JP5778675B2 - 治療性アリール−アミド−アリール化合物およびその使用 - Google Patents

治療性アリール−アミド−アリール化合物およびその使用 Download PDF

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Description

本願は、2009年9月1日出願の英国特許出願第0915196.0号(その内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする)に関連するものである。
本発明は、治療性化合物、より具体的にはある種のアリール-アミド-アリール化合物(簡便のため、本明細書において「AAA化合物」と総称する)に関するものであり、それは特には、(選択的)レチノイン酸受容体α(RARα)作動薬である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そしてRARαを(選択的に)活性化する上でのイン・ビトロおよびイン・ビボの両方での、そして認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害,および軽度認識機能障害などのRARαが介在し、RARαによって改善される等の疾患および状態の治療そのような化合物および組成物の使用に関するものでもある。
本明細書においては、本発明および本発明が関係する最新技術をより完全に説明および開示するために、多くの特許および刊行物が引用されている。これら各文献は、参照することで、各ここの参考文献が具体的かつ個別に組み込まれているかのように、本開示に全体が本明細書に組み込まれるものとする。
後述する特許請求の範囲を含めて、本明細書を通じて、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、「含む」という用語および「含んでいる」および「包含する」などの変形形態は、言及されている整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の包含を含むものと理解されるが、他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を排除するものではない。
留意すべき点として、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合に、単数形「一つの」、「１個の」および「その」には、文脈上他の形態が明瞭に説明されている場合を別として複数形が含まれる。従って、例えば「医薬担体」についての言及は、2以上のそのような担体の混合物を含む。
範囲は多くの場合、「約」ある特定値からおよび／または「約」別の特定値までと本明細書においては表現される。そのような範囲が表現されている場合、別の実施形態には、一方の特定値からおよび／または他方の特定値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いることで値が近似値として表される場合、その特定の値が別の実施形態を形成することがわかる。
本開示は、本発明を理解する上で有用となり得る情報を含むものである。本明細書で提供される情報が先行技術であるか現在特許請求される発明に関連するものであること、あるいは具体的または示唆的に参照される刊行物が先行技術であることは明確なものというわけではない。
アルツハイマー病
アルツハイマー病(AD)に対する現在認められている治療は、人々が経験する症状を改善するものであるが、脳における基礎疾患的変化の進行を変えるものではない。新たな治療を開発しようとする努力のほとんどが、脳におけるアミロイドタンパク質の沈着に変化をもたらすことに焦点を当てたものであったが、10年にもおよぶ鋭意の研究があったにもかかわらず、それによって臨床場面で新たな治療法は生み出されていない。
ADの治療に関して現在承認されているわずかな医薬は、二つの薬剤群、すなわちアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例えばアリセプト(商標名))および非競争的NMDA受容体遮断薬(例えば、メマンチン(商標名))であり、それらは症状を大幅に改善するものであるが、疾患の進行を基本的に防止したり変えるものではない。
最近の研究は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のミスプロセシングおよび疾患プロセスにおける中心的な原因物質および主たる治療標的としての過剰産生アミロイドβ(Aβ)に集中している。しかしながら、10年を超える年月を超えるかなりの努力および研究があったにもかかわらず、これらの治療は臨床場面での治療にはまだなっていない。
本発明者らは、非アミロイド経路へのAPPのプロセシングにおけるRARαシグナリングの重要性および神経生存を調節する上でのこの経路の主要な役割を決定した。
レチノイン酸受容体
レチノイン酸受容体(RAR)は、全トランスレチノイン酸および9-シスレチノイン酸の両方によって活性化される種類の核受容体である。3種類のレチノイン酸受容体があり、RARα、RARβおよびRARγと称される。
本発明者らの研究で、新たな治療開発のための新規で興味深い標的としての特異的レチノイン酸受容体、(RAR)αが注目されるようになった。この受容体は、二つの可能な作用機序を有する。それは脳におけるアミロイド沈着を調節し、しかもニューロンの生存において主要な役割を果たす。
アルツハイマー病(AD)の病理的特徴は、アミロイドβ(Aβ)ペプチドを含む老人斑の存在および大脳皮質におけるニューロンのもつれの形成である。さらに、AD患者の90%が脳血管でのアミロイドβ沈着を有している(例えばVinters, 1987を参照)。最近、ADにおいて、レチノイドシグナリング経路に関与する遺伝子に近い当該疾患への遺伝子連鎖があることが明らかになった(例えばGoodman and Pardee, 2003を参照)。これには、レチノイン酸受容体(RAR類)およびレチノイドX受容体(RXR類)が介在し、その両方がα、βおよびγの三つの型および各種アイソフォームを有する(例えばBastien and Rochette-Egly, 2004参照)。小さい親油性分子であるレチノイン酸(RA)がRAR/RXRヘテロ二量体に結合し、それが次に標的遺伝子の調節領域に位置するレチノイン酸応答要素(RARE類)に結合すると、転写が起こる(例えばBastien and Rochette-Egly, 2004を参照)。
ラットにおけるビタミンA欠乏症によって、脳血管系におけるAβ沈着および皮質ニューロンにおけるRARαの低下が生じ、ADの病理検体で皮質に同じ受容体欠乏が認められる(例えばCorcoran et al., 2004を参照)。さらに、ビタミンA欠乏症によって空間学習障害および記憶障害が生じ、ADの症状であるこの認識低下は、脳レチノイドシグナリングの正常化によって逆転させることができる(例えばFischer et al., 1989; Cocco et al., 2002参照)。同様に、高齢マウスにおいて、脳におけるレチノイドシグナリングの喪失および認識低下があり、これは、飼料にレチノイド類を補給することで逆転させることができる(例えばEtchamendy et al., 2001参照)。さらに、マウスにおけるビタミンA欠乏症で海馬シナプス可塑性喪失を生じる可能性があり、それは飼料にレチノイド類を加えることで逆転させることができる(例えばMisner et al., 2001参照)。
アミロイドβタンパク質を生じるアミロイド前駆体タンパク質(APP)がRA濃度の応じて異なってスプライシングされ得ることも明らかになっている(例えばPan et al., 1993を参照)。APPは、βおよびγセクレターゼにより、Aβ40およびAβ42に開裂され得る(例えばSelkoe, 2001参照)。あるいは、APPは、αセクレターゼによって開裂して、可溶性の神経保護断片となり得る(例えば、Annaert and De, 2000参照)。ディスインテグリン-メタロプロテイナーゼ(ADAMS)は、αセクレターゼとして作用することが明らかになっており(例えばLammich et al., 1999; Endres et al., 2005参照),これらのうちの一つ(ADAM10)がRAによって調節されることが明らかになっており(例えばEndres et al., 2005参照)、この遺伝子のプロモーターがRAREを含むことから、これは直接であるように思われる(例えばPrinzen et al., 2005参照)。
ADの他の一貫した側面は、コリン作動性ニューロンによって産生される神経伝達物質であるアセチルコリンのレベル異常である。ADにおいて、アセチルコリンを合成するコリン作動性マーカーであるコリンアセチルトランスフェラーゼ(chAT)およびアセチルコリンエステラーゼ(Ache)の喪失があり、Acheはアセチルコリンを破壊し、その後にコリン作動性ニューロン自体の喪失を生じさせる(例えばCoyle et al., 1983; Perry et al., 1992; Geula et al., 1998; Ladner and Lee, 1998; Talesa, 2001参照)。ADにおいて記憶欠損を生じさせるのはコリン作動性機能における喪失である(例えばCollerton, 1986; DeKosky et al., 1992; Bierer et al., 1995; Fischer et al., 1989を参照)。RAは、chAT発現を増加させることもできる(例えばCervini et al., 1994; Berrard et al., 1995; Bejanin et al., 1994を参照)。
本発明者らは、RARα作動薬がAD治療において有用である可能性が高いことを明らかにした。それらはAβ42存在下に神経細胞死を防止し、培養においてはそれらは、chATを上方調節させ、APPを下方調節させ、ADAM10の発現を増加させる。イン・ビボにおいて、本発明者らは、Tg2576マウス(ヒトAPPのスウェーデン突然変異を過剰発現してアミロイドβ沈着および認識低下をもたらす)にRARα作動薬を摂取させることで、Aβ40およびAβ42の両方のレベルに有意な低下を生じることを明らかにした。これらの所見を示す研究については、下記の実施例でより詳細に説明する。
ある種のアリール-アミド-アリール化合物は当業界で公知である。
Teng et al., 1997(米国特許第5,663,357号)には、レチノイド様生理活性を有すると思われるある種の化合物が記載されている。そこに例示の化合物はいずれも(その特許の表1欄6および7)下記式を有し、そこにおいてカルボン酸基を有する環は2個のtert-ブチル置換基を有する。
Figure 0005778675
Shudo, 1987(米国特許第4,703,110号)には、白血病型の診断、皮膚科疾患の治療に有用であり、腫瘍細胞に対する分化誘発剤として有用なある種の化合物について説明されている。その明細書に例示されている化合物(その明細書での表1および2欄8から12参照)は、下記式の化合物であり、式中-X-はアミド連結である(例えば、表1中の最後の数個の化合物ならびに表2中の化合物15から40、64、65、67および68を参照)。しかしながら、各場合で、置換基R1、R2、R3、R4およびR5は、水素でない場合、アルキル(例えば、-Et、-iPr、-tBu)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であるか、一体となって親のフェニル環に縮合した環を形成している。
Figure 0005778675
Shudo et al., 1996(米国特許第5,525,618号)には、整骨治療において有用と思われるある種の化合物が記載されている。下記の化合物が表1に示してある(その表の欄8から9を参照)。
Figure 0005778675
Kato et al., 1992 (EP0515684A1)には、下記の一般式による化合物が記載されている。これらの化合物は、動脈硬化、消化性潰瘍、癌、虚血性臓器疾患、炎症および珪肺を治療する上で有用であると言われている。
Figure 0005778675
その明細書に記載の多くの化合物のうち、ページ59の化合物132は、下記の構造を有する。
Figure 0005778675
Mizukoshi et al., 1986 (JP61-233678A)には、抗潰瘍薬として有用な化合物が記載されている。その明細書における化合物1849-89-4は、下記に示す構造を有する。
Figure 0005778675
Albright et al., 1998 (US5,849,735)には、下記一般式の三環系化合物が記載されている。これらの化合物は、イン・ビボバソプレッシン拮抗薬活性およびオキシトシン受容体での拮抗薬活性を示し、鬱血性心不全、過剰の腎臓水分再吸収を有する疾患状態および高血管抵抗および冠血管収縮を有する状態などのバソプレッシンレベル低下が望まれる状態を治療する上で有用であると謳われている。
Figure 0005778675
さらにその文書には、参考例65として(その文書の欄53を参照)、下記に示した構造を有する化合物が含まれるが、その化合物に特定の活性は割り当てられていない。
Figure 0005778675
Schmidt et al., 1975 (GB1409689)には、細菌感染の治療に好適であると謳われる「新たなペニシリン化合物」と称される化合物が記載されている。さらに、4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-安息香酸が前駆体として言及されている(化合物22については、その文書の35ページを参照する)。この前駆体化合物は下記に示した構造を有する。
Figure 0005778675
Coppola et al., 2005には、11β-HSD1の阻害薬としての活性を有すると謳われた化合物が記載されており、その化合物が「糖尿病、脂質異常症および肥満の動物モデルにおける11β-HSD1阻害の効果を研究する上での有用な手段として役立つ」可能性があることが示唆されている。その文書に記載の化合物のうち、化合物9aは下記に示した構造を有する。
Figure 0005778675
Teng et al., 1997(米国特許第5,663,357号) Shudo, 1987(米国特許第4,703,110号) Shudo et al., 1996(米国特許第5,525,618号) Kato et al., 1992 (EP0515684A1) Mizukoshi et al., 1986 (JP61-233678A) Albright et al., 1998 (US5,849,735) Schmidt et al., 1975 (GB1409689)
Vinters, 1987 Goodman and Pardee, 2003 Bastien and Rochette-Egly, 2004 Corcoran et al., 2004 Fischer et al., 1989 Cocco et al., 2002 Etchamendy et al., 2001 Misner et al., 2001 Pan et al., 1993 Selkoe, 2001 Annaert and De, 2000 Lammich et al., 1999 Endres et al., 2005 Prinzen et al., 2005 Coyle et al., 1983 Perry et al., 1992 Geula et al., 1998 Ladner and Lee, 1998 Talesa, 2001 Collerton, 1986 DeKosky et al., 1992 Bierer et al., 1995 Fischer et al., 1989 Cervini et al., 1994 Berrard et al., 1995 Bejanin et al., 1994 Coppola et al., 2005
本発明の1態様は、本明細書に記載のある種のアリール-アミド-アリール化合物(簡便のため、本明細書において「AAA化合物」と総称する)に関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載のAAA化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載のAAA化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を混合する段階を有する組成物(例えば、医薬組成物)の製造方法に関するものである。
本発明の別の態様は、RARαを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有するイン・ビトロまたはイン・ビボでレチノイン酸受容体α(RARα)を活性化する方法に関するものである。
本発明の別の態様は、RARαを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、イン・ビトロまたはイン・ビボでレチノイン酸受容体α(RARα)(例えば、RARβおよび/またはRARγに関して)を選択的に活性化する方法に関するものである。
本発明の別の態様は、細胞を有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有するイン・ビトロまたはイン・ビボで神経細胞でレチノイン酸受容体α(RARα)を活性化する方法に関するものである。
本発明の別の態様は、細胞を有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有するイン・ビトロまたはイン・ビボで神経細胞でレチノイン酸受容体α(RARα)(例えば、RARβおよび/またはRARγに関して)を選択的に活性化する方法に関するものである。
本発明の別の態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、皮質ニューロンでのchAT発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する皮質ニューロンでのAPP発現を下方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する皮質ニューロンでのADAM10発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、皮質ニューロンでのAβ40およびAβ42発現を下方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるchAT発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるAPP発現を下方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるADAM10発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンのおけるAβ40およびAβ42発現を下方調節させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質神経細胞死を防止、低減もしくは遅延させる方法に関するものである。
本発明の別の態様は、処置を必要とする対象者に対して、好ましくは医薬組成物の形態で治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する治療方法に関するものである。
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物の身体処置で使用される本明細書に記載のAAA化合物に関するものである。
本発明の別の態様は、治療で使用される医薬の製造における本明細書に記載のAAA化合物の使用に関するものである。
1実施形態において、前記治療はRARαが介在する疾患もしくは状態の治療である。
1実施形態において、前記治療はRARαの活性化によって改善される疾患もしくは状態の治療である。
1実施形態において、前記治療はRARαの選択的活性化によって改善される疾患もしくは状態(例えば、RARβおよび/またはRARγに関して)の治療である。
1実施形態において、前記治療は認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害または軽度認識機能障害の治療である。
1実施形態において、前記治療はアルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は早期アルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は中間期アルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は後期アルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は認識機能障害の治療である。
1実施形態において、前記治療は軽度認識機能障害の治療である。
本発明の別の態様は、(a)好ましくは医薬組成物として、そして好適な容器中および/または好適な包装を施して提供される本明細書に記載のAAA化合物;および(b)使用説明書、例えば化合物の投与方法についての文書による説明を含むキットに関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法によって得ることができるAAA化合物または本明細書に記載の合成方法を含む方法に関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法によって得られるAAA化合物または本明細書に記載の合成方法を含む方法に関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法での使用に好適である本明細書に記載の新規な中間体に関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法での本明細書に記載のような新規な中間体の使用に関するものである。
当業者には明らかなように、本発明の1態様の特徴および好ましい実施形態は、本発明の他の態様に関係するものでもある。
化合物
本発明の1態様は、下記化合物に構造的に関係するある種の化合物に関するものである。
Figure 0005778675
従って、本発明の1態様は、下記式の化合物から選択される化合物(-R1、-R2、-R3、-J-、-W=、-Y=、-Z=および-ROは本明細書で定義の通りである)ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物に関するものである(簡便のため、本明細書において「アリール-アミド-アリール化合物」または「AAA化合物」と総称する)。
Figure 0005778675
本発明のいくつかの実施形態には、下記のものなどがある。
(1)下記式の化合物から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物
Figure 0005778675
式中、
-R1は独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R2は独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R3は独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
各-Xは独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
各-RXは独立に飽和脂肪族C1-6ハロアルキルであり;
各-RCは独立に飽和C3-7シクロアルキルであり;
各-RARは独立にフェニルまたはC5-6ヘテロアリールであり;
各-L-は独立に飽和脂肪族C1-3アルキレンであり;
-J-は独立に-C(=O)-NRN-または-NRN-C(=O)-であり;
-RNは独立に-Hまたは-RNNであり;
-RNNは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
=Y-は=CRY-であり、-Z=は-CRZ=であり;または
=Y-は=N-であり、-Z=は-CRZ=であり;または
=Y-は=CRY-であり、-Z=は-N=であり;または
=Y-は=N-であり、-Z=は-N=であり;
-RYは独立に-Hまたは-RYYであり;
-RYYは独立に-F、-Cl、-Br、-Iまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
-RZZは独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C1-4アルコキシ、飽和脂肪族C1-4アルキルまたは飽和脂肪族C1-4ハロアルキルであり;
=W-は=CRW-であり;
-RWは独立に-Hまたは-RWWであり;
-RWWは独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C1-4アルコキシ、飽和脂肪族C1-4アルキルまたは飽和脂肪族C1-4ハロアルキルであり;
-ROは独立に-OH、-ORE、-NH2、-NHRT1、-NRT1RT1または-NRT2RT3であり;
-REは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
各-RT1は独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
-NRT2RT3は独立にアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（piperizino）、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ（piperizino）またはモルホリノである。
明瞭を期すため、-R1および-R2および-R3が上記の式で示したもの以外に互いに結合していることはないものとする。例えば、-R1および-R2が一体となって、それらが結合しているベンゼン環に縮合した環を形成するものではない。同様に、-R2および-R3が一体となって、それらが結合しているベンゼン環に縮合した環を形成するものではない。同様に、-R1および-R3が一体となって、それらが結合しているベンゼン環に縮合した環を形成するものではない。
明瞭を期すため、「C1-6ハロアルキル」という用語は、1以上の(例えば、1、2、3個など)ハロ置換基を有するC1-6アルキル基を指し、それには例えば-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2Fなどがある。
明瞭を期すため、「作動薬」という用語は、部分作動薬である化合物を包含するものである。
適宜の但し書き
本発明の1以上の態様(例えば、化合物、組成物、治療で使用される化合物、医薬製造での化合物の使用、方法、治療方法など)において、化合物は本明細書で定義の通りであっても良いが、本明細書で定義の1以上の適宜の但し書きがある場合がある。
(2)(1)による化合物、ただしその化合物は化合物(PP-01)、(PP-02)および(PP-03)から選択される化合物ならびにそれの塩、水和物および溶媒和物ではない。
(3)(1)による化合物、ただしその化合物は、化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)および(PP-08)から選択される化合物ならびにそれの塩、水和物および溶媒和物ではない。
Figure 0005778675
Figure 0005778675
化合物(PP-01)、(PP-02)、および(PP-03)は市販されているようである。しかしながら、それらの有用性(例えば、本明細書に記載のような治療法でのRARα作動薬として)については未だに刊行されていない。
本発明の1以上の態様(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造での化合物の使用、治療方法など)において、化合物は本明細書に定義の通りであっても良く、化合物(PP-01)、(PP-02)および(PP-03)に関する但し書きはない。
本発明の1以上の態様(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造での化合物の使用、治療方法など)において、化合物は本明細書に定義の通りであっても良く、化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)および(PP-08)に関する但し書きはない。
例えば、「化合物(PP-01)、(PP-02)および(PP-03)に関する引用の但し書きがない」(例えば、治療での使用に関して)特定の化合物群についての言及は、定義されている化合物についての言及であるが、その定義は指定の但し書きをもはや含むものではないことを意図している。そのような場合、それは、あたかも指定の但し書きが化合物の定義から削除されていて、その定義が、それ以外であれば指定の但し書きによって除外されていると考えられる化合物を包含するように拡大されているかのようなものである。
本発明の1以上の態様(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造での化合物の使用、治療方法など)において、化合物は本明細書に定義の通りであっても良いが、化合物(PP-01)、(PP-02)および(PP-03)に関しての但し書きが有効である。
本発明の1以上の態様(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造での化合物の使用、治療方法など)において、化合物は本明細書に定義の通りであっても良いが、化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)および(PP-08)に関しての但し書きが有効である。
基-R 1
(4)-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RCまたは-O-L-RARである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(5)-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(6)-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RAまたは-O-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(7)-R1が独立に-X、-RX、-O-RAまたは-O-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(8)-R1が独立に-X、-RXまたは-O-RAである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(9)-R1が独立に-Xまたは-RXである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(10)-R1が独立に-Xである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(11)-R1が独立に-RXである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(12)-R1が独立に-O-RXである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(13)-R1が独立に-O-RAである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(14)-R1が独立に-O-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(15)-R1が独立に-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(16)-R1が独立に-O-RARである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(17)-R1が独立に-O-L-RARである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R 2
(18)-R2が独立に-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(19)-R2が独立に-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RCまたは-O-L-RARである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(20)-R2が独立に-O-RA、-O-RC、-O-L-RCまたは-O-L-RARである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(21)-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(22)-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(23)-R2が独立に-Xまたは-RXである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(24)-R2が独立に-Xである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(25)-R2が独立に-RXである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(26)-R2が独立に-O-RXである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(27)-R2が独立に-O-RAである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(28)-R2が独立に-O-RCである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(29)-R2が独立に-O-L-RCである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(30)-R2が独立に-O-RARである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
(31)-R2が独立に-O-L-RARである(1)から(17)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R 3
(32)-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RCまたは-O-L-RARである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(33)-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RCである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(34)-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RAまたは-O-RCである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(35)-R3が独立に-X、-RX、-O-RAまたは-O-RCである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(36)-R3が独立に-X、-RXまたは-O-RAである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(37)-R3が独立に-Xまたは-RXである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(38)-R3が独立に-Xである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(39)-R3が独立に-RXである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(40)-R3が独立に-O-RXである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(41)-R3が独立に-O-RAである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(42)-R3が独立に-O-RCである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(43)-R3が独立に-O-L-RCである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(44)-R3が独立に-O-RARである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
(45)-R3が独立に-O-L-RARである(1)から(31)のうちのいずれか一つによる化合物。
-R 1 、-R 2 および-R 3 の一部の特定の組み合わせの例
(46)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R2が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
ただし、-R1、-R2および-R3が全て-O-Meであることはなく;
ただし、-R1、-R2および-R3が全て-O-Etであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(47)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R2が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAである場合、-R1、-R2および-R3が全て同じであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(48)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R2が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(49)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(50)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Etであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(51)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAである場合、-R1、-R2および-R3が全て同じであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(52)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(53)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(54)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Etであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(55)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAである場合、-R1、-R2および-R3は全て同一であることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(56)
-R1が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(57)
-R1が独立に-Xまたは-RXであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-Xまたは-RXである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(58)
-R1が独立に-Xであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-Xである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(59)
-R1が独立に-Xであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-Xである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(60)
-R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-Xまたは-RXである;
または
-R1が独立に-Xまたは-RXであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(61)
-R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-Xまたは-RXである;
または
-R1が独立に-Xまたは-RXであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-O-RAまたは-O-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(62)
-R1が独立に-O-RAであり;
-R2が独立に-O-RAであり;
-R3が独立に-Xまたは-RXである;
または
-R1が独立に-Xまたは-RXであり;
-R2が独立に-O-RAであり;
-R3が独立に-O-RAである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(63)
-R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-Xである;
または
-R1が独立に-Xであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(64)
-R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-Xである;
または
-R1が独立に-Xであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-O-RAまたは-O-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(65)
-R1が独立に-O-RAであり;
-R2が独立に-O-RAであり;
-R3が独立に-Xである;
または
-R1が独立に-Xであり;
-R2が独立に-O-RAであり;
-R3が独立に-O-RAである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(66)
-R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(67)
-R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Etであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(68)
-R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAである場合、-R1、-R2および-R3が全て同一であることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(69)
-R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
-R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(70)
-R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-O-RAまたは-O-RCである(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(71)
-R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-Etであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(72)
-R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAである場合、-R1、-R2および-R3が全て同じであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
(73)
-R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAであることはない(1)から(3)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-X
(74)
存在する場合、各-Xが独立に-F、-Clまたは-Brである(1)から(73)のうちのいずれか一つによる化合物。
(75)
存在する場合、各-Xが独立に-Fまたは-Clである(1)から(73)のうちのいずれか一つによる化合物。
(76)存在する場合、各-Xが独立に-Clまたは-Brである(1)から(73)のうちのいずれか一つによる化合物。
(77)存在する場合、各-Xが独立に-Fである(1)から(73)のうちのいずれか一つによる化合物。
(78)存在する場合、各-Xが独立に-Clである(1)から(73)のうちのいずれか一つによる化合物。
(79)存在する場合、各-Xが独立に-Brである(1)から(73)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R A
(80)存在する場合、各-RAが独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである(1)から(79)のうちのいずれか一つによる化合物。
(81)存在する場合、各-RAが独立に-Me、-Et、-nPrまたは-iPrである(1)から(79)のうちのいずれか一つによる化合物。
(82)存在する場合、各-RAが独立に-Meである(1)から(79)のうちのいずれか一つによる化合物。
(83)存在する場合、各-RAが独立に-Etである(1)から(79)のうちのいずれか一つによる化合物。
(84)存在する場合、各-RAが独立に-iPrである(1)から(79)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R X
(85)存在する場合、各-RXが独立に飽和脂肪族C1-4ハロアルキルである(1)から(84)のうちのいずれか一つによる化合物。
(86)存在する場合、各-RXが独立に-CF3、-CH2CF3または-CH2CH2Fである(1)から(84)のうちのいずれか一つによる化合物。
(87)存在する場合、各-RXが独立に-CF3である(1)から(84)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R C
(88)存在する場合、各-RCが独立にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである(1)から(87)のうちのいずれか一つによる化合物。
(89)存在する場合、各-RCが独立にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである(1)から(87)のうちのいずれか一つによる化合物。
(90)存在する場合、各-RCが独立にシクロプロピルである(1)から(87)のうちのいずれか一つによる化合物。
(91)存在する場合、各-RCが独立にシクロブチルである(1)から(87)のうちのいずれか一つによる化合物。
(92)存在する場合、各-RCが独立にシクロペンチルである(1)から(87)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R AR
(93)存在する場合、各-RARが独立にフェニルまたはC6ヘテロアリールである(1)から(92)のうちのいずれか一つによる化合物。
(94)存在する場合、各-RARが独立にフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリジジニルである(1)から(92)のうちのいずれか一つによる化合物。
(95)存在する場合、各-RARが独立にフェニルまたはピリジニルである(1)から(92)のうちのいずれか一つによる化合物。
(96)存在する場合、各-RARが独立にフェニルである(1)から(92)のうちのいずれか一つによる化合物。
(97)存在する場合、各-RARが独立にピリジニルである(1)から(92)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-L-
(98)存在する場合、各-L-が独立に-CH2-または-CH2CH2-である(1)から(97)のうちのいずれか一つによる化合物。
(99)存在する場合、各-L-が独立に-CH2-である(1)から(97)のうちのいずれか一つによる化合物。
基YおよびZ
(100)=Y-が=CRY-であり、-Z=が-CRZである(1)から(99)のうちのいずれか一つによる化合物。
Figure 0005778675
(101)=Y-が=N-であり、-Z=が-CRZである(1)から(99)のうちのいずれか一つによる化合物。
Figure 0005778675
(102)=Y-が=CRY-であり、-Z=が-N=.である(1)から(99)のうちのいずれか一つによる化合物。
Figure 0005778675
(103)=Y-が=N-であり、-Z=が-N=である(1)から(99)のうちのいずれか一つによる化合物。
Figure 0005778675
基-R Y および-R YY
(104)存在する場合、-RYが独立に-Hである(1)から(103)のうちのいずれか一つによる化合物。
(105)存在する場合、-RYが独立に-RYYである(1)から(103)のうちのいずれか一つによる化合物。
(106)存在する場合、-RYYが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-Meまたは-Etである(1)から(105)のうちのいずれか一つによる化合物。
(107)存在する場合、-RYYが独立に-F、-Clまたは-Meである(1)から(105)のうちのいずれか一つによる化合物。
(108)存在する場合、-RYYが独立に-Fまたは-Clである(1)から(105)のうちのいずれか一つによる化合物。
(109)存在する場合、-RYYが独立に-Fである(1)から(105)のうちのいずれか一つによる化合物。
(110)存在する場合、-RYYが独立に-Clである(1)から(105)のうちのいずれか一つによる化合物。
(111)存在する場合、-RYYが独立に-Meである(1)から(105)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R Z および-R ZZ
(112)存在する場合、-RZが独立に-Hである(1)から(111)のうちのいずれか一つによる化合物。
(113)存在する場合、-RZが独立に-RZZである(1)から(111)のうちのいずれか一つによる化合物。
