 H), 1.46 - 1.52 (m, 1 H), 1.69 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 3.75 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 4 H); 계산치 C22H22F6O5S (M+H) 513.11, 실측치 513.
h) 2-{5-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
톨루엔 (1.5mL) 중의 화합물 1g (50mg, 0.098mmol), N-메틸-4-클로로-아닐린 (23mg, 0.156mmol), Pd(OAc)2 (6.6mg, 0.029mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35mg, 0.088mmol) 및 NaOt-Bu (11.3mg, 0.12mmol)의 혼합물을 20분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서(300w, 1723.7 ㎪ (250psi)) 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6mL-0.6mL) 중의 상기 중간체와 NaOH (H2O중에 2N, 0.114mL, 0.228mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 및 물에서 용해시키고 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 12mg (26%, 2 단계)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ ppm 0.88 - 0.98 (m, 6 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.71 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.97 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 ㎐, 1 H), 2.04 (s, 1 H), 3.32 - 3.42 (s, 3 H), 3.67 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.98 - 7.08 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.59 - 7.69 (m, 4 H); 계산치 C26H25ClF3NO2 (M+H) 476.15, 실측치 476.1.
실시예 2
4-메틸-2-{5-[메틸-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00057
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-바이페닐 3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00058
톨루엔 (1.5mL) 중의 화합물 1g (50mg, 0.098mmol), 4-트라이플루오로메틸-아닐린 (27mg, 0.167mmol), Pd(OAc)2 (6.6mg, 0.029mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35mg, 0.088mmol) 및 NaOt-Bu (11.3mg, 0.12mmol)의 혼합물을 20분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서(300w, 1723.7 ㎪ (250psi)) 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 2a를 얻었다.
b) 4-메틸-2-{5-[메틸-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄 아세토니트릴 (1 mL)중의 화합물2a(41 mg,0.078 mmol)의 용액에 MeI (0.049 mL, 0.78 mmol) 및 Cs2CO3 (74 mg, 0.228 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 상기 중간체와 NaOH 용액 (H2O중에 2N, 0.114 mL, 0.228 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 21 mg (53%, 3 단계)의 표제 화합물을 얻었다;1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.82 (d, J=6.60 ㎐, 6 H), 1.41 (dt, J=13.45, 6.72 ㎐, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.61 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 4 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.59 - 7.67 (m, 4 H); 계산치 C27H25F6NO2 (M+H) 510.18, 실측치 510.1.
실시예 3
2-{5-[(3,5-다이플루오로-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00059
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 3,5-다이플루오로-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 3을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.83 (d, J=6.60 ㎐, 6 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.64 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.14 - 6.20 (m, 1 H), 6.25 (dd, J=10.52, 1.96 ㎐, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.28 (t, J=1.83 ㎐, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 4 H); 계산치 C26H24F5NO2 (M+H) 478.17, 실측치 478.2.
실시예 4
2-{5-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-2,4-다이메틸-펜탄산
Figure pct00060
톨루엔 (1.5mL) 중의 화합물 1g (60mg, 0.117mmol), 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-아닐린 (28mg, 0.143mmol), Pd(OAc)2 (6.6mg, 0.029mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35mg, 0.088mmol) 및 NaOt-Bu (14.6mg, 0.14mmol)의 혼합물을 20분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서(300w, 1723.7 ㎪ (250psi)) 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 얻었다.
CH2Cl2-TFA (0.3mL-0.3mL) 중의 상기 중간체(30mg, 0.053mmol)와 파라포름알데히드 (20 mg)의 용액에 NaBH4 (20mg, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 제조 TLC에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 얻었다.
상기 중간체를 실시예 1에서와 동일한 절차를 따라 가수분해하여 표제 화합물 4를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.78 - 0.88 (m, 6 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 6.86 (d, J=2.45 ㎐, 1 H), 6.93 (dd, J=8.93, 2.81 ㎐, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.07 ㎐, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 3 H); 계산치 C28H26ClF6NO2 (M+H) 558.16, 실측치 558.2.
실시예 5
2-(5-{[(3,4-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00061
a) 2-(5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00062
문헌의 절차(문헌[Chackal-Catoen, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7434])에 따라, 19.5 mL의 DMF 중의 화합물 1g (2.18 g, 4.21 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에 첨가하고, 시안화아연 (1.04 g, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.49 g, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 사전가열된 150℃ 오일 배쓰에 두고 24시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 냉각하고 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 염수로 5회 세척하였다. MgSO4 에서 건조 및 여과 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황갈색 오일 2.05 g을 얻었다. 이 물질을 용리액으로 순수한 헥산 내지 2:1 헥산:에틸 아세테이트 구배를 이용하여 ISCO 크로마토그래피 시스템에서 정제하여 무색 오일로서 0.93 g (57%)의 2-(5-아이소시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다.
MH+ 390.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.94 (dd, J=6.6, 1.6 ㎐, 6H), 1.25 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H), 3.75 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.04-4.28 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.73 (br s, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H).
b) 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00063
문헌의 절차 (문헌[Suh, Y.-G. et al. J. Med. Chem. 2005, 18, 7434])를 따라, 화합물 5a (0.28 g, 0.719 mmol)의 용액을 파르(Parr) 수소화 병에서 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 얼음, 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.026 g)에서 냉각시키고 농축하고 (12 N) 염산 용액 (0.48 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 5.25 시간 동안 100.0 ㎪ (14.5 psi)에서 파르 수소화 장치에서 진탕하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 545 필터 보조기를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 크림색 고체를 얻었다. 이 물질을 다이클로로메탄에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 2회 세척하였다. Na2SO4 에서 건조시킨 후 여과한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 연회색 오일로서 0.28 g (정량적 수율)의 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 제공하였다.
MH+ 394.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.93 (br d, J=6.2 ㎐, 6H), 1.23 (br t, J=7.0 ㎐, 3H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.40-2.85 (br s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.96-4.23 (br m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68 (br s, 4H). c) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00064
10 mL의 무수 메탄올 중의 화합물 5b (0.24 g, 0.610 mmol)의 용액에 아이소발레로알데히드 (0.058 g, 0.07 mL, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 용액을 45분간 교반한 후, 소듐 보로하이드라이드(0.046 g, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 20시간 교반 후, 라세믹 혼합물을 얼음에서 냉각하고, HCl (1 N 용액, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2CO3 용액을 pH가 염기성일 때까지 첨가하였다. 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 농축하여 연황색 유리 0.27 g을 제공하였다. 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 를 이용한 플래시 실리카겔 컬럼에서의 정제는 무색 오일로서 0.25 g (89%)의 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르를 제공하였다.
MH+ 464.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.89 (d, J=6.7 ㎐, 6H), 0.93 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.23 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.39-1.59 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.68 (br t, J=7.5 ㎐, 2H), 3.71 (dd, J=7.3, 1.1 ㎐ 1H), 3.87 (s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 4.02-4.23 (br m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.45 (br d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.69 (AB 사중선, J=9.1 ㎐, 4H).
f) 2-(5-{[(3,4-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00065
5 mL의 무수 다이클로로메탄 중의 화합물 5c (0.037 g, 0.091 mmol)의 용액에 4,5-다이플루오로벤즈알데히드 (0.029 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.0385 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, 1N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 1N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 흐린 필름을 얻었다. 1% (MeOH중에 5% NH4OH): CH2Cl2를 이용한 플래시 실리카겔 컬럼에서의 정제는 표제 화합물을 생성하였다.
e) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
5 mL의 메탄올 중의 화합물 5d의 용액에 3N NaOH 용액 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 3N HCl 용액을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 젖빛 필름을 제공하였다. LC-MS에 의한 분석은 이 물질이 원하는 산과 상응하는 메틸 에스테르의 1:2 혼합물임을 나타냈다. 이 물질을 4시간 동안 상기한 반응 조건에 다시 처하게 한 후 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 이전에 설명한 워크업(workup)은 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 6
2-{5-[(5-클로로-피리딘-2-일)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00066
실시예 1의 제조에서와 동일한 절차를 따라 4-클로로-아닐린을 2-아미노-5-클로로-피리딘으로 그리고 MeI를 1-요오도-3-메틸-부탄으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-D) δ 0.86 - 0.96 (m, 12 H), 1.48 - 1.58 (m, 3 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 2.00 (dt, J=13.69, 7.58 ㎐, 1 H), 3.73 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 6.43 (d, J=9.05 ㎐, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.67 (q, J=8.56 ㎐, 5 H), 8.14 (d, J=2.20 ㎐, 1 H); 계산치 C29H32ClF3N2O2 (M+H) 533.21, 실측치 533.1.
2-{5-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아이소부틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00067
실시예 7
2-{5-[(4-아이소프로필-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00068
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-아이소프로필-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 7을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.76 - 0.85 (m, 6 H), 1.10 - 1.22 (m, 6 H), 1.42 (dt, J=13.45, 6.72 ㎐, 1 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.81 (dt, J=13.45, 7.58 ㎐, 1 H), 2.74 - 2.85 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.53 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.79 - 6.82 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 4 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 4 H); 계산치 C29H32F3NO2 (M+H) 484.24, 실측치 484.2.
