CN102639487A - 治疗性芳基-酰氨基-芳基化合物以及它们的应用 - Google Patents

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乔纳森·帕特里克·托马斯·科科伦
萨尔基斯·巴雷特·卡林吉恩
艾伦·达维德·博思威克
达维德·雷吉纳德·亚当斯
简·特雷莎·布朗
达维德·米歇尔·阿德里安·塔代伊
詹森·约翰·希尔斯
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Abstract

本发明总体上涉及治疗性化合物的领域，以及更具体地涉及以下化学式的某些芳基-酰氨基-芳基化合物(为方便起见，本文中统称为“AAA化合物”)，其中，其是(选择性)视黄酸受体α(RARα)激动剂。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物和组合物应用于，体外和体内，以(选择性地)激活RARα，以及用于治疗由RARα介导的疾病和病症，其是通过RARα的激活等得以缓解，包括认知障碍、记忆损伤、记忆缺失、老年痴呆、阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、中期阿尔茨海默病、后期阿尔茨海默病、认知缺损、以及轻度认知缺损。

Description

治疗性芳基-酰氨基-芳基化合物以及它们的应用
相关申请
本申请涉及于2009年9月1日提交的英国专利申请号0915196.0，其全部内容以引用方式结合于本文。
技术领域
本发明总体上涉及治疗性化合物的领域，以及更具体地涉及某些芳基-酰氨基-芳基化合物(为方便起见，本文中统称为“AAA化合物”)，其尤其是(选择性)视黄酸受体α(RARα)激动剂。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物和组合物的体外和体内应用以(选择性地)激活RARα，以及用于治疗由RARα介导的并通过RARα的激活等得到缓解的疾病和病症，其包括认知障碍、记忆损伤、记忆缺失、老年痴呆、阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、中期阿尔茨海默病、后期阿尔茨海默病、认知缺损、以及轻度认知缺损。
背景技术
本文引用了若干专利和出版物以更充分地描述和披露本发明和本发明涉及的现有技术。这些参考文献的全部内容均以引用方式结合于本文。
在整个本说明书中，包括权利要求，除非上下文另有规定，单词“包括”及其变体是指，包括所陈述的整数或步骤，或整数或步骤的组，但并不排除任何其它整数或步骤，或整数或步骤的组。
必须指出的是，如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一”、“一种”、以及“该”包括复数所指事物。因此，例如，提到“一种药物载体”包括两种或更多种上述载体的混合物等。
在本文中范围经常表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一种实施方式包括从一个特定值和/或至其它特定值。类似地，通过使用先行词“约”，当数值表示为近似值时，应该理解为特定值形成另一种实施方式。
本说明书包括可以有利于理解本发明的信息。它并不是承认，本文提供的任何信息是现有技术或与本发明有关，或者明确或含蓄地参考的任何出版物是现有技术。
阿尔茨海默病
目前用于阿尔茨海默病(AD)的许可治疗可以改善人们经历的症状但并不改变在脑中的潜在疾病变化的进展。开发新的治疗方法的大多数尝试已集中于改变淀粉样蛋白在脑中的沉积，但尽管超过10年的深入研究，仍然未产生在临床上的任何新疗法。
用于治疗AD的目前仅批准的药物是两类药物，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，AriceptTM)和非竞争性NMDA受体阻断剂(例如，MemantineTM)，其产生显著的症状改善但并不从根本上防止或改变疾病进展。
最近的研究已集中于淀粉样前体蛋白(APP)的错误处理和过量淀粉样蛋白β(Aβ)，作为在疾病进程中的主要致病底物和主要治疗靶点。然而，尽管有超过十年以上的相当大的努力和研究，但这些治疗还没有转化为临床治疗。
本发明的发明人现已确定了RARα信号在将APP处理进入非淀粉样蛋白途径中的重要性，以及在调节神经元存活中这种途径的关键作用。
视黄酸受体
视黄酸受体(RAR)是一种核受体，其被全反式视黄酸和9-顺式视黄酸激活。存在三种视黄酸受体，称作RARα、RARβ、和RARγ。
本发明的发明人的研究着重于一种特异性视黄酸受体，(RAR)α，作为用于开发新的治疗方法的新颖的和令人兴奋的靶，此受体具有两种潜在的作用机制；它调节在脑中的淀粉样蛋白沉积并在神经元的存活中还发挥关键作用。
阿尔茨海默病(AD)的病理特征是包含淀粉样蛋白β(Aβ)肽的老年斑的存在以及在大脑皮质中神经元缠结的形成。另外，90％的AD患者在他们的脑血管中具有淀粉样蛋白β沉积物(参见例如，Vinters，1987)。最近，已表明，在AD中，存在与疾病的基因连锁，其邻近与类视黄醇信号通路有关的基因(参见例如，Goodman and Pardee，2003)。这由视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体(RXR)介导，上述两者均具有三种类型α、β、和γ以及各种同源体(参见例如，Bastien and Rochette-Egly，2004)。当小亲脂性分子，视黄酸(RA)，结合于RAR/RXR异二聚体时，则发生转录，其中上述异二聚体然后结合于位于靶基因的调节区中的视黄酸应答元件(RARE)(参见例如，Bastien and Rochette-Egly，2004)。
在大鼠中维生素A缺乏导致在脑血管中的Aβ沉积物和在它们的皮质神经元中RARα的下调，在AD的病理样品的皮质中发现相同的受体短缺(参见例如，Corcoran et al.，2004)。另外，维生素A缺乏会产生空间学习和记忆损伤并且这种认知能力下降，其是AD的症状，可以通过脑类视黄醇信号的正常化来逆转(参见例如，Fischer et al.，1989；Cocco et al.，2002)。类似地，在老年小鼠中，存在脑中类视黄醇信号的丧失和认知能力下降，并且这也可以通过在它们的饮食中补充类视黄醇来逆转(参见例如，Etchamendy et al.，2001)。此外，在小鼠中维生素A缺乏可以导致海马突触可塑性的丧失，其可以通过将类视黄醇加入饮食来逆转(参见例如，Misneret al.，2001)。
也已表明，淀粉样前体蛋白(APP)，其产生淀粉样β蛋白，根据RA的浓度可以被不同地剪接，(参见例如，Pan et al.，1993)。可以通过β和γ分泌酶将APP切割成Aβ40和Aβ42(参见例如，Selkoe，2001)。可替换地，可以通过α分泌酶将APP切割成可溶性神经保护片段(参见例如，Annaertand De，2000)。分解素-金属蛋白酶(ADAMS)已表明作为α分泌酶(参见例如，Lammich et al.，1999；Endres et al.，2005)，并且已表明它们的一种(ADAM10)可以通过RA来调节(参见例如，Endres et al.，2005)，并且这似乎是直接的，因为这种基因的启动子包含RARE(参见例如，Prinzen et al.，2005)。