(114)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Etまたは-CF3である(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(115)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C1-4アルキルである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(116)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-Meまたは-Etである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(117)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Cl、-Br、-Iまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(118)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-Meまたは-Etである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(119)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Cl、-Meまたは-OHである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(120)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Meまたは-OHである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(121)存在する場合、-RZZが独立に-F、-Clまたは-Meである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(122)存在する場合、-RZZが独立に-Meである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(123)存在する場合、-RZZが独立に-Fである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(124)存在する場合、-RZZが独立に-OHである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
(125)存在する場合、-RZZが独立に-Clである(1)から(113)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R W および-R WW
(126)存在する場合、-RWが独立に-Hである(1)から(125)のうちのいずれか一つによる化合物。
(127)存在する場合、-RWが独立に-RWWである(1)から(125)のうちのいずれか一つによる化合物。
(128)存在する場合、-RWWが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Etまたは-CF3である(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
(129)存在する場合、-RWWが独立に-F、-Cl、-Br、-Iまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
(130)存在する場合、-RWWが独立に-F、-Cl、-Br、-I、-Meまたは-Etである(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
(131)存在する場合、-RWWが独立に-F、-Clまたは-Meである(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
(132)存在する場合、-RWWが独立に-Fである(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
(133)存在する場合、-RWWが独立に-Clである(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
(134)存在する場合、-RWWが独立に-Meである(1)から(127)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-J-
(135)-J-が独立に-C(=O)-NRN-である(1)から(134)のうちのいずれか一つによる化合物。
Figure 0005778675
(136)-J-が独立に-NRN-C(=O)-である(1)から(134)のうちのいずれか一つによる化合物。
Figure 0005778675
基-R N および-R NN
(137)-RNが独立に-Hである(1)から(136)のうちのいずれか一つによる化合物。
(138)-RNが独立に-RNNである(1)から(136)のうちのいずれか一つによる化合物。
(139)存在する場合、-RNNが独立に-Meまたは-Etである(1)から(138)のうちのいずれか一つによる化合物。
(140)存在する場合、-RNNが独立に-Meである(1)から(138)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R O
(141)-ROが独立に-OH、-ORE、-NH2または-NHRT1である(1)から(140)のうちのいずれか一つによる化合物。
(142)-ROが独立に-OHまたは-OREである(1)から(140)のうちのいずれか一つによる化合物。
(143)-ROが独立に-OHである(1)から(140)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R E
(144)存在する場合、-REが独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである(1)から(143)のうちのいずれか一つによる化合物。
(145)存在する場合、-REが独立に-Meまたは-Etである(1)から(143)のうちのいずれか一つによる化合物。
(146)存在する場合、-REが独立に-Meである(1)から(143)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-R T1
(147)存在する場合、各-RT1が独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである(1)から(146)のうちのいずれか一つによる化合物。
(148)存在する場合、各-RT1が独立に-Meまたは-Etである(1)から(146)のうちのいずれか一つによる化合物。
(149)存在する場合、各-RT1が独立に-Meである(1)から(146)のうちのいずれか一つによる化合物。
基-NR T2 R T3
(150)-NRT2RT3が独立にピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（piperizino）、N-(C1-3アルキル)ピペリジノ（piperizino）またはモルホリノである(1)から(149)のうちのいずれか一つによる化合物。
分子量
(151)化合物が295から1200の分子量を有する(1)から(150)のうちのいずれか一つによる化合物。
(152)
範囲の下限が300、325、350または400である(151)による化合物。
(153)
範囲の上限が1100、1000、900、800、700または600である(151)または(152)による化合物。
(154)化合物が325から600の範囲の分子量を有する(1)から(150)のうちのいずれか一つによる化合物。
活性および選択性
(155)化合物が約200未満;または約70未満;または約30未満;または約10未満;または約5未満のRARα活性比(atRAに関して)を有する(1)から(154)のうちのいずれか一つによる化合物。
(156)化合物がRARβと比較してRARαに対して選択的である(1)から(155)のうちのいずれか一つによる化合物。
(157)化合物がRARγと比較してRARαに対して選択的である(1)から(155)のうちのいずれか一つによる化合物。
(158)化合物がRARβおよびRARγの両方と比較してRARαに対して選択的である(1)から(155)のうちのいずれか一つによる化合物。
(159)化合物が、少なくとも10;または少なくとも20;または少なくとも50;または少なくとも100;または少なくとも200のRARα活性比(atRAに関して)のRARβ活性比(atRAに関して)に対する比を有する(1)から(158)のうちのいずれか一つによる化合物。
具体的化合物
(160)下記式の化合物から選択される(1)による化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
(161)下記式の化合物から選択される(1)による化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物：AAA-001からAA-027。
(162)下記式の化合物から選択される(1)による化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
(163)下記式の化合物から選択される(1)による化合物およびそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物:AAA-01からAA-027およびAA-031からAA-120。
組み合わせ
明瞭を期すため別個の実施形態との関連で記載される本発明のある種の特徴が、単一の実施形態において組み合わせで提供され得るということは明らかである。逆に、簡潔を期して、単一の実施形態の関連で記載されている本発明の各種特徴が、別個にまたは何らかの好適な下位組み合わせで提供されることもあり得る。可変要素(例えば、-R1、-R2、-R3、-J-、-W=、-Y=、-Z=、-RO、-X、-RX、-RA、-RC、-L-、-RN、-RNN、-RW、-RWW、-RY、-RYY、-RZ、-RZZ、-RE、-RT1、-NRT2RT3など)によって表される化学基に関係する実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明によって具体的に包含されるものであり、あたかも、ありとあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離、特性決定および生理活性試験を行うことができる化合物)を包含する程度まで個別および明瞭に開示されているかのように本明細書において開示されているものとする。さらに、そのような可変要素を説明する実施形態中で挙げられた化学基のあらゆる下位組み合わせも本発明によって具体的に包含され、あたかも、ありとあらゆる化学基のそのような下位組み合わせが本明細書において個別かつ明瞭に開示されているかのように本明細書に開示されているものとする。
実質的に精製された形態
本発明の1態様は、実質的に精製された形および/または実質的に不純物を含まない形での本明細書に記載のAAA化合物に関するものである。
1実施形態において、化合物は、実質的に精製された形および/または実質的に不純物を含まない形である。
1実施形態において、化合物は、少なくとも50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%の純度で実質的に精製された形のものである。
別段の断りがない限り、実質的に精製された形とは、立体異性体形またはエナンチオマー形での化合物を指す。例えば、1実施形態において、実質的に精製された形とは、立体異性体の混合物、すなわち他の化合物に関して精製されたものを指す。1実施形態において、実質的に精製された形とは、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。1実施形態において、実質的に精製された形は、エナンチオマーの混合物を指す。1実施形態において、実質的に精製された形はは、エナンチオマーの等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。1実施形態において、実質的に精製された形とは、一つのエナンチオマー、例えば光学的に純粋なエナンチオマーを指す。
1実施形態において、化合物は、不純物が50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば3重量%以下、例えば2重量%以下、例えば1重量%以下を表す、実質的に不純物を含まない形のものである。
別段の断りがない限り、不純物とは、他の化合物、すなわち立体異性体またはエナンチオマー以外の他の化合物を指す。1実施形態において、不純物は、他の化合物および他の立体異性体を指す。1実施形態において、不純物は、他の化合物および他のエナンチオマーを指す。
1実施形態において、化合物は、少なくとも60%の光学純度(すなわち、モル基準で化合物の60%が所望の立体異性体またはエナンチオマーであり、40%が望ましくない立体異性体またはエナンチオマーである)、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%の光学純度を有する実質的に精製された形のものである。
異性体
ある種の化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー形、ジアステレオマー形、エピマー形、アトロピック異性体、立体異性体、互変異体、立体配座形またはアノマー形で存在し得るものであり、シス形およびトランス形;E形およびZ形;c形、t形およびr形;エンド形およびエキソ形;R形、S形およびメソ形;D形およびL形;d形およびl形;(+)形および(-)形;ケト形、エノール形およびエノレート形;シン形およびアンチ形;シンクリナル形およびアンチクリナル形;α形およびβ形;アキシャル形およびエカトリアル形;舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形および半いす形;ならびにこれらの組み合わせ(以後、「異性体」(または「異性体形」)と総称する)などがあるが、これらに限定されるものではない。
留意すべき点として、互変異体について下記で述べるものは別として、具体的には構造(または構成的)異性体(すなわち、単に空間的な原子の位置によってではなく原子間の結合において異なる異性体)は、本明細書で使用される「異性体」という用語からは除外される。例えば、メトキシ基-OCH3に言及していることは、それの構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHに言及しているものと解釈すべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルに言及していることは、それの構造異性体であるメタ-クロロフェニルに言及しているものと解釈すべきではない。しかしながら、ある種類の構造についての言及は、その種類の範囲に含まれる構造的異性体を含むこともあり得る(例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびイソ-プロピルを含み;ブチルはn-、イソ-、sec-およびtert-ブチルを含み;メトキシフェニルはオルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルを含む)。
上記の除外は、例えば次の互変異体対:ケト/エノール(下記に図示したもの)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾおよびニトロ/アシニトロでのように、例えばケト形、エノール形およびエノレート形などの互変異形に関するものではない。
Figure 0005778675
留意すべき点として、「異性体」という用語に具体的に含まれるものに、1以上の同位体置換を有する化合物が含まれる。例えば、Hは1H、2H(D)および3H(T)などのいずれかの同位体形であることができ;Cは12C、13Cおよび14Cなどのいずれかの同位体形であることができ;Oは16Oおよび18Oなどのいずれかの同位体形であることができる等である。
別段の断りがない限り、ある特定の化合物に言及することは、混合物(例えば、ラセミ混合物)を含むそのような全ての異性体形を含むものである。そのような異性体形の製造方法(例えば、不斉合成)および分離方法(例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー的手段)は、当業界で公知であるか、本明細書に記載の方法および公知の方法を公知の手法で適合させることで容易に得られる。
塩
化合物の相当する塩、例えば製薬上許容される塩を製造、精製および/または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, ″Pharmaceutically Acceptable Salts,″ J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
例えば、化合物がアニオン性であるか、アニオン性となり得る官能基(例えば、-COOHは-COO-となることができる)を有する場合、好適なカチオンと塩が形成され得る。好適な無機カチオンの例には、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオンおよびAl3+などの他のカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の好適な置換されたアンモニウムイオンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミンから誘導されるもの、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸がある。一般的な4級アンモニウムイオンの例にはN(CH3)4 +がある。
化合物がカチオン性であるか、カチオン性となり得る官能基(例えば、-NH2は-NH3 +となり得る)を有する場合、好適なアニオンと塩が形成され得る。好適な無機アニオンの例には、次の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
好適な有機酸の例には、次の有機酸:2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適なポリマー有機酸の例には、次のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
別段の断りがない限り、ある特定の化合物についての言及は、それの塩の形態も含む。
水和物および溶媒和物
化合物の相当する溶媒和物を製造、精製および/または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指す上での従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便に、例えば1水和物、2水和物、3水和物などの水和物と称することができる。
別段の断りがない限り、ある特定の化合物についての言及は、それの溶媒和物および水和物の形態も含む。
化学的に保護された形態
化学的に保護された形で化合物を製造、精製および/または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。「化学的に保護された形」という用語は本明細書において従来の化学的意味で使用され、1以上の反応性官能基が指定の条件下で(例えば、pH、温度、放射線照射、溶媒など)望ましくない化学反応から保護される化合物に関係するものである。実際に、公知の化学的方法を用いて、指定の条件下で、保護しなければ反応性であると考えられる官能基を化学的に非反応性とする。化学的に保護された形では、1以上の反応性官能基は保護された基または保護する基の形態である(マスクされた基もしくはマスク基またはブロックされた基もしくはブロック基とも称される)。反応性官能基を保護することで、他の反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を与えることなく実施することができ、保護基は、その後の段階で、分子の残りの部分に実質的に影響することなく脱離させることができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006)を参照する。
非常に多様なそのような「保護」、「ブロック」または「マスク」方法が広く使用され、有機合成において公知である。例えば、両方が指定の条件下では反応性であると考えられる2個の等価ではない反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、それら官能基のうちの一つを指定の条件下で「保護」されたものとする、従って非反応性とすることができ、そのように保護されることで、化合物は、ただ一つの反応性官能基を効果的に有する反応物として用いることができる。所望の反応(他の官能基が関与)が完結した後、保護された基を「脱保護」して、それの最初の官能性に戻すことができる。
例えば、水酸基は、エーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、その場合に、カルボニル基(>C=O)は、例えば1級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)2)に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸存在下に大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
例えば、アミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えばメチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として;t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラチルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;または好適な場合(例えば、環状アミン)には、ニトロキシド基(>N-O・)として保護することができる。
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C1-7ハロアルキルエステル(例えば、C1-7トリハロアルキルエステル);トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル;またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
プロドラッグ
プロドラッグの形で化合物を製造、精製および/または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝された場合に(例えば、イン・ビボで)、所望の活性化合物を生じる化合物に関係するものである。代表的には、プロドラッグは、不活性であるか、所望の活性化合物より活性が低いが、有利な取り扱い性、投与性または代謝性を与えることができる。
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステルである(例えば、生理的に許容される代謝的に不安定なエステル)。代謝中、そのエステル基(-C(=O)OR)は開裂して、活性薬剤を生じる。そのようなエステルは、例えば親化合物におけるいずれかのカルボン酸基(-C(=O)OH)のエステル化によって形成され、適切な場合には、親化合物に存在する他の反応性基を事前に保護し、その後に必要な場合に脱保護する。
さらに、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて、活性化合物またはさらなる化学反応で活性化合物(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどでのように)を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体その他のグリコシド複合物であることができるか、アミノ酸エステル誘導体であることができる。
化学合成
本発明の化合物のいくつかの化学合成方法を本明細書に記載している。これらおよび/または他の公知の方法を、公知の手法で変更および/または調整することで、本発明の範囲に含まれる別の化合物の合成を容易にすることができる。
ある手法では、本発明のある種の化合物(-J-は-C(=O)-NRN-である)は、好適に置換された安息香酸を好適に保護されたパラ-アミノ安息香酸化合物とカップリングさせることで簡便に製造することができる。脱保護によって、相当するカルボン酸化合物が得られ、それを相当するアミドに変換することができる。
例えば、好適に置換された安息香酸(例えば、(1)(i))の好適に保護されたパラ-アミノ安息香酸化合物(例えば(1)(ii)、-RPは-Meなどの保護基を示す)とのカップリングによって、相当するアミド(例えば、(1)(iii))が得られる。カップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは触媒量のジメチルホルムアミドの存在下に、各種薬剤、例えばオキサリルクロライドを用いて行うことができ、その場合にカップリングは、酸塩化物を介して、または通常の条件下にHATU、EEDQ、PyBOP、PyBrOP、EDCまたはCDIなどの薬剤を用いることで進行する。
必要または所望に応じて、従来の方法を用いて保護基を脱離させることで、カルボン酸化合物(例えば、(1)(iv))を得ることができる。例えば、保護基(例えば、-RP)がアルキルである場合、THFまたはジオキサンおよび水の混合液中、水酸化リチウムを用いて加水分解を行うことができる。保護基(例えば、-RP)がベンジルである場合、水素化によって、例えば金属触媒上で水素を用いることでそれを脱離させることができる。
必要または所望に応じて、カルボン酸化合物(例えば、(1)(iv))を、例えば好適なアミンとの反応によって相当するアミド化合物(例えば、(1)(v))に変換することができる。
そのような方法の一例を下記の図式に示してある。
図式1
Figure 0005778675
別の手法では、本発明のある種の化合物(-J-が-NRN-C(=O)-である場合)を、好適に置換されたアニリンを好適に保護および活性化されたテレフタル酸化合物とカップリングさせることで簡便に製造することができる。脱保護によって相当するカルボン酸化合物が得られ、それを相当するアミドに変換することができる。
例えば、好適に置換されたアニリン(例えば、(2)(i))を好適に保護されたテレフタル酸化合物(例えば、(2)(ii)、-RPは保護基を示し、-LGは脱離基を示す)とカップリングさせることで、相当するアミド(例えば、(2)(iii))が得られる。好適な脱離基の1例はハロゲン(例えば、Cl)であり、塩化チオニルおよびオキサリルクロライドなどの各種試薬で処理することで、例えば相当する安息香酸から相当する化合物を製造することができる。この場合、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にジクロロメタンなどの好適な溶媒中、二つの成分を混合することでカップリングを行うことができる。好適な脱離基の別の例は-OHである。この場合、例えば通常の条件下にオキサリルクロライド、HATU、EEDQ、PyBOP、PyBrOP、CDIまたはEDCを用いて、カップリングを行うことができる。
必要または所望に応じて、従来の方法を用いて保護基を脱離させて、カルボン酸化合物(例えば、(2)(iv))を得ることができる。例えば、保護基(例えば、-RP)がアルキルである場合、THFまたはジオキサンおよび水の混合液中、水酸化リチウムを用いて加水分解を行うことができる。保護基(例えば、-RP)がベンジルである場合、例えば金属触媒上水素を用いることで水素化によってそれを脱離させることができる。
必要または所望に応じて、カルボン酸化合物(例えば、(2)(iv))を例えば好適なアミンとの反応によって相当するアミド化合物(例えば、(2)(v))に変換することができる。.
そのような方法の1例を下記の図式に示す。
図式2
Figure 0005778675
安息香酸類(例えば、(1)(i))は市販されている場合が多いが、市販されていない場合でも、従来の方法を用いて数段階で市販の出発材料から必要物を製造することができる。例えば、好適に保護されたヒドロキシル-安息香酸類をアルキル化することができる。脱保護によって、相当する置換された安息香酸が得られる。
例えば、好適に保護されたヒドロキシル-安息香酸(例えば、(3)(i))を、好適な溶媒中炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムなどの塩基を用いるアルキル化してフェノレートアニオンを形成し、それを次に必要なハライドでクエンチングすることで、相当する置換および保護された安息香酸化合物(例えば、(3)(ii))を得ることができる。カルボン酸保護基を従来の方法を用いて脱離させることで、所望の置換された安息香酸化合物(例えば、(3)(iii))を得ることができる。例えば、保護基(例えば、-RP)がアルキルである場合、THFまたはジオキサンおよび水の混合液中、水酸化リチウムを用いて加水分解を行うことができる。保護基(例えば、-RP)がベンジルである場合、例えば金属触媒上水素を用いることで水素化によってそれを脱離させることができる。
そのような方法の1例を下記の図式に示す。
図式3
Figure 0005778675
アミン類(例えば、(1)(ii))は多くの場合市販されているが、それでなくとも、従来の方法を用いて数段階で市販の出発材料から必要物を製造することができる。例えば、-RNが-H以外である化合物を、好適に保護された4-アミノ安息香酸誘導体の還元的アミノ化によって製造することができる。
別の手法では、基-R1、-R2および-R3のうちの1以上を、カップリング後に変えることができる。例えば、懸垂する-OCH2Ph基の脱ベンジル化によって、相当する-OH基を得て、それを次にアルキル化することができる。
例えば、上記の図式1と同様の方法で、出発物質における-R1、-R2および-R3のうちの一つ(例えば、(4)(i))が-OCH2Phである場合、カップリング(例えば、(4)(iii)を与える)に続き、脱ベンジル化(例えば、三塩化ホウ素を用いる)によって、この-OCH2Ph基を-OH(例えば、(4)(iv))に変換する。次に、この-OH基を、例えば好適な溶媒中で炭酸カルシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いてアルキル化してフェノレートアニオンを形成することができ、それを次に必要なハライドでクエンチングすることで相当するアルキル化化合物(例えば、(4)(v))を得る。
やはり、必要または所望に応じて、従来の方法を用いて保護基を脱離させて、カルボン酸化合物(例えば、(4)(iv))を得ることができる。例えば、保護基(例えば、-RP)がアルキルである場合、THFまたはジオキサンおよび水の混合液中水酸化リチウムを用いて加水分解を行うことができる。保護基(例えば、-RP)がベンジルである場合、例えば金属触媒上水素を用いることで水素化によって、それを脱離させることができる。
やはり、必要または所望に応じて、例えば好適なアミンとの反応によって、カルボン酸化合物(例えば、(4)(vi))を相当するアミド化合物(例えば、(4)(vii))に変換することができる。
そのような方法の1例を下記の図式に示してある。
図式4
Figure 0005778675
別の手法において、カップリング後に基-R1、-R2および-R3のうちの1以上を変えることができる。例えば、懸垂する-OHをアルキル化することができる。
例えば、上記の図式2に記載の方法と同様の方法で、出発材料(例えば、(5)(i))における-R1、-R2および-R3のうちの一つが-OHである。カップリング(例えば、(5)(iii)を与える)に続き、例えば好適な溶媒中にて炭酸カルシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、この-OH基をアルキル化することでフェノレートアニオンを形成し、それを次に必要なハライドでクエンチングして、相当するアルキル化化合物(5)(iv)を得る。
やはり、必要または所望に応じて、従来の方法を用いて保護基を脱離させて、カルボン酸化合物(例えば、(5)(v))を得ることができる。例えば、保護基(例えば、-RP)がアルキルである場合、THFまたはジオキサンおよび水の混合液中水酸化リチウムを用いて加水分解を行うことができる。保護基(例えば、-RP)がベンジルである場合、例えば金属触媒上水素を用いることによって、水素化によってそれを脱離させることができる。
やはり、必要または所望に応じて、例えば好適なアミンとの反応によって、カルボン酸化合物(例えば、(5)(v))を、相当するアミド化合物(例えば、(5)(vi))に変換することができる。
そのような方法の1例を下記の図式に示してある。
図式5
Figure 0005778675
上記の方法において、保護されたパラ-アミノ安息香酸化合物(例えば、(1)(ii)および(4)(ii))および活性化されたテレフタル酸化合物(例えば、(2)(ii)および(5)(ii))の核となる1,4-フェニレン基は、別の置換基(例えば、-RYY、-RZZ、-RWW)を有する場合があるか、ピリジン-ジイル基によって置き換わり(例えば、=Y-が=N-であるか、-Z=が-N=である)、それ自体が別の置換基(例えば、-RYY、-RZZ、-RWW)を有し得る場合がある。
組成物
本発明の1態様は、本明細書に記載のAAA化合物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関するものである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載のAAA化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合する段階を有する、組成物(例えば、医薬組成物)の製造方法に関するものである。
使用
本明細書に記載の化合物は、例えばアルツハイマー病などのRARαの(選択的)活性化によって改善される疾患および状態の治療で有用である。
レチノイン酸受容体α(RARα)の活性化方法での使用
本発明の1態様は、RARαを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、イン・ビトロまたはイン・ビボでレチノイン酸受容体α(RARα)を活性化する方法に関するものである。
本発明の1態様は、RARαを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、イン・ビトロまたはイン・ビボでレチノイン酸受容体α(RARα)(例えばRARβおよび/またはRARγに関して)を選択的に活性化する方法に関するものである。
1実施形態において、その方法はイン・ビトロで行う。
1実施形態において、その方法はイン・ビボで行う。
本発明の1態様は、細胞を有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、イン・ビトロまたはイン・ビボで神経細胞におけるレチノイン酸受容体α(RARα)を活性化する方法に関するものである。
本発明の1態様は、細胞を有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、イン・ビトロまたはイン・ビボで神経細胞におけるレチノイン酸受容体α(RARα)(例えば、RARβおよび/またはRARγに関して)を選択的に活性化する方法に関するものである。
1実施形態において、前記AAA化合物は、製薬上許容される組成物の形で提供される。
RARα活性化を測定するための好適なアッセイは、本明細書に記載および/または当業界で公知である。
chATなどの上方調節方法での使用
本明細書に記載のAAA化合物は、皮質ニューロンにおけるchAT発現の上方調節;皮質ニューロンにおけるAPP発現の下方調節、皮質ニューロンにおけるADAM10発現の上方調節;および皮質ニューロンにおけるAβ40およびAβ42発現の下方調節において有用である。
本発明の1態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、皮質ニューロンにおけるchAT発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の1態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する皮質ニューロンにおけるAPP発現を下方調節させる方法に関するものである。
本発明の1態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する皮質ニューロンでのADAM10発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の1態様は、イン・ビトロもしくはイン・ビボで皮質ニューロンを有効量の本明細書に記載のAAA化合物と接触させる段階を有する、皮質ニューロンにおけるAβ40およびAβ42発現を下方調節させる方法に関するものである。
1実施形態において、その方法はイン・ビトロで行う。
1実施形態において、その方法はイン・ビボで行う。
本発明の1態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるchAT発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の1態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるAPP発現を下方調節させる方法に関するものである。
本発明の1態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるADAM10発現を上方調節させる方法に関するものである。
本発明の1態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質ニューロンにおけるAβ40およびAβ42発現を下方調節させる方法に関するものである。
1実施形態において、AAA化合物は、製薬上許容される組成物の形で提供される。
chAT発現の上方調節;APP発現の下方調節;ADAM10発現の上方調節;およびAβ40およびAβ42発現の下方調節を測定する好適なアッセイが本明細書に記載されているか、ないしは当業界で公知である。
皮質神経細胞死の防止方法での使用
本明細書に記載のAAA化合物は、皮質神経細胞死を防止、低減または遅延させる上で有用である。
本発明の1態様は、患者に対して治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する、患者での皮質神経細胞死を防止、低減もしくは遅延させる方法に関するものである。
治療方法での使用
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物身体の治療のための本明細書に記載のAAA化合物に関するものである。
医薬製造における使用
本発明の別の態様は、治療で使用される医薬の製造における本明細書に記載のAAA化合物の使用に関するものである。
1実施形態において、医薬はAAA化合物を含む。
治療方法
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に対して、好ましくは医薬組成物の形での治療上有効量の本明細書に記載のAAA化合物を投与する段階を有する治療方法に関するものである。
RARαによって治療される状態-それが介在する状態
1実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬製造での使用、処置方法での実施形態)において、前記治療はRARαが介在する疾患もしくは状態の治療である。
RARαの活性化によって治療される状態-それによって改善される状態
1実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬製造での使用、処置方法での実施形態)において、前記治療はRARαの活性化によって改善される疾患もしくは状態の治療である。
1実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬製造での使用、処置方法での実施形態)において、前記治療はRARαの選択的活性化によって改善される疾患もしくは状態(例えば、RARβおよび/またはRARγに関して)の治療である。
治療される状態
1実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬製造での使用、処置方法での実施形態)において、前記治療は認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害または軽度認識機能障害の治療である。
1実施形態において、前記治療はアルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は早期アルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は中間期アルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は後期アルツハイマー病の治療である。
1実施形態において、前記治療は認識機能障害の治療である。
1実施形態において、前記治療は軽度認識機能障害の治療である。
処置
状態の処置の関連で本明細書において使用される「処置」という用語は、ヒトであるか動物であるか(例えば獣医的用途において)を問わず処置および治療法に関係するものであり、その場合に、何らかの所望の治療効果、例えば状態の進行の阻害が達成され、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の症状の軽減、状態の改善および状態の治癒などがある。予防的手段(すなわち、予防)としても処置も含まれる。例えば、状態をまだ発症していないがその状態を発症するリスクのある患者での使用が、「処置」という用語に包含される(すなわち、状態の処置には、その状態のリスク低減が含まれる)。
例えば、処置には、アルツハイマー病の予防、アルツハイマー病のリスク低減、アルツハイマー病の症状の軽減などがある。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、所望の治療法に従って投与した場合に、何らかの所望の治療効果生じさせ、妥当な利益/リスク比を有する化合物または材料、化合物を含む組成物または製剤の量に関するものである。
併用療法
「処置」という用語には、例えば順次もしくは同時に2以上の処置または治療を組み合わせる併用処置および併用療法が含まれる。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば他薬剤と組み合わせての併用療法で使用することもできる。処置および療法の例には、化学療法(例えば医薬、抗体(例えば免疫療法でのもの)、プロドラッグ(例えば、光線力学療法、GDEPT、ADEPTなどでのもの)などの活性薬剤の投与);手術;放射線療法;光線力学療法;遺伝子治療;および栄養制限食などがあるが、これらに限定されるものではない。
例えば、本明細書に記載の化合物による処置を例えばアルツハイマー病を治療する1以上の他の(例えば、1、2、3、4)薬剤または治療法と組み合わせることが有用である可能性がある。
本発明の1態様は、下記に記載のような1以上の別の治療薬と併用される本明細書に記載の化合物に関するものである。
特定の組み合わせは、共通の一般知識および熟練した開業医には知られている投与方法を用いて選択するものと思われる医師の裁量によって決まるものと考えられる。
薬剤(すなわち、本明細書に記載の化合物と1以上の他薬剤)は同時または順次に投与することができ、個々に変動する投与計画で、異なる経路を介して投与することができる。例えば、順次投与する場合、それらの薬剤は、時間間隔を詰めて(例えば、5から10分間の期間をかけて)、または比較的長い間隔で(例えば、必要に応じて1時間、2時間、3時間、4時間またはそれ以上の間隔で、またはそれより長い間隔を設けて)投与することができ、詳細な投与法は治療薬の特性に応じて決まる。
薬剤(すなわち、本明細書に記載の化合物と1以上の他薬剤)は、単一の製剤で一緒に製剤することができるか、あるいは個々の薬剤を別個に製剤し、適宜に使用説明書を添付したキットの形態で一緒に提供することができる。
他の使用
本明細書に記載のAAA化合物を細胞培養添加剤として用いて、RARαを活性化、例えばchAT発現を上方調節させ;APP発現を下方調節させ;ADAM10発現を上方調節させ;Aβ40およびAβ42発現を下方調節させ;皮質神経細胞死を防止、低減もしくは遅延させることもできる。
本明細書に記載のAAA化合物を、例えばイン・ビトロアッセイの一部として用いて、例えば、候補宿主が対象化合物による処置から利益を得る可能性があるか否かを決定することもできる。
本明細書に記載のAAA化合物を、例えばアッセイでの標準として用いて、他の化合物、他のRARα作動薬などを確認することもできる。
キット
本発明の1態様は、(a)例えば好ましくは好適な容器中および/または好適な包装を施して提供される本明細書に記載のAAA化合物または本明細書に記載のAAA化合物を含む組成物;および(b)使用説明書、例えば化合物または組成物の投与方法についての文書での説明書を含むキットに関するものである。
文書での説明書には、有効成分が好適な処理である適応症のリストが含まれていても良い。
投与経路
AAA化合物またはAAA化合物を含む医薬組成物は、全身投与/末梢投与であるか局所投与(すなわち、所望の作用部位で)であるかを問わず、いずれか簡便な投与経路によって対象者に投与することができる。
投与経路には、経口(例えば摂取によって);口腔;舌下;経皮(例えば貼付剤、膏薬などによるものなど);経粘膜(例えば貼付剤、膏薬などによるものなど);鼻腔内(例えば、点鼻薬によって);眼球(例えば、点眼薬によって);肺(例として、例えばエアロゾルを介して、例えば口もしくは鼻からの吸入もしくは吹送療法によって);直腸(例えば、坐剤または浣腸によって);膣(例えば、ペッサリーによって);非経口、例えば皮下注射、皮内注射、筋肉注射、静脈注射、動脈注射、心臓内、髄膜注射、脊髄内注射、関節内注射、被膜下注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、くも膜下注射および胸骨内注射などの注射による非経口;例えば皮下または筋肉内でのデポーまたは貯留物による埋込物によるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
対象者/患者
対象者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォムバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、犬科(例えば、イヌ)、猫科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、羊類(例えば、ヒヅジ)、ウシ属(例えば、ウシ)、霊長類、類人猿(例えば、サルまたは類人猿)、猿(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)またはヒトであることができる。
さらに、対象者/患者は、例えば胎児のように、それの発達の形態のいずれかであることができる。
ある好ましい実施形態において、対象者/患者はヒトである。
製剤
AAA化合物を単独で投与することは可能であるが、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿展剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤および甘味剤など(これらに限定されるものではない)の当業者には公知である1以上の他の製薬上許容される成分とともに、本明細書に記載の少なくとも一つのAAA化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、製剤、医薬)としてそれを提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性薬剤、例えば他の治療薬または予防薬を含むことができる。
従って、本発明はさらに、上記で定義の医薬組成物、ならびに少なくとも一つの本明細書に記載のAAA化合物を、例えば担体、希釈剤、賦形剤などの当業者には公知の1以上の多の製薬上許容される成分とともに混合する段階を有する医薬組成物の製造方法を提供する。個別の単位として製造した場合(例えば、錠剤など)、各単位は、所定量(用量)の化合物を含む。
本明細書で使用される「製薬上許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題または合併症を起こすことなく、妥当な利益/リスク比を有する、対象者(例えば、ヒト)の組織と接触しての使用に好適な化合物、成分、材料、組成物、製剤などに関係するものである。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味において「許容される」ものでもなければならない。
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬関係書籍例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005に記載されている。
製剤は、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。そのような方法には、1以上の補助成分を構成する担体と当該化合物を合わせる段階が含まれる。通常は、化合物を担体(例えば、液体担体、微粉砕固体担体など)と均一かつ十分に合わせ、次に必要に応じて得られたものを成形することで製剤を製造する。
製剤を製造して、急速放出もしくは緩徐放出;即時放出、遅延放出、持続放出もしくは徐放;またはそれらの組み合わせを提供することができる。
製剤は好適には、液体、液剤(例えば、水系、非水系)、懸濁液剤(例えば、水系、非水系)、乳濁液剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤(例えばコート錠など)、粒剤、粉剤、ロゼンジ剤、トローチ、カプセル(例えば硬および軟ゼラチンカプセルなど)、カシェ剤、丸薬、アンプル、ボラス剤、坐剤、ペッサリー、チンキ剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、泡剤、噴霧剤、ミスト剤またはエアロゾルの形態であることができる。
製剤は好適には、1以上の化合物および適宜に1以上の例えば透過、浸透および吸収促進剤などの他の製薬上許容される成分を含浸させた貼付剤、接着性膏薬、絆創膏、包帯などとして提供することができる。製剤は好適には、デポー剤または貯留物の形態で提供することもできる。
化合物は、1以上の他の製薬上許容される成分に溶解、懸濁またはそれと混合することができる。化合物は、化合物を例えば血液成分または1以上の臓器に標的化するように設計されたリポソームその他の微粒子で提供することができる。
経口投与(例えば、摂取によって)に好適な製剤には、液体、液剤(例えば、水系、非水系)、懸濁液剤(例えば、水系、非水系)、乳濁液剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、ボラス剤などがある。
口腔投与に好適な製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ、ならびに貼付剤、接着性膏薬、デポー剤および貯留物などがある。ロゼンジ剤は代表的には、香味を付した基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に化合物を含む。トローチは代表的には、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に化合物を含む。洗口剤は代表的には、好適な液体担体中に化合物を含む。
舌下投与に好適な製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ、カプセルおよび丸薬などがある。
経口経粘膜投与に好適な製剤には、液体、液剤(例えば、水系、非水系)、懸濁液剤(例えば、水系、非水系)、乳濁液剤(例えば、水中油型、油中水型)、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ、ならびに貼付剤、接着性膏薬、デポー剤および貯留物などがある。
非経口経粘膜投与に好適な製剤には、液体、液剤(例えば、水系、非水系)、懸濁液剤(例えば、水系、非水系)、乳濁液剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイルならびに貼付剤、接着性膏薬、デポー剤および貯留物などがある。
経皮投与に好適な製剤には、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローションおよびオイル、ならびに貼付剤、接着性膏薬、絆創膏、包帯、デポー剤および貯留物などがある。