실시예 8
-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00069
실시예 2의 제조에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-시아노-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 8을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.76 - 0.87 (m, 6 H), 1.43 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.59 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 ㎐, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 3.26 - 3.33 (s, 3 H), 3.67 (t, J=7.70 ㎐, 1 H), 6.77 (d, J=8.80 ㎐, 2 H), 7.18 (d, J=1.47 ㎐, 1 H), 7.35 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 7.37 (d, J=9.05 ㎐, 2 H), 7.44 (d, J=1.47 ㎐, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C27H25F3N2O2 (M+H) 467.19, 실측치 467.3.
실시예 9
2-{5-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00070
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 9를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.75 - 0.86 (m, 6 H), 1.41 (dt, J=13.45, 6.72 ㎐, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 3.20 (ddd, J=3.30, 1.59, 1.47 ㎐, 2 H) 3.29 (s, 3 H), 3.63 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.01 (dd, J=8.93, 2.81 ㎐, 1 H), 7.11 (dd, J=9.54, 2.20 ㎐, 2 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.59 - 7.70 (m, 4 H); 계산치 C27H24ClF6NO2 (M+H) 544.14, 실측치 544.2.
실시예 10
2-{5-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00071
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 3,5-비스-트라이플루오로메틸-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 10을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.75 - 0.86 (m, 6 H), 1.41 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.66 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 4 H), 7.37 (d, J=1.47 ㎐, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H); 계산치 C28H24F9NO2 (M+H) 578.17, 실측치 578.1.
실시예 11
2-{5-[(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00072
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 11을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.80 (d, J=6.60 ㎐, 6 H), 1.37 (dt, J=13.27, 6.69 ㎐, 1 H), 1.44 - 1.55 (m, 1 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 3.48 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (td, J=8.25, 2.81 ㎐, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 5 H); 계산치 C27H24F7NO2 (M+H) 528.17, 실측치 528.2.
실시예 12
2-{5-[(2,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00073
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 2,5-비스-트라이플루오로메틸-아닐린으로 대체하여 표제 화합물 12를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.74 - 0.85 (m, 6 H), 1.35 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 ㎐, 1 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.74 (ddd, J=13.57, 7.58, 7.46 ㎐, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.48 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.68 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.61 (s, 5 H), 7.78 (d, J=8.07 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J=8.31 ㎐, 1 H); 계산치 C28H24F9NO2 (M+H) 578.17, 실측치 578.1.
실시예 13
2-{5-[에틸-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00074
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 메틸 요오다이드를 에틸 요오다이드로 대체하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.76 - 0.87 (m, 6 H), 1.13 - 1.24 (m, 3 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 3.62 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.82 (q, J=7.09 ㎐, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 4 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.66 (q, J=8.64 ㎐, 4 H); 계산치 C28H27F6NO2 (M+H) 524.19, 실측치 524.1.
실시예 14
2-{5-[(4-클로로-페닐)-에틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00075
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-클로로-아닐린으로, 메틸 요오다이드를 에틸 요오다이드로 대체하여 표제 화합물 14를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.76 - 0.87 (m, 6 H), 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 1.42 (dt, J=13.39, 6.63 ㎐, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.75 (q, J=7.09 ㎐, 2 H), 6.88 - 6.96 (m, 3 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 3 H), 7.57 - 7.65 (m, 4 H); 계산치 C28H27F6NO2 (M+H) 524.19, 실측치 524.1.
실시예 15
4-메틸-2-{5-[메틸-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00076
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 6-트라이플루오로메틸-3-아미노-피리딘으로 대체하여 표제 화합물 15를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.79 - 0.89 (m, 6 H), 1.14 - 1.24 (m, 1 H), 1.44 (dt, J=13.21, 6.60 ㎐, 1 H), 1.61 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 ㎐, 1 H), 1.88 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 ㎐, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.69 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.51 (d, J=9.05 ㎐, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 8.06 (d, J=2.93 ㎐, 1 H); 계산치 C26H24F6N2O2 (M+H) 511.17, 실측치 511.2.
실시예 16
4-{[5-(1-카르복시-3-메틸-부틸)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-메틸-아미노}-1-메틸-피리디늄
Figure pct00077
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-아미노-피리딘으로 대체하여 표제 화합물 16을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.99 (d, J=6.60 ㎐, 6 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.89 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 6.96 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 3 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 8.16 (s, 2 H); 계산치 C26H28F3N2O2 (M+H) 458.21, 실측치 458.3.
실시예 17
4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00078
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 메틸 요오다이드를 1-요오도-3-메틸-부탄으로 대체하여 표제 화합물 17을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 12 H), 1.41 - 1.75 (m, 5 H), 1.81 - 1.85 (m, 1 H), 3.62 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 2 H), 6.90 -7.10 (m, 4 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 2 H), 7.66 (d, J=4.40 ㎐, 4 H); 계산치 C31H33F6NO2 (M+H) 566.24, 실측치 566.2.
실시예 18
2-{5-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00079
실시예 2에서와 동일한 절차를 따라 3-트라이플루오로메틸-아닐린을 4-클로로아닐린으로 대체하고 이어서 메틸 요오다이드를 1-요오도-3-메틸-부탄으로 대체하여 표제 화합물 18을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ ppm 0.78 - 0.89 (m, 12 H), 1.41 - 1.53 (m, 3 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.83 (dt, J=13.51, 7.55 ㎐, 1 H), 3.59 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 7.63 (s, 4 H); 계산치 C30H33ClF3NO2 (M+H) 532.22, 실측치 532.
실시예 19
4-메틸-2-{5-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00080
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00081
톨루엔 (1.5 mL) 중의 화합물 1g (50mg, 0.098mmol), 4-트라이플루오로메틸-아닐린 (25 mg, 0.156 mmol), Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.029 mmol), 라세믹-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (35 mg, 0.088 mmol) 및 NaOt-Bu (11.3 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 20분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서(300w, 1723.7 ㎪ (250psi)) 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-메틸-2-{5-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
아세토니트릴 (1 mL) 중의 상기 아닐린 에스테르 중간체 (40 mg, 0.076 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드 (0.048 mL, 0.76 mmol) 및 Et3N (0.032 mL, 0.228 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 얻었다.
THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) 중의 상기 중간체와 NaOH 용액 (H2O중에 2N, 0.114 mL, 0.228 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 30 mg (60%, 3 단계)의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.86 (d, J=6.60 ㎐, 6 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.57 - 1.65 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.80 ㎐, 2 H), 7.17 (d, J=1.71 ㎐, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H), 7.62 - 7.72 (m, 4 H); 계산치 C27H25F6NO2 (M+H) 510.18, 실측치 510.
실시예 20
4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00082
실시예 19의 절차에 따라, 화합물 19a를 CH3CN 중의 1-요오도-3-메틸-부탄 및 Cs2CO3 와 반응시키고 에스테르 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 0.87 - 0.96 (m, 12 H), 1.51 - 1.74 (m, 5 H), 1.96 (dt, J=13.69, 7.58 ㎐, 1 H), 3.75 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.56 ㎐, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.70 - 7.78 (m, 4 H); 계산치 C31H33F6NO2 (M+H) 566.24, 실측치 566.
실시예 21
(R*)2-{5-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00083
라세믹 화합물 1을 헵탄-에탄올-TFA (0.1%)를 이용한 키랄패드 AD-H 컬럼으로 분리하여 두 가지 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼으로부터 용출된 제1 피크는 R* 이성질체로 지정되었다(C-2의 절대 입체 화학은 결정되지 않았음).
실시예 22
(S*)2-{5-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00084
라세믹 화합물 1을 헵탄-에탄올-TFA (0.1%)를 이용한 키랄패드 AD-H 컬럼으로 분리하여 두 가지 거울상이성질체를 얻었다. 키랄 컬럼으로부터 용출된 제2 피크는 S* 이성질체로 지정되었다(C-2의 절대 입체 화학은 결정되지 않았음).
실시예 23
2-{5-[(4-클로로-페닐)-(3-메틸-부티릴)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00085
2-[5-(4-클로로-페닐아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 (51.1 mg, 0.11 mmol), 아세트산나트륨 (40 mg, 1.1 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)의 용액에 아이소발레릴 클로라이드 (60 ㎕, 0.55 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 처리하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 (0% 내지 30% EtOAc/헵탄 구배)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 16.3 mg (27 %)의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 300 ㎒): δ 7.6-7.7 (m, 4 H), 6.98-7.45 (m, 7 H), 3.7 (m, 1 H), 2.2 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.5 (m, 1 H), 1.25 (bs, 1 H), 0.85-1.0 (m, 12 H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 계산치 C30H31ClF3NO3, 546.03 (M+H), 실측치 548.26, 546.29.