AD的其它一致方面是神经递质-由胆碱能神经元产生的乙酰胆碱的水平的缺陷。在AD中，会丧失胆碱能标记胆碱乙酰转移酶(chAT)，其合成乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶(Ache)；Ache分解乙酰胆碱，并随后引起胆碱能神经元本身的丧失(参见例如，Coyle et al.，1983；Perry et al.，1992；Geulaet al.，1998；Ladner and Lee，1998；Talesa，2001)。正是胆碱能功能的丧失导致在AD中的记忆缺失(参见例如，Collerton，1986；DeKosky et al.，1992；Bierer et al.，1995；Fischer et al.，1989)。RA还可以增加chAT表达(参见例如，Cervini et al.，1994；Berrard et al.，1995；Bejanin et al.，1994)。
本发明的发明人现已表明，RARα激动剂有可能用于治疗AD。它们可以防止在有Aβ42存在的条件下的神经元细胞死亡；在培养中，它们上调chAT，下调APP并增加ADAM10的表达。在体内，本发明的发明人已表明，将RARα激动剂喂养给Tg2576小鼠(其过度表达人APP的瑞典突变，导致淀粉样蛋白β沉积物和认知能力下降)导致Aβ40和Aβ42的水平均显着降低。说明这些发现的研究更详细描述在以下实施例中。
某些芳基-酰氨基-芳基化合物在本领域中是已知的。
Teng等，1997(美国专利号5,663,357)描述了某些化合物，其显然具有类视黄醇样生物活性。其中举例说明的所有化合物(参见表1，其中的跨6和7)具有以下化学式，其中相对于承载羧酸基团的环的环具有两个叔丁基取代基。
Figure BDA0000159150450000041
Shudo，1987(美国专利号4,703,110)描述了某些化合物，其显然可用于白血病类型的诊断，皮肤疾病的治疗，以及作为肿瘤细胞的分化诱导剂。在其中举例说明的化合物(参见表1和2，其中的跨越柱8至12)中是以下化学式的化合物，其中-X-是酰胺键(参见例如，在表1中的最后几种化合物，以及表2中的化合物15-40、64、65、67、以及68)。然而，在每种情况下，取代基R1、R2、R3、R4、和R5，当不是氢时，是烷基(例如，-Et、-iPr、-tBu)、环烷基(例如，环己基)、或一起形成融合于母体苯环的环。
Shudo等，1996，(美国专利号5,525,618)描述了某些化合物，其显然可用于骨病治疗。以下化合物示于表1中(参见其中的柱8至9)。
Figure BDA0000159150450000052
Kato等，1992(EP 0 515 684 A1)描述了按照以下通式的化合物。据说，这些化合物可用于治疗动脉硬化、消化性溃疡、癌症、缺血性器官疾病、炎症和肺硅沉着病。
Figure BDA0000159150450000053
在本文描述的许多化合物中，在59页的化合物132具有以下给出的结构。
Figure BDA0000159150450000054
Mizukoshi等，1986(JP 61-233678 A)描述了可用作抗溃疡剂的化合物。其中的化合物1849-89-4具有以下所示结构。
Albright等，1998(US 5,849,735)描述了以下通式的三环化合物。据说，这些化合物呈现体内血管加压素拮抗剂活性和对催产素受体的拮抗剂活性，以及可用于治疗这样病症，其中降低的血管加压素水平是所期望的，如充血性心脏衰竭，具有过度肾水重吸收的疾病，以及具有增加的血管阻力和冠状动脉血管收缩的病症。
另外，该文献包括，作为参比实例65(参见其中的柱53)，具有以下所示结构的化合物，而没有将任何特定活性归因于该化合物。
Figure BDA0000159150450000063
Schmidt等，1975(GB 1 409 689)描述了称作“新青霉素化合物”的化合物，据说其适用于治疗细菌感染。另外，4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)-苯甲酸提及作为前体化合物(对于化合物22；参见其中的第35页)。这种前体化合物具有以下所示结构。
Figure BDA0000159150450000071
Coppola等，2005描述了据说具有作为11β-HSD1的抑制剂的活性的化合物，并且建议这些化合物可以“作为有用的工具用来在糖尿病、异常脂肪血症和肥胖症的动物模型中研究11β-HSD1抑制的影响”。在该文献描述的化合物中，化合物9a具有以下所示结构。
Figure BDA0000159150450000072
发明内容
本发明的一个方面涉及如本文所描述的某些芳基-酰氨基-芳基化合物(为方便起见，本文中统称为“AAA化合物”)。
本发明的另一个方面涉及一种组合物(例如，药物组合物)，该组合物包含如本文所描述的AAA化合物，以及药用载体或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，该方法包括以下步骤：混合如本文所描述的AAA化合物，和药用载体或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及体外或体内激活视黄酸受体α(RARα)的方法，该方法包括使RARα接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及体外或体内选择性地激活视黄酸受体α(RARα)(例如，相对于RARβ和/或RARγ)的方法，该方法包括使RARα接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及体外或体内激活神经元细胞中的视黄酸受体α(RARα)的方法，该方法包括使细胞接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及体外或体内选择性地激活神经元细胞中的视黄酸受体α(RARα)(例如，相对于RARβ和/或RARγ)的方法，该方法包括使细胞接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及上调皮质神经元中chAT的表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及下调皮质神经元中APP表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及上调皮质神经元中ADAM10表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及下调皮质神经元中Aβ40和Aβ42表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及上调患者的皮质神经元中chAT表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及下调患者的皮质神经元中APP表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及上调患者的皮质神经元中ADAM10表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及下调患者的皮质神经元中Aβ40和Aβ42表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及用于在患者中防止、减少、或减慢皮质神经元死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗方法，该治疗方法包括优选以药物组合物的形式给予需要治疗的主体治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所描述的AAA化合物，通过治疗用于治疗人或动物体。