錠剤は、例えば適宜に1以上の補助成分とともの圧縮もしくは成形などの従来の手段によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に1以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤または希釈剤(例えば、乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース);界面活性剤または分散剤もしくは湿展剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香味剤、香味促進剤および甘味剤と混合した粉末もしくは顆粒などの自由流動形での化合物を圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、湿らせた粉末化合物の不活性液体希釈剤との混合物を成形することで製造することができる。錠剤は、コーティングや刻印を施しても良く、多様な割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて製剤に含まれる化合物の緩徐放出もしくは徐放を行って所望の放出プロファイルを与えるように製剤することができる。錠剤はコーティングを施して提供することで、例えば放出に影響を与えるようにしても良く、例えば腸溶コーティングを施すことで胃以外の腸の部分で放出されるようにしても良い。
軟膏は代表的には、化合物およびパラフィン性もしくは水混和性の軟膏基剤から製造される。
クリームは代表的には、化合物および水中油型クリーム基剤から製造される。所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも約30重量%の多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの2以上の水酸基を有するアルコールを含むことができる。局所用製剤は望ましくは、皮膚その他の患部領域からの化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類縁体などがある。
乳濁液剤は代表的には、化合物および単に乳化剤(別名で、エマルジェントとも称される)を含んでいても良い油相から調製されるか、少なくとも一つの乳化剤の脂肪もしくはオイルとの混合物または脂肪とオイルの両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含ませる。オイルと脂肪の両方を含むことも好ましい。安定化剤を含む乳化剤または安定化剤を含まない乳化剤もともにいわゆる乳化ロウを構成し、オイルおよび/または脂肪と組み合わせたロウは、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
好適なエマンジェントおよび乳濁安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムなどがある。医薬乳濁液製剤で使用される可能性が高いほとんどのオイルでの化合物の溶解度が非常に低い可能性があることから、製剤に好適なオイルおよび脂肪の選択は所望の美容的特性達成に基づくものである。そこで、クリームは好ましくは、チューブその他の容器からの漏出を回避する上での好適な稠度を有する非油脂性、非染色性および洗浄可能な製品であるべきである。直鎖もしくは分岐の一塩基もしくは二塩基アルキルエステル、例えばジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなど、またはCrodamol CAPと称される分岐エステルの混合物を用いることができ、最後に言及した3個が好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組み合わせて用いることができる。あるいは白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンなどの高融点液体または他の鉱油を用いることができる。
担体が液体である場合に経鼻投与に好適な製剤には、例えば鼻腔用スプレー、点鼻薬などがあり、あるいはネブライザーによるエアロゾル投与によるものには、化合物の水系もしくは油系の溶液などがある。
担体が固体である場合の経鼻投与に好適な製剤には、吸い込みを行う、すなわち鼻の近くで保持された粉末容器から鼻孔を通っての急速な吸入によって吸い込む方法で投与される例えば約20から約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末として提供されるものなどがある。
肺投与(例えば、吸入または送気療法によって)に好適な製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いる加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提供されるものなどがある。
眼球投与に好適な製剤には、化合物が好適な担体、特には化合物用の水系溶媒に溶解または懸濁された点眼薬などがある。
直腸投与に好適な製剤は、例えば天然もしくは硬化油、ロウ、脂肪、半液体もしくは液体の多価アルコール、例えばカカオバターまたはサリチル酸エステルを含む好適な基剤を用いた坐剤として;または浣腸による処置用の溶液剤もしくは懸濁液剤として提供することができる。
膣投与に好適な製剤は、化合物に加えて、当業界で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤またはスプレー製剤として提供することができる。
非経口投与(例えば、注射による)に好適な製剤には、化合物が溶解、懸濁または他の形で提供される(例えば、リポソームその他の微粒子で)水系もしくは非水系の等張性で発熱物質を含まない無菌液体(例えば、溶液、懸濁液)などがある。そのような液体はさらに、酸化防止剤、緩衝液、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および製剤を所期の被投与者の血液(または他の関連する体液)と等張性とする溶質などの他の製薬上許容される成分を含むことができる。賦形剤の例には、例えば水、アルコール類、多価アルコール類、グリセリン、植物油などがある。そのような製剤で使用される好適な等張性担体の例には、注射用食塩水、リンゲル液または乳酸加リンゲル液などがある。代表的には、液体中の化合物の濃度は約1ng/mLから約10μg/mL、例えば約10ng/mLから約1μg/mLである。その製剤は単位用量または多用量を密閉した容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるだけで良いフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時注射用の液体および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
用量
AAA化合物およびAAA化合物を含む組成物の適切な用量が患者ごとに変わり得ることは、当業者には明らかであろう。至適用量の決定では通常、治療効果のレベルとリスクもしくは有害副作用との間でのバランスを取る。選択される用量レベルは、特定のAAA化合物の活性、投与経路、投与時期、AAA化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬剤、化合物および/または材料、状態の重度、および患者の人種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態および病歴など(これらに限定されるものではない)の多様な要素によって決まる。AAA化合物の量および投与経路は最終的には、医師、獣医または臨床担当者の裁量に委ねられるが、ただし用量は、ほとんど有害な副作用を生じることなく所望の効果を達成する局所濃度が作用部位で得られるように選択される。
投与は、治療経過を通じて1回投与、連続投与または間欠的投与(例えば、適切な間隔で分割用量にて)で行うことができる。最も有効な手段および投与用量を決定する方法は当業者には公知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、処置対象の標的細胞および処置を受ける対象者によって変わる。単回投与または複数回投与を行うことができ、用量レベルおよびパターンは処置を行う医師、獣医または臨床担当者が選択する。
概して、AAA化合物の好適な用量は、約10μgから約250mg(より代表的には約100μgから約25mg)/対象者体重kg/日の範囲である。化合物が塩、エステルおよびアミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物基準で計算されることから、実際に使用される量はそれに比例して増加する。
（実施例）
下記の実施例は、単に本発明を説明することを目的として提供されるものであり、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
略称
AcOH=氷酢酸
aq.=水系
Boc=tert-ブトキシカルボニル
br=広い
CDI=1,1-カルボニルジイミダゾール
d=二重線
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq.=モル当量数
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HATU=2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HOBt=N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IPA=イソプロパノール
m=多重線
MeOH=メタノール
min=分
NMR=核磁気共鳴
PTSA=トルエン-4-スルホン酸
quin=五重線
RT=室温
s=一重線
sat.=飽和
SAX=固体担持強アニオン交換樹脂
SCX=固体担持強カチオン交換樹脂
sep=七重線
t=三重線
T3P=無水2-プロパンホスホン酸
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TMSCl=トリメチルクロロシラン。
一般手順
全ての出発材料および溶媒はいずれも、商業的入手源から得たか、文献条件に従って製造した。
水素化は、Thales H-cubeフロー反応器で、または水素風船下に触媒懸濁液を用いて実施した。
マイクロ波反応は、300W単一モードマイクロ波キャビティを有するPersonal Chemistry Smith Synthesizer Workstationで実施した。
SCXはSigma Aldrichから購入し、使用前にメタノールで洗浄した。精製すべき反応混合物を最初にメタノールに溶かし、SCXに直接乗せ、メタノールで洗浄した。所望の材料を1%NH3/メタノールで洗浄することで溶離した。
カラムクロマトグラフィーを、Silicycleプレパックシリカ(230から400メッシュ、40から63μM)カートリッジで実施した。
分析方法
分取HPLC
システムは、Gilson HPLCおよびAgilent 5μm Prep-C18 21.2×50mmカラムからなるものであった。検出は、254nmでUV検出器を用いて行った。移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸/メタノール。
方法1:流量40mL/分。勾配:0.0から0.8分5%B;0.8から7.3分5から95%B;7.3から8.3分95%B;8.3から8.4分95から5%B。
1 H NMRスペクトル分析
NMRスペクトラムは、標準として残留非重水素化溶媒またはテトラ-メチルシランを用い、BrukerAvance III(商標名)400MHz装置を用いて記録した。
化学合成
合成1
4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-001)および
4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(AAA-002)
Figure 0005778675
段階(i):3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1)(1.00g、4.52mmol)をDMF(8mL)に溶かし、ブロモシクロペンタン(534μL、4.98mmol)と次に炭酸カルシウム(937mg、6.79mmol)で処理した。混合物を80℃で3時間撹拌し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機相を水(50mLで5回)およびブライン(50mL)の順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸メチル(2)(1.10g、84%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.97(2H、s)、5.04(1H、m)、3.90(3H、s)、2.04-1.91(4H、m)、1.82-1.75(2H、m)、1.69-1.60(2H、m)。
段階(ii):3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸(3)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸メチル(2)(1.05g、3.63mmol)および水酸化リチウム(174mg、7.26mmol)をTHF(10mL)中で合わせ、溶液が生成するまで水(約1.5mL)を滴下した。得られた混合物をRTで12時間撹拌した。THFを減圧下に除去し、残留物をHCl水溶液(1M)を用いて酸性とした。得られた沈澱を濾過して、3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸(3)(820mg、82%):m/z273(M-H)-(ES-)を得た。
段階(iii):4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(AAA-002)
Figure 0005778675
冷却して0℃とした3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸(3)(100mg、363μmol)のDCM(5mL)中溶液をオキサリルクロライド(63.6μL、727μmol)、次にDMF 1滴で処理した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をDCM(5mL)に溶かし、4-アミノ安息香酸メチル(54.9mg、363μmol)およびDIPEA(190μL、1.09mmol)のDCM(5mL)中溶液で処理した。反応混合物をRTで撹拌した。RTで12時間、DCM(20mL)とHCl水溶液(20mL、1M)との間で分配した。相を分離し、有機相を水(で2回20mL)およびブライン(20mL)の順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(AAA-002)(30mg、20%):m/z406(M-H)-(ES-)を得た。NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.06(2H、d)、7.85(1H、brs)、7.82(2H、s)、7.71(2H、d)、5.05(1H、m)、3.92(3H、s)、2.10-1.90(4H、m)、1.85-1.70(2H、m)、1.70-1.60(2H、m)。
段階(iv):4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-001)
Figure 0005778675
段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-001)(15.0mg、51%)を4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(AAA-002)から製造した(30.0mg、74μmol):m/z392(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.77(1H、s)、10.58(1H、s)、8.07(2H、s)、7.93(2H、d)、7.88(2H、d)、5.02(1H、m)、1.90-1.60(8H、m)。
合成2
4-(3,5-ジクロロ-4-プロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-003)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-安息香酸に代えて3,5-ジクロロ-4-プロポキシ安息香酸を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-プロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-003)(34mg、最終段階に関して71%)を製造した。m/z366(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:7.99(4H、s)、7.85(2H、d)、4.07(2H、s)、3.89(3H、s)、1.89(2H、s)、1.12(3H、s)。
合成3
4-(3,5-ジクロロ-4-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-004)
Figure 0005778675
段階(i)においてシクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイドを用いた以外はAAA-001と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-004)(48.5mg、最終段階に関して53%)を製造した。m/z366(M-H)-(ES-)、368(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:8.03(4H、m)、7.83(2H、d)、4.77(1H、m)、1.38(6H、s)。
合成4
4-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸(AAA-005)
Figure 0005778675
段階(i)においてベンジルブロマイドをシクロペンチルブロマイドに代えて用いた以外はAAA-001と実質的に同じ方法で、4-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸(AAA-005)(21mg、最終段階に関して46%)を製造した。m/z414(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:8.03(4H、d)、7.83(2H、d)、7.53(2H、d)、7.38(3H、m)、5.15(2H、s)。
合成5
4-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-006)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-メトキシ安息香酸を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-006)(56mg、最終段階に関して57%)を製造した。m/z388(M-H)-(ES-)、390(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:12.68(1H、s)、10.41(1H、s)、7.86(2H、d)、7.82(2H、d)、7.63(1H、d)、7.49(1H、d)、4.95(1H、m)、3.85(3H、s)、1.80-1.47(8H、m)。
合成6
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-007)
Figure 0005778675
段階(i)においてシクロペンチルブロマイドに代えてヨウ化エチルを用い、段階(iii)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル(水素および10%Pd/Cの2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸メチルに対する作用によって製造)を用いた以外は、AAA-001と実質的に同じ方法で4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-007)(380mg、最終段階に関して48%)を製造した。m/z370(M-H)-(ES-)、372(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:8.01(2H、s)、7.92(1H、t)、7.79(1H、d)、7.53(1H、d)、4.18(2H、q)、1.46(3H、t)。
合成7
4-(4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-008)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、イソプロピルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルから3段階で製造)を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-008)(288mg、最終段階に関して57%)を製造した。m/z400(M-H)-(ES-)、402(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:8.02(2H、d)、7.85(2H、d)、7.28(2H、s)、4.70(2H、m)、4.10(2H、q)、1.37(15H、m)。
合成8
4-(3,4-ジエトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-009)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,4-ジエトキシ-5-ジイソプロポキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、イソプロピルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルから3段階で製造、生成物はAAA-008の合成で示した4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸の製造の副生成物である)を3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3,4-ジエトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-009)(5mg、最終段階に関して15%)を製造した。m/z386(M-H)-(ES-)、388(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.12(2H、d)、7.75(2H、d)、7.08(2H、d)、4.63(1H、m)、4.13(4H、m)、1.47(3H、t)、1.40-1.36(9H、m)。
合成9
4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-010)
Figure 0005778675
段階(i):4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロ安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
混合物をRTで18時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、粗4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロ安息香酸メチル(2)(16.9g)を3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1)(10g、45.2mmol)およびベンジルブロマイド(15.5g、90mmol)から製造した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(330g、0から10%EtOAc/イソヘキサン)によって部分精製して、白色固体を得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階(ii):4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロ安息香酸(3)
Figure 0005778675
AAA-001についての段階(iv)と実質的に同じ手順を用いて、4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロ安息香酸(3)(12.8g、2段階で96%)を粗4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロ安息香酸エステル(2)(16.9g)から製造した。m/z295(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.88(2H、s)、7.51(2H、d)、7.44-7.37(3H、m)、5.05(2H、s)。
段階(iii):4-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
粗生成物をイソヘキサン/EtOAcから結晶化して生成物を白色固体として得た以外はAAA-001についての段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸メチル(4)(9.81g、51%)を4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロ安息香酸(3)(12.8g、43.2mmol)から製造した。m/z428(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.07(2H、d)、7.84(2H、s)、7.73(2H、d)、7.54(2H、d)、7.44-7.36(3H、m)、5.13(2H、s)、3.92(3H、s)。
段階(iv):4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
4-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸メチル(4)(8.8g、20.5mmol)のDCM(500mL)中溶液を冷却して0℃とし、三塩化ホウ素(20.5mL、20.5mmol、1M DCM中溶液)を滴下した。混合物をRTで12時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水(150mL)を加えることで反応停止した。得られた混合物をEtOAc(200mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水相をEtOAcで抽出し(75mLで2回)、合わせた有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)の順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をイソヘキサン/EtOAcから結晶化して、4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(5)(5.81g、84%)を得た:m/z338(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.06(1H、s)、10.52(1H、s)、8.06(2H、s)、8.00(2H、d)、7.95(2H、d)、3.88(3H、s)。
段階(v):4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(6)
Figure 0005778675
混合物を50℃で18時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(6)(120mg、100%)を4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(5)(100mg、294μmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(57μL、588μmol)から製造した。m/z392(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.99(4H、d)、7.85(2H、d)、3.99(2H、d)、3.90(3H、s)、1.49-1.29(1H、m)、0.65-0.60(2H、m)、0.37-0.34(2H、m)。
段階(vi):4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-010)
Figure 0005778675
AAA-001についての段階(iv)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-010)(82mg、71%)を4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド)-安息香酸メチル(6)(120mg、304μmol)から製造した。m/z378(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:8.01(4H、d)、7.83(2H、d)、3.98(2H、d)、1.40-1.30(1H、m)、0.64-0.60(2H、m)、0.37-0.33(2H、m)。
合成10
4-(3,5-ジクロロ-4-シクロブトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-011)
Figure 0005778675
段階(v)において(ブロモメチル)シクロプロパンに代えてブロモシクロブタンを用いた以外はAAA-010についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-シクロブトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-011)(23mg、最終段階に関して31%)を製造した。m/z378(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:8.01(4H、d)、7.85(2H、s)、4.78-4.71(1H、m)、2.4-2.35(4H、m)1.8-1.75(1H、m)、1.64-1.49(1H、m)。
合成11
4-(3,5-ジクロロ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-012)
Figure 0005778675
段階(v)において(ブロモメチル)シクロプロパンに代えて4-(クロロメチル)ピリジンを用いた以外はAAA-010についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で4-(3,5-ジクロロ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-012)(47mg、最終段階に関して63%)を製造した。m/z415[M-H]-(ES-)、417[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ:10.43(1H、s)、8.92(2H、d)、8.30(2H、d)、8.13(2H、s)、8.04(2H、d)、7.86(2H、d)、5.54(2H、s)。
合成12
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-013)
Figure 0005778675
段階(i):4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニルカルバモイル)安息香酸(4)
Figure 0005778675
4-(メトキシカルボニル)安息香酸を不純物として含む4-(クロロカルボニル)安息香酸メチルエステル(1)(600mg、約3.02mmol)の混合物をDCM(5mL)に懸濁させ、冷却して0℃とした。混合物をオキサリルクロライド(529μL、6.04mmol)およびDMF(1滴)で処理した。得られた混合物を昇温させてRTとし、2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をDCM(3mL)に溶かし、4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(2)(511mg、2.9mmol)のDCM(18mL)中懸濁液を加えた。得られた懸濁液をDIPEA(1.58mL、9.06mmol)で処理し、RTで終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc/DCMとHCl水溶液(1M)との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して淡褐色固体(930mg)を得て、それを熱アセトニトリル/メタノール(9:1)中で磨砕し、濾過した。沈澱および濾液を再度合わせ、溶媒を減圧下に留去し、残留物をTHF(40mL)に溶かした。水(10mL)を加え、混合物を水酸化リチウム(340mg、14.2mmol)で処理した。混合物を終夜撹拌し、EtOAcとHCl水溶液(1M)との間で分配した。有機層を水(50mLで2回)、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニルカルバモイル)安息香酸(3)を淡褐色固体として得た。この取得物を、精製を行わずにその後の反応段階で用いた。
段階(ii):4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸エチル(4)
Figure 0005778675
粗4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニルカルバモイル)安息香酸(3)(450mg)をDMF(15mL)に溶かし、炭酸カルシウム(829mg、6.00mmol)およびヨードエタン(436μL、5.4mmol)で処理した。混合物を65℃で終夜撹拌した。ヨードエタン(200μL、2.48mmol)を加え、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)とHCl水溶液(100mL、1M)との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液および水の順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10から25%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸エチル(4)(500mg、2段階で75%)を淡ピンク固体として得た。m/z380(M-H)+(ES-)。
段階(iii):4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-013)
Figure 0005778675
THF(5mL)中の4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸エチル(6)(109mg、285μmol)を水酸化リチウム水溶液(1.43mL、1M、1.43mmol)で処理し、混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとHCl水溶液(1M)との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-013)(89mg、88%)を淡い薄紫色固体として得た。m/z352[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.30(1H、s)、10.58(1H、s)、8.08(2H、d)、8.03(2H、d)、7.94(2H、d)、4.04(2H、q)、1.37(3H、t)。
合成13
4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-014)
Figure 0005778675
段階(i):3,5-ジブロモ-4-エトキシアニリン(2)
Figure 0005778675
4-アミノ-2,6-ジブロモフェノール(1)(1.00g、3.75mmol)を脱水DMF(10mL)に溶かし、冷却して0℃とした。水素化ナトリウム(165mg、4.12mmol)を少量ずつ加えた。暗青色溶液をRTで1時間撹拌してから、ヨードエタン(318μL、3.93mmol)を加えた。混合物をRTで3日間撹拌し、次にEtOAcとNaOH水溶液(1M)との間で分配した。有機層を水およびブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、3,5-ジブロモ-4-エトキシアニリン(2)(790mg、72%)を暗橙赤色固体として得た。m/z296(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:6.82(2H、s)、3.99(2H、q)、3.58(2H、s)、1.54(3H、s)、1.44(3H、t)。
段階(ii):4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
3,5-ジブロモ-4-エトキシアニリン(2)(100mg、339μmol)をDCM(2.5mL)に溶かし、トリエチルアミン(143μL、1.02mmol)で処理した。4-(クロロカルボニル)安息香酸メチルエステル(3)(135mg、678μmol)を一気に加え、得られた暗橙赤色混合物をRTで3時間撹拌し、EtOAcと1M HC水溶液との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEt2Oから磨砕し、濾過した。濾過固体をメタノールで洗浄し、洗浄液を減圧下に濃縮して、4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸メチル(4)(141mg、73%)を淡褐色固体として得た。m/z456[M-H]-(ES-)。
段階(iii):4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-014)
Figure 0005778675
混合物を終夜撹拌した以外はAAA-013についての段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-014)(31mg、71%)を4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシフェニルカルバモイル)安息香酸メチル(4)(45mg、98μmol)から製造した。m/z442[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.31(1H、s)、10.59(1H、s)、8.15(2H、s)、8.05(2H、d)、8.03(2H、d)、4.01(2H、q)、1.40(3H、t)。
合成14
4-(4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-015)
Figure 0005778675
段階(i):2-エトキシ-5-ニトロ-1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(2)
Figure 0005778675
エタノール(20mL、343mmol)を水酸化カリウム(956mg、17.0mmol)で処理し、混合物をRTで1時間撹拌した。2-クロロ-5-ニトロ-1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(1)(1.00g、3.41mmol)のDMSO(10mL)中溶液を滴下した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、2-エトキシ-5-ニトロ-1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(2)(1.00g、93%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:8.72(2H、s)、4.21(2H、q)、1.41(3H、t)。
段階(ii):4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(3)
Figure 0005778675
2-エトキシ-5-ニトロ-1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(2)(1.00g、3.30mmol)をMeOH(150mL)に溶かし、流量1mL/分で30℃にてH2下に(全H2モード)Thales「H-cube」カートリッジ(10%Pd/C)を通過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOH(20mL)に溶かし、10%Pd/C(182mg、171μmol)で処理した。RTで2時間にわたり、撹拌下に水素ガスを混合物に吹き込んだ。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(3)(460mg、56%)を白色固体として得た。m/z273[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.09(2H、s)、5.76(2H、s)、3.87(2H、q)、1.29(3H、t)。
段階(iii):4-(4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
4-(メトキシカルボニル)安息香酸(4)(246mg、1.37mmol)をDCM(15mL)に溶かし、EDC(654mg、3.41mmol)およびDMAP(33mg、273μmol)で処理した。得られた混合物をRTで15分間撹拌した。4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(3)(360mg、1.32mmol)を加え、得られた混合物をRTで20時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで3回洗浄し、次にNaHCO3溶液で3回洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtAOc/イソヘキサン)によって精製して、4-(4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)安息香酸メチル(5)(150mg、28%)を得た。m/z436[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.88(1H、s)、8.48(2H、s)、8.11(4H、m)、4.04(2H、q)、3.90(3H、s)、1.37(3H、t)。
段階(iv):4-(4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-015)
Figure 0005778675
AAA-010についての段階(vi)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-015)(107mg、70%)を4-(4-エトキシ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)安息香酸メチル(5)(150mg、345μmol)から製造した。m/z422[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.39(1H、bs)、10.92(1H、s)、8.55(2H、s)、8.15(4H、m)、4.11(2H、q)、1.44(3H、t)。
合成15
N-(4-カルバモイルフェニル)-3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド(AAA-016)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸(1)(100mg、425μmol)をDCM(2mL)に溶かし、EDC(204mg、1.06mmol)およびDMAP(10mg、85μmol)で処理した。得られた混合物をRTで30分間撹拌した。4-アミノベンズアミド(2)(58mg、425μmol)を加え、得られた混合物をRTで4時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄して、N-(4-カルバモイルフェニル)-3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド(AAA-016)(98mg、64%)を白色固体として得た:m/z355[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.51(1H、bs)、8.08(2H、s)、7.84(5H、m)、7.27(1H、bs)、4.14(2H、q)、1.40(3H、t)。
合成16
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-クロロ安息香酸メチル(AAA-017)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸を用い、4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-クロロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-001についての段階(iii)と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-クロロ安息香酸メチル(AAA-017)(175mg、39%)を製造した。m/z402(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.93(2H、d)、7.85(1H、s)、7.83(1H、d)、7.80(2H、s)、4.18(2H、q)、3.93(3H、s)、1.49(3H、t)。
合成17
2-クロロ-4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-018)
Figure 0005778675
段階(iii)で3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸を用い、4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-クロロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、2-クロロ-4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-018)(39mg、最終段階で39%)を製造した。m/z386(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.18(1H、s)、10.65(1H、s)、8.07(2H、s)、8.00(1H、d)、7.88(1H、d)、7.78(1H、dd)、4.13(2H、q)、1.39(3H、t)。
合成18
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-019)
Figure 0005778675
段階(i):4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(3)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸(1)(285mg、1.21mmol)およびDIPEA(1.05mL、6.05mmol)のDMF(2.5mL)中溶液をHATU(690mg、1.82mmol)に加え、橙赤色混合物を5分間撹拌してから、DMF(1mL)中の4-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(2)(200mg、1.21mmol)を加えた。得られた暗橙赤色溶液を終夜にわたり18時間撹拌した。2M HCl(10mL)を加え、撹拌を10分間続け、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し(15mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(3)(267mg、56%)を得た。m/z380(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.97(1H、s)、7.80(3H、m)、7.54(1H、dd)、7.51(1H、d)、4.18(2H、q)、3.89(3H、s)、2.63(3H、s)、1.49(3H、t)。
段階(ii):4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-019)
Figure 0005778675
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(3)(267mg、56%)(240mg、0.628mmol)のTHF(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに水酸化リチウム(60mg、2.51mmol)の水溶液(水1mL)を滴下し、得られた黄色溶液をRTで5日間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、水(5mL)に溶かし、2M HClで酸性とした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカｇに前吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から10%IPA/DCM)によって、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-019)(52mg、22%)を得た。m/z366(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.66(1H、s)、10.49(1H、s)、8.08(2H、s)、7.87(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.68(1H、d)、4.14(2H、q)、2.54(3H、s)、1.40(2H、t)。
合成19
6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)ニコチン酸(AAA-020)
Figure 0005778675
段階(i):3,5-ジクロロ-4-エトキシアニリン(2)
Figure 0005778675
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノール(1)(1.00g、5.62mmol)を脱水DMF(9mL)に溶かし、冷却して0℃とした。水素化ナトリウム(142mg、5.90mmol)を混合物に少量ずつ加えた。暗紫色溶液を1時間RTで撹拌し、次にヨードエタン(468μL、5.79mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、EtOAcとNaOH水溶液(1M)の間で分配した。有機層を水およびブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、3,5-ジクロロ-4-エトキシアニリン(2)(460mg、40%)を得た。m/z206[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:6.60(2H、s)、4.01(2H、q)、3.60(2H、s)、1.42(3H、t)。
段階(ii):6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)ニコチン酸メチル(3)
Figure 0005778675