실시예 24
2-[5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00086
a) 2-[5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00087
THF (2.5 mL) 중의 Pd(OAc)2 (6 mg, 0.025 mmol) 및 rac-BINAP (23 mg, 0.037 mmol)의 용액을 10분 동안 질소 하에서 교반하였다. Cs2CO3 (95 mg, 0.29 mmol), 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.21 mmol) 및 인돌린 (0.028 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 65℃에서 질소 하에서 교반하였다. 이어서 용액을 EtOAc (10 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중에 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 생성된 오일을 조 상태로 다음 단계에 사용하였다.
b) 2-[5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
2-[5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, MeOH (1 mL), THF (1 mL) 및 10% 수성 LiOH 용액 (0.5 mL)의 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 용액을 이어서 수성 2M HCl로 산성화하고 DCM (3 x 1 mL)으로 추출하였다. 유기층을 PTFE 필터를 통해 여과하고 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 역상 제조 HPLC (H2O : MeCN)를 이용하여 정제하여 황색 오일로서 8% 수율로 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl: δ 7.68 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 4H), 6.78 (t, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.73 (t, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
실시예 25
2-[5'-플루오로-5-(N-[3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00088
a) 2-(3'-플루오로-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-5'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00089
단계 (e)에서의 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 실시예 1, 단계 (e-g)에서 개시된 조건 하에서 2-(3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-에노산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조됨)로부터 66% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl δ 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3 δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (dm, 1H, J= 9.1㎐), 7.39 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.94 (d, 6H, J=6.8㎐). RT= 4.10 min
b) 2-[5'-플루오로-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00090
2-(3'-플루오로-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-5'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (48 mg, 0.10 mmol), 3,5-비스-(트라이플루오로메틸)아닐린 (18 ㎕, 0.12 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (9.8 mg, 0.10 mmol), Pd(OAc)2 (2.5 mg, 0.01 mmol), 2-(다이-tert-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸 (3.5 mg, 0.01 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)의 혼합물을 3 x 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 130℃에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (9 mL)으로 희석하고, 1M HCl (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하고플래시 컬럼 크로마토그래피 (Et2O-석유 에테르)에 의해 정제하여 무색 분말로서 표제 생성물을 얻었다 (28 mg, 44%).RT = 4.97 min.
c) 2-[5'-플루오로-5-(N-[3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00091
2-[5'-플루오로-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르 (57 mg, 0.096 mmol), 포타슘tert-부톡사이드 (58 mg, 0.52 mmol), 메틸 요오다이드 (60 ㎕, 0.11 mmol), 다이옥산 (2 mL) 및 N-메틸피롤리디논(0.2 mL)의 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사하면서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 1M HCl (20 mL)에서 현탁시키고 다이에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 중에 0-5% 다이에틸 에테르)에 의해 정제하여 무색 고체로서 (33 mg, 56 %) 표제 생성물을 얻었다. RT = 5.24 min.
d) 2-[5'-플루오로-5-(N-[3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (b)에 개시된 조건 하에서 2-[5'-플루오로-5-(N-[3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 52% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3: δ 7.70 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (m ,3H), 6.31 (br s, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.93 (m, 6H); RT = 4.25 min. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 596 (M+H);
실시예 26
4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00092
a) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00093
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (a)에서 개시된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 및 7-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린으로부터 8% 수율로 제조하였다.
b) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (b)에 개시된 조건 하에서 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르로부터 67% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl: δ 7.66 (사중선, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.71 (t, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.07 (오중선, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 0.93 (d, 6H); RT= 4.31 min
실시예 27
2-[4'-클로로-5-(N-[3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00094
a) 2-(4'-클로로-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00095
단계 (e)에서의 4-클로로-5-트라이플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 실시예 1, 단계 (e-g)에서 개시된 조건 하에서 2-(3-벤질옥시-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-4-메틸-펜트-4-에노산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조됨)로부터 70% 수율로 표제 화합물을 제조하였다. RT = 4.31 min
b) 2-[4'-클로로-5-(N-[3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸아미노)-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
표제 생성물은 실시예 24, 단계 (a-b)에서 개시된 조건 하에서 2-(4'-클로로-5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 15% 수율로 제조하였다. RT = 4.53 min. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 612, 614 (M+H).
실시예 28
2-[5-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00096
a) 2-[5-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00097
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (a)에서 개시된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 으로부터 25% 수율로 제조하였다.
b) 2-[5-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (b)에 개시된 조건 하에서 2-[5-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 69% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl δ 7.65 (s, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.73-3.66 (m, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 0.94 (d, 6H); RT= 4.20 min.
실시예 29
2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00098
a) 3-메틸-1-부틸 브롬화마그네슘
건조 얼음 응축기를 구비한 건조 100ml 3목 플라스크에 그리고 N2 하에서 Mg 터닝(turning) (1.5 g, 0.0625mol) , HgCl2 (0.1 g), 에테르 (60 ml) 및 1-Br-3-메틸부탄 (8 g, 0.053 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 얻어진 그리나드(Grignard) 시약을 후속 반응을 위해 사용하였다.
b) 3,5-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00099
CH2Cl2(100 mL) 중의 3,5 다이플루오로 벤조산 (2.0 g, 0.012 mol), 1-하이드록시-벤조트라이졸 ( HOBT, 2.5 g, 0.018 mol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl (2.35 g, 0.025 mol)의 얼음 냉각된 혼합물에 트라이에틸아민 (5.0 mL, 0.036 mol)을 첨가하고 이어서 1,3-다이메틸아미노 프로필-3-에틸카르보다이이미드 (EDC, 3.8 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 연속 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (300 mL)를 첨가하고 이어서 희석된 HCl 용액, NaHCO3 및 NaCl 용액에 의해 세척하였다. 유기층을 수집하고 Mg2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물, 2.6 gm을 얻었다. (100%)
c) 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-1-온
Figure pct00100
교반하면서 O℃에서 THF (50 mL) 중의 화합물 29 b (2.6 g, 0.012 mol)의 용액에 상기에서 제조한 그리나드 용액을 (30 mL, 0.026 mol) 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 20분 동안 실온에서 교반한 후 EtOAc (100 mL)를 첨가하고 이어서 NaHCO3로 염기화시켰다. EtOAc 층을 수집하고 NaCl 수용액에 의해 세척하였다.
이어서 용매를 농축하고 조 생성물을 컬럼 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물, 2.16 gm을 얻었다. (79%).
d) 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아민
Figure pct00101
에탄올 (10 mL)중의 나트륨 (0.26 g, 0.011 mol)으로부터 제조된 소듐 에톡사이드 용액에, 물 (5mL)중의 하이드실아민 하이드로클로라이드 (0.785 g, 0.011mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 알코올 (5 mL)로 세척하였다. 조합된 여액에 화합물 29 c (2.16 g, 0.01 mol)를 첨가하고 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석한 후 NaCl 수용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 Mg2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 하이드록실 이민을 이어서 MeOH (30 mL), NH4OH (1mL) 및 Pd-C 10% (0.2 g)을 가진 수소화 병에 두고 2시간 동안 34.5 ㎪ (5 psi) 하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고 MeOH를 진공에 의해 제거하여 표제 화합물, 2.0 g 오일을 얻었다.(95% 순도에서 88 % 수율).
MH+ 214.2
e) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00102
마이크로웨이브 반응 튜브 내의 화합물 29 d (0.5 g, 2 mmol), 실시예 1, 단계 (g)로부터의 트라이플레이트 ( 0.5 g, 1 mmol), Pd2(dba)3 (0.09 g), dpp바이페닐 (0.03g), 제3인산칼륨 (0.25 g, 1.2 mmol), DME (10 mL)의 용액을 마이크로웨이브 반응시켰다 (100℃, 20min). 용매를 진공에 의해 제거하고 조 생성물을 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물, 0.35 gm 오일 (62%)을 얻었다.
MH+ 576.3
f) 2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
THF/MeOH (10/10mL) 중의 화합물 29 e (0.08 g), 1N NaOH (1 mL)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 시트르산 수용액, NaCl 수용액으로 세척하고, Mg2SO4 로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물, 0.012 g 산 생성물 (16%)을 얻었다.
MH+ 648.3
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.66 (m, 3H), δ0.74 (m, 3H), δ0.81 (m, 6H), δ1.2-1.8 (m, 8H), δ3.4 (m, 1H ), δ4.5 (m, 1H), δ 6.4 (m, 1H), δ6.7 (m, 2H), δ7.4 (s, 4H ), δ7.7 (s, 1H ), δ7.9 (s, 2H).
실시예 30
2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00103
a) N-메톡시-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 29, 단계 (b)에 개시된 것과 동일한 절차에 의해 제조하였다.
b) 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-1-온
Figure pct00105
표제 화합물을 화합물 30 a로 시작하여 실시예 29, 단계 (c)에 개시된 동일한 절차를 통해 제조하였다.
c) 1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아민
Figure pct00106
표제 화합물을 화합물 30 b로 시작하여 실시예 29, 단계 (d)에 개시된 동일한 절차를 통해 제조하였다.
MH+ 314.3
d) 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00107
마이크로웨이브 반응 튜브 내의 상기에서 제조된 화합물 30 c, (0.2 g, 0.64 mmol), 실시예 1, 단계 (g)로부터의 트라이플레이트 (0.11 g, 0.21 mmol), Pd2(dba)3 (0.03 g), dpp바이페닐 (0.01g), 제3인산칼륨 (0.11 g, 0.5 mmol), DME (3mL)의 용액을 마이크로웨이브 반응시켰다(100℃, 20min). 용매를 진공에 의해 제거하여 표제 화합물, 0.08 g 조 생성물을 얻었다. (55%)
MH+ 676.3
e) 2-{5-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
THF/MeOH (10/10mL)중의 상기에서 제조된 화합물 30 d (0.08 g), 1N NaOH (1 mL)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (50mL )를 첨가하였다. 유기층을 시트르산 수용액, NaCl 수용액으로 세척하고, Mg2SO4 로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 제조 TLC (40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물, 0.012 g (16%)을 얻었다.