本发明的另一个方面涉及如本文所描述的AAA化合物用于制造用于治疗的药物。
在一种实施方式中，治疗是由RARα介导的疾病或病症的治疗。
在一种实施方式中，治疗是通过RARα的激活得以缓解的疾病或病症的治疗。
在一种实施方式中，治疗是通过RARα的选择性激活(例如，相对于RARβ和/或RARγ)得以缓解的疾病或病症的治疗。
在一种实施方式中，治疗是治疗认知障碍、记忆损伤、记忆缺失、老年痴呆、阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、中期阿尔茨海默病、后期阿尔茨海默病、认知缺损、或轻度认知缺损。
在一种实施方式中，治疗是阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是早期阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是中期阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是后期阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是认知缺损的治疗。
在一种实施方式中，治疗是轻度认知缺损的治疗。
本发明的另一个方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包括(a)如本文所描述的AAA化合物，优选提供为药物组合物并在适宜容器中和/或具有适宜包装；以及(b)使用说明，例如，关于如何给予化合物的书面说明。
本发明的另一个方面涉及通过如本文所描述的合成方法或包括如本文所描述的合成方法的方法获得的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及通过如本文所描述的合成方法或包括如本文所描述的合成方法的方法获得的AAA化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所描述的新型中间体，其适用于本文描述的合成方法。
本发明的另一个方面涉及将如本文所描述的上述新型中间体应用于本文描述的合成方法。
如本领域技术人员将明了的，本发明的一个方面的特点和优选实施方式还将涉及到本发明的其它方面。
具体实施方式
化合物
本发明的一个方面涉及某些化合物，其结构上涉及以下化合物：
Figure BDA0000159150450000101
因此，本发明的一个方面涉及化合物，这些化合物选自以下化学式的化合物，以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物，其中-R1、-R2、-R3、-J-、-W＝、-Y＝、-Z＝、和-RO如在本文中所定义(为方便起见，本文中统称为“芳基-酰氨基-芳基化合物”或“AAA化合物”)：
Figure BDA0000159150450000111
本发明的一些实施方式包括以下化合物：
(1)化合物，选自以下化学式的化合物，以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450000112
其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
其中：
每个-X独立地是-F、-Cl、-Br、或-I；
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RX独立地是饱和脂肪族C1-6卤代烷基；
每个-RC独立地是饱和C3-7环烷基；
每个-RAR独立地是苯基或C5-6杂芳基；
每个-L-独立地是饱和脂肪族C1-3亚烷基；以及其中：
-J-独立地是-C(＝O)-NRN-或-NRN-C(＝O)-；
-RN独立地是-H或-RNN；
-RNN独立地是饱和脂肪族C1-4烷基；
＝Y-是＝CRY-和-Z＝是-CRZ＝；或
＝Y-是＝N-和-Z＝是-CRZ＝；或
＝Y-是＝CRY-和-Z＝是-N＝；或
＝Y-是＝N-和-Z＝是-N＝；
-RY独立地是-H或-RYY；
-RYY独立地是-F、-Cl、-Br、-I、或饱和脂肪族C1-4烷基；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、饱和脂肪族C1-4烷氧基、饱和脂肪族C1-4烷基、或饱和脂肪族C1-4卤代烷基；
＝W-是＝CRW-；
-RW独立地是-H或-RWW；
-RWW独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、饱和脂肪族C1-4烷氧基、饱和脂肪族C1-4烷基、或饱和脂肪族C1-4卤代烷基；
-RO独立地是-OH、-ORE、-NH2、-NHRT1、-NRT1RT1、或-NRT2RT3；
-RE独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RT1独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
-NRT2RT3独立地是氮杂环丁基(azetidino)、吡咯烷基、哌啶基(piperidino)、哌嗪基(piperizino)、N-(C1-3烷基)哌嗪基、或吗啉基。
为免生疑问，不是指，不同于如以上化学式所示，-R1和-R2和-R3彼此相连。例如，不是指，-R1和-R2一起形成这样的环，其稠合于它们所连接的苯环。类似地，不是指，-R2和-R3一起形成这样的环，其稠合于它们所连接的苯环。类似地，不是指，-R1和-R3一起形成这样的环，其稠合于它们所连接的苯环。
为免生疑问，术语“C1-6卤代烷基”是指C1-6烷基，其具有一个或多个(例如，1、2、3个等)卤基取代基，并且包括，例如，-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F，等。
为免生疑问，术语“激动剂”用来包括是部分激动剂的化合物。
可选的附带条件
在本发明的一个或多个方面(例如，化合物、组合物、在治疗中使用的化合物、化合物应用于制造药物、方法、治疗方法等)，化合物可选地如在本文中所定义，但具有一个或多个如在本文中所定义的可选的附带条件。