5-(メトキシカルボニル)-2-ピリジンカルボン酸(50mg、276μmol)をDMF(2mL)に溶かし、CDI(60mg、370μmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。3,5-ジクロロ-4-エトキシアニリン(2)(57mg、276μmol)およびDIPEA(96μL、552μmol)をその順に加え、反応混合物をRTで終夜、次に70℃で19時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとHCl水溶液(1M)との間で分配した。有機層を水およびブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノールから結晶化して、6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)ニコチン酸メチル(3)(46mg、45%)を白色固体として得た。m/z369[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.12(1H、s)、9.18(1H、dd)、8.55(1H、dd)、8.29(1H、dd)、8.13(2H、s)、4.06(2H、q)、3.94(3H、s)、1.37(3H、t)。
段階(iii):6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)ニコチン酸(AAA-020)
Figure 0005778675
メタノール(0.5mL)も加え、反応混合物をRTで終夜撹拌した以外はAAA-013についての段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて、6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)ニコチン酸(AAA-020)(19mg、109%)を6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシフェニルカルバモイル)ニコチン酸メチル(3)(18mg、49μmol)から製造した。m/z353[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.12(1H、s)、9.18(1H、dd)、8.55(1H、dd)、8.29(1H、dd)、8.13(2H、s)、4.06(2H、q)、1.37(3H、t)。
合成20
4-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-021)
Figure 0005778675
段階(ii)において3,5-ジブロモ-4-エトキシアニリンに代えて3,5-ジフルオロ-4-エトキシアニリンを用い、Et2O/EtOAc8:1での磨砕と分取HPLCによる精製(方法1)によって精製を行った以外はAAA-014についての段階(ii)および(iii)と実質的に同じ方法で、4-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロフェニルカルバモイル)安息香酸(AAA-021)(7mg、17%)を製造した。m/z320[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ:8.42(1H、s)、8.10(2H、d)、7.94(2H、d)、7.45(2H、d)、4.14(2H、q)、1.35(3H、t)。
合成21
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸(AAA-022)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸および4-アミノ安息香酸メチルに代えて、3-クロロ-4-エトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸(スルフリルクロライド、ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順での処理によって4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸から3段階で製造)および2,6-ジフルオロ-4-アミノ安息香酸エチルをそれぞれ用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸(AAA-022)(5mg、最終段階に関して7%)を製造した。m/z422(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOD)δ:8.32(d、1H)、8.21(d、1H)、7.49(d、2H)、4.24(q、2H)、1.48(t、3H)。
合成22
4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-023)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,5-ジブロモ-4-エトキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルから2段階で製造)を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-023)(42mg、最終段階に関して87%)を製造した。m/z442(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、CDCl3)10.59(1H、s)、8.24(2H、s)、7.94(2H、d)、7.87(2H、d)、4.10(2H、q)、1.43(3H、t)。
合成23
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-024)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-安息香酸に代えて3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-024)(80mg、最終段階に関して79%)を製造した。m/z348(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO)12.76(1H、brs)、10.46(1H、brs)、7.93(2H、d)、7.87(2H、d)、7.69(1H、d)、7.56(1H、d)、4.19(2H、q)、3.85(3H、s)、1.39(3H、t)。
合成24
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-025)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-025)(17mg、最終段階に関して34%)を製造した。m/z386(M-H)-ES-。1H NMR(400MHz、DMSO)12.78(1H、brs)、10.69(1H、brs)、8.42(1H、d)、8.22(1H、d)、7.95(2H、d)、7.87(2H、d)、3.37(2H、q)、1.41(3H、t)。
合成25
5-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)ピコリン酸(AAA-026)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸および4-アミノ安息香酸メチルそれぞれに代えて3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸および5-アミノピコリン酸メチル(5-アミノピリジン-2-カルボン酸を塩化アセチルとメタノールで処理することで製造)を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、5-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)ピコリン酸(AAA-026)(20mg、最終段階に関して定量的)を製造した。m/z355(M+H)+(ES+)。1H NMR400MHz、DMSO-d6)δ:10.9(1H、s)、9.0(1H、d)、8.4(1H、dd)、8.2(2H、s)、8.1(1H、d)、4.1(2H、q)、1.4(3H、t)。最終化合物は塩酸塩として単離した。
合成26
6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)ニコチン酸(AAA-027)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸および4-アミノ安息香酸メチルそれぞれに代えて3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸および6-アミノニコチン酸メチルを用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、6-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)ニコチン酸(AAA-027)(28mg、最終段階に関して29%)を製造した。m/z353(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.3(1H、s)、8.9(1H、d)、8.3(1H、dd)、8.2(1H、d)、8.1(2H、s)、4.1(2H、q)、1.4(3H、t)。
合成27
4-(3,4,5-トリエトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-028)(PP-01)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,4,5-トリエトキシ安息香酸を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3,4,5-トリエトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-028)(42mg、最終段階に関して68%)を製造した。m/z374(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.3(1H、s)、7.9(2H、d)、7.8(2H、d)、7.2(2H、s)、4.1(4H、q)、4.0(2H、q)、1.4(6H、t)、1.2(3H、t)。
合成28
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-029)(PP-02)
Figure 0005778675
標題化合物を商業的入手先から得た。
合成29
4-(3,5-ジクロロ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-030)(PP-03)
Figure 0005778675
標題化合物を商業的入手先から得た。
合成30(比較化合物)
4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(XXX-01)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸から2段階で製造)を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(XXX-01)(14mg、最終段階に関して49%)を製造した。m/z352(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO)12.75(1H、brs)10.54(1H、brs)、8.26(1H、d)、8.24(1H、d)、7.94(2H、d)、7.88(2H、d)、7.41(1H、d)、4.27(2H、q)、1.36(3H、t)。
合成31(比較化合物)
4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸(XXX-02)
Figure 0005778675
段階(i):4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(2)
Figure 0005778675
4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸エチル(1)(3.26g、16.2mmol)をTHF(40mL)に溶かし、水酸化リチウム(1.94g、81mmol)と次に水(10mL)で処理した。得られた混合物をRTで20時間撹拌した。メタノール(4mL)を加え、得られた混合物をRTで20時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をトルエンに2回溶かし、溶媒を減圧下に除去した。取得物を等量に3分割し、それぞれをAcOH(5mL)に溶かし、EtOAcと水との間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を合わせて、4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(2)(2.46g、88%)を淡黄色固体として得た。m/z173(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.59(1H、brs)、6.31(1H、s)、6.16(2H、dt)。
段階(iv):4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸ベンジル(3)
Figure 0005778675
4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(5)(900mg、5.20mmol)をDMF(15mL)に溶かし、炭酸カルシウム(790mg、5.72mmol)で処理した。ベンジルブロマイド(617μL、5.20mmol)を5分間かけて加えた。得られた混合物をRTで2時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)と水との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水(4回)と次にブラインの順で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%DCM)によって精製した。取得物を最小容量のEtOAcに溶かし、イソヘキサン(150mL)に滴下した。得られた白色沈澱を濾過によって回収して、4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸ベンジル(6)(910mg、64%)を白色固体として得た。m/z264(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44(2H、dd)、7.39-7.29(3H、m)、6.16(2H、dt)、5.34(2H、s)、4.18(2H、brs)。
段階(v):4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸ベンジル(4)
Figure 0005778675
反応混合物をRTで16時間撹拌し、35℃で1時間加熱した以外はAAA-001についての段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸ベンジル(4)(172mg、37%)を4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(250mg、1.07mmol)および4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸ベンジル(4)(255mg、970μmol)から製造した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(15-20%EtOAc/イソヘキサン)、次に10%EtOAc/イソヘキサンと次にジエチルエーテルの順での磨砕によって部分精製した。濾過した固体をEtOAcに溶かし、NaHCO3で2回、次に水およびブライン順次洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%DCM/イソヘキサン)によってさらに精製した。m/z477.8(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOD)δ:8.22(1H、d)、8.18(1H、dd)、7.55(2H、dt)、7.46-7.44(2H、m)、7.41-7.36(3H、m)、7.29(1H、d)、5.37(2H、s)、4.25(2H、q)、1.46(3H、t)。
段階(vi):4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸(XXX-02)
Figure 0005778675
4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸ベンジル(4)(25mg、52μmol)をメタノール(10mL)に溶かし、流量1mL/分にて25℃でH2(10バール)下にThales「H-cube」カートリッジ(10%Pd/C)を通過させた。溶媒を減圧下に除去して、4-(4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2,6-ジフルオロ安息香酸(XXX-02)(20mg、97%)を白色固体として得た。m/z388.1(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz、MeOD)δ:8.23(1H、d)、8.19(1H、dd)、7.53(2H、dt)、7.30(1H、d)、4.26(2H、q)、1.46(3H、t)。
合成32(比較化合物)
4-(3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸(XXX-03)
Figure 0005778675
標題化合物を商業的入手先から得た。
合成33
4-(4-(tert-ブトキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸(AAA-031)
Figure 0005778675
段階(i):4-(4-(tert-ブトキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(1)(合成9)(100mg、294μmol)のトルエン(2mL)中懸濁液を撹拌しながら、それを均一になるまで80℃で加熱した。得られた溶液を1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(141μL、588μmol)で処理し、混合物を80℃で3時間加熱し、次にRTで18時間経過させた。追加の1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(141μL、588μmol)を加え、混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却してRTとし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0から50%EtOAc/イソヘキサン)によって部分精製して、4-(4-(tert-ブトキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸メチル(2)(82mg、71%)を得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階(ii):4-(4-(tert-ブトキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸(AAA-031)
Figure 0005778675
AAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-(tert-ブトキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸(AAA-031)(39mg、51%)を4-(4-(tert-ブトキシ)-3,5-ジクロロベンズアミド)安息香酸メチル(2)(82mg、294μmol)から製造した。m/z380[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.79(1H、s)、10.60(1H、s)、8.06(2H、s)、7.94(2H、d)、7.87(2H、d)、1.49(9H、s)。
合成34
4-(3,5-ジクロロ-4-イソプロポキシベンズアミド-2-メチル安息香酸(AAA-032)
Figure 0005778675
段階(i)においてシクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイドを用い、段階(iii)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外は(AAA-001)についてと実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-イソプロポキシベンズアミド-2-メチル安息香酸(AAA-032)(30mg、最終段階に関して41%)を製造した。m/z383(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO)12.61(1H、bs)、10.46(1H、s)、8.07(2H、s)、7.86(1H、m)、7.69(2H、m)、4.66(1H、m)、2.53(3H、s)、1.33(6H、d)。
合成35
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(AAA-033)
Figure 0005778675
段階(i)においてシクロペンチルブロマイドに代えてヨウ化エチルを用い、段階(iii)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(MeOHおよびTMSClとの反応によって4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸から製造)を用いた以外はAAA-001についてと実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(AAA-033)(12mg、最終段階に関して10%)を製造した。m/z422[M+H]+(ES+);420[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.77(1H、s)、8.26(1H、s)、8.14(1H、d)、8.10(2H、s)、7.88(1H、d)、7.15(1H、brs)、4.14(2H、q)、1.40(3H、t)。
合成36
4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-034)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(塩化スルフリル、イソプロピルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸から3段階で製造)を用いた以外はAAA-001における段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-034)(35mg、最終段階に関して38%)を製造した。m/z400[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.80(1H、brs)、10.69(1H、s)、8.39(1H、d)、8.22(1H、d)、7.94(2H、m)、7.87(2H、m)、5.06(1H、m)、1.28(6H、d)。
合成37
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-035)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3-クロロ-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸(塩化スルフリル、ヨウ化メチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸から3段階で製造)を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-035)(5mg、最終段階に関して73%)を製造した。m/z374[M+H]+(ES+)、372[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.79(1H、bs)、10.70(1H、s)、8.44(1H、d)、8.23(1H、d)、7.96(2H、d)、7.88(2H、d)、3.98(3H、s)。
合成38
4-(3-クロロ-4-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-036)
Figure 0005778675
段階(i)3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(2)
Figure 0005778675
4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(1)(2.00g、9.70mmol)をAcOH(40mL)に溶かし、塩化スルフリル(2.37mL、29.1mmol)で処理した。混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を放冷してRTとし、水(100mL)に投入した。生成物をEtOAc(75mL)で抽出し、有機溶液を水(75mLで2回)およびブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(2)(1.87g、80%)を白色固体として得た。m/z241[M+H]+(ES+)、239[M-H]-(ES-)。
段階(ii):4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用いた以外はAAA-001における段階(iii)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(4)(178mg、22%)を製造した。m/z374[M+H]+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:11.43(1H、brs)、10.50(1H、s)、8.33(1H、d)、8.16(1H、d)、7.97(2H、m)、7.91(2H、m)、3.84(3H、s)。
段階(iii):4-(3-クロロ-4-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてシクロブチルブロマイドおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムを用い、反応を90℃で行った以外はAAA-001における段階(i)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(5)(105mg、51%)を製造した。m/z428[M+H]+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.72(1H、s)、8.40(1H、d)、8.20(1H、d)、7.90(2H、m)、7.97(2H、m)4.72(1H、m)、3.84(3H、s)、2.36(2H、m)、2.27(2H、m)、1.69(1H、m)、1.44(1H、m)。
段階(iv):4-(3-クロロ-4-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-036)
Figure 0005778675
THFに代えて1,4-ジオキサンを用いた以外はAAA-001における段階(ii)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-シクロブトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(96mg、91%)を製造した。m/z412[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.81(1H、brs)、10.70(1H、s)、8.41(1H、d)、8.20(1H、d)、7.95(2H、m)、7.88(2H、m)、4.73(1H、m)、2.36(2H、m)、2.27(2H、m)、1.69(1H、m)、1.44(1H、m)。
合成39
4-(4-(tert-ブトキシ)-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-037)
Figure 0005778675
段階(i)において4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチルに代えて4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(合成38段階(i)および(ii))を用いた以外はAAA-031と実質的に同じ方法で、4-(4-(tert-ブトキシ)-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-037)(27mg、最終段階に関して39%)を製造した。m/z416[M+H]+(ES+)、414[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.77(1H、s)、10.69(1H、s)、8.40(1H、d)、8.21(1H、d)、7.95(2H、m)、7.88(2H、m)、1.48(9H、s)。
合成40
4-(4-(tert-ブトキシ)-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-038)
Figure 0005778675
段階(i)において4-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチルに代えて4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外はAAA-031と実質的に同じ方法で、4-(4-(tert-ブトキシ)-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-038)(10mg、最終段階に関して32%)を製造した。4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチルは、段階(ii)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外は合成38段階(i)および(ii)と実質的に同様にして製造した。m/z430[M+H]+(ES+)、428[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、d4-MeOH)δ:8.30(1H、d)、8.20(1H、d)、7.95(1H、d)、7.68-7.65(2H、m)、2.60(3H、s)、1.54(9H、s)。
合成41
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-039)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-エトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、段階(ii)においてTHFに代えて1,4-ジオキサン(5mL)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-039)(36mg、最終段階に関して53%)を製造した。m/z402[M+H]+(ES+)、400[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.65(1H、brs)、10.59(1H、s)、8.42(1H、d)、8.23(1H、d)、7.88(1H、d)、7.74-7.68(2H、m)、4.20(2H、q)、2.55(3H、s)、1.42(3H、t)。
合成42
4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-040)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、段階(ii)においてTHFに代えて1,4-ジオキサン(5mL)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-040)(36mg、最終段階に関して65%)を製造した。m/z416[M+H]+(ES+)、414[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.57(1H、brs)、10.56(1H、s)、8.39(1H、d)、8.22(1H、d)、7.88(1H、d)、7.73-7.67(2H、m)、5.06(2H、sep)、2.54(3H、s)、1.29(6H、d)。
合成43
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-041)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-メトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、段階(ii)においてTHFに代えて1,4-ジオキサン(2.5mL)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-041)(28mg、最終段階に関して57%)を製造した。m/z388[M+H]+(ES+)、386[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.62(1H、brs)、10.59(1H、s)、8.43(1H、d)、8.23(1H、d)、7.88(1H、d)、7.73-7.67(2H、m)、3.97(3H、s)、2.54(3H、s)。
合成44
4-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-042)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-ブロモ-4-エトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸(臭素/酢酸、ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸から3段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用い、段階(ii)においてTHFに代えて1,4-ジオキサン(2.5mL)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で4-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-042)(35mg、最終段階に関して60%)を製造した。m/z434[M+H]+(ES+)、432[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.81(1H、brs)、10.71(1H、s)、8.56(1H、d)、8.26(1H、d)、7.96(2H、d)、7.88(2H、d)、4.18(2H、q)、1.43(3H、t)。
合成45
4-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-043)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化シクロブチルに代えてヨウ化シクロペンチルを用いた以外はAAA-036と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-043)(20mg、最終段階に関して26%)を製造した。m/z426[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.71(1H、brs)、10.69(1H、s)、8.40(1H、d)、8.22(1H、d)、7.96(2H、m)、7.88(2H、m)、5.27(1H、q)、1.86(4H、m)、1.75(2H、m)、1.59(2H、m)。
合成46
4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-044)
Figure 0005778675
段階(i):3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸(2)
Figure 0005778675
3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸(1)(6.61g、32.6mmol)のDCM(50mL)中混合物を窒素下に0℃で撹拌しながら、それにトリブロモボラン(7.86mL、82mmol)を滴下した。得られた橙赤色混合物を同じ温度で2時間撹拌し、氷/ブライン(250mL)に少量ずつ投入した。水相をEtOAcで抽出し(150mLで2回)、合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸(2)(5.11g、79%)を得た。m/z187[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.69(1H、brs)、10.14(2H、brs)、7.35(1H、d)、7.32(1H、d)。
段階(ii):3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(3)
Figure 0005778675
3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸(2)(3.16g、16.76mmol)およびクロロトリメチルシラン(6.36mL、50.3mmol)のMeOH(50mL)中溶液を50℃で窒素下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブライン(75mL)とEtOAc(75mL)との間で分配した。The有機層をブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(3)を得た(3.26g、13.68mmol、収率82%):m/z201[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.17(2H、brs)、7.38(1H、d)、7.35(1H、d)、3.78(3H、s)。
段階(iii):3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(3)(300mg、1.48mmol)、ヨードシクロペンタン(558μL、4.44mmol)および炭酸カルシウム(614mg、4.44mmol)のDMF(10mL)中混合物を70℃で46時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、1M HCl(75mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し(75mLで2回)、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)安息香酸メチル(4)(427mg、1.26mmol、収率85%)を得た。m/z339[M+H]+(ES+);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.66(1H、d)、7.45(1H、d)、5.05-4.98(1H、m)、4.87-4.83(1H、m)、3.89(3H、s)、1.95-1.55(16H、m)。
段階(iv):3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)安息香酸(5)
Figure 0005778675
THFに代えて1,4-ジオキサン(10mL)を用いた以外はAAA-001における段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)安息香酸(5)(380mg、99%)を3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)安息香酸メチル(4)(400mg、1.18mmol)から製造した。m/z323[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.07(1H、brs)、7.52(1H、d)、7.45(1H、d)、4.97-4.91(2H、m)、1.99-1.90(2H、m)、1.70-1.57(14H、m)。
段階(v):4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(7)
Figure 0005778675
AAA-001における段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(7)(155mg、49%)を3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)安息香酸(5)(200mg、0.616mmol)から製造した。m/z458[M+H]+(ES+)、456[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.06(2H、d)、7.84(1H、brs)、7.71(2H、d)、7.38(2H、d)、5.02(1H、m)、4.88(1H、m)、3.92(3H、s)、1.95-1.63(16H、m)。
段階(vi):4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-044)
Figure 0005778675
THFに代えて1,4-ジオキサン(2.5mL)を用いた以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-044)(55mg、72%)を4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(7)(75mg、0.16mmol)から製造した。m/z442[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.74(1H、brs)、10.45(1H、s)、7.94(2H、d)、7.88(2H、d)、7.69(1H、d)、7.52(1H、d)、4.97(2H、m)、1.99-1.93(2H、m)、1.73-1.48(14H、m)。
合成47
4-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンズアミド)安息香酸(AAA-045)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化シクロペンチルに代えてベンジルブロマイドを用い、段階(v)において撹拌を40℃で行った以外はAAA-044と実質的に同じ方法で、4-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンズアミド)安息香酸(AAA-045)(48mg、最終段階に関して96%)を製造した。m/z486[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.76(1H、brs)、10.51(1H、s)、7.95(2H、m)、7.89(2H、m)、7.74(2H、d)、7.52(2H、d)、7.44-7.32(8H、m)、5.31(2H、s)、5.11(2H、s)。
合成48
4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-046)
Figure 0005778675
段階(v)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(メタノールおよびクロロトリメチルシランとの反応によって4-アミノ-2-メチル安息香酸から製造)を用いた以外はAAA-044と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-046)(65mg、最終段階に関して85%)を製造した。m/z456[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.63(1H、brs)、10.33(1H、s)、7.86(1H、d)、7.72-7.68(3H、m)、7.52(1H、d)、4.98(2H、m)、2.54(3H、s)、1.99-1.91(2H、m)、1.78-1.58(14H、m)。
合成49
4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-047)
Figure 0005778675
段階(i):4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(1)(生成物段階ii、合成46(2.00g、9.87mmol)および炭酸カルシウム(1.50g、10.9mmol)のDMF(10mL)中懸濁液を5から10℃で撹拌しながら、それに(ブロモメチル)ベンゼン(1.41mL、11.9mmol)を滴下した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、1M HCl(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。相を分離し、有機溶液を水で洗浄し(40mLで2回)、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、0から50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(2)(1.66g、収率54%)を得た。m/z291[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.50(1H、s)、7.49(2H、m)、7.46(1H、d)、7.40-7.33(4H、m)、5.14(2H、s)、3.82(3H、s)。
段階(ii):4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(2)(300mg、1.03mmol)、シクロヘキサノール(434μL、4.10mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.08g、4.10mmol)のTHF(5mL)中混合物を撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート(807μL、4.10mmol)を滴下し、混合物をRTで20時間撹拌した。MeOH(10mL)で反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、0から20%EtOAc/イソ-ヘキサン)によって精製して、4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)安息香酸メチル(2)(350mg、9%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.66(1H、d)、7.51(3H、m)、7.38-7.33(3H、m)、5.14(2H、s)、4.38(1H、m)3.90(3H、s)2.01(2H、m)、1.80(2H、m)、1.62-1.50(3H、m)、1.45-1.35(3H、m)。
段階(iii):4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)安息香酸(4)
Figure 0005778675
THFに代えて1,4-ジオキサン(5mL)を用いた以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)安息香酸(4)(329mg、97%)を4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)安息香酸メチル(3)(350mg、0.934mmol)から製造した。m/z359[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.19(1H、s)、7.51(2H、m)、7.48(2H、m)、7.42-7.33(3H、m)、5.10(2H、s)、4.51(1H、m)、1.94(2H、m)、1.72(2H、m)、1.59-1.49(3H、m)、1.46-1.27(3H、m)。
段階(iv):4-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(6)
Figure 0005778675
AAA-001についての段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(6)(323mg、70%)を4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)安息香酸(4)(325mg、0.901mmol)から製造した。m/z494[M+H]+(ES+);1H NMR(400-MHz、DMSO-d6)δ:10.51(1H、brs)、7.97(2H、d)、7.91(2H、d)、7.68(1H、d)、7.58(1H、d)、7.50(2H、m)、7.42-7.36(3H、m)、5.12(2H、s)、4.57(1H、m)、3.84(3H、s)、1.98(2H、m)、1.73(2H、m)、1.62-1.51(3H、m)、1.47-1.31(3H、m)。
段階(v):4-(3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(7)
Figure 0005778675
4-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(6)(20mg、40μmol)のTFA(3mL)中混合物を撹拌しながら、それに45%臭化水素/酢酸(26μL、0.20mmol)を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を水(15mL)とEtOAc(15mL)との間で分配し、相を分離した。有機溶液を水(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、4-(3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(7)を得た(16mg、92%)。m/z402[M-H]-(ES-);1H NMR(400-MHz、DMSO-d6)δ:10.37(1H、s)、7.94(4H、m)、7.68(1H、d)、7.54(1H、d)、4.40(1H、m)、3.84(3H、s)、1.94(2H、m)、1.83-1.73(2H、m)、1.57-1.45(3H、m)、1.40-1.20(3H、m)。
段階(vi):4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(8)
Figure 0005778675
4-(3-クロロ-5-(シクロヘキシルオキシ)-4-ヒドロキシベンズアミド)安息香酸メチル(7)(65mg、161μmol)、シクロヘキサノール(34μL、0.32mmol)およびトリフェニルホスフィン(84mg、0.32mmol)のTHF(2mL)中混合物を撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート(63μL、0.32mmol)を滴下し、得られた黄色混合物をRTで20時間撹拌した。MeOH(5mL)で反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から15%EtOAc/イソ-ヘキサン)によって精製して、所望の4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(8)を得た(80mg、100%)。m/z486[M+H]+(ES+);1H NMR(400-MHz、DMSO-d6)δ:10.48(1H、s)、7.97(2H、d)、7.91(2H、d)、7.67(1H、d)、7.53(1H、d)、4.53(1H、m)、4.36(1H、m)、3.84(3H、m)、1.92(4H、m)、1.80-1.70(4H、m)、1.60-1.40(6H、m)、1.30-1.05(6H、m)。