MH+ 648.3
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.66 (m, 3H), δ0.74 (m, 3H), δ0.81 (m, 6H), δ1.2-1.8 (m, 8H), δ3.4 (m, 1H ), δ4.5 (m, 1H), δ 6.4 (m, 1H), δ6.7 (m, 2H), δ7.4 (s, 4H ), δ7.7 (s, 1H ), δ7.9 (s, 2H).
실시예 31
4-메틸-2-{5-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00108
a) N-메톡시-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00109
실시예 29, 단계 (b)의 절차에 따라, DCM중의 HOBT, EDA, TEA 의 존재 하에서 ααα-트라이플루오로-톨루르산을 N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl과 반응시키고 컬럼 정제하여 표제 화합물을 얻었다 ; (96% 수율) 계산치 MW 233.19; 실측치 MH+ 234.1.
b) 4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜탄-1-온
Figure pct00110
실시예 29, 단계 (a) 및 (c)의 유사한 조건으로, THF에서 N-메톡시-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 화합물 31a를 3-메틸-1-부틸 브롬화마그네슘, 화합물 29a와 반응시켜 77% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 244.26 , 실측치 MH+ 245.2.
c) 4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아민
Figure pct00111
실시예 29, 단계 (d)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 32a를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 이어서 수소화하여 표제 화합물을 얻었다 ; 조 생성물을 그대로 사용하였다. 계산치 MW 245.29, 실측치 MH+ 246.1.
d) 4-메틸-2-{5-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00112
실시예 30, 단계 (d)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 31c를 트라이플레이트 화합물 1g와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 ; 계산치 MW 607.69, 실측치 MH+ 608.3.
e) 4-메틸-2-{5-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 32c를 가수분해하여 47% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 579.62 , 실측치 MH+ 580.3.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.65-0.82 (m, 12H), δ1.08-1.86 (m, 8H), δ3.36-3.43 (m, 1H), δ4.32-4.37 (m, 1H), δ6.41 (s, 1H), δ6.5-6.66 (m, 2H), δ7.48-7.54 (m, 8H ).
실시예 32
5-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
Figure pct00113
a) (5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00114
화합물 1f의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 1d를 실시예 1, 단계 (f) 및 (g)에 개시된 바처럼 수소화하고 이어서 트라이플레이트로 전환시켰다.
b) {5-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00115
실시예 30, 단계 (d)의 절차를 따라, 4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아민, 화합물 31b, 및 화합물 32a를 반응시켜 69% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 551.58, 실측치 MH+ 552.2.
c) 5-[4-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 32b의 가수분해로 55% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 523.51, 실측치 MH+ 524.3. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.65-0.79 (m, 6H), δ1.1 (m, 1H), δ1.14-1.26 (m, 1H), δ1.43-1.50 (m, 1H), δ1.63-1.78 (m, 2H), δ3.24 (m, 2H), δ4.3 (t, 1H, J =6.83㎐ ), δ6.45 (s, 1H), δ6.57 (s, 1H), δ6.65 (s, 1H), δ7.48 (m, 8H).
실시예 33
5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
Figure pct00116
a) {5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00117
실시예 29, 단계 (e)의 절차를 따라, 1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아민을 트라이플레이트 화합물 32a와 반응시켜 45% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 519.56, 실측치 MH+ 520.3.
b) {5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산
실시예 29, 단계 (f)의 절차에 따라, 화합물 33a를 가수분해하여 25% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 491.49, 실측치 MH+ 492.3. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.81 (t, 6H, J=6.23㎐), δ1.07-1.79 (m, 5H), δ 3.4 (s, 2H), δ4.3 (t, 1H, J =6.72㎐ ), δ6.44 (s, 1H), δ6.6 (s, 1H), δ6.64 (t, 1H, J =2.2 ㎐), δ6.68 (s, 1H), δ6.9 (d, 2H, J =6.46 ㎐ ), δ7.56 (m, 4H).
실시예 34
4-메틸-2-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00118
a) -메틸-2-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00119
실시예 29, 단계 (e)의 절차를 따라,1,2,3,4-테트라하이드로-1-프틸 아민을 트라이플레이트 화합물 1g와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 509.62, 실측치 MH+ 510.4.
b) 4-메틸-2-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 34a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 481.55, 실측치 MH+ 482.3.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.85 (d, 6H, J=6.16㎐), δ1.19 (m, 2H), δ 1.49 (m, 2H), δ 1.7-1.88 (m, 3H), δ 2.71 (m, 2H), δ3.46 (m, 1H), δ4.61 (m, 1H), δ 6.70 (m, 2H), δ6.88 (s, 1H), δ7.0 (m, 3H,), δ7.23 (m, 1H), δ7.55 (d, 2H, J =8.4 ㎐ ), δ7.68 (d, 2H, J =8.0 ㎐).
실시예 35
4-메틸-2-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
a) 4-메틸-2-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00121
실시예 29, 단계 (e)의 절차를 따라, 5-아미노-5,6,7,8-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 화합물 1g와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 510.60, 실측치 MH+ 511.4.
b) 4-메틸-2-[5-(5,6,7,8-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 35a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 482.54 , 실측치 MH+ 483.2
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.85 (d, 6H, J=6.07 ㎐), δ1.15 (m, 2H), δ 1.49 (m, 2H), δ 1.8-1.95 (m, 3H), δ 2.52-2.83 (m, 2H), δ3.45 (m, 1H), δ4.71 (m, 1H), δ 6.71 (d, 2H, J=4.2㎐), δ6.89 (s, 1H), δ7.13 (d, 1H, J=4.6㎐), δ7.58 (d, 2H, J =8.5㎐ ), δ7.68 (d, 2H, J =8.3 ㎐ ). δ7.78 (d, 1H, J =7.6 ㎐), δ8.21 (d, 1H, J =5.02 ㎐ ).
실시예 36
[5-(5,6,7,8-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-아세트산
Figure pct00122
a) [5-(5,6,7,8-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00123
실시예 29, 단계 (e)의 절차를 따라, 5-아미노-5,6,7,8-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 트라이플레이트 화합물 32a와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) [5-(5,6,7,8-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-아세트산
실시예 29, 단계 (f)의 절차에 따라, 상기에서 제조된 화합물 36a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다;1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ1.7-1.88 (m, 3H), δ2.35-2.78 (m, 3H), δ3.36 (s, 2H), δ 4.60 (m, 1H), δ 6.68 (d, 2H, J=7.2㎐), δ6.81 (s, 1H), δ6.98-7.05 (m, 2H ), δ7.2 (d, 1H, J =2.2 ㎐ ), δ7.5 (d, 2H, J =8.23 ㎐ ). δ7.68 (d, 2H, J =8.23 ㎐).
실시예 37
2-[5-(4-tert-부틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00124
a) 2-[5-(4-tert-부틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00125
실시예 29, 단계 (e)의 절차를 따라, 4-t부틸-벤질아민을 트라이플레이트 화합물 1g와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 525.66, 실측치 MH+ 526.3.
b) 2-[5-(4-tert-부틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 37을 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 497.59, 실측치 MH+ 498.3.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.76-0.8 (m, 15H), δ1.38-1.49 (m, 2H), δ1.79 (m, 1H), δ 3.21 (m, 1H), δ 4.24 (s, 2H), δ 6.62 (m, 1H ), δ6.65 (m, 1H), δ6.86 (m, 1H ), δ7.3 (m, 4H, ), δ7.5 (d, 2H, J =8.25 ㎐ ). δ7.62 (d, 2H, J =8.25 ㎐).
실시예 38
4-메틸-2-{5-[4-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00126
a) 3,4,5-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00127
실시예 29, 단계 (b)의 절차에 따라, DCM 중의 HOBT, EDA, TEA 의 존재 하에서 3,4,5-트라이플루오로-벤조산을 N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl과 반응시키고 컬럼 정제하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 219.16, 실측치 MH+ 220.1.
b) 4-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜틸)-프로판-1-온
Figure pct00128
실시예 29, 단계 (c)의 절차에 따라, 상기에서 제조된 화합물 38a를 THF중의 실시예 29, 단계 (a)로부터의 3-메틸-1-부틸 브롬화마그네슘과 반응시키고 컬럼 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (81% 수율).
c) 4-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜틸아민
Figure pct00129
실시예 29의 절차에 따라, 화합물 38 b를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킨 후 수소화하여 표제 화합물을 얻었다 ; (35% 수율) 계산치 MW 231.26 , 실측치 MH+ 232.2.
d) 4-메틸-2-{5-[4-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00130
실시예 29, 단계 (e)의 절차에 따라, 상기에서 제조된 화합물 38c를 트라이플레이트 화합물 1g 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 593.66, 실측치 MH+ 594.3
d) 4-메틸-2-{5-[4-메틸-1-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-펜틸아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차에 따라, 화합물 38d를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 565.59, 실측치 MH+ 566.4 ;1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.71-0.83 (m, 12H), δ1.26-1.33 (m, 2H), δ1.40-1.48 (m, 2H), δ1.56-1.64 (m, 4H), δ3.31-3.36 (m, 1H ), δ4.3 (m, 1H), δ 6.48-6.57 (m, 2H), δ6.8 (d, 1H, J =16㎐ ), δ7.04-7.09 (m, 2H ), δ7.50 (m, 4H ).