(2)按照(1)的化合物，附带条件是，化合物不是选自：化合物(PP-01)、(PP-02)、和(PP-03)、以及它们的盐、水合物、和溶剂合物的化合物。
(3)按照(1)的化合物，附带条件是，化合物不是这样的化合物，其选自：化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、和(PP-08)、以及它们的盐、水合物、和溶剂合物。
Figure BDA0000159150450000131
似乎，化合物(PP-01)、(PP-02)、和(PP-03)是市售的。然而，还未公布它们的效用(例如，如本文所描述的，在治疗方法中作为RARα激动剂等)。
在本发明的一个或多个方面(例如，在治疗中使用的化合物、化合物应用于制造药物、治疗方法等)，化合物可选地如在本文中所定义，但没有针对化合物(PP-01)、(PP-02)、和(PP-03)的附带条件。
在本发明的一个或多个方面(例如，在治疗中使用的化合物、化合物应用于制造药物、治疗方法等)，化合物可选地如在本文中所定义，但没有针对化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、和(PP-08)的附带条件。
例如，提及化合物的特定组“而没有针对化合物(PP-01)、(PP-02)、和(PP-03)的列举的附带条件”(例如，用于治疗)是用来指如所定义的化合物，但其中定义不再包括指出的附带条件。在这样的情况下，它就像，已从化合物的定义中删除了指出的附带条件，并且定义已被扩大到包括否则将由指出的附带条件被排除在外的那些化合物。
在本发明的一个或多个方面(例如，在治疗中使用的化合物、化合物应用于制造药物、治疗方法等)，化合物可选地如在本文中所定义，并具有针对化合物(PP-01)、(PP-02)、和(PP-03)的附带条件。
在本发明的一个或多个方面(例如，在治疗中使用的化合物、化合物应用于制造药物、治疗方法等)，化合物可选地如在本文中所定义，并具有针对化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、和(PP-08)的附带条件。
基团-R 1
(4)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
(5)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC。
(6)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、或-O-RC。
(7)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、或-O-RC。
(8)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、或-O-RA。
(9)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X或-RX。
(10)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X。
(11)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-RX。
(12)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RX。
(13)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA。
(14)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RC。
(15)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-L-RC。
(16)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RAR。
(17)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-L-RAR。
基团-R 2
(18)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR。
(19)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
(20)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
(21)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
(22)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA或-O-RC。
(23)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-X或-RX。
(24)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-X。
(25)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-RX。
(26)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RX。
(27)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA。
(28)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RC。
(29)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-L-RC。
(30)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RAR。
(31)按照(1)至(17)的任一种情况的化合物，其中：
-R2独立地是-O-L-RAR。
基团-R 3
(32)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
(33)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC。
(34)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、或-O-RC。
(35)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、或-O-RC。
(36)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、或-O-RA。
(37)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X或-RX。