段階(vii):4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-047)
Figure 0005778675
THFに代えて1,4-ジオキサン(6mL)を用いた以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-047)(15mg、19%)を4-(3-クロロ-4,5-ビス(シクロヘキシルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(8)(80mg、0.17mmol)から製造した。m/z470[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.72(1H、brs)、10.44(1H、s)、7.94(2H、d)、7.87(2H、d)、7.67(1H、d)、7.53(1H、d)、4.53(1H、m)、4.36(1H、m)、1.98-1.82(4H、m)、1.80-1.65(4H、m)、1.58-1.20(12H、m)。
合成50
4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)安息香酸(AAA-048)
Figure 0005778675
Figure 0005778675
段階(i):3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロ安息香酸(3)
Figure 0005778675
3-クロロ-4,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(1)(500mg、2.47mmol)のトルエン(10mL)中溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(2)(5.92mL、24.7mmol)を加え、反応混合物をRTで窒素下に21時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から20%EtOAc/イソ-ヘキサン)によって精製してビス-アルキル化中間体を得て、それを1,4-ジオキサン/水(20mL、1:1)に溶かし、水酸化リチウム(591mg、24.7mmol)で処理した。混合物をRTで18時間撹拌した。混合物を10%クエン酸水溶液(100mL)に投入し、沈澱を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロ安息香酸(2)を得た(534mg、70%)。m/z299[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.13(1H、brs)、7.67(1H、s)、7.53(1H、s)、1.39(9H、s)、1.32(9H、s)。
段階(ii):4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用い、DIPEAに代えてTEA(579μL、4.16mmol)を塩基として用いた以外はAAA-019における段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)安息香酸メチル(5)(185mg、50%)を3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロ安息香酸(3)(250mg、0.831mmol)から製造した。m/z432[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.54(1H、s)、7.96(2H、d)、7.91(2H、d)、7.86(1H、d)、7.60(1H、d)、3.84(3H、s)、1.41(9H、s)、1.32(9H、s)。
段階(iii):4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)安息香酸(AAA-048)
Figure 0005778675
THFに代えて1,4-ジオキサン(6mL)を用いた以外はAAA-001における段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)安息香酸(AAA-048)(110mg、64%)を4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)安息香酸メチル(5)(175mg、0.403mmol)から製造した。m/z418[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.78(1H、brs)。10.49(1H、s)、7.93(2H、d)、7.87(2H、d)、7.85(1H、d)、7.59(1H、d)、1.40(9H、s)、1.34(9H、s)。
合成51
4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-049)
Figure 0005778675
段階(ii)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外はAAA-048と実質的に同じ方法で、4-(3,4-ジ-tert-ブトキシ-5-クロロベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-049)(86mg、最終段階に関して49%)を製造した。m/z432[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.60(1H、brs)、10.38(1H、s)、7.86(2H、m)、7.72(1H、brd)、7.70(1H、brs)、7.60(1H、d)、2.45(3H、s)、1.41(9H、s)、1.32(9H、s)。
合成52
4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-050)
Figure 0005778675
シクロペンチルヨージドに代えてイソプロピルブロマイドを用い、段階(iii)において反応を80℃で行った以外はAAA-044と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-050)(134mg、最終段階に関して74%)を製造した。m/z390[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.78(1H、brs)、10.46(1H、s)、7.94(2H、d)、7.87(2H、d)、7.68(1H、d)、7.54(1H、d)、4.76(1H、m)、4.59(1H、m)、1.33(6H、d)、1.28(6H、d)。
合成53
4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-051)
Figure 0005778675
シクロペンチルヨージドに代えてイソプロピルブロマイドを用い、段階(iii)において反応を80℃で行い、段階(v)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外はAAA-044と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-051)(103mg、最終段階に関して48%)を製造した。m/z404[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.62(1H、brs)、10.34(1H、s)、7.87(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.68(2H、d)、7.54(1H、d)、4.76(1H、m)、4.59(1H、m)、2.54(3H、s)、1.33(6H、d)、1.28(6H、d)。
合成54
4-(3,5-ジブロモ-4-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-052)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3,5-ジブロモ-4-イソプロポキシ安息香酸(イソプロピルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジブロモ-4-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-052)(166mg、最終段階に関して56%)を製造した。m/z470[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.61(1H、brs)、10.47(1H、s)、8.25(2H、s)、7.87(1H、m)、7.71(1H、m)、7.68(1H、m)、4.75(1H、m)、2.54(3H、s)、1.35(6H、d)。
合成55
4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-053)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3,5-ジブロモ-4-エトキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で4-(3,5-ジブロモ-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-053)(57mg、最終段階に関して64%)を製造した。m/z456[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.64(1H、brs)、10.48(1H、s)、8.25(2H、s)、7.87(1H、m)、7.71(1H、m)、7.67(1H、m)、4.10(2H、q)、2.54(3H、s)、1.43(3H、t)。
合成56
4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-054)
Figure 0005778675
段階(iii)において4-アミノ安息香酸メチル、オキサリルクロライド、DIPEAおよびDMFに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチル、HATUおよびDIPEAを用いた以外はAAA-001と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-054)(137mg、最終段階に関して46%)を製造した。m/z406[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.63(1H、brs)、10.46(1H、s)、8.07(2H、s)、7.87(1H、m)、7.72-7.68(2H、m)、5.02(1H、m)、2.54(3H、s)、1.91-1.78(6H、m)、1.63-1.60(2H、m)。
合成57
4-(3,5-ジクロロ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-055)
Figure 0005778675
段階(i)においてシクロペンチルブロマイドに代えてヨウ化メチルを用い、段階(iii)において4-アミノ安息香酸メチル、オキサリルクロライド、DIPEAおよびDMFに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチル、HATUおよびDIPEAを用いた以外はAAA-001と実質的に同じ方法で4-(3,5-ジクロロ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-055)(53mg、最終段階に関して18%)を製造した。m/z352[M-H]-(ES-)、354[M+H]+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.65(1H、brs)、10.48(1H、s)、8.09(2H、s)、7.87(1H、m)、7.73-7.68(2H、m)、3.91(3H、s)、2.89(3H、s)。
合成58
4-(4-tert-ブトキシ-3,5-ジクロロベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-056)
Figure 0005778675
段階(i)において5当量のN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタールを3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルと反応させ、段階(ii)において生成物を4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルと反応させた以外はAAA-048と実質的に同じ方法で4-(4-tert-ブトキシ-3,5-ジクロロベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-056)(73mg、最終段階に関して24%)を製造した。m/z394[M-H]-(ES-)、396[M+H]+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.64(1H、brs)、10.48(1H、s)、8.07(2H、s)、7.87(1H、m)、7.72-7.68(2H、m)、2.54(3H、s)、1.50(9H、s)。
合成59
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-057)
Figure 0005778675
段階(i):2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸tert-ブチル(2)
Figure 0005778675
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(1)(250mg、1.27mmol)のトルエン(7.5mL)中溶液に80℃で1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(608μL、2.54mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、追加量の1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(608μL、2.54mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、水(10mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸tert-ブチル(2)(271mg、78%)を淡黄色固体として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階(ii):4-アミノ-2-メトキシ安息香酸tert-ブチル(3)
Figure 0005778675
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸tert-ブチル(2)(271mg、1.07mmol)をMeOH(270mL)に溶かし、流量1mL/分にて25℃で全H2モード下にThales「H-cube」カートリッジ(10%Pd/C)を通過させた。溶媒を減圧下に除去して、4-アミノ-2-メトキシ安息香酸tert-ブチル(3)(234mg、92%)を淡黄色固体として得た。m/z222[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.41(1H、d)、6.16(1H、d)、6.09(1H、dd)、5.82(2H、brs)、3.68(3H、s)、1.45(9H、s)。
段階(iii):4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メトキシ安息香酸tert-ブチル(5)
Figure 0005778675
DCM(5mL)中の3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸(4)(75mg、0.32mmol)にオキサリルクロライド(56μL、0.64mmol)を滴下し、次にDMF 1滴を加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM(5mL)に溶かし、TEA(133μL、957μmol)を加えた。混合物を4-アミノ-2-メトキシ安息香酸tert-ブチル(3)(71mg、0.32mmol)に加え、RTで16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)および1M HCl(5mL)の順で洗浄し、有機相を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メトキシ安息香酸tert-ブチル(5)(59mg、42%)を白色固体として得た。m/z384[M-tBu+2H]+(ES+);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.51(1H、s)、8.09(2H、s)、7.63(1H、d)、7.60(1H、d)、7.43(1H、dd)、4.15(2H、q)、3.81(3H、s)、1.51(9H、s)、1.41(3H、t)。
段階(iv):4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-057)
Figure 0005778675
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-メトキシ安息香酸tert-ブチル(5)(55mg、0.13mmol)のDCM(5mL)中溶液を冷却して0℃とし、1M三塩化ホウ素のDCM中溶液(349μL、349μmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間、次にRTで2時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水(0.5mL)および飽和NaHCO3水溶液(2mL)を加えた。得られた白色沈澱を濾過によって回収し、水(2mL)で洗浄した。固体を乾燥させ、5%AcOH/THFで溶離を行うSAXでの捕捉・放出によって精製して、4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-057)(11mg、24%)を白色固体として得た。m/z370[M+H]+(ES+)、368[M-H]-(ES-);1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.51(1H、s)、8.06(2H、s)、7.76(1H、d)、7.48(1H、d)、7.28(1H、dd)、4.14(2H、q)、1.91(1H、s)、1.40(3H、t)、1.35(1H、s)。
合成60
4-(3,5-ビス(シクロペンチルオキシ)-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-058)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,5-ビス(シクロペンチルオキシ)-4-エトキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、シクロペンチルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムとの順次の反応によって3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルから3段階で製造)を用いた以外はAAA-001における段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3,5-ビス(シクロペンチルオキシ)-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-058)(75mg、最終段階に関して55%)を製造した。m/z454[M+H]+(ES+)、452[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.12(2H、d)、7.83(1H、s)、7.75(2H、d)、7.04(2H、s)、4.87(2H、m)、4.06(2H、q)、2.00-1.50(16H、m)、1.35(3H、t)。
合成61
4-(3,4,5-トリイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-059)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,4,5-トリイソプロポキシ安息香酸(2-ブロモプロパンと塩基、次に水酸化リチウムとの順次の反応によって3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルから2段階で製造)を用いた以外はAAA-001における段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(3,4,5-トリイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-059)(194mg、最終段階に関して91%)を製造した。m/z416[M+H]+(ES+)、414[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.13(2H、d)、7.87(1H、s)、7.75(2H、d)、7.08(2H、s)、4.64(2H、7重線)、4.46(1H、7重線)、1.36(12H、d)、1.32(6H、d)。
合成62
4-(3,4,5-トリ-tert-ブトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-060)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3,4,5-トリ-tert-ブトキシ安息香酸(1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと次に水酸化リチウムとの順次の反応によって3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルから2段階で製造)を用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で4-(3,4,5-トリ-tert-ブトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-060)(53mg、最終段階に関して84%)を製造した。m/z458[M+H]+(ES+)、456[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.12(2H、d)、7.84(1H、s)、7.75(2H、d)、7.30(2H、s)、1.38(27H、s)。
合成63
4-(4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-061)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸を用い、4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、4-(4-エトキシ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-061)(30mg、最終段階に関して31%)を製造した。m/z416(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO)12.60(1H、bs)、10.19(1H、s)、7.86(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.23(2H、s)、4.67-4.61(2H、m)、3.99(2H,q)、2.53(3H、s)、1.29(12H、d)、1.25(3H、t)。
合成64
4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-062)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3,5-ジイソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸(ヨウ化メチルと塩基、イソプロピルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルから3段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-062)(223mg、最終段階に関して77%)を製造した。m/z388[M+H]+(ES+)、386[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.77(1H、brs)、10.32(1H、s)、7.92(2H、d)、7.87(2H、d)、7.24(2H、s)、7.88(2H、d)、4.66(2H、sep)、3.73(3H、s)、1.30(12H、d)。
合成65
4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-063)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3,5-ジイソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸を用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-063)(207mg、最終段階に関して69%)を製造した。m/z402[M+H]+(ES+)、400[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.62(1H、brs)、10.21(1H、s)、7.86(1H、d)、7.73-7.66(2H、m)、7.25(2H、s)、4.66(2H、sep)、3.74(3H、s)、2.54(3H、s)、1.30(12H、d)。
合成66
4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-064)
Figure 0005778675
段階(i):4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure 0005778675
3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシ安息香酸(1)(300mg、1.06mmol)、4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル(2)(189mg、1.12mmol)およびTEA(149μL、1.06mmol)のEtOAc(2.5mL)中混合物をT3P(50重量%EtOAc溶液、1.69mL、2.66mmol)で処理した。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、放冷してRTとした。混合物をDCM(5mL)で希釈し、1M HCl(5mL)および飽和NaHCO3(5mL)の順で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0から30%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸メチル(3)(326mg、56%)を得た。m/z434[M+H]+(ES+)、432[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.93(1H、t)、7.82(1H、brs)、7.73(1H、dd)、7.27(1H、dd)、7.04(2H、s)、4.60(2H、sep)、4.09(2H、q)、3.91(3H、s)、1.39-1.34(15H、m)。
段階(ii)4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-064)
Figure 0005778675
4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロベンゾエート(3)(320mg、0.740mmol)のTHF(5mL)中溶液に2M水酸化リチウム(554μL、1.11mmol)を加え、混合物をRTで20時間撹拌した。混合物を1M HCl(5mL)とDCM(10mL)との間で分配し、相を分離した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から20%IPA/イソヘキサン)によって精製し、4-(3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-064)を白色固体として得た(176mg、56%)。m/z420[M+H]+(ES+)、418[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.03(1H、brs)、10.45(1H、s)、7.88(1H、t)、7.81(1H、dd)、7.61(1H、dd)、7.22(2H、s)、4.65(2H、sep)、4.00(2H、q)、1.29(12H、d)、1.26(3H、t)。
合成67
6-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ニコチン酸(AAA-065)
Figure 0005778675
段階(iii)において3,5-ジクロロ-4-(シクロペンチルオキシ)安息香酸に代えて3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、4-アミノ安息香酸メチルに代えて6-アミノニコチン酸メチルを用い、TEAに代えてピリジンを用い、段階(iv)においてTHFに代えて1,4-ジオキサンを用いた以外はAAA-001についての段階(iii)および(iv)と実質的に同じ方法で、6-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ニコチン酸(AAA-065)(65mg、最終段階に関して48%)を製造した。m/z375[M+H]+(ES+)、373[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.24(1H、brs)、11.54(1H、s)、8.90(1H、dd)、8.48(1H、d)、8.39-8.24(3H、m)、3.97(3H、s)。
合成68
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-066)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用い、DIPEAに代えてTEAを用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-066)(30mg、最終段階に関して42%)を製造した。m/z392[M+H]+(ES+)、390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.11(1H、brs)、10.85(1H、s)、8.43(1H、d)、8.22(1H、d)、7.89(1H、t)、7.79(1H、dd)、7.61(1H、dd)、3.98(3H、s)。
合成69
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-3-フルオロ安息香酸(AAA-067)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-3-フルオロ安息香酸メチルを用い、DIPEAに代えてTEAを用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-3-フルオロ安息香酸(AAA-067)(11mg、最終段階に関して31%)を製造した。m/z392[M+H]+(ES+)、390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.35(1H、brs)、10.62(1H、s)、8.42(1H、d)、8.24(1H、d)、7.83-7.73(3H、m)、3.98(3H、s)。
合成70
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-068)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いた以外はAAA-064についてと実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-068)(11mg、最終段階に関して31%)を製造した。m/z404[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.06(1H、brs)、10.83(1H、s)、8.41(1H、d)、8.21(1H、d)、7.90(1H、t)、7.80(1H、dd)、7.61(1H、dd)、4.20(2H、q)、1.41(3H、t)。
合成71
4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-069)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いた以外はAAA-064についてと実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-069)(155mg、最終段階に関して67%)を製造した。m/z418[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.02(1H、brs)、10.81(1H、s)、8.38(1H、d)、8.21(1H、d)、7.90(1H、t)、7.80(1H、dd)、7.61(1H、dd)、5.06(1H、sep)、1.28(6H、d)。
合成72
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-070)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジイソプロポキシ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(H2SO4およびMeOHによる処理によって4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルから製造)を用いた以外はAAA-064についてと実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-070)(73mg、最終段階に関して58%)を製造した。m/z388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.77(1H、brs)、11.39(1H、brs)、10.65(1H、s)、8.43(1H、d)、8.22(1H、d)、7.80(1H、d)、7.51(1H、d)、7.31(1H、dd)、3.99(3H、s)。
合成73
4-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-071)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-ブロモ-4-エトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-071)(20mg、最終段階に関して52%)を製造した。m/z446および448[M+H]+(ES+)、444および446[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.66(1H、brs)、10.60(1H、s)、8.56(1H、d)、8.26(1H、d)、7.88(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.68(1H、d)4.17(2H、q)、2.55(3H、s)1.43(3H、t)。
合成74
4-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-072)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-ブロモ-4-エトキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-072)(95mg、最終段階に関して64%)を製造した。m/z451[M+H]+(ES+)、449[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.08(1H、brs)、10.85(1H、s)、8.56(1H、d)、8.26(1H、d)、7.92(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.63(1H、dd)、4.18(2H、q1.44(3H、t)。
合成75
4-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロベンズアミド)安息香酸(AAA-073)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて4-エトキシ-3,5-ジフルオロ安息香酸(BBr3、ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3,5-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸から3段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用い、DIPEAに代えてTEAを用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロベンズアミド)安息香酸(AAA-073)(74mg、最終段階に関して80%)を製造した。m/z322[M+H]+(ES+)、320[M-H]-(ES)-.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.82(1H、brs)、10.53(1H、s)、7.98-7.93(2H、m)、7.92-7.87(2H、m)、7.84-7.76(2H、m)、4.30(2H、q)、1.34(3H、t)。
合成76
4-(3-クロロ-5-フルオロ-4-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-074)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて4-(3-クロロ-5-フルオロ-4-イソプロポキシ安息香酸(BBr3、イソプロピルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシ安息香酸から3段階で製造)を用い、DIPEAに代えてTEAを用いた以外はAAA-019についてと実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-フルオロ-4-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-074)(52mg、最終段階に関して12%)を製造した。m/z366[M+H]+(ES+)、364[M-H]-(ES)-.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.75(1H、brs)、10.44(1H、s)、7.99-7.96(1H、m)、7.91-7.83(2H、m)、7.69(2H、m)、4.58(1H、sep)、2.52(3H、s)、1.33(6H、d)。
合成77
4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-075)
Figure 0005778675
段階(i):4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-イソプロポキシ安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイドを用いた以外はAAA-001における段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-イソプロポキシ安息香酸メチル(2)(3.00g、94%)を4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(1)(合成49(2.73g、9.33mmol)から製造した。m/z335[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.68(1H、d)、7.56-7.47(3H、m)、7.43-7.28(3H、m)、5.12(2H、s)、4.66(1H、sep)、3.90(3H、s)、1.38(6H、d)。
段階(ii):3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシ安息香酸メチル(3)
Figure 0005778675
4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-イソプロポキシ安息香酸メチル(2)(3.00g、8.96mmol)をMeOH(100mL)、DCM(10mL)およびAcOH(0.1mL)の混合物に溶かし、溶液を流量1mL/分にて25℃でH2(全H2モード)下にThales「H-cube」カートリッジ(10%Pd/C)に通過させた。溶媒を減圧下に除去して、3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシ安息香酸メチル(3)(2.03g、89%)を得た。m/z245[M+H]+(ES+)、243[M-H]-(ES-)。
段階(iii):3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてヨウ化メチルを用い、混合物をRTで18時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(4)(1.06g、95%)を3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-イソプロポキシ安息香酸メチル(3)(1.00g、4.09mmol)から製造した。
段階(iv):3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸(5)
Figure 0005778675
水に代えてMeOHを、溶液が生成するまで滴下した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸(5)(0.93g、89%)を3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(4)(1.06g、4.10mmol)から製造した。m/z243[M-H]-(ES-)。
段階(v):4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(7)
Figure 0005778675
3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸(5)(250mg、1.02mmol)、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(6)(177mg、1.07mmol)およびTEA(150μL、1.07mmol)のEtOAc(2.5mL)中混合物をT3P(50%EtOAc中溶液)(1.63mL、2.55mmol)で処理し、混合物を60℃で5時間加熱した。混合物をDCM(5mL)で希釈し、1M HCl(5mL)と次に飽和NaHCO3溶液(5mL)で洗浄した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(7)(167mg、40%)を得た。m/z392[M+H]+(ES+)、390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.98(1H、d)、7.78(1H、s)、7.59-7.50(2H、m)、7.40(2H、dd)、4.67(1H、sep)、3.94(3H、s)、3.89(3H、s)、2.62(3H、s)、1.40(6H、d)。
段階(vi):4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-075)
Figure 0005778675
溶液が生成するまでMeOHを滴下し、混合物を40℃で18時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-075)(94mg、57%)を4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(7)(167mg、4.10mmol)から製造した。m/z378[M+H]+(ES+)、376[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.63(1H、brs)、10.34(1H、s)、7.86(1H、d)、7.75-7.63(3H、m)、7.57(1H、d)、4.77(1H、sep)、3.83(3H、s)、2.53(3H、s)、1.34(6H、d)。
合成78
4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-076)
Figure 0005778675
段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-076)(47mg、最終段階に関して56%)を製造した。m/z364[M+H]+(ES+)、362[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.78(1H、brs)、10.47(1H、s)、7.94(2H、d)、7.88(2H、d)、7.69(1H、d)、7.58(1H、d)、4.78(1H、sep)、3.83(3H、s)、1.33(6H、d)。
合成79
4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-077)
Figure 0005778675
段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-077)(116mg、最終段階に関して76%)を製造した。m/z380[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.03(1H、brs)、10.60(1H、s)、7.90(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.69(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.57(1H、d)、4.78(1H、sep)、3.85(3H、s)、1.35(6H、d)。
合成80
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-078)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ安息香酸メチルをに代えて用いた以外は4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-078)(145mg、最終段階に関して80%)を製造した。m/z378[M+H]+(ES+)、376[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.77(1H、brs)、10.46(1H、s)、7.97-7.90(2H、m)、7.90-7.84(2H、m)、7.68(1H、d)、7.55(1H、d)、4.75(1H、sep)、4.11(2H、q)、1.35-1.28(9H、m)。
合成81
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-079)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-079)(120mg、最終段階に関して78%)を製造した。m/z394[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.02(1H、brs)、10.60(1H、s)、7.90(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.69(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.55(1H、d)、4.76(1H、sep)、4.13(2H、q)、1.38-1.27(9H、m)。
合成82
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-080)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-080)(155mg、最終段階に関して74%)を製造した。m/z392[M+H]+(ES+)、390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.64(1H、brs)、10.34(1H、s)、7.86(1H、d)、7.74-7.63(3H、m)、7.55(1H、d)、4.75(1H、sep)、4.10(2H、q)、2.52(3H、s)、1.37-1.26(9H、m)。
合成83
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-081)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-081)(29mg、最終段階に関して37%)を製造した。m/z394[M+H]+(ES+)、392[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.78(1H、brs)、11.40(1H、brs)、10.40(1H、s)、7.77(1H、d)、7.67(1H、d)、7.52(2H、dd)、7.30(1H、dd)、4.77(1H、sep)、4.12(2H、q)、1.37-1.28(9H、m)。
合成84
6-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)ピリダジン-3-カルボン酸(AAA-082)
Figure 0005778675
段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて6-アミノピリダジン-3-カルボン酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、6-(3-クロロ-4-エトキシ-5-イソプロポキシベンズアミド)ピリダジン-3-カルボン酸(AAA-082)(25mg、最終段階に関して43%)を製造した。m/z380[M+H]+(ES+)、378[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.73(1H、brs)、11.91(1H、s)、8.55(1H、d)、8.26(1H、d)、7.79(2H、dd)、4.85(1H、sep)、4.14(2H、q)、1.42-1.27(9H、m)。
合成85