실시예 39
2-{5-[(4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00131
a) 2-{5-[(4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00132
DCM (10mL) 중의 2-[5-(4-tert-부틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 화합물 37a, (0.06 g, 0.11mmol), 아이소발레르알데히드 (0.36 mL, 3.3 mmol), AcOH (0.01mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. NaCNBH4 (0.01g, 0.16mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 30분 교반하였다. 조 생성물을 TLC에 의해 정제하여 50% 수율로 표제 화합물을 얻었다. 계산치 MW 595.8, 실측치 MH+ 596.4.
b) 2-{5-[(4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 39a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 567.72, 실측치 MH+ 568.5.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.77-0.81 (m, 6H), δ0.81-0.94 (m, 6H), δ1.18 (m, 1H), δ1.23 (s, 9H), δ1.41-1.62 (m, 6H), δ1.76-1.83 (m, 1H), δ3.37 (m, 2H ), δ3.56 (m, 1H), δ 6.58 (s, 1H), δ6.7 (s, 1H), δ6.73 (s, 1H), δ7.1 (d, 2H, J =8.2㎐ ), δ7.2 (d, 2H, J=8.2㎐ ), δ7.50 (m, 4H ).
실시예 40
2-{5-[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00133
a) 2-(5-아미노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00134
벤조페논 이민 (2.9 mL, 16 mmol), 트라이플레이트 화합물 1g ( R 이성질체, 4 g, 8 mmol), Pd2(dba)3 (0.73 g), dpp바이페닐 (0.25g), 제3인산칼륨 (2 g, 9.4 mmol), DME (20 mL)의 용액을 4개의 마이크로웨이브 반응 튜브에 동일하게 두었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기(100℃, 20 분)에서 가열하였다. 반응 혼합물의 LC/MS는 아닐린 생성물과 이민 중간체의 1:1 혼합물을 나타냈다. 고체를 제거하고 여액을 회전 증발기에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 이어서 MeOH에 용해시킨 후 NaOAc (2 g) 및 NH2OH-HCl (1 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이민 중간체는 예상대로 생성물로 전환되었다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고 용액을 물로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물, 2.5 g 갈색 오일을 얻었다. (42% 수율), 계산치 MW 365.4, MH+ 366.1
b) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00135
MeOH (10 mL) 중의 3,5-다이플루오르-벤즈알데히드 (0.09 g, 0.6 mmol), 상기에서 제조된 화합물 40a (0.23 g, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 NaBH4 (0.05 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 다시 30분 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 오일을 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물, 0.15 g 무색 오일을 얻었다. (50%). 계산치. MW 491.51 , 실측치 MH+ 492.1.
c) 2-{5-[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00136
DCM(10 mL) 중의 상기에서 제조된 화합물 40b (0.08 g, 0.16 mmol), 아이소발레르알데히드 (0.17 mL, 1.6 mmol) 및 AcOH (1 방울)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.07 g, 0.33 mmol)를 첨가하고 용액을 다시 30분 교반하였다. 용액에 EtOAc (50 mL)를 첨가하고 NaOH (1N) 용액 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 Mg2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물, 0.07 (76%)을 얻었다. 계산치. MW 561.64, 실측치 MH+ 562.3.
d) 2-{5-[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
MeOH / THF / NaOH (1N) (5mL / 5 mL/ 0.5 mL) 중의 화합물 40c (0.07g)의 용액을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 질슨(Gilson) 역상 HPLC 정제에 의해 정제하였다. 얻은 TFA 염을 이어서 Na 염으로 그리고 표제 화합물, 40 mg (56%)로 전환시켰다. 계산치. MW 547.61, MH+ 548.4.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.85 (dd, J=6.45㎐, J=1.12 ㎐, 6H), δ0.99 (d, 6H,J=6.3 ㎐ ), δ1.5-1.8 (m, 6H), δ3.55 (m, 3H), δ4.6 (s, 2H), δ6.75 (m, 3H), δ6.88 (d, 2H, J=6.5 ㎐), δ7.0 (s, 1H ), δ7.5 (m, 4H ).
실시예 41
4-메틸-2-[5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00137
a) 4-메틸-2-[5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00138
실시예 40, 단계 (a) 및 (b)의 절차에 따라, 2-(5-아미노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 40a를 4-트라이플루오로메톡시 벤즈알데히드 와 반응시켜 44% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 539.52, 실측치 MH+ 540.3.
b) 4-메틸-2-[5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 41a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 525.5, 실측치 MH+ 526.2.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.76-0.79 (m, 6H), δ1.33-1.52 (m, 2H), δ1.71-1.81 (m, 1H), δ3.44 (t, 1H, J=7.4㎐ ), δ4.31 (s, 2H), δ 6.57 (s, 1H), δ6.64 (s, 1H), δ6.79 (s, 1H), δ7.1 (d, 2H, J =8.25㎐ ), δ7.37 (d, 2H, J=8.5㎐ ), δ7.57 (m, 4H ).
실시예 43
(R) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00139
a) (R) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00140
실시예 39, 단계 (a)의 절차를 따라, 화합물 41a를 아이소발레르알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 609.66, 실측치 MH+ 610.3.
b) -메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 42a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 595.63, 실측치 MH+ 596.4.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.86 (dd, 6H, J=1㎐, J=6.28㎐), 0.98 (d, 6H, J=6.28㎐), δ1.5-1.7 (m, 6H), δ3.5 (m, 3H ), δ4.63 (s, 2H), δ 6.74 (s, 1H), δ6.75 (s, 1H), δ6.91 (s, 1H), δ7.2 (d, 2H, J =8.02㎐ ), δ7.36 (d, 2H, J=8.6㎐ ), δ7.65 (s, 4H ).
실시예 43
(R) 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00141
실시예 29, 단계 (f)의 절차에 따라, 2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 40b를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치 MW 477.47, 실측치 MH+ 478.2.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.86-0.89 (m, 6H ), δ1.50 (m, 1H ), δ1.6 (m, 1H), δ1.83 (m, 1H ), δ3.53(t, 1H, J=7.6㎐), δ 4.41 (s, 2H), δ 6.6 (s, 1H), δ6.7-6.9 (m, 2H), δ6.92 (s, 1H), δ7.0 (m, 2H ), δ7.67 (m, 4H ).
실시예 44
(R) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00142
a) (R) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00143
실시예 40, 단계 (a) 및 (b)의 절차에 따라, 2-(5-아미노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 40a를 ααα-트라이플루오로-p-톨루알데히드 와 반응시켜 표제 화합물을 50% 수율로 얻었다; 계산치 MW 523.52, 실측치 MH+ 524.3.
b) (R) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 44a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 509.48, 실측치 MH+ 510.3.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.84 (m, 6H ), δ1.4-1.59 (m, 1H ), δ1.79-1.89 (m, 1H), δ3.5(t, 1H, J=7.6㎐), δ 4.48 (s, 2H), δ 6.7 (s, 1H), δ6.73 (s, 1H), δ6.93 (s, 1H), δ7.59 (s, 4H ), δ7.62-7.7 (m, 4H ).
실시예 45
4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
Figure pct00144
a) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00145
실시예 39, 단계 (a)의 절차에 따라, 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 44a를 아이소발레르알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치.MW 593.66, 실측치 MH+ 594.3.
b) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 45a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치.MW 579.26, 실측치 MH+ 580.3.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ0.82 (m, 6H ), δ0.96 (d, 6H, J=6.6㎐ ), δ1.21-1.81 (m, 5H ), δ3.5(m, 4H), δ 4.69 (s, 2H), δ 6.73 (s, 1H), δ6.78 (s, 1H), δ6.99 (s, 1H), δ7.28 (d, 2H, J=8.14㎐ ), δ7.58 (d, 2H, J=8.2㎐ ), δ7.63-7.69 (m, 4H ).
실시예 46
(R) 2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00146
a) (R) 2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00147
실시예 40, 단계 (b)의 절차에 따라, 2-(5-아미노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 40a를 3,5-비스(트라이플루오로메틸) 벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 47% 수율로 제공하였다 ; 계산치.MW 591.52, 실측치 MH+ 592.3.
b) 2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 46a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 577.48, 실측치 MH+578.1.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.84 (m, 6H), δ 1.44 (m, 1H ), δ1.57 (m, 1H ), δ1.81 (m, 1H ), δ3.52(t, 1H, J=7.64㎐), δ 4.57 (s, 2H), δ 6.65 (d, 1H, J=1.4㎐), δ6.76 (t, 1H, J=1.8㎐), δ6.94 (s, 1H), δ7.68 (m, 4H ), δ7.81 (s, 1H ), δ8.0 (s, 2H ).
실시예 47
(R) 2-[5-(4-시아노-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
Figure pct00148
a) (R) 2-[5-(4-시아노-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00149
실시예 40, 단계 (b)의 절차에 따라, 2-(5-아미노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 40a를 4-시아노벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 65% 수율로 얻었다 ; 계산치. MW 480.53, 실측치 MH+481.4.
b) (R) 2-[5-(4-시아노-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 47a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 466.49, 실측치 MH+ 467.1.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.86 (m, 6H ), δ 1.46 (m, 2H ), δ1.83 (m, 1H ), δ3.48(t, 1H, J=7.6㎐), δ 4.48 (s, 2H), δ 6.66 (s, 1H ), δ6.68 (s, 1H ), δ6.95 (s, 1H), δ7.56-7.7 (m, 8 ).