(38)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-X。
(39)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-RX。
(40)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RX。
(41)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RA。
(42)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RC。
(43)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-O-L-RC。
(44)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RAR。
(45)按照(1)至(31)的任一种情况的化合物，其中：
-R3独立地是-O-L-RAR。
-R 1 、-R 2 、和-R 3 的一些特定结合的实例
(46)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
(47)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
(48)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
附带条件是-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
(49)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
(50)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
(51)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
(52)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
(53)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
(54)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
(55)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
(56)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
(57)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC以及
-R3独立地是-X或-RX；
(58)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X。
(59)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-X。
(60)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X或-RX；
或者：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
(61)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-X或-RX；
或者：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC。
(62)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-X或-RX；
或者：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-O-RA。
(63)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
(64)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC。
(65)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-O-RA。
(66)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
(67)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
(68)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
(69)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
(70)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC。
(71)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
(72)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
(73)按照(1)至(3)的任一种情况的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
基团-X
(74)按照(1)至(73)的任一种情况的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Br。
(75)按照(1)至(73)的任一种情况的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-F或-Cl。
(76)按照(1)至(73)的任一种情况的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-Cl或-Br。
(77)按照(1)至(73)的任一种情况的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-F。
(78)按照(1)至(73)的任一种情况的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-Cl。
(79)按照(1)至(73)的任一种情况的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-Br。
基团-R A
(80)按照(1)至(79)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
(81)按照(1)至(79)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