4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-083)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてヨウ化メチルRTでを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えて60℃でイソプロピルブロマイドを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-083)(116mg、最終段階に関して55%)を製造した。m/z364[M+H]+(ES+)、362[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.76(1H、brs)、10.50(1H、s)、8.03-7.80(4H、m)、7.70(1H、d)、7.56(1H、d)、4.59(1H、sep)、3.92(3H、s)、1.27(6H、d)。
合成86
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-084)
Figure 0005778675
3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシ安息香酸(塩化スルフリル、ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸メチルから3段階で製造)を用い、段階(i)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-084)(16mg、最終段階に関して46%)を製造した。m/z350[M+H]+(ES+)、348[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.75(1H、brs)、10.48(1H、s)、7.91(4H、dd)、7.70(1H、d)、7.57(1H、d)、4.09(2H、q)、3.92(3H、s)、1.31(3H、t)。
合成87
4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-085)
Figure 0005778675
段階(i)において3,5-ジクロロ-4-エトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシ安息香酸(塩化スルフリル、ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸メチルから3段階で製造)を用いた以外はAAA-019と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-エトキシ-5-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-085)(97mg、最終段階に関して52%)を製造した。m/z364[M+H]+(ES+)、362[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δδ:12.65(1H、brs)、10.39(1H、s)、7.88(1H、d)、7.76-7.66(3H、m)、7.58(1H、d)、4.10(2H、q)、3.93(3H、s)、2.55(3H、s)、1.32(3H、t)。
合成88
4-(3-クロロ-5-エトキシ-4-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-086)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてヨウ化エチルRTでを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてイソプロピルブロマイド60℃でを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-5-エトキシ-4-イソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-086)(10mg、最終段階に関して4%)を製造した。m/z378[M+H]+(ES+)、376[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.70(1H、brs)、10.39(1H、s)、7.93-7.73(4H、m)、7.61(1H、d)、7.47(1H、d)、4.51(1H、sep)、4.09(2H、q)、1.31(3H、t)、1.20(6H、d)。
合成89
4-(3-クロロ-5-エトキシ-4-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-087)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてRTでヨウ化エチルを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えて60℃でイソプロピルブロマイドを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-エトキシ-4-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-087)(129mg、最終段階に関して56%)を製造した。m/z390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.68(1H、s)、10.40(1H、s)、7.92(1H、d)、7.81-7.69(3H、m)、7.59(1H、d)、4.64(1H、sep)、4.21(2H、q)、2.58(3H、s)、1.45(3H、t)、1.33(6H、d)。
合成90
4-(3-クロロ-5-(シクロブトキシ)-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-088)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてシクロブチルブロマイドを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-(シクロブトキシ)-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-088)(112mg、最終段階に関して41%)を製造した。m/z388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.75(1H、brs)、10.46(1H、s)、7.95-7.86(4H、m)、7.71(1H、d)、7.37(1H、d)、4.85(1H、5重線)、4.14(2H、q)、2.49-2.42(2H、m)、2.19-2.01(2H、m)、1.92-1.58(2H、m)、1.33(3H、t)。
合成91
4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-089)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてブロモメチルシクロプロパンを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-エトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-089)(255mg、最終段階に関して90%)を製造した。m/z388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.76(1H、brs)、10.46(1H、s)、7.92(4H、dd)、7.70(1H、d)、7.55(1H、d)、4.17(2H、q)、4.00(2H、d)、1.34(3H、t)、1.31-1.24(1H、m)、0.66-0.55(2H、m)、0.42-0.31(2H、m)。
合成92
4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-エトキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-090)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてブロモメチルシクロプロパンを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-エトキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-090)(76mg、最終段階に関して90%)を製造した。m/z406[M+H]+(ES+)、404[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.72(1H、brs)、11.40(1H、brs)、10.39(1H、s)、7.77(1H、d)、7.68(1H、d)、7.52(2H、dd)、7.30(1H、dd)、4.17(2H、q)、4.00(2H、d)、1.34(3H、t)、1.31-1.24(1H、m)、0.68-0.54(2H、m)、0.44-0.31(2H、m)。
合成93
4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-091)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシ安息香酸(合成52)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-091)(43mg、最終段階に関して63%)を製造した。m/z408[M+H]+(ES+)、406[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.75(1H、brs)、11.40(1H、brs)、10.39(1H、s)、7.77(1H、d)、7.67(1H、d)、7.52(2H、dd)、7.30(1H、dd)、4.77(1H、sep)、4.60(1H、sep)、1.33(6H、d)、1.28(6H、d)。
合成94
4-(3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-092)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)安息香酸(BBr3、TMSClおよびMeOH、シクロブチルブロマイドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸から4段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-092)(137mg、最終段階に関して54%)を製造した。m/z414[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.76(1H、brs)、10.46(1H、s)、7.98-7.83(4H、m)、7.70(1H、d)、7.34(1H、d)、4.83(1H、5重線)、4.71(1H、5重線)、2.49-2.42(2H、m)、2.36-2.01(6H、m)、1.92-1.61(3H、m)、1.57-1.37(1H、m)。
合成95
4-(3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-093)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)安息香酸(合成94)を用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-093)(83mg、最終段階に関して99%)を製造した。m/z428[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.62(1H、brs)、10.35(1H、s)、7.87(1H、d)、7.73-7.66(3H、m)、7.35(1H、d)、4.84(1H、5重線)、4.72(1H、5重線)、2.55(3H、s)、2.49-2.41(2H、m)、2.22-2.06(6H、m)、1.84-1.65(3H、m)、1.54-1.42(1H、m)。
合成96
4-(3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-094)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)安息香酸(合成94)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4,5-ジ(シクロブチルオキシ)ベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-094)(33mg、最終段階に関して75%)を製造した。m/z432[M+H]+(ES+)、430[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.39(1H、s)、7.76(1H、d)、7.69(1H、d)、7.49(1H、d)、7.35-7.25(2H、m)、4.88-4.80(1H、m)、4.76-4.67(1H、m)、2.48-2.43(2H、m)、2.29-2.05(6H、m)、1.87-1.81(1H、m)、1.76-1.65(2H、m)、1.53-1.44(1H、m)。
合成97
4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-095)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシ安息香酸(合成52)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-095)(207mg、最終段階に関して93%)を製造した。m/z410[M+H]+(ES+)、408[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.05(1H、brs)、10.61(1H、s)、7.90(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.69(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.54(1H、d)、4.77(1H、sep)、4.61(1H、sep)、1.34(6H、d)、1.28(6H、d)。
合成98
4-(3-クロロ-5-(シクロブトキシ)-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-096)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてシクロブチルブロマイドを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-5-(シクロブトキシ)-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-096)(127mg、最終段階に関して69%)を製造した。m/z402[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.62(1H、brs)、10.35(1H、s)、7.87(1H、d)、7.76-7.66(3H、m)、7.38(1H、d)、4.86(1H、5重線)、4.14(2H、q)、2.53(3H、s)、2.50-2.43(2H、m)、2.19-2.03(2H、m)、1.84(1H、q)、1.69(1H、dq)、1.34(3H、t)。
合成99
4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-097)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてブロモメチルシクロプロパンを用い、段階(iii)においてヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-エトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-097)(105mg、最終段階に関して56%)を製造した。m/z402[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.65(1H、brs)、10.35(1H、s)、7.88(1H、d)、7.75-7.65(3H、m)、7.55(1H、d)、4.17(2H、q)、4.00(2H、d)、2.54(3H、s)、1.34(3H、t)、1.31-1.25(1H、m)、0.65-0.58(2H、m)、0.43-0.35(2H、m)。
合成100
4-(3-クロロ-5-シクロブトキシ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-098)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてシクロブチルブロマイドを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-5-シクロブトキシ-4-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-098)(232mg、最終段階に関して78%)を製造した。m/z374[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.79(1H、brs)、10.49(1H、s)、8.11-7.82(4H、m)、7.73(1H、d)、7.39(1H、d)、4.87(1H、5重線)、3.87(3H、s)、2.49-2.43(2H、m)、2.30-1.97(2H、m)、1.83(1H、q)、1.69(1H、dq)。
合成101
4-(3-クロロ-5-シクロブトキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-099)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてシクロブチルブロマイドを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-5-シクロブトキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-099)(170mg、最終段階に関して75%)を製造した。m/z388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.64(1H、brs)、10.37(1H、s)、7.88(1H、d)、7.75-7.66(3H、m)、7.39(1H、d)、4.87(1H、5重線)、3.87(3H、s)、2.53(3H、s)、2.50-2.43(2H、m)、2.19-2.05(2H、m)、1.83(1H、q)、1.76-1.62(1H、m)。
合成102
4-(3-クロロ-5-シクロブトキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-100)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えてシクロブチルブロマイドを用い、段階(v)において4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-5-シクロブトキシ-4-メトキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-100)(274mg、最終段階に関して84%)を製造した。m/z392[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.06(1H、brs)、10.62(1H、s)、7.90(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.73(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.38(1H、d)、4.87(1H、5重線)、3.87(3H、s)、2.50-2.42(2H、m)、2.20-2.05(2H、m)、1.83(1H、q)、1.69(1H、dq)。
合成103
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-101)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えて3-ブロモペンタンを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを4-アミノ安息香酸メチルに代えて用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-101)(232mg、最終段階に関して97%)を製造した。m/z390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.80(1H、brs)、10.49(1H、s)、8.01-7.84(4H、m)、7.69(1H、d)、7.55(1H、d)、4.45(1H、5重線)、3.85(3H、s)、1.79-1.61(4H、m)、0.95(6H、t)。
合成104
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-102)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えて3-ブロモペンタンを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-102)(156mg、最終段階に関して60%)を製造した。m/z404[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.63(1H、brs)、10.36(1H、s)、7.87(1H、d)、7.75-7.65(3H、m)、7.54(1H、d)、4.43(1H、5重線)、3.85(3H、s)、2.54(3H、s)、1.76-1.62(4H、m)、0.94(6H、t)。
合成105
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-103)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えて3-ブロモペンタンを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-103)(253mg、最終段階に関して90%)を製造した。m/z410[M+H]+(ES+)、408[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.03(1H、brs)、10.61(1H、s)、7.89(1H、t)、7.81(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.62(1H、dd)、7.53(1H、d)、4.44(1H、5重線)、3.85(3H、s)、1.77-1.60(4H、m)、0.94(6H、t)。
合成106
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-104)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイドに代えて2-メトキシエチルブロマイドを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-104)(18mg、最終段階に関して14%)を製造した。m/z398[M+H]+(ES+)、396[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.97(1H、brs)、10.62(1H、s)、7.89(1H、t)、7.81(1H、dd)、7.70(1H、d)、7.62(1H、dd)、7.59(1H、d)、4.33-4.23(2H、m)、3.87(3H、s)、3.78-3.69(2H、m)、3.34(3H、s)。
合成107
4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ネオペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-105)
Figure 0005778675
段階(i)においてイソプロピルブロマイド、K2CO3およびDMFに代えて(130℃、マイクロ波、20分)でネオペンチルブロマイド、Cs2CO3およびNMPを用い、段階(v)において4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075と実質的に同じ方法で、4-(3-クロロ-4-メトキシ-5-(ネオペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-105)(83mg、最終段階に関して45%)を製造した。m/z390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.45(1H、s)、7.90(4H、m)、7.71(1H、d)、7.58(1H、d)、3.91(3H、s)、3.81(2H、s)、1.06(9H、s)。
合成108
4-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-106)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて4-ブロモ-3,5-ジエトキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-106)(300mg、最終段階に関して62%)を製造した。m/z408[M+H]+(ES+)、406[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.61(1H、brs)、10.29(1H、s)、7.80-7.71(2H、m)、7.71-7.63(2H、m)、7.05(2H、s)、4.01(4H、q)、1.20(6H、t)。
合成109
4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-107)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(イソプロピルヨージドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-107)(338mg、最終段階に関して63%)を製造した。m/z436[M+H]+(ES+)、434[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.67(1H、brs)、10.33(1H、s)、7.83(2H、d)、7.75(2H、d)、7.12(2H、s)、4.65(2H、sep)、1.20(12H、d)。
合成110
4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-108)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(から2段階で製造4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸の順で処理することでイソプロピルヨージドと塩基、次に水酸化リチウム)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-108)(51mg、最終段階に関して37%)を製造した。m/z452および454[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.05(1H、brs)、10.59(1H、s)、7.91(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.62(1H、dd)、7.24(2H、s)、4.78(2H、sep)、1.34(12H、d)。
合成111
4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-109)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(イソプロピルヨージドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用い、4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸(AAA-109)(68mg、最終段階に関して55%)を製造した。m/z452[M+H]+(ES+)、450[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.75(1H、brs)、11.40(1H、brs)、10.38(1H、s)、7.79(1H、d)、7.51(1H、d)、7.30(1H、dd)、7.23(2H、s)、4.78(2H、sep)、1.34(12H、d)。
合成112
4-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-110)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて4-ブロモ-3,5-ジエトキシ安息香酸(ヨウ化エチルと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-110)(275mg、最終段階に関して56%)を製造した。m/z422[M+H]+(ES+)、420[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.45(1H、brs)、10.18(1H、s)、7.69(1H、d)、7.56-7.50(1H、m)、7.47(1H、d)、7.06(2H、s)、4.01(4H、q)、2.35(3H、s)、1.20(6H、t)。
合成113
4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-111)
Figure 0005778675
段階(v)において3-クロロ-5-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸に代えて4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(イソプロピルヨージドと塩基、次に水酸化リチウムの順で処理することで4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸から2段階で製造)を用いた以外はAAA-075についての段階(v)および(vi)と実質的に同じ方法で、4-(4-ブロモ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-111)(306mg、最終段階に関して52%)を製造した。m/z450[M+H]+(ES+)、448[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.64(1H、brs)、10.34(1H、s)、7.88(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.24(2H、s)、4.77(2H、sep)、2.54(3H、s)、1.32(12H、d)。
合成114
4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-112)
Figure 0005778675
段階(i):3,5-ジヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
硝酸テトラブチルアンモニウム(10.9g、35.7mmol)をDCM(125mL)に溶かし、TFAA(5.04mL、35.7mmol)で処理した。3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(1)(6.0g、36mmol)のDCM(100mL)中溶液を氷令しながら、温度を5℃以下に維持しつつ、それに得られた溶液を滴下した。得られた混合物を昇温させてRTとし、18時間撹拌した。混合物を、20%EtOAc/DCM(500mL)で洗浄しながらシリカで濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から5%EtOAc/DCM)によって精製して、3,5-ジヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(2)(0.36g、収率5%)を明橙赤色固体として得た。m/z212[M-H]-(ES-)。
段階(ii):3,5-ジイソプロポキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(3)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイドを用いた以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、3,5-ジイソプロポキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(3)(610mg、97%)を3,5-ジヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(2)(430mg、2.02mmol)から製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.25(2H、s)、4.66(2H、sep)、3.92(3H、s)、1.32(12H、d)。
段階(iii):4-アミノ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
3,5-ジイソプロポキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(3)(594mg、2.00mmol)をMeOH(40mL)およびギ酸(5mL)の混合物に溶かし、流量1mL/分にて40℃でH2(全H2モード)下にThales「H-cube」カートリッジ(10%Pd/C)を通過させた。溶媒を減圧下に除去して、4-アミノ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸メチル(4)(398mg、72%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.20(2H、s)、4.59(2H、sep)、4.23(2H、brs)、3.83(3H、s)、1.33(12H、d)。
段階(iv):4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
塩化銅(I)(129mg、1.31mmol)および亜硝酸tert-ブチル(155μL、1.31mmol)の脱水MeCN(2mL)中懸濁液を65℃で撹拌した。4-アミノ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸メチル(4)(233mg、0.872mmol)の脱水MeCN(1mL)中溶液を滴下した。添加完了したら、混合物を放冷してRTとし、20%HCl(5mL)に投入した。混合物をDCM(10mL)とアンモニア水(35%、5mL)との間で分配し、相を分離し、有機溶液をアンモニア溶液(17.5%、10mL)およびブライン(20mLで2回)でさらに洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸メチル(93mg、収率36%)を無色油状物として得た。m/z287[M+H]+(ES+)。
段階(v):4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(6)
Figure 0005778675
4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸メチル(5)(93mg、0.32mmol)を2M水酸化ナトリウム(1.6mL、3.2mmol)に懸濁させ、100℃で3時間撹拌した。冷却してRTとした後、1M HClを加えることで混合物を酸性とした。得られた沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(6)(60mg、収率66%)を白色固体として得た。この取得物を、精製を行わずにその後の反応段階で用いた。
段階(vi):4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸メチル(8)
Figure 0005778675
TEAに代えてDIPEAを用い、4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-064についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸メチル(8)(86mg、96%)を4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(6)(60mg、0.22mmol)から製造した。m/z406[M+H]+(ES)+、404[M-H]-(ES)-.
段階(vii):4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-112)
Figure 0005778675
MeOHを滴下して溶液を得て、その混合物を50℃で2時間加熱し、次にRTで15時間経過させた以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-112)(40mg、46%)を4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸メチル(8)(86mg、0.21mmol)から製造した。m/z390[M-H]-(ES-)、1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.74(1H、brs)、10.44(1H、s)、8.01-7.84(4H、m)、7.29(2H、s)、4.78(2H、sep)、1.33(12H、d)。
合成115
4-(3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-113)
Figure 0005778675
段階(i):4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(2)
Figure 0005778675
4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸メチル(1)(10g、55mmol)のDCM(100mL)中溶液を冷却して-60℃とし、発煙硝酸(24.5mL、549mmol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-60℃で2時間撹拌し、攪拌しながら氷水(200mL)にゆっくり加えた。沈澱を回収し、氷冷水で洗浄し、吸引下に乾燥して、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(2)(4.4g、収率35%)を明黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:11.08(1H、d)、8.45(1H、d)、7.77(1H、d)、4.01(3H、s)、3.95(3H、s)。
段階(ii):4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(3)
Figure 0005778675
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(2)(4.4g、19mmol)のDMF(30mL)中溶液に0℃でオキサリルクロライド(5.09mL、58.1mmol)を滴下した。混合物をCaCl2乾燥管下に80℃で3時間撹拌した。混合物を放冷してRTとし、氷水(100mL)に投入し、15分間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、水およびMeOHで洗浄して、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(3)(3.2g、収率65%)を黄色固体とし得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.04(1H、d)、7.77(1H、d)、4.04(3H、s)、3.97(3H、s)。
段階(iii):3-アミノ-4-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル(4)
Figure 0005778675
4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(3)(900mg、3.66mmol)および鉄粉(614mg、11.0mmol)のEtOH(15mL)および水(15mL)の混合液中懸濁液を加熱して70℃とし、窒素で20分間脱気した。濃HCl(44.5μL、1.47mmol)を加え、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。セライト(1g)を加え、懸濁液を10分間撹拌し、セライト層で濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc(15mL)と水(15mL)との間で分配した。相を分離し、有機溶液をブラインで洗浄した(15mLで2回)。溶媒を減圧下に除去して、3-アミノ-4-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル(0.82g、収率100%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.10(1H、d)、6.78(1H、d)、5.68(2H、s)、3.81(6H、m)。
段階(iv):3,4-ジクロロ-5-メトキシ安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
塩化銅(II)(0.97g、7.2mmol)および亜硝酸tert-ブチル(1.07mL、9.04mmol)の脱水MeCN(5mL)中懸濁液を昇温させて65℃とした。3-アミノ-4-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル(4)(1.3g、6.0mmol)の脱水MeCN(3mL)中溶液を滴下した。添加完了したら、混合物を放冷してRTとし、1M HCl(15mL)に投入した。酸性混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、アンモニア水(35%、5mL)を加えた。生成物をDCM(25mL)で抽出し、次にアンモニア水(17.5%、20mL)およびブライン(20mLで2回)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%EtOAc/イソヘキサンで磨砕して、3,4-ジクロロ-5-メトキシ安息香酸メチル(5)(1.17g、収率79%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.72(1H、d)、7.57(1H、d)、3.98(3H、s)、3.89(3H、s)。
段階(v):3,4-ジクロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)
Figure 0005778675
CaCl2乾燥管を取り付けた還流冷却管下に3,4-ジクロロ-5-メトキシ安息香酸メチル(5)(518mg、2.34mmol)をDCM(10mL)に懸濁させた。BBr3(554μL、5.86mmol)を加え、反応混合物をRTで15時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷水(20mL)に投入し、混合物を10分間撹拌した。生成物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し(50mLで2回)、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、3,4-ジクロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)(260mg、収率51%)を白色固体として得た。m/z205[M-H]-(ES-)。
段階(vi):3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシ安息香酸イソプロピル(7)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイドを用いた以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシ安息香酸イソプロピル(7)(342mg、87%)を3,4-ジクロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)(260mg、1.26mmol)から製造した。
段階(vii):3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシ安息香酸(8)
Figure 0005778675
反応を15時間撹拌した以外はAAA-112についての段階(v)と実質的に同じ手順を用いて、3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシ安息香酸(8)(199mg、63%)を3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシ安息香酸イソプロピル(7)(340mg、1.17mmol)から製造した。m/z247[M-H]-(ES-)。
段階(viii):4-(3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(10)
Figure 0005778675
TEAに代えてDIPEAを用い、4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(9)を用いた以外はAAA-064についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(10)(237mg、68%)を3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシ安息香酸(8)(200mg、800μmol)から製造した。m/z396[M+H]+(ES+)、394[M-H]-(ES-)、1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.51(1H、s)、7.89(1H、d)、7.81(1H、d)、7.77-7.72(2H、m)、7.64(1H、d)、4.85(1H、sep)、3.81(3H、s)、2.54(3H、s)、1.35(6H、d)。
段階(ix):4-(3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-113)
Figure 0005778675
MeOHを滴下して溶液を得て、混合物を40℃で20時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-113)(85mg、41%)を4-(3,4-ジクロロ-5-イソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(10)(210mg、0.530mmol)から製造した。m/z380[M-H]-(ES-)、1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.66(1H、brs)、10.48(1H、s)、7.88(1H、d)、7.81(1H、d)、7.75-7.66(2H、m)、7.64(1H、d)、4.86(1H、sep)、2.54(3H、s)、1.35(6H、d)。
合成116
4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-114)
Figure 0005778675
段階(i):4-クロロ-3,5-ジメトキシアニリン(2)
Figure 0005778675
3,5-ジメトキシアニリン(1)(20.0g、131mmol)のAcOH(150mL)中溶液にN-クロロコハク酸イミド(15.7g、118mmol)を加え、反応混合物をRTで3時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)およびEtOAc(200mL)で希釈した。相を分離し、有機溶液をブライン(200mL)で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から70%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-クロロ-3,5-ジメトキシアニリン(2)(6.61g、26%)を無色固体として得た。m/z188[M+H]+(ES+)。
段階(ii):2-クロロ-5-ヨード-1,3-ジメトキシベンゼン(3)
Figure 0005778675
4-クロロ-3,5-ジメトキシアニリン(2)(6.61g、35.2mmol)を、硫酸(9.39mL、176mmol)およびH2O(100mL)の混合物に0℃で加えた。亜硝酸ナトリウム(3.16g、45.8mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(21.1g、141mmol)、ヨウ素(4.47g、17.6mmol)、硫酸(8mL)およびH2O(100mL)の混合物を予め80℃に加温しておいたものに混合物を加え、得られた混合物を30分間加熱還流した。混合物を放冷してRTとし、40%チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を加えた。生成物をEtOAc(300mL)で抽出した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、2-クロロ-5-ヨード-1,3-ジメトキシベンゼン(3)を得た(7.16g、収率67%)。
段階(iii):2-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,3-ジオール(4)
Figure 0005778675
2-クロロ-5-ヨード-1,3-ジメトキシベンゼン(3)(7.15g、23.9mmol)のDCM(20mL)中溶液を冷却して0℃とした。三臭化ホウ素(11.3mL、120mmol)を30分かけて滴下し、反応混合物を徐々に昇温させてRTとし、20時間撹拌した。反応混合物を注意深く撹拌下に氷水(30mL)に加えた。相を分離し、有機溶液をブラインで洗浄した(30mLで3回)。溶媒を減圧下に除去して、2-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,3-ジオール(4)(4.17g、収率64%)を白色固体として得た。m/z269[M-H]-(ES-)。
段階(iv):2-クロロ-5-ヨード-1,3-フェニレンジアセテート(5)
Figure 0005778675
2-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,3-ジオール(4)(4.12g、15.2mmol)およびDIPEA(7.98mL、45.7mmol)の脱水DCM(15mL)中溶液を冷却して0℃としてから、塩化アセチル(2.28mL、32.0mmol)を滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させてRTとし、20時間撹拌した。反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、水(20mL)、1M HCl(20mL)およびブライン(20mLで3回)の順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、2-クロロ-5-ヨード-1,3-フェニレンジアセテート(5)(5.16g、収率96%)を白色固体として得た。m/z372[M+H2O]+(ES+)。
段階(v):酢酸2-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル(6)
Figure 0005778675