실시예 48
(R) 2-{5-[(4-시아노-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00150
a) (R) 2-{5-[(4-시아노-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00151
실시예 39, 단계 (a)의 절차에 따라, 2-[5-(4-시아노-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 47a를 아이소발레르알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 550.67, 실측치 MH+ 551.4.
b) (R) 2-{5-[(4-시아노-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 48a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 536.63, 실측치 MH+ 537.5.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.86 (m, 6H), δ0.98 (m, 6H ), δ1.4-1.8 (m, 5H ), δ3.5(m, 4H), δ 4.63 (s, 2H), δ 6.7 (s, 1H), δ6.77 (s, 1H), δ7.0 (s, 1H), δ7.4 (d, 2H, J=8.23㎐ ), δ7.65 (m, 6H ).
실시예 49
(R) 2-{5-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
Figure pct00152
a) (R) 2-{5-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00153
실시예 39, 단계 (a)의 절차에 따라, 2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 46a를 아이소발레르알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 661.66, 실측치 MH+ 662.4.
b) (R) 2-{5-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 49a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 647.63, 실측치 MH+ 648.2.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.82 (m, 6H ), δ0.98 (d, 6H, J=6㎐ ), δ1.4-1.77 (m, 5H ), δ3.5(m, 4H), δ 4.77 (s, 2H), δ 6.71 (s, 1H), δ6.77 (s, 1H), δ7.03 (s, 1H), δ7.66 (m, 4H ), δ7.81 (s, 1H ), δ7.86 (s, 2H ).
실시예 50
2-(5-{[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸]-메틸-아미노}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00154
a) 2-(5-{[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸]-메틸-아미노}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00155
밀봉 반응 튜브내의 2-(5-{[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸]-메틸-아미노}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 화합물 29e , (0.25 g, 0.4 mmol), MeI ( 0.3 ml, 4 mmol), Cs2CO3 (0.72 g) 및 아세토니트릴의 용액을 밤새 80℃로 가열하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고 조 생성물을 제조 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (50% 수율)을 얻었다. 계산치. MW 575.67 실측치 MH+ 576.3.
b) 2-(5-{[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-4-메틸-펜틸]-메틸-아미노}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 29, 단계 (f)의 절차를 따라, 상기에서 제조된 화합물 50a를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다; 계산치. MW 561.64 실측치 MH+ 562.3. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ0.81 (m, 12H), δ1.17 (m, 2H ), ), δ1.4-1.54 (m, 3H ), δ1.9-1.9(m, 3H ), δ2.7(d, 3H, J=5.7㎐), δ3.46 (t, 1H, J=7.7㎐ ), δ 4.95 (t, 1H, J=7.91㎐), δ 6.66(t, 1H, J=2.26㎐), δ6.78 (m, 3H), δ6.89 (s, 1H), δ7.06 (s, 1H ), δ7.59 (d, 2H, J=8.2㎐ ), δ7.68 (d, 2H, J=8.2㎐ ).
실시예 51
2-(5-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산
Figure pct00156
a) 2-(5-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00157
톨루엔 (40ml) 중의 2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (3.69g, 7mmol) (실시예 1에서 제조됨)를 비스피노콜라토다이보란 (1.94g, 7.7mmol), 아세트산칼륨 (1.37g, 14mmol), 다이페닐포스피노페로센 팔라듐 다이클로라이드 (0.7mmol)로 처리하고 15분 동안 마이크로웨이브에서 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 물 및 EtOAc로 세척하고 유기물을 건조시키고 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 백색 고체를 얻었다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl δ 7.42-7.37 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 1.31(d, 6H); RT = 3.83min. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 528 (M+H);
b) 2-(5-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00158
DCM (10 mL) 중의 상기에서 제조된 2-(5-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.20 mmol), 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로벤질아민 ( 20 ㎕, 0.1 mmol), 아세트산구리 (36 mg, 0.2 mmol), 트라이에틸아민 (43 ㎕, 0.3 mmol) 및 분말형 4 Å 분자체의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc: 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
RT = 3.68min, 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 541(M+H);
c) 2-(5-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산
Figure pct00159
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (b)에서 개시된 조건 하에서 2-(5-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl δ 7.42-7.37 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 1.31(d, 6H); RT = 3.83min. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 528 (M+H)
실시예 52
2-(5-(2, 4-다이플루오로벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸 펜탄산
Figure pct00160
a) 2-(5-(2, 4-다이플루오로벤질아미노)-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일)-4-메틸 펜탄산
표제 화합물은 실시예 51, 단계 (b-c)에 개시된 조건 하에서 2, 4-다이플루오로벤질아민을 이용하여 56% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3Cl δ 7.61-7.52 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 0.83 (d, 6H); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 478 (M+H), RT = 3.62min.
실시예 53
4-메틸-2-[-5-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-4'-(트라이플루오로메틸) 바이페닐-3-일]-펜탄산
Figure pct00161
a) 4-메틸-2-[ -5-( 3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-4'-(트라이플루오로메틸) 바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00162
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (a)에서 개시된 조건 하에서 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 및 테트라하이드로아이소퀴놀린으로부터 85% 수율로 제조하였다.
b) 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산
표제 화합물은 실시예 24, 단계 (b)에 개시된 조건 하에서 4-메틸-2-[4'-트라이플루오로메틸-5-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-바이페닐-3-일]-펜탄산 메틸 에스테르로부터 100% 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3 : δ 7.62 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.86 (d, 6H); RT= 4.19 min
실시예 54
4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00163
a) 2-(5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00164
문헌의 절차(문헌[Chackal-Catoen, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7434])에 따라, 19.5 mL의 DMF 중의 화합물 1g (2.18 g, 4.21 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에 첨가하고, 시안화아연 (1.04 g, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.49 g, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 사전가열된 150℃ 오일 배쓰에 두고 24시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 냉각하고 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 염수로 5회 세척하였다. MgSO4 에서 건조 및 여과 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황갈색 오일 2.05 g을 얻었다. 이 물질을 용리액으로 순수한 헥산 내지 2:1 헥산:에틸 아세테이트 구배를 이용하여 ISCO 크로마토그래피 시스템에서 정제하여 무색 오일로서 0.93 g (57%)의 2-(5-아이소시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 얻었다.
MH+ 390.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.94 (dd, J=6.6, 1.6 ㎐, 6H), 1.25 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H), 3.75 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.04-4.28 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.73 (br s, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H).
b) 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00165
문헌의 절차 (문헌[Suh, Y.-G. et al. J. Med. Chem. 2005, 18, 7434)를 따라, 화합물 54a (0.28 g, 0.719 mmol)의 용액을 파르 수소화 병에서 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 얼음, 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.026 g)에서 냉각시키고 농축하고 (12 N) 염산 용액 (0.48 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 5.25 시간 동안 100.0 ㎪ (14.5 psi)에서 파르 수소화 장치에서 진탕하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545 필터 보조기를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 크림색 고체를 얻었다. 이 물질을 다이클로로메탄에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 2회 세척하였다. Na2SO4 에서 건조시킨 후 여과한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 연회색 오일로서 0.28 g (정량적 수율)의 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 제공하였다.
MH+ 394.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.93 (br d, J=6.2 ㎐, 6H), 1.23 (br t, J=7.0 ㎐, 3H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.40-2.85 (br s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.96-4.23 (br m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68 (br s, 4H).
c) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00166
10 mL의 무수 메탄올 중의 화합물 54b (0.24 g, 0.610 mmol)의 용액에 아이소발레로알데히드 (0.058 g, 0.07 mL, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 용액을 45분간 교반한 후, 소듐 보로하이드라이드(0.046 g, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 20시간 교반 후, 반응 혼합물을 얼음에서 냉각하고, HCl (1 N 용액, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2CO3 용액을 pH가 염기성일 때까지 첨가하였다. 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 농축하여 연황색 유리 0.27 g을 제공하였다. 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 를 이용한 플래시 실리카겔 컬럼에서의 정제는 무색 오일로서 0.25 g (89%)의 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 에틸 에스테르를 제공하였다.
MH+ 464.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.89 (d, J=6.7 ㎐, 6H), 0.93 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.23 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.39-1.59 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.68 (br t, J=7.5 ㎐, 2H), 3.71 (dd, J=7.3, 1.1 ㎐ 1H), 3.87 (s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 4.02-4.23 (br m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.45 (br d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.69 (AB 사중선, J=9.1 ㎐, 4H).
d) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00167
5 mL의 무수 다이클로로메탄 중의 화합물 54c (0.037 g, 0.091 mmol)의 용액에 3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드 (0.029 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.0385 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, 1N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 1N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 흐린 필름을 얻었다. 1% (MeOH중에 5% NH4OH): CH2Cl2를 이용한 플래시 실리카겔 컬럼에서의 정제는 0.07 g (정량적 수율)의 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르를 무색 유리로서 생성하였다.