2-クロロ-5-ヨード-1,3-フェニレンジアセテート(5)(5.16g、14.5mmol)および1M水酸化リチウム(29.1mL、29.1mmol)のH2O(5mL)およびジオキサン(20mL)中混合物を60℃で4時間、次にRTで20時間撹拌した。反応混合物を1M HClの添加によって酸性とし、生成物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機溶液をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1DCM:イソヘキサンでスリラーとし、溶媒を減圧下に除去して、酢酸2-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル(6)(4.88g、86%)を褐色固体として得た。m/z311[M-H]-(ES-)。
段階(vi):2-クロロ-3-エトキシ-5-ヨードフェノール(7)
Figure 0005778675
酢酸2-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル(6)(2.0g、6.4mmol)のDMF(5mL)中溶液にヨードエタン(0.78mL、9.6mmol)およびK2CO3(1.3g、9.6mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却してRTとし、ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(100mLで3回)。溶媒を減圧下に除去し、残留物をMeOH(20mL)に溶かした。K2CO3(1.0g、7.2mmol)を加え、混合物をRTで20時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を水(100mL)で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から30%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、2-クロロ-3-エトキシ-5-ヨードフェノール(7)(1.1g、収率58%)を無色固体として得た。m/z297[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.45(1H、s)、6.89(2H、d)、4.04(2H、brs)、1.32(3H、brs)。
段階(vii):2-クロロ-1-エトキシ-5-ヨード-3-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンゼン(8)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えて3-ブロモペンタンを用いた以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、2-クロロ-1-エトキシ-5-ヨード-3-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンゼン(8)(1.2g、79%)を2-クロロ-3-エトキシ-5-ヨードフェノール(7)(1.1g、3.7mmol)から製造した。
段階(viii):4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)安息香酸
Figure 0005778675
2-クロロ-1-エトキシ-5-ヨード-3-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンゼン(8)(1.2g、3.3mmol)の脱水THF中溶液を-78℃で攪拌しながら、それにn-ブチルリチウム(1.3mL、3.3mmol)をゆっくり加えた。5分後、CO2ガスをCaCl2乾燥管を介して混合物に吹き込んだ。溶液を一定のCO2ガス流下に昇温させてRTとした。1M NaOHと次にジエチルエーテル(50mL)を混合物に加え、相を分離した。有機相を保持した。水相を1M HClの添加によって酸性とし、EtOAc(50mL)とともに振盪した。相を分離し、有機相を溶媒留去して、所望の酸100mgを得た。最初の分離された混合物から保持された有機溶液を、ジエチルエーテルでさらに希釈し、1M HClとともに振盪し、相を分離した。有機溶液をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をすでに得られた100mgと合わせて、4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)安息香酸(9)(0.76g、76%)を白色固体として得た。m/z285[M-H]-(ES-)。
段階(ix):4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(11)
Figure 0005778675
AAA-001についての段階(iii)と実質的に同じ手順を用いて4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(11)(76mg、51%)を4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)安息香酸(9)(100mg、0.349mmol)から製造した。m/z420[M+H]+(ES+)、418[M-H]-(ES-)。
段階(x):4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-114)
Figure 0005778675
THFに代えてジオキサン(2mL)を用い、混合物を50℃で2時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸(AAA-114)(50mg、65%)を4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)安息香酸メチル(11)(76mg、0.18mmol)から製造した。m/z406[M+H]+(ES+)、404[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.79(1H、brs)、10.46(1H、s)、7.99-7.93(2H、m)、7.91-7.82(2H、m)、7.27(2H、dd)、4.46(1H、5重線)、4.20(2H、q)、1.71-1.64(4H、m)、1.39(3H、t)、0.93(6H、t)。
合成117
4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-115)
Figure 0005778675
段階(ix)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-メチル安息香酸メチルを用いた以外はAAA-114と実質的に同じ方法で、4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-115)(57mg、最終段階に関して78%)を製造した。m/z420[M+H]+(ES+)、418[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.62(1H、brs)、10.35(1H、s)、7.88(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.32-7.24(2H、m)、4.45(1H、5重線)、4.20(2H、q)、2.55(3H、s)、1.73-1.61(4H、m)、1.39(3H、t)、0.93(6H、t)。
合成118
4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-116)
Figure 0005778675
段階(ix)において4-アミノ安息香酸メチルに代えて4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いた以外はAAA-114と実質的に同じ方法で、4-(4-クロロ-3-エトキシ-5-(ペンタン-3-イルオキシ)ベンズアミド)-2-フルオロ安息香酸(AAA-116)(44mg、最終段階に関して81%)を製造した。m/z424[M+H]+(ES+)、422[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.05(1H、brs)、10.60(1H、s)、7.91(1H、t)、7.82(1H、dd)、7.61(1H、dd)、7.26(2H、dd)、4.46(1H、5重線)、4.20(2H、q)、1.73-1.61(4H、m)、1.39(3H、t)、0.92(6H、t)。
合成119
4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-117)
Figure 0005778675
段階(i):4-クロロ-3,5-ジメトキシ安息香酸エチル(2)
Figure 0005778675
2-クロロ-5-ヨード-1,3-ジメトキシベンゼン(1)(3.4g、11mmol)の脱水THF(100mL)中溶液を冷却して-70℃とし、n-ブチルリチウム(5.5mL、12mmol)で処理した。反応混合物を-70℃で45分間撹拌し、クロルギ酸エチル(1.6mL、17mmol)を滴下し、反応混合物を昇温させてRTとし、20時間撹拌した。反応混合物を氷(100mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。有機溶液をブラインで洗浄し(100mLで3回)、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-クロロ-3,5-ジメトキシ安息香酸エチル(2)(0.12g、4%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.30(2H、s)、4.40(2H、q)、3.96(6H、s)、1.42(3H、t)。
段階(ii):4-クロロ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(3)
Figure 0005778675
トリブロモボラン(318μL、3.29mmol)を4-クロロ-3,5-ジメトキシ安息香酸エチル(2)(115mg、0.470mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に0℃で滴下し、混合物を同じ温度で4時間撹拌した。反応混合物を昇温させてRTとし、氷水(5mL)に注意深く投入した。混合物をEtOAcで抽出し(5mLで3回)、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(5mLで2回)、MgSO4で脱水し、減圧下に溶媒留去して、4-クロロ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(3)(72mg、78%)を褐色固体として得た。m/z187[M-H]-(ES-)。
段階(iii):4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸イソプロピル(4)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイド(8当量)を用い、混合物を50℃で20時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸イソプロピル(4)(43mg、0.12mmol)を4-クロロ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(3)(72mg、0.38mmol)から製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.25(2H、s)、5.23(1H、sep)、4.63(2H、sep)、1.38(18H、m)。
段階(iv):4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(5)
Figure 0005778675
混合物を40℃で20時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(5)(36mg、95%)を4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸イソプロピル(4)(43mg、0.14mmol)から製造した。m/z271[M-H]-(ES-)。
段階(v):4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(7)
Figure 0005778675
混合物を60℃で90分間撹拌した以外はAAA-075についての段階(v)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(7)(29mg、52%)を4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(5)(36mg、0.13mmol)から製造した。m/z420[M+H]+(ES+)、418[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.98(1H、d)、7.88(1H、brs)、7.61-7.52(2H、m)、7.06(2H、s)、4.71-4.59(2H、m)、3.89(3H、s)、2.64(3H、s)、1.41(12H、d)。
段階(vi):4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-117)
Figure 0005778675
混合物を40℃で20時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸(AAA-117)(21mg、83%)を4-(4-クロロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)-2-メチル安息香酸メチル(7)(25mg、60μmol)から製造した。m/z404[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.61(1H、brs)、10.33(1H、s)、7.88(1H、d)、7.71(2H、dd)、7.26(2H、d)、4.78(2H、sep)、2.55(3H、s)、1.33(12H、d)。
合成120
4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-118)
Figure 0005778675
段階(i):2-クロロ-5-ヨード-3-メトキシフェノール(2)
Figure 0005778675
2-クロロ-5-ヨード-1,3-ジメトキシベンゼン(1)(380mg、1.27mmol)のDCM(5mL)中溶液にトリブロモボラン(156μL、1.65mmol)を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を氷水(20mL)に投入し、2M NaOH(50mL)を加えることで塩基性とした。水系混合物をDCM(50mL)で洗浄し、4M HClを加えることで酸性とした。生成物をDCM(50mL)に抽出し、有機溶液をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、2-クロロ-5-ヨード-3-メトキシフェノール(2)(290mg、78%)を無色油状物として得た。m/z 283[M-H]-(ES-)。
段階(ii):2-クロロ-5-ヨード-1-イソプロポキシ-3-メトキシベンゼン(3)
Figure 0005778675
シクロペンチルブロマイドに代えてイソプロピルブロマイドを用いた以外はAAA-001についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、2-クロロ-5-ヨード-1-イソプロポキシ-3-メトキシベンゼン(3)(270mg、77%)を2-クロロ-5-ヨード-3-メトキシフェノール(2)(290mg、1.02mmol)から製造した。
段階(iii):4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸メチル(5)
Figure 0005778675
2-クロロ-5-ヨード-1-イソプロポキシ-3-メトキシベンゼン(3)(270mg、0.827mmol)の脱水THF(5mL)中溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(364μl、0.909mmol)をゆっくり加えた。この温度で15分間撹拌後、4-イソシアナト安息香酸メチル(176mg、0.992mmol)の脱水THF(5mL)中溶液を滴下した。溶液を昇温させてRTとし、さらに20時間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)とブライン(100mL)との間で分配した。相を分離し、有機溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸メチル(5)(20mg、6%)を無色油状物として得た。m/z376[M-H]-(ES-)。
段階(iv):4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-118)
Figure 0005778675
THFに代えてジオキサン(3mL)を用いた以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸(AAA-118)(10mg、55%)を4-(4-クロロ-3-イソプロポキシ-5-メトキシベンズアミド)安息香酸メチル(5)(20mg、48μmol)から製造した。m/z362[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.80(1H、brs)、10.47(1H、s)、7.99-7.92(2H、m)、7.90-7.83(2H、m)、7.31(2H、dd)、4.79(1H、sep)、3.94(3H、s)、1.33(6H、d)。
合成121
4-(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-119)
Figure 0005778675
段階(i):tert-ブチル(4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン(2)
Figure 0005778675
(4-フルオロフェニル)メタノール(1)(8.6mL、79mmol)の脱水DMF(40mL)中溶液を冷却して0℃としてから、イミダゾール(5.9g、87mmol)を少量ずつ加え、次にtert-ブチルクロロジメチルシラン(13g、87mmol)を加えた。反応混合物を昇温させてRTとし、20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、有機溶液を飽和NaHCO3(200mLで3回)、次にブライン(300mLで4回)で洗浄した。有機溶液をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から10%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、tert-ブチル(4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン(2)(15.4g、81%)を透明油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:7.38-7.28(2H、m)、7.16(2H、dd)、4.68(2H、s)、0.89(9H、s)、0.07(6H、s)。
段階(ii):5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-フルオロフェノール(3)
Figure 0005778675
tert-ブチル(4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン(2)(6.33g、26.3mmol)のTHF(30mL)中溶液に30分間かけて-78℃でsec-ブチルリチウム(20.7mL、29.0mmol)を滴下した。温度を-78℃に維持しながら、ホウ酸トリメチル(2.99mL、26.3mmol)を30分間かけて滴下した。反応混合物をを昇温させて0℃とし、AcOH(2.26mL、39.5mmol)を滴下し、次に過酸化水素(2.48mL、29.0mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、昇温させてRTとし、1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、2M NaOH(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-フルオロフェノール(3)(4.0g、50%)を無色油状物として得た。m/z255[M-H]-(ES-)。
段階(iii):tert-ブチル(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン(4)
Figure 0005778675
段階(i)と実質的に同じ手順を用いてtert-ブチル(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン(4)(4.9g、81%)を5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-フルオロフェノール(3)(4.00g、15.6mmol)から製造した。
段階(iv):3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-フルオロフェノール(5)
Figure 0005778675
段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-フルオロフェノール(5)(2.1g、80%)をtert-ブチル(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フルオロベンジルオキシ)-ジメチルシラン(4)(2.0g、5.4mmol)から製造した。m/z385[M-H]-(ES-)。
段階(v):tert-ブチル(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンジルオキシ)ジメチルシラン(6)
Figure 0005778675
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-フルオロフェノール(5)(2.08g、4.30mmol)のDMF(3mL)中溶液を攪拌しながら、それに2-ブロモプロパン(0.90mL、9.5mmol)およびK2CO3(1.49g、10.8mmol)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷してRTとし、ジエチルエーテル(50mL)で希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し(50mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、tert-ブチル(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンジルオキシ)ジメチルシラン(6)(0.6g、31%)を得た。この取得物を、精製を行わずにその後の反応段階で用いた。
段階(vi):(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシフェニル)メタノール(7)
Figure 0005778675
tert-ブチル(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンジルオキシ)ジメチルシラン(6)(600mg、1.35mmol)のTHF中溶液に0℃でTBAF(THF中1M)(1.35mL、1.35mmol)を加え、混合物をこの温度で1時間撹拌した。混合物をNH4Cl(飽和水溶液)(50mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。相を分離し、有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0から50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシフェニル)メタノール(7)(382mg、100%)を無色油状物として得た。
段階(vii):4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(8)
Figure 0005778675
(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシフェニル)メタノール(7)(382mg、1.58mmol)のMeCN(10mL)およびリン酸ナトリウム緩衝液の混合物中溶液に35℃でTEMPO(12mg、79μmol)を加えた。亜塩素酸ナトリウム(285mg、3.15mmol)の水溶液(水5mL)および次亜塩素酸ナトリウム(97μl、1.6mmol)を注意深く加えた(少量ずつ、1回20%、他を10分ごとに添加完了まで)。反応が完了したら、NaOH(15mL)を加えることで混合物をpH9の塩基性とした。亜硫酸ナトリウム(水溶液、20mL)を加え、水系混合物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。水層を4M HCl添加によって酸性とし、生成物をEtOAc(50mL)で抽出した。有機溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した.残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0から40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(8)(50mg、12%)を白色固体として得た。m/z255[M-H]-(ES-)。
段階(viii):4-(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸メチル(10)
Figure 0005778675
4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシ安息香酸(8)(54mg、0.21mmol)、DIPEA(110μL、0.632mmol)およびT3P(50%溶液EtOAc中)(310μL、0.527mmol)のEtOAc(1mL)中混合物をRTで10分間撹拌してから、4-アミノ安息香酸メチル(9)(35mg、0.23mmol)のEtOAc(1mL)中溶液を滴下し、混合物を40℃で20時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(4g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)と次に(4g、0から10%MeOH/DCM)によって精製して、4-(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸メチル(10)(32mg、純度51%)を得た。取得物を、それ以上精製せずにその反応段階に用いた。
段階(ix):4-(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-119)
Figure 0005778675
4-(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸メチル(10)(32mg、純度51%、82μmol)のTHF(1mL)および2M LiOH(0.16mL、0.33mmol)中懸濁液をRTで20時間撹拌し、次に45℃で2時間攪拌した。混合物を放冷してRTとし、1M HClを加えることで酸性とした。混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配し、相を分離した。有機溶液をブラインで洗浄し(10mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相HPLCによって精製して、4-(4-フルオロ-3,5-ジイソプロポキシベンズアミド)安息香酸(AAA-119)(8mg、38%)を白色固体として得た。m/z376[M+H]+(ES+)、374[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.37(1H、s)、7.93(2H、d)、7.83(2H、d)、7.35(2H、d)、4.73(2H、sep)、1.32(12H、d)。NB酸プロトンは観察されなかった。
合成122
4-(3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-120)
Figure 0005778675
段階(i):2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェノール(2)
Figure 0005778675
n-ブチルリチウム(20.4mL、51.1mmol)およびTMEDA(9.00mL、59.6mmol)の脱水THF(50mL)中溶液を冷却して-78℃とした。1-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1)(10g、57mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、昇温させてRTとし、10分間撹拌した。反応混合物を冷却して-78℃とし、ホウ酸トリメチル(16.1mL、142mmol)をゆっくり滴下し、反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、昇温させてRTとし、20時間撹拌した。7N NH3/MeOH(20mL)を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をギ酸(20mL)に溶かし、冷却して0℃としてから、過酸化水素(6.00mL、68.5mmol)を加え、溶液を昇温させてRTとし、2時間撹拌した。生成物をEtOAcで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機相をNaOHとともに振盪した(50mLで2回)。水相を1M HClで酸性とし、生成物をDCMで抽出した(30mLで2回)。有機溶液をブラインで洗浄し(30mLで2回)、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、0から5%MeOH/DCM)によって精製して、2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェノール(2)(4.95g、45%)を無色油状物として得た。m/z191[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.15-7.09(1H、m)、7.04-6.98(1H、m)、6.89(1H、td)、6.14(1H、brs)、3.91(3H、s)。
段階(ii):4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3)
Figure 0005778675
2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェノール(2)(2.5g、13mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(1.8g、13mmol)のTFA(40mL)中混合物を還流下に3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を1M HCl(20mL)に溶かした。生成物をDCMで抽出し(20mLで3回)、合わせた有機相をブラインで洗浄し(20mLで2回)、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、0から100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3)(1.03g、34%)を白色固体として得た。m/z219[M-H]-(ES-)。
段階(iii):4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(4)
Figure 0005778675
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.03g、4.68mmol)およびオキソン(商標名)(3.45g、5.61mmol)のDMF(10mL)中懸濁液をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、溶液を1M HCl(40mL)およびブライン(40mLで4回)の順で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、0から10%MeOH/DCM)によって精製して、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(4)(392mg、35%)を白色固体として得た。m/z235[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:13.01(1H、brs)、10.74(1H、brs)、7.68(2H、dd)、3.92(3H、s)。
段階(iv):3,4-ジヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(5)
Figure 0005778675
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(4)(392mg、1.66mmol)のDCM(10mL)中懸濁液に0℃で、三臭化ホウ素(392μL、4.15mmol)を加えた。反応混合物を昇温させてRTとし、70時間撹拌した。反応混合物を撹拌氷水(50mL)に注意深く加え、10分間撹拌した。生成物をDCMで抽出し(20mLで2回)、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄した(20mLで2回)。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(12g、0から10%MeOH/DCM)によって精製して、3,4-ジヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(5)(257mg、68%)を白色固体として得た。m/z221[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.83(1H、brs)、10.45(2H、brd)、7.56(2H、dd)。
段階(v):3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(6)
Figure 0005778675
3,4-ジヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(5)(257mg、1.16mmol)およびK2CO3(560mg、4.05mmol)のDMF(10mL)中懸濁液に2-ブロモプロパン(380μL、4.05mmol)を加え、反応混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1M HCl(30mL)およびブライン(30mLで5回)の順で洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を2M水酸化ナトリウム(5.8mL、12mmol)に懸濁させ、混合物を80℃で4時間撹拌した。ジオキサン(10mL)を加え、混合物を80℃でさらに20時間攪拌し続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc(50mL)と1M HCl(50mL)との間で分配した。相を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し(40mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(40g、0から15%MeOH/DCM)によって精製して、3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(6)(118mg、33%)を黄色固体として得た。
段階(vi):4-(3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(8)
Figure 0005778675
4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルに代えて4-アミノ安息香酸メチル(7)を用いた以外はAAA-064についての段階(i)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(8)(11mg、19%)を3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(6)(40mg、0.13μmol)から製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:10.59(1H、s)、8.02-7.88(4H、m)、7.87-7.80(2H、m)、5.12-5.01(1H、m)、4.90-4.78(1H、m)、3.85(3H、s)、1.37(6H、d)、1.24(7H、d)。
段階(vii):4-(3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-120)
Figure 0005778675
混合物を40℃で20時間撹拌した以外はAAA-001についての段階(ii)と実質的に同じ手順を用いて、4-(3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸(AAA-120)(8mg、71%)を4-(3,4-ジイソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)安息香酸メチル(8)(11mg、25μmol)から製造した。m/z424[M-H]-(ES-);1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:12.79(1H、brs)、10.55(1H、s)、7.95(2H、d)、7.87-7.82(4H、m)、5.07(1H、m)、4.85(1H、m)、1.37(6H、d)、1.24(6H、d)。
生物学的方法
本発明者らは、RARα作動薬がADの治療において有用である可能性があることを示した。それらはAβ42の存在下に神経細胞死を防止する。培養においてそれらは、コリンアセチルトランスフェラーゼ(chAT)を上方調節させ、アミロイド前駆体タンパク質(APP)を下方調節させ、ディスインテグリン-メタロプロテイナーゼ類10(ADAM10)の発現を増加させる。イン・ビボにおいて、発明者らは、Tg2576マウス(ヒトAPPのスウェーデン変異を過剰発現してアミロイドβ沈着および認知低下を生じる)にRARα作動薬を摂取させることで、Aβ40およびAβ42の両方のレベルにおける有意な低減ならびに陽性行動変化を生じることを示した。
材料および方法
皮質ニューロンの培養および生存アッセイ
神経培養液物を、胎仔E19マウス胚から調製した。胎仔脳皮質を切開し、髄膜から切り離した。皮質を0.25%グルコースを含む氷冷PBSに入れ、火炎で磨いたパスツールピペットで磨砕した。皮質細胞(1×105)を24ウェル組織培養プレートに入ったポリ-L-リジン(10μg/mL)コートしたスライドガラスに接種した。それをB27サプリメント、2mMグルタミン、20μg/mLペニシリンストレプトマイシンおよび0.25%グルコースを含むNeurobasal培地で培養した。それを7日間維持してから処理した。各処理において、3個のカバーガラスを用い、実験は3回繰り返した。
処理は、作動薬:全てのトランスレチノイン酸(atRA)、BMS194753(RARα)、AM580(RARα)、CD2019(RARβ)またはCD437(RARγ)の用量を増加させながらの10μMAβ42からなるものとした。
Figure 0005778675
3日間の培養後、培地を除去し、PBS中のHoechst33342(10μM)および(10μM)をウェルに加えて15分間経過させた。Hoechst33342について陽性であるがヨウ化プロピジウムについて陰性であるニューロンのみを、生存ニューロンとしてカウントした。
さらに、皮質培養物を作動薬単独(0.1μM)で処理し、chAT、APPおよびADAM10についてのアッセイを行った。用いた抗体は、αchAT(1:200、Chemicon(商標名))、αAPP(1:100、Chemicon(商標名))およびαADAM10(1:200、Chemicon(商標名))であった。使用した第2の抗体は抗ウサギCy3またはCy5複合体であった(Jackson(商標名)、1:1000で使用)。核マーカーDAPI(1μg/mL)を用いて全ての細胞を染色した。細胞カウントは、処理について知らされていない試験者が面積31mm2/カバーガラスの面積で実施した。
動物の処理
3ヶ月齢Tg2576マウス(Taconic(商標名))27匹を9匹ずつの3群に分けた。一つの群は通常の飼料を与え、他の群には1mg/KgRARα作動薬であるAM580またはBMS194753を摂取させた。動物は、6ヶ月齢および9ヶ月齢で分析した。
組織標本
動物をPBSで潅流した。脳を切開し、1個の部分切片を4%PFA中で終夜、20%ショ糖中で3日間固定し、OCT化合物に埋め込み、凍結保存した。皮質をその他の部分切片から切り離し、タンパク質を抽出した。
Aβレベル
Aβ40およびAβ42レベルを測定するため、サンドイッチELISAアッセイキット(Biosource(商標名))を製造者の説明に従って使用した。5%BSAおよび1倍プロテアーゼ阻害薬(Calbiochem(商標名))を含むTBSを用いて1:5000のグアニジン可溶抽出液を調製し、16000×gで20分間にわたり4℃で遠心した。製造者提供のサンプル希釈剤でサンプルを1:10000希釈した。サンプルを3連で負荷し(100mL)、処理について知らされていない研究者がプレートを420nmで読み取った。
グラフおよび統計
グラフはSigmaPlot(商標名)を用いてプロットした。データは平均+/-S.E.Mとして表し、統計解析はスチューデントt-検定を用いて実施した。
結果
RARαシグナリングは、Aβ42の存在下に神経細胞死を防止する。
7日後に皮質培養物を10μMAβ42で処理し、0.01から1μMの作動薬を補充した。3日後、生存細胞数を求めた。atRAの存在下に、対照培養物(Aβ42のみで処理したもの)と比較してatRAの用量を上昇させながら細胞生存に増加があった。atRAは全てのRARの弱い汎作動薬であることから、RAR特異的作動薬を用いてこのプロセスに関与する特異的受容体を識別することを決定した。神経生存は二つのRARα選択的作動薬(AM580およびBMS194753)それぞれについて顕著に良好であったが、RARβおよびRARγ選択的作動薬については顕著に悪かった(それぞれCD2019およびCD437)。データを下記の表にまとめてある。これは、それがAβ42の存在下での神経生存に必要なRARαシグナリングであることを示唆している。
Figure 0005778675
RARαシグナリングはE17皮質ニューロンの培養物中でchAT発現を上方調節させる。
皮質培養物を7日後に0.1μMの作動薬で処理し、3日後に解析した。RARα作動薬のみの存在下で、コリンアセチルトランスフェラーゼ(chAT)発現に有意な増加があった(従って、chAT発現ニューロン数の増加)。データを下記の表にまとめてある。
Figure 0005778675
RARαシグナリングは、E17皮質ニューロンの培養物でのAPP発現を下方調節させる。
皮質培養物を7日後に0.1μMの作動薬で処理し、3日後に解析した。RARα作動薬のみの存在下で、アミロイド前駆体タンパク質(APP)発現エラー! リンクが正しくありません。(従って、APP発現ニューロン数の減少)。データを下記の表にまとめてある。
Figure 0005778675
RARαシグナリングはE17皮質ニューロンの培養物中でADAM10発現を上方調節させる。
皮質培養物を7日後に0.1μMの作動薬で処理し、3日後に解析した。RARα作動薬のみの存在下で、ディスインテグリン-メタロプロテイナーゼ類10(ADAM10)発現に有意な増加があった(従って、ADAM10発現ニューロン数の増加)。データを下記の表にまとめてある。
Figure 0005778675
RARα作動薬の経口投与は、Tg2576マウスでのAβ40およびAβ42発現を下方調節させる。
上記のデータを総合すると、RARαシグナリングが、RARβおよびRARγシグナリングとは対照的に、ADに関与する多くの遺伝子を調節することが示唆される。RARα作動薬のイン・ビボでの有用性を示すため、ADの多くの面を示すマウスモデルを用いた。これらはTg2576マウスであり、APPのスウェーデン変異を過剰発現するものである。これらのマウスはAβ40およびAβ42を過剰産生する。3ヶ月齢マウスを、通常の飼料または1mg/kgの作動薬を補充した飼料で飼育した。6ヶ月齢の時点で、通常飼育のマウスと比較してRARα作動薬で飼育したマウスにおいてAβ40およびAβ42の両方のレベルに劇的な低下がある。
Figure 0005778675
行動結果
Tg2576マウスが加齢に伴って攻撃的となり、それがADの症状の一つであることが知られている。上記の研究において、攻撃性のゆえに実験期間中は対照マウスは個別にケージに入れて飼育する必要があったが、RARα作動薬で処理したマウスはほとんど攻撃性を示さなかったことから、一緒にケージで飼育することができ、生殖活動亢進を示すことが明らかになった。これらのデータは、経口投与RARα作動薬がAD治療において治療上の価値が高いことを示唆している。
RARα、RARβおよびRARγ受容体のトランス活性化アッセイ
転写トランス活性化アッセイを、各RARリガンド結合ドメインを用いて作り、COS-7細胞におけるpFR-luc(Stratagene(商標名))レポーター構造体とともに共トランスフェクションしたgal4融合受容体構造体を用いて行った。従って、トランスフェクション細胞はgal4-RAR融合タンパク質を構成的に発現し、それを次に全てのトランスレチノイン酸(atRA)によってトランス活性化して、gal4UASによって推進されるルシフェラーゼ発現を誘発することができる。
すなわち、第1日に、96ウェルプレートに、細胞8000個/ウェルで接種して、終夜にわたって回収した。2日目に、細胞をリポフェクタミン(Invitrogen(商標名))を用いて100ngのレポータープラスミドおよび10ngの適切な受容体プラスミド/ウェルとともに共トランスフェクションした。第3日に、リポフェクタミン含有培地を、フェノールレッドを含まないDMEMに交換し、次にDMSO1μLに溶かした試験化合物を合計容量100μLで各ウェルに加えた。最後に、第4日に、細胞を溶解させ、それらのルシフェラーゼ基質はBrightGlo(商標名)試薬(Promega(商標名))が提供し、プレートはMicroBetaTriLux(商標名)(PerkinElmer(商標名))で読み取った。
各プレートについて、atRAの8点用量-応答曲線を二連で行い、試験化合物の用量-応答曲線も二連で作った。
GraphPadPrism(商標名)を用いて用量-応答曲線を適合させることで試験化合物およびatRAの両方についてのEC50データを得た。試験化合物のデータは同一プレートで得られた試験化合物EC50のatRAのものに対する比として引用される。複数連のデータが得られた場合、データは別個の実験からの平均EC50の比として引用する。
生物データ
上記のように、RARアルファについてのトランス活性化アッセイ、RARベータについてのトランス活性化アッセイおよびRARガンマについてのトランス活性化アッセイを用いて、本発明の多くの化合物を調べた。
比較のため、いくつかの参考化合物XXX-01、XXX-02およびXXX-03についてのデータも得た。本発明の化合物の主要な構造的特徴は、アミド連結(すなわち、-J-)に対してメタ、パラおよびメタ位での特定の置換基(すなわち、-R1、-R2、および-R3)の存在である。本明細書に記載の比較化合物は本発明の化合物と構造的に類似しているが、これら3種類の置換基のうちの一つを持たないことから選択した。
Figure 0005778675
データを下記の表にまとめてある。
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
Figure 0005778675
(*)「RARα活性比」の「RARβ活性比」に対する比は、「RARα/RARβ比」と称され、RARβと比較したRARαに対する選択性の倍率を反映している。
(上記の表において、「不活性」とは調べた最高濃度で作動作用が認められなかったことを意味する。)。
上記AAA化合物は全て、RARαの作動薬であることが認められた。AAA化合物のほとんどは、約200未満のRARα活性比(atRAに関して)を有する。AAA化合物の多くが約70未満のRARα活性比を有する。AAA化合物の多くが約30未満のRARα活性比を有する。AAA化合物の多くが約10未満のRARα活性比を有する。AAA化合物の多くが約5未満のRARα活性比を有する。
さらに、上記のAAA化合物は全て、RARβと比較してRARαに関して選択的であることが認められた。AAA化合物のほとんどについて、RARβと比較したRARαに対する選択性は、少なくとも約10倍である(例えば、RARα活性比のRARβ活性比に対する比が少なくとも約10である)。AAA化合物の多くについて、RARβと比較したRARαについての選択性は少なくとも約20倍である。AAA化合物の多くについて、RARβと比較したRARαについての選択性は少なくとも約50倍である。AAA化合物の多くについて、RARβと比較したRARαについての選択性は少なくとも約100倍である。AAA化合物の多くについて、RARβと比較したRARαについての選択性は少なくとも約200倍である。
実際、AAA化合物の多く(例えば、AAA-001、AAA-004、AAA-006、AAA-007、AAA-008、AAA-009、AAA-015、AAA-019、AAA-023、AAA-025)が前記3種類の参考化合物と比較してRARαに対して少なくとも3倍の活性増加(すなわち、約30未満のRARα活性比)を提供し、同時に前記3種類の参考化合物と比較してRARα/RARβ選択性における少なくとも3倍の増加(すなわち、約25より大きいRARα/RARβ比)を提供する。
化合物XXX-01と比較して、化合物AAA-025はRARα活性において65倍の増加を提供し(すなわち、5と327)、同時にRARα/RARβ選択性における3倍の増加を提供する(すなわち、26.2と7.9)。
Figure 0005778675
(*)「RARα活性比」/「RARβ活性比」の比は「RARα/RARβ比」と称され、RARβに対してRARαについての選択性倍率を反映する。
Figure 0005778675

同様に、化合物XXX-02と比較して、化合物AAA-022はRARα活性において5倍の増加を提供し(すなわち、448と2242)、同時にRARβ選択性と比較してRARαについて非常に高い選択性を与える(すなわち、>50)。
Figure 0005778675
(*)「RARα活性比」/「RARβ活性比」の比は「RARα/RARβ比」と称され、RARβと比較したRARαに対する選択性倍率を反映する。
Figure 0005778675
同様に、化合物XXX-03と比較して、化合物AAA-001、AAA-003、AAA-004、AAA-005、AAA-010、AAA-011、AAA-019、AAA-029(PP-02)およびAAA-030(PP-03)のそれぞれは、RARαへの同等または改善された活性を提供し(すなわち、0.9から102と90)、同時にRARα/RARβの改善された選択性を提供する(すなわち、9.3から328と7.1)。
Figure 0005778675
(*)「RARα活性比」/「RARβ活性比」の比は、「RARα/RARβ比」と称され、RARβと比較してRARαへの選択性の倍率を反映する。.