MH+ 608.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.75 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.85 (dd, J=6.6, 1.8 ㎐, 6H), 1.15 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.28-1.68 (m, 5H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.38 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.64 (t, J=7.7 ㎐ 1H), 3.96-4.16 (br m, 2H), 6.92 (dd, J= 8.3, 6.8 ㎐, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.34 (br d, J=1.4 ㎐, 2H), 7.61 (AB 사중선, J=8.9 ㎐, 4H).
e) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
5 mL의 메탄올 중의 화합물 54d (0.07 g, 0.115 mmol)의 용액에 3N NaOH 용액 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 3N HCl 용액을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 젖빛 필름을 제공하였다. LC-MS에 의한 분석은 이 물질이 원하는 산과 상응하는 메틸 에스테르의 1:2 혼합물임을 나타냈다. 이 물질을 상기에 개시한 반응 조건에 4시간 동안 다시 처하고 이어서 워크업하여 0.05 g의 백색 폼을 얻었다. LC-MS는 이 물질이 원하는 산과 상응하는 메틸 에스테르의 1:1 혼합물임을 나타냈다. 폼을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 1 mL의 N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 전술한 워크업은 연한 핑크 폼으로서 0.03 g (45%)의 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산을 제공하였다.
MH+ 580.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.73 (d, J=6.4 ㎐, 6H), 0.83 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.59-2.96 (br s, 2H), 3.68 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 3.83-4.62 (br s, 4H), 7.28-7.45 (br s, 2H), 7.44-7.49 (br s, 1H), 7.50-7.55 (br s, 1H), 7.61 (AB 사중선, J=8.3 ㎐, 4H), 7.77-7.89 (br s, 1H), 12.0-12.65 (br s, 1H).
실시예 55
2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00168
a) 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00169
5 mL의 무수 다이클로로메탄중의 화합물 54c (0.028 g, 0.0697 mmol)의 용액에 3, 5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.038 g, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.0385 g, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 19시간의 교반 후, 1N NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 1N NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 흐린 필름을 얻었다. 용리액으로서 99:0.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 이용한 플래시 실리카겔 컬럼에서의 정제는 0.07 g (정량적 수율)의 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 젖빛 유리로서 생성하였다.
MH+ 690.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.73 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.84 (dd, J=6.6, 1.9 ㎐, 6H), 1.13 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.12-1.28 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 1H), 2.42 (br t, J=7.3 ㎐, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.94-4.18 (br m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.60 (AB 사중선, J=8.9 ㎐, 4H), 7.62 (br s, 1H), 7.78 (br s, 2H).
b) 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
5 mL의 메탄올 중의 화합물 55a (0.07 g, 0.115 mmol)의 용액에 3N NaOH 용액 (0.06 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 3N HCl 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 백색 폼을 제공하였다. LC-MS에 의한 분석은 이 물질이 원하는 산과 상응하는메틸 에스테르의 3:1 혼합물임을 나타냈다. 이 물질을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 3N NaOH 용액 (0.06 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃로 가열한 후 이전처럼 워크업하여 0.06 g (79%)의 2-(5-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산을 백색 폼으로서 얻었다.
MH+ 662.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.73 (d, J=6.3 ㎐, 6H), 0.82 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 3H), 1.84-2.03 (m, 1H), 2.63-2.80 (br s, 2H), 3.70 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.65-4.38 (br s, 4H), 7.32-7.45 (br s, 1H), 7.45-7.52 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.61 (AB 사중선, J=8.3 ㎐, 4H), 7.75-7.85 (br s, 2H), 8.02-8.32 (br s, 2H), 12.20-12.82 (br s, 1H).
실시예 56
4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00170
a) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00171
3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 4-트라이플루오로메틸벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는 실시예 54에 개시된 절차를 이용하여 화합물 54c를 젖빛 유리로서 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 622.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.73 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 0.84 (dd, J=6.6, 2.1 ㎐, 6H), 1.13 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.30-1.69 (m, 5H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.39 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.63 (t, J=7.7 ㎐, 3H), 3.94-4.13 (br m, 2H), 7.44 (AB 사중선, J=8.1 ㎐, 4H), 7.61 (AB 사중선, J=8.8 ㎐, 4H).
b) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 56a를 백색 고체로서 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산으로 전환시켰다.
MH+ 594.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.77 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 0.89 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 3H), 1.82-2.08 (m, 1H), 2.82-2.96 (br m, 2H), 3.76 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 4.17 (br s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.60-7.68 (br m, 4H), 7.70 (br s, 1H), 7.76 (AB 사중선, J=8.0 ㎐, 4H), 7.92 (br s, 1H), 11.30-12.80 (br s, 1H).
실시예 57
(5-{[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산
Figure pct00172
a) (5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00173
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 32a를 무색 오일로서 (5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 검출되지 않음
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.27 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 7.62 (br s, 1H ), 7.71 (AB 사중선 J=7.9 ㎐, 4H), 7.74 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H).
b) (5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00174
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 57a를 황갈색 오일로서 (5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 338.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.98-1.68 (br m, 3H), 1.95-3.0 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.88 (br m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 6.84-8.12 (br m, 7H).
c) {5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00175
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 57b를 무색 오일로서 {5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 408.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.90 (d, J=7.2 ㎐, 6H), 1.27 (t, J=7.1 ㎐, 6H), 1.38-1.49 (m, 3H), 1.56-1.72 (m, 1H), 2.68 (t, J=7.5 ㎐, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 ㎐, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.68 (AB 사중선, J=9.5 ㎐, 4H).
d) (5-{[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00176
화합물 54c를 위해 화합물 57c를 그리고 3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 3-클로로-4-플루오로메틸벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는 실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 57c를 젖빛 유리로서 2-(5-{[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 550.3/552.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.74 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.19 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 1H), 2.38 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 4.09 (t, J=7.1 ㎐, 2H), 6.99 (br d, J=7.1 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J=10.1 ㎐, 1.7 ㎐, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.44 (AB 사중선, J=11.0 ㎐, 4H).
e) 2-(5-{[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 57d를 백색 분말로서 (5-{[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산으로 전환하였다.
MH+ 522.3
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 0.86 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.44-1.62 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.95-3.07 (br m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.41-4.54 (br s, 4H), 7.50-7.61 (br m, 2H), 7.70-7.87 (br m, 4H), 7.96 (AB 사중선, J=8.5 ㎐, 4H), 10.93 (br s, 1H).
실시예 58
(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산
Figure pct00177
a) (5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00178
화합물 54c를 위해 화합물 57c를 그리고 3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 4-트라이플루오로메틸벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는, 실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 57c를 젖빛 유리로서 (5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르로 전환하였다.
그것은 젖빛 유리였다.
MH+ 566.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.81 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 1.23 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 1H), 2.47 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.62 (br s, 4H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.16 (t, J=7.1 ㎐, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.2 ㎐, 2H), 7.68 (AB 사중선, J=8.9 ㎐, 4H).
b) (5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 58a를 백색 분말로서 (5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세트산으로 전환하였다.
MH+ 538.3
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 0.86 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.47-1.72 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 2.98-3.12 (br m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.51 (br s, 2H), 4.57 (br s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.8 (br s, 1H), 7.86-8.02 (br m, 9H), 10.68 (br s, 1H), 12.56 (br s, 1H).
실시예 59
2-(5-{[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00179
a) 2-(5-{[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00180
3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 3,5-다이플루오로벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는 실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 54c를 젖빛 유리로서 2-(5-{[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 590.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.74 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.85 (dd, J=6.6, 1.8 ㎐, 6H), 1.14 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.30-1.68 (m, 3H), 1.87-2.02 (m, 1H), 2.39 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.54 (Br s, 2H), 3.57-3.68 (br m, 1H), 3.94-4.17 (br m, 2H), 6.58 (tt, J=9.0, 2.3 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 1.9 ㎐, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.61 (AB 사중선, J=9.5 ㎐, 4H).
b) 2-(5-{[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 59a를 백색 폼으로서 2-(5-{[(3,5-다이플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산으로 전환하였다.
MH+ 562.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.81 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.92 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.42-1.57 (m, 2H), 1.54-1.82 (m, 3H), 1.94-2.12 (m, 1H), 2.85-3.01 (br m, 2H), 3.79 (br t, J=7.7 ㎐, 1H), 4.03-4.16 (br m, 2H), 4.22-4.36 (br m, 2H), 6.87 (br t, J=8.7 ㎐,1H), 7.30 (br d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.76 (AB 사중선, J=8.3 ㎐, 4H), 7.97 (br d, J=14.9 ㎐, 1H), 12.38-12.62 (br s, 1H).
실시예 60
2-(5-{[(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
Figure pct00181
a) 2-(5-{[(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00182
3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는 실시예 54를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 54c를 흐린 백색 필름으로서 2-(5-{[(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 640.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.72 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 0.84 (dd, J=6.6, 2.5 ㎐, 6H), 1.13 (t, J=7.1 ㎐, 3H), 1.28-1.67 (m, 5H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.39 (br t, J=7.4 ㎐, 2H), 3.55-3.72 (m, 3H), 3.93-4.18 (br m, 2H), 7.13 (dd, J=8.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J=9.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.59 (AB 사중선, 4H), 7.85 (dd, J=8.6, 5.9 ㎐, 1H).
b) 2-(5-{[(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 54의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 60a를 흐린 황색 고무로서 2-(5-{[(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산으로 전환하였다.
MH+ 612.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.81 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 0.92 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.16-1.32 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.82-3.12 (br m, 2H), 3.78 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 4.12-4.25 (br s, 2H), 4.32-4.44 (br s, 2H), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.86-9.97 (br s, 1H), 12.50-12.73 (br s, 1H).