前記化合物のうちの一部(例えば、AAA-001、AAA-004、AAA-011、AAA-029およびAAA-030)がRARαに対するかなり改善された活性を提供し(すなわち、7から34と90)、同時にかなり改善されたRARα/RARβ選択性を与える(すなわち、31から328と7.1)と言える。
Figure 0005778675
Figure 0005778675
そこで、例えば、化合物の一つの好ましい群(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造における化合物の使用、治療方法など)は、下記式の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
Figure 0005778675
式中
-R1は独立に-Xまたは-RXであり;
-R2は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3は独立に-Xまたは-RXであり;
-Z=は-CRZ=であり;
-RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキル、-OHまたは-Fであり;
各-Xは独立に-Clまたは-Brであり;
各-RXは独立に飽和脂肪族C1-6ハロアルキルであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
各-RCは独立に飽和C3-7シクロアルキルである。
上記のものの別の実施形態において、-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである。
同様に、例えば、化合物のある好ましい群(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造における化合物の使用、治療方法など)は、下記式の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
Figure 0005778675
式中
-R1は独立に-Xであり;
-R2は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3は独立に-Xであり;
-Z=は-CRZ=であり;
-RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキル、-OHまたは-Fであり;
各-Xは独立に-Clまたは-Brであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
各-RCは独立に飽和C3-7シクロアルキルである。
上記のものの別の実施形態において、-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである。
同様に、例えば、化合物のある好ましい群(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造における化合物の使用、治療方法など)は、下記式の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
Figure 0005778675
式中、
-R1は独立に-Xであり;
-R2は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3は独立に-Xであり;
各-Xは独立に-Clまたは-Brであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
各-RCは独立に飽和C3-7シクロアルキルである。
化合物の一部(例えば、AAA-050、AAA-051、AAA-080)はRARαに対するかなり改善された活性を提供し(すなわち、0.97から1.7と90)、同時にかなり改善されたRARα/RARβ選択性(すなわち、45から200と7.1)を提供すると言うことができる。
Figure 0005778675
そこで、例えば、化合物のある好ましい群(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造における化合物の使用、治療方法など)は、下記式の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
Figure 0005778675
式中、
-R1は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R2は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3は独立に-Xであり;
または
-R1は独立に-Xであり;
-R2は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-R3は独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
-Z=は-CRZ=であり;
-RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキル、-OHまたは-Fであり;
各-Xは独立に-Clまたは-Brであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
各-RCは独立に飽和C3-7シクロアルキルである。
上記のものの別の実施形態では、-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである。
同様に、例えば、化合物のある好ましい群(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造における化合物の使用、治療方法など)は、下記式の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
Figure 0005778675
式中、
-R1は独立に-O-RAであり;
-R2は独立に-O-RAであり;
-R3は独立に-Xであり;
または
-R1は独立に-Xであり;
-R2は独立に-O-RAであり;
-R3は独立に-O-RAであり;
-Z=は-CRZ=であり;
-RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキル、-OHまたは-Fであり;
各-Xは独立に-Clまたは-Brであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルである。
上記のものの別の実施形態では、-RZZは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである。
同様に、例えば、化合物のある好ましい群(例えば、治療で使用される化合物、医薬製造における化合物の使用、治療方法など)は、下記式の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
Figure 0005778675
式中、
-R1は独立に-O-RAであり;
-R2は独立に-O-RAであり;
-R3は独立に-Xであり;
または
-R1は独立に-Xであり;
-R2は独立に-O-RAであり;
-R3は独立に-O-RAであり;
-Z=は-CRZ=であり;
-RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
-RZZは独立に-Me、-OHまたは-Fであり;
各-Xは独立に-Clであり;
各-RAは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルである。
上記のものの別の実施形態では、-RZZは独立に-Meである。
以上、本発明の原理、好ましい実施形態および作動形態について説明した。しかしながら本発明は、記載された特定の実施形態に限定されると解釈すべきではない。そうではなく、上記の実施形態は、制限的ではなく例示的なものと見なされるべきであり、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、これら実施形態において当業者が変更を行うことが可能であることは明らかである。
参考文献
本明細書においては、本発明および本発明が関係する先端技術についてより十分に説明および開示するために、多くの特許および刊行物が引用されている。これらの参考文献の全引用を下記に提供する。これら参考文献はそれぞれ、参照することにより、各個々の参考文献が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのような程度に、本開示に全体が組み込まれるものである。
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[１] 下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物。
Figure 0005778675
 ［式中、
-R 1 は独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 2 は独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 3 は独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
各-Xは独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iであり;
各-R A は独立に飽和脂肪族C 1-6 アルキルであり;
各-R X は独立に飽和脂肪族C 1-6 ハロアルキルであり;
各-R C は独立に飽和C 3-7 シクロアルキルであり;
各-R AR は独立にフェニルまたはC 5-6 ヘテロアリールであり;
各-L-は独立に飽和脂肪族C 1-3 アルキレンであり;
-J-は独立に-C(=O)-NR N -または-NR N -C(=O)-であり;
-R N は独立に-Hまたは-R NN であり;
-R NN は独立に飽和脂肪族C 1-4 アルキルであり;
=Y-は=CR Y -であり、-Z=は-CR Z =であり;または
=Y-は=N-であり、-Z=は-CR Z =であり;または
=Y-は=CR Y -であり、-Z=は-N=であり;または
=Y-は=N-であり、-Z=は-N=であり;
-R Y は独立に-Hまたは-R YY であり;
-R YY は独立に-F、-Cl、-Br、-Iまたは飽和脂肪族C 1-4 アルキルであり;
-R Z は独立に-Hまたは-R ZZ であり;
-R ZZ は独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C 1-4 アルコキシ、飽和脂肪族C 1-4 アルキルまたは飽和脂肪族C 1-4 ハロアルキルであり;
=W-は=CR W -であり;
-R W は独立に-Hまたは-R WW であり;
-R WW は独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C 1-4 アルコキシ、飽和脂肪族C 1-4 アルキルまたは飽和脂肪族C 1-4 ハロアルキルであり;
-R O は独立に-OH、-OR E 、-NH 2 、-NHR T1 、-NR T1 R T1 または-NR T2 R T3 であり;
-R E は独立に飽和脂肪族C 1-6 アルキルであり;
各-R T1 は独立に飽和脂肪族C 1-6 アルキルであり;
-NR T2 R T3 は独立にアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（piperizino）、N-(C 1-3 アルキル)ピペリジノ（piperizino）またはモルホリノであり;
ただし、当該化合物は下記化合物ならびに該化合物の塩、水和物および溶媒和物:
4-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(PP-01);
4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(PP-02);
4-(3,5-ジクロロ-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(PP-03);
4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸メチルエステル(PP-04);
4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸エチルエステル(PP-05);
6-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ニコチン酸(PP-06);
4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(PP-07);および
3,4,5-トリメトキシ-N-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド(PP-08)
から選択される化合物ではない。］
[２] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C または-O-L-R AR である1に記載の化合物。
[３] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、または-O-L-R C である1に記載の化合物。
[４] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A または-O-R C である1に記載の化合物。
[５] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R A または-O-R C である1に記載の化合物。
[６] -R 1 が独立に-X、-R X または-O-R A である1に記載の化合物。
[７] -R 1 が独立に-Xまたは-R X である1に記載の化合物。
[８] -R 1 が独立に-Xである1に記載の化合物。
[９] -R 1 が独立に-R X である1に記載の化合物。
[１０] -R 1 が独立に-O-R X である1に記載の化合物。
[１１] -R 1 が独立に-O-R A である1に記載の化合物。
[１２] -R 1 が独立に-O-R C である1に記載の化合物。
[１３] -R 1 が独立に-O-L-R C である1に記載の化合物。
[１４] -R 1 が独立に-O-R AR である1に記載の化合物。
[１５] -R 1 が独立に-O-L-R AR である1に記載の化合物。
[１６] -R 2 が独立に-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１７] -R 2 が独立に-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C または-O-L-R AR である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１８] -R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C または-O-L-R AR である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１９] -R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２０] -R 2 が独立に-O-R A または-O-R C である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２１] -R 2 が独立に-Xまたは-R X である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２２] -R 2 が独立に-Xである1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２３] -R 2 が独立に-R X である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２４] -R 2 が独立に-O-R X である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２５] -R 2 が独立に-O-R A である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２６] -R 2 が独立に-O-R C である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２７] -R 2 が独立に-O-L-R C である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２８] -R 2 が独立に-O-R AR である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[２９] -R 2 が独立に-O-L-R AR である1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３０] -R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C または-O-L-R AR である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３１] -R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３２] -R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A または-O-R C である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３３] -R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R A または-O-R C である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３４] -R 3 が独立に-X、-R X または-O-R A である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３５] -R 3 が独立に-Xまたは-R X である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３６] -R 3 が独立に-Xである1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３７] -R 3 が独立に-R X である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３８] -R 3 が独立に-O-R X である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[３９] -R 3 が独立に-O-R A である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[４０] -R 3 が独立に-O-R C である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[４１] -R 3 が独立に-O-L-R C である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[４２] -R 3 が独立に-O-R AR である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[４３] -R 3 が独立に-O-L-R AR である1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[４４] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 2 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-Etであることはない1に記載の化合物。
[４５] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 2 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-R A である場合、
-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て同一であることはない1に記載の化合物。
[４６] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 2 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-R A であることはない1に記載の化合物。
[４７] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C である1に記載の化合物。
[４８] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-Etであることはない1に記載の化合物。
[４９] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-R A である場合、
-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て同一であることはない1に記載の化合物。
[５０] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-R A であることはない1に記載の化合物。
[５１] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
--R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C である1に記載の化合物。
[５２] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-Etであることはない1に記載の化合物。
[５３] 1に記載の化合物。
-R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-R A である場合、
-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て同一であることはない1に記載の化合物。
[５４] -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-R A であることはない1に記載の化合物。
[５５] -R 1 が独立に-Xまたは-R X であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-Xまたは-R X である1に記載の化合物。
[５６] -R 1 が独立に-Xであり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-Xである1に記載の化合物。
[５７] -R 1 が独立に-Xであり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-Xである1に記載の化合物。
[５８] -R 1 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-Xまたは-R X であり;
あるいは
-R 1 が独立に-Xまたは-R X であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C である1に記載の化合物。
[５９] -R 1 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-Xまたは-R X であり;
あるいは
-R 1 が独立に-Xまたは-R X であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A または-O-R C である1に記載の化合物。
[６０] -R 1 が独立に-O-R A であり;
-R 2 が独立に-O-R A であり;
-R 3 が独立に-Xまたは-R X であり;
あるいは
-R 1 が独立に-Xまたは-R X であり;
-R 2 が独立に-O-R A であり;
-R 3 が独立に-O-R A である1に記載の化合物。
[６１] -R 1 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-Xであり;
あるいは
-R 1 が独立に-Xであり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C である1に記載の化合物。
[６２] -R 1 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-Xであり;
あるいは
-R 1 が独立に-Xであり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A または-O-R C である1に記載の化合物。
[６３] -R 1 が独立に-O-R A であり;
-R 2 が独立に-O-R A であり;
-R 3 が独立に-Xであり;
または
-R 1 が独立に-Xであり;
-R 2 が独立に-O-R A であり;
-R 3 が独立に-O-R A である1に記載の化合物。
[６４] -R 1 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C である1に記載の化合物。
[６５] -R 1 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-Etであることはない1に記載の化合物。
[６６] -R 1 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-R A である場合、
-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て同じでであることはない1に記載の化合物。
[６７] -R 1 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A 、-O-R C または-O-L-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-R A であることはない1に記載の化合物。
[６８] -R 1 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A または-O-R C である1に記載の化合物。
[６９] -R 1 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立にであり-O-R A または-O-R C ;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-Meであることはなく;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-Etであることはない1に記載の化合物。
[７０] -R 1 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-R A である場合、
-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て同じであることはない1に記載の化合物。
[７１] -R 1 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 2 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
-R 3 が独立に-O-R A または-O-R C であり;
ただし-R 1 、-R 2 および-R 3 が全て-O-R A であることはない1に記載の化合物。
[７２] 存在する場合、各-Xが独立に-F、-Clまたは-Brである1から71のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７３] 存在する場合、各-Xが独立に-Fまたは-Clである1から71のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７４] 存在する場合、各-Xが独立に-Clまたは-Brである1から71のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７５] 存在する場合、各-Xが独立に-Fである1から71のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７６] 存在する場合、各-Xが独立に-Clである1から71のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７７] 存在する場合、各-Xが独立に-Brである1から71のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７８] 各-R A が存在する場合、独立に飽和脂肪族C 1-4 アルキルである1から77のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[７９] 各-R A が存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPrまたは-iPrである1から77のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８０] 各-R A が存在する場合、独立に-Meである1から77のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８１] 各-R A が存在する場合、独立に-Etである1から77のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８２] 各-R A が存在する場合、独立に-iPrである1から77のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８３] 各-R X が存在する場合、独立に飽和脂肪族C 1-4 ハロアルキルである1から82のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８４] 各-R X が存在する場合、独立に-CF 3 、-CH 2 CF 3 または-CH 2 CH 2 Fである1から82のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８５] 各-R X が存在する場合、独立に-CF 3 である1から82のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８６] 各-R C が存在する場合、独立にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである1から85のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８７] 各-R C が存在する場合、独立にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである1から85のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８８] 各-R C が存在する場合、独立にシクロプロピルである1から85のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[８９] 各-R C が存在する場合、独立にシクロブチルである1から85のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９０] 各-R C が存在する場合、独立にシクロペンチルである1から85のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９１] 各-R AR が存在する場合、独立にフェニルまたはC 6 ヘテロアリールである1から90のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９２] 各-R AR が存在する場合、独立にフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリジジニルである1から90のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９３] 各-R AR が存在する場合、独立にフェニルまたはピリジニルである1から90のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９４] 各-R AR が存在する場合、独立にフェニルである1から90のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９５] 各-R AR が存在する場合、独立にピリジニルである1から90のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９６] 各-L-が存在する場合、独立に-CH 2 -または-CH 2 CH 2 である1から95のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９７] 各-L-が存在する場合、独立に-CH 2 -である1から95のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９８] =Y-が=CR Y -であり、-Z=が-CR Z である1から97のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[９９] =Y-が=N-であり、-Z=が-CR Z である1から97のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１００] =Y-が=CR Y -であり、-Z=が-N=である1から97のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０１] =Y-が=N-であり、-Z=が-N=である1から97のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０２] -R Y が存在する場合、独立に-Hである1から101のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０３] -R Y が存在する場合、独立に-R YY である1から101のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０４] -R YY が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-Meまたは-Etである1から103のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０５] -R YY が存在する場合、独立に-F、-Clまたは-Meである1から103のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０６] -R YY が存在する場合、独立に-Fまたは-Clである1から103のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０７] -R YY が存在する場合、独立に-Fである1から103のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０８] -R YY が存在する場合、独立に-Clである1から103のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１０９] -R YY が存在する場合、独立に-Meである1から103のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１０] -R Z が存在する場合、独立に-Hである1から109のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１１] -R Z が存在する場合、独立に-R ZZ である1から109のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１２] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Etまたは-CF 3 である1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１３] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C 1-4 アルキルである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１４] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-Meまたは-Etである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１５] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-Iまたは飽和脂肪族C 1-4 アルキルである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１６] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-Meまたは-Etである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１７] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Meまたは-OHである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１８] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Meまたは-OHである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１１９] -R ZZ が存在する場合、独立に-F、-Clまたは-Meである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２０] -R ZZ が存在する場合、独立に-Meである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２１] -R ZZ が存在する場合、独立に-Fである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２２] -R ZZ が存在する場合、独立に-OHである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２３] -R ZZ が存在する場合、独立に-Clである1から111のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２４] -R W が存在する場合、独立に-Hである1から123のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２５] -R W が存在する場合、独立に-R WW である1から123のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２６] -R WW が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Etまたは-CF 3 である1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２７] -R WW が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-Iまたは飽和脂肪族C 1-4 アルキルである1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２８] -R WW が存在する場合、独立に-F、-Cl、-Br、-I、-Meまたは-Etである1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１２９] -R WW が存在する場合、独立に-F、-Clまたは-Meである1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３０] -R WW が存在する場合、独立に-Fである1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３１] -R WW が存在する場合、独立に-Clである1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３２] -R WW が存在する場合、独立に-Meである1から125のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３３] -J-が独立に-C(=O)-NR N -である1から132のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３４] -J-が独立に-NR N -C(=O)-である1から132のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３５] -R N が独立に-Hである1から134のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３６] -R N が独立に-R NN である1から134のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３７] -R NN が存在する場合、独立に-Meまたは-Etである1から136のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３８] -R NN が存在する場合、独立に-Meである1から136のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１３９] -R O が独立に-OH、-OR E 、-NH 2 または-NHR T1 である1から138のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４０] -R O が独立に-OHまたは-OR E である1から138のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４１] -R O が独立に-OHである1から138のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４２] -R E が存在する場合、独立に飽和脂肪族C 1-4 アルキルである1から141のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４３] -R E が存在する場合、独立に-Meまたは-Etである1から141のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４４] -R E が存在する場合、独立に-Meである1から141のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４５] 各-R T1 が存在する場合、独立に飽和脂肪族C 1-4 アルキルである1から144のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４６] 各-R T1 が存在する場合、独立に-Meまたは-Etである1から144のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４７] 各-R T1 が存在する場合、独立に-Meである1から144のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４８] -NR T2 R T3 が独立にピペリジノ（piperidino）、ピペリジノ（piperizino）、N-(C 1-3 アルキル)ピペリジノ（piperizino）またはモルホリノである1から147のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１４９] AAA-001からAAA-027およびAAA-031からAAA-120の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される1に記載の化合物。
[１５０] 1から149のうちのいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物。
[１５１] 1から149のうちのいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を混合する段階を有する組成物の製造方法。
[１５２] 治療によるヒトまたは動物の処置で使用される化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)および(PP-08)に関する但し書きを除く1から149のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１５３] 認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害または軽度認識機能障害の治療のための、化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)および(PP-08)に関する但し書きを除く1から149のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[１５４] 認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害または軽度認識機能障害の治療用の医薬製造における化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、および(PP-08)に関する但し書きを除く1から149のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。

Claims (20)

  1. 下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物。
    Figure 0005778675
     ［式中、
    -R1は独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
    -R2は独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
    -R3は独立に-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RARまたは-O-L-RARであり;
    ただし-R1、-R2および-R3が全て-O-RAであることはなく、
    各-Xは独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iであり;
    各-RAは独立に飽和脂肪族C1-6アルキルであり;
    各-RXは独立に飽和脂肪族C1-6ハロアルキルであり;
    各-RCは独立に飽和C3-7シクロアルキルであり;
    各-RARは独立にフェニルまたはC5-6ヘテロアリールであり;
    各-L-は独立に飽和脂肪族C1-3アルキレンであり;
    -J-は独立に-C(=O)-NRN-であり;
    -RNは独立に-Hまたは-RNNであり;
    -RNNは独立に飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
    =Y-は=CRY-であり、-Z=は-CRZ=であり;
    -RYは独立に-Hであり;
    -RZは独立に-Hまたは-RZZであり;
    -RZZは独立に-F、-Cl、-Br、-I、-OH、飽和脂肪族C1-4アルコキシ、飽和脂肪族C1-4アルキルまたは飽和脂肪族C1-4ハロアルキルであり;
    =W-は=CRW-であり;
    -RWは独立に-Hであり;
    -R O は独立に-OHであり;
    ただし、当該化合物は下記化合物ならびに該化合物の塩、水和物および溶媒和物:
    4-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(PP-02);および
    4-(3,5-ジクロロ-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-安息香酸(PP-03);
    から選択される化合物ではない。］
  2. -R 1 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
    -R 2 が独立に-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR である;
    -R 3 が独立に-X、-R X 、-O-R X 、-O-R A 、-O-R C 、-O-L-R C 、-O-R AR または-O-L-R AR であり;
    ただし-R 1 、-R 2 、および-R 3 が全て-O-R A であることはない請求項1に記載の化合物。
  3. -R1が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が独立に-X、-RX、-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    ただし-R1、-R2、および-R3が全て-O-RAであることはない請求項1に記載の化合物。
  4. -R1が独立に-Xまたは-RXであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が独立に-Xまたは-RXである請求項1に記載の化合物。
  5. -R1が-Xであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が-Xである請求項1に記載の化合物。
  6. -R1が-Xであり;
    -R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R3が-Xである請求項1に記載の化合物。
  7. -R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が独立に-Xまたは-RXであり;
    あるいは
    -R1が独立に-Xまたは-RXであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである請求項1に記載の化合物。
  8. -R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R3が独立に-Xまたは-RXであり;
    あるいは
    -R1が独立に-Xまたは-RXであり;
    -R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R3が独立に-O-RAまたは-O-RCである請求項1に記載の化合物。
  9. -R1が-O-RAであり;
    -R2が-O-RAであり;
    -R3が独立に-Xまたは-RXであり;
    あるいは
    -R1が独立に-Xまたは-RXであり;
    -R2が-O-RAであり;
    -R3が-O-RAである請求項1に記載の化合物。
  10. -R1が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が-Xであり;
    あるいは
    -R1が-Xであり;
    -R2が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCであり;
    -R3が独立に-O-RA、-O-RCまたは-O-L-RCである請求項1に記載の化合物。
  11. -R1が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R3が-Xであり;
    あるいは
    -R1が-Xであり;
    -R2が独立に-O-RAまたは-O-RCであり;
    -R3が独立に-O-RAまたは-O-RCである請求項1に記載の化合物。
  12. -R1が-O-RAであり;
    -R2が-O-RAであり;
    -R3が-Xであり;
    または
    -R1が-Xであり;
    -R2が-O-RAであり;
    -R3が-O-RAである請求項1に記載の化合物。
  13. -RZが-Hである請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. -RZが-RZZであり、-RZZが独立に-F、-Cl、-Meまたは-OHである、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
  15. -RNが-Hである請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
  16. 以下の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される請求項1に記載の化合物。
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    Figure 0005778675
    および
    Figure 0005778675
  17. 請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物。
  18. 治療によるヒトまたは動物の処置で使用される、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。
  19. 認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害または軽度認識機能障害の治療に用いるための、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。
  20. 認知障害、記憶障害、記憶欠損、老年性認知症、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中間期アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認識機能障害または軽度認識機能障害の治療用の医薬製造における、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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