실시예 61
4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
a) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00183
3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 3-트라이플루오로메틸벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는 실시예 54에 개시된 절차를 이용하여 화합물 54c를 젖빛 유리로서 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 622.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.69-0.77 (br m, 6H), 0.78-0.91 (br m, 6H), 1.09-1.22 (br m, 3H), 1.30-1.51 (m, 5H), 1.87-2.03 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.52-3.70 (br m, 1H), 3.93-4.15 (br m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.26-7.52 (m, 5H) 7.56-7.72 (m, 5H).
b) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
실시예 54의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 61a를 황색 유리로서 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산으로 전환하였다.
MH+ 594.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.69 (d, J=6.2 ㎐, 6H), 0.84 (d, J=6.3 ㎐, 6H), 1.34-1.54 (m, 4H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.42-2.62 (br m, 2H), 3.53-3.82 (m, 5H), 7.27-7.49 (br m, 4H), 7.49-7.68 (br m, 7H).
실시예 62
2-(5-{[(4-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
2-(5-{[(4-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
3,4,5-트라이플루오로벤즈알데히드를 위해 4-플루오로벤즈알데히드를 치환한 것을 제외하고는 실시예 54에 개시된 절차를 이용하여, 화합물 54c를 젖빛 유리로서 2-(5-{[(4-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 572.4
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.72 (d, J=6.3 ㎐, 6H), 0.84 (dd, J=6.6, 1.8 ㎐, 6H), 1.13 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.20-1.70 (m, 5H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.37 (br t, J=7.3 ㎐, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.54-3.68 (m, 1H), 3.94-4.17 (br m, 2H), 6.91 (br t, J=8.8 ㎐, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.44 (AB 사중선, J=8.1 ㎐, 4H), 7.61 (AB 사중선, J=9.5 ㎐, 4H).
b) 2-(5-{[(4-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산
실시예 54의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 62a를 백색 고체로서 2-(5-{[(4-플루오로-벤질)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산으로 전환하였다.
MH+ 544.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.71 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 0.83 (d, J=6.5 ㎐, 6H), 1.29-1.51 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.73-2.87 (br m, 2H), 3.70 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91-4.11 (br m, 2H), 4.13-4.28 (br m, 2H), 7.01 (br d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.51-7.72 (br m, 7H), 7.88 (br d, J=12.5 ㎐, 1H), 11.87-12.18 (br s, 1H).
실시예 63
4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
Figure pct00184
a) 2-(5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00185
1g를 위해 4-메틸-2-(5-트라이플루오로메탄설포닐옥시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르의 (R)-거울상이성질체를 치환한 것을 제외하고는 54a를 위해 개시된 절차를 이용하여, 2-(5-시아노-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 제조하였다.
MH+ 검출되지 않음
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.94 (dd, J=6.6, 0.9 ㎐, 6H), 1.38-1.55 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 4H).
b) 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00186
54b를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 63a를, 상응하는 에틸 에스테르 약 30%를 함유한, 진한 갈색 오일로서 2-(5-아미노메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 380.2
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.93 (br d, J=5.9 ㎐, 6H), 1.38-1.56 (br m, 1H), 1.59-1.78 (br m, 1H), 1.95-2.12 (br m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.82 (br m, 1H), 3.95 (br s, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.69 (br s, 4H).
c) 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00187
54c를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 63b를 상응하는 에틸 에스테르 약 20%를 함유한, 무색 오일로서 4-메틸-2-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일}-펜탄산 메틸 에스테르로 전환하였다.
MH+ 450.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.87-0.97 (m, 12H), 1.37-1.57 (br m, 4H), 1.57-1.76 (br m, 2H), 1.96-2.08 (br m, 1H), 2.67 (br t, J=7.5 ㎐, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.68-3.78 (br m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.43 (br d, J=1.5 ㎐,1H), 7.46 (br d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.69 (br s, 4H).
d) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00188
밀봉 튜브내의 2 mL의 무수 톨루엔중의 화합물 63c (0.1270 g, 0.280 mmole)의 용액에 1-브로모-4-트라이플루오로메틸벤젠 (0.069 g, 0.040 mL, 0.308 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2dba3) (0.0026 g, 0.0028 mmole) 및 (+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP) (0.0052 g, 0.0084 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 5분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 NaOt-Bu (0.038 g, 0.392 mmole)를 첨가하였다. 밀봉 튜브의 뚜껑을 닫고, 110℃의 사전가열된 오일 배쓰에 첨가하였다. 튜브를 22시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 다이클로로메탄과 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 황갈색 오일 0.13 g을 제공하였다. 오일을 용리액으로서 2:1 헵탄:에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 플래시 컬럼에서 2회 정제하였으나, 단리된 물질은 흐를 것 같은(close-running) 불순물을 함유하였다. 3:1 헵탄:에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 플래시 컬럼에서의 재정제는 젖빛 유리로서 0.03 g의 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르 및 일부 불순물 생성물 함유 분획을 생성하였다. 불순 물질은 용리액으로서 순수한 다이클로로메탄을 이용한 플래시 실리카겔에서 재정제하여 추가의 0.02 g의 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산 메틸 에스테르를 얻었다. 두 물질 모두 약 25%의 상응하는 에틸 에스테르를 함유하였다.
MH+ 594.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.88 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 0.97 (d, J=6.2 ㎐, 6H), 1.38-1.49 (br m, 1H), 1.52-1.73 (br m, 4H), 1.89-2.02 (br m, 1H), 3.48 (br t, J=7.9 ㎐, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (br t, J=7.7 ㎐, 1H), 4.62 (br s, 2H), 6.67 (br d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.39 (br d, J=9.2 ㎐, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=8.3 ㎐, 2H), 7.67 (br d, J=8.4 ㎐, 2H).
e) 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산
화합물 54e의 제조를 위해 개시된 절차를 이용하여, 화합물 63d를 무색 유리로서 4-메틸-2-(5-{[(3-메틸-부틸)-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미노]-메틸}-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-펜탄산으로 전환하였다.
MH+ 580.3
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.90 (d, J=6.6 ㎐, 6H), 0.95 (d, J=6.2 ㎐, 6H), 1.37-1.78 (m, 5H), 1.89-2.03 (m, 1H), 3.47 (br t, J=7.8 ㎐, 2H), 3.71 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.61 (br s, 2H), 6.65 (br d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.39 (br d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.66 (d, J=9.2 ㎐, 2H).
γ- 세크레타아제 -조절 활성에 대한 본 발명 화합물의 스크리닝
1% 비필수 아미노산이 보충된 5% 혈청/Fe를 포함하는, 지브코 (Gibco, cat no. 31330-38)에 의해 제공되는 DMEM/NUT-mix F12 (HAM)에서 배양한, APP 695-야생형을 가진 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다.
세포를 포화상태(confluency)에 근접하게 증식시켰다.
스크리닝은 문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기술된 바와 같은 분석을 사용하여 수행하였다.
본 발명의 대표적 생성물의 γ-세크레타아제 조절 활성의 예가 하기 표에 나타난다.
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 청구범위 및 이들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 명세서에서 개시된 모든 간행물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00204

    [여기서,
    A는 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴
    Figure pct00205
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-4)알킬 (여기서 상기 알킬은 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환됨)이며;
    Y는 CH2 또는 직접 결합이며;
    R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3 , A 고리, X 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    R3, 및 R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(C(1-4)알킬)2, S(O)2C(1-4)알킬, SO2N(C(1-4)알킬)2, S(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)C(1-4)알킬, S(O)2C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)S(O)2N(C(1-4)알킬)2, SC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)C(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)C(O)N(C(1-4)알킬)2, N(C(1-4)알킬)C(O)O C(1-4)알킬, OC(O)N(C(1-4)알킬)2, C(O)C(1-4)알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4, R5, R7, 및 R8은 CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7로부터 선택된 알케닐 (여기서, 상기 알킬 및 알케닐 기는 F, Cl, Br, I 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬; 및 C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, 및 tert-C4H9의 군으로부터 선택된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 H, 벤질, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2의 군으로부터 선택된 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, 및 sec-C4H7로부터 선택된 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 대안적으로, R2가 알킬일 경우, 이것은 R3, A 고리, X, 및 부착된 질소와 조합되어 9 또는 10원 융합 고리 시스템을 형성할 수 있는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R3 및 R6은 C(O)NH2, OCF3, CF3, H, F, Cl, OCH3, C(1-4)알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9는 H인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A는 페닐, 피리딜,
    Figure pct00206
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 CH2, 직접 결합, 또는 CHC(1-5)알킬이며;
    R1은 CH2CH(CH3)2이며;
    R2는 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2, C(O)CH2CH(CH3)2이며; 대안적으로 R2 및 R3은 A 고리, X, 및 부착된 질소와 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 고리 시스템을 형성할 수 있으며:
    Figure pct00207

    R3, R4, 및 R5는 H, Cl, CF3, F, -CN, C(O)NH2, CH(CH3)2, CH3, C(CH3)3, OCF3이며;
    R6, R7, 및 R8은 H, F, Cl, 및 CF3인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223
  7. 불활성 담체와 혼합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, γ-세크레타아제의 조절을 위해 포유동물을 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 수준의 Aβ42-생성과 관련된 질환을 포유동물에서 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)인 방법.
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