(82)按照(1)至(79)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-Me。
(83)按照(1)至(79)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-Et。
(84)按照(1)至(79)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-iPr。
基团-R X
(85)按照(1)至(84)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RX，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4卤代烷基。
(86)按照(1)至(84)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RX，如果存在，独立地是-CF3、-CH2CF3、或-CH2CH2F。
(87)按照(1)至(84)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RX，如果存在，独立地是-CF3。
基团-R C
(88)按照(1)至(87)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
(89)按照(1)至(87)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。
(90)按照(1)至(87)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丙基。
(91)按照(1)至(87)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丁基。
(92)按照(1)至(87)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环戊基。
基团-R AR
(93)按照(1)至(92)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基或C6杂芳基。
(94)按照(1)至(92)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基(pyridizinyl)。
(95)按照(1)至(92)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基或吡啶基。
(96)按照(1)至(92)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基。
(97)按照(1)至(92)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是吡啶基。
基团-L-
(98)按照(1)至(97)的任一种情况的化合物，其中：
每个-L-，如果存在，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。
(99)按照(1)至(97)的任一种情况的化合物，其中：
每个-L-，如果存在，独立地是-CH2-。
基团Y和Z
(100)按照(1)至(99)的任一种情况的化合物，其中：
＝Y-是＝CRY-和-Z＝是-CRZ，
Figure BDA0000159150450000271
(101)按照(1)至(99)的任一种情况的化合物，其中：
＝Y-是＝N-和-Z＝是-CRZ，
Figure BDA0000159150450000272
(102)按照(1)至(99)的任一种情况的化合物，其中：
＝Y-是＝CRY-和-Z＝是-N＝。
(103)按照(1)至(99)的任一种情况的化合物，其中：
＝Y-是＝N-和-Z＝是-N＝。
Figure BDA0000159150450000274
基团-R Y 和-R YY
(104)按照(1)至(103)的任一种情况的化合物，其中：
-RY，如果存在，独立地是-H。
(105)按照(1)至(103)的任一种情况的化合物，其中：
-RY，如果存在，独立地是-RYY。
(106)按照(1)至(105)的任一种情况的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-Me、或-Et。
(107)按照(1)至(105)的任一种情况的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Me。
(108)按照(1)至(105)的任一种情况的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F或-Cl。
(109)按照(1)至(105)的任一种情况的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F。
(110)按照(1)至(105)的任一种情况的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-Cl。
(111)按照(1)至(105)的任一种情况的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-Me。
基团-R Z 和-R ZZ
(112)按照(1)至(111)的任一种情况的化合物，其中：
-RZ，如果存在，独立地是-H。
(113)按照(1)至(111)的任一种情况的化合物，其中：
-RZ，如果存在，独立地是-RZZ。
(114)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、或-CF3。
(115)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、饱和脂肪族C1-4烷基。
(116)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-Me或-Et。
(117)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、或饱和脂肪族C1-4烷基。
(118)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-Me、或-Et。
(119)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Me、或-OH。
(120)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Me、或-OH。
(121)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Me。
(122)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-Me。
(123)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F。
(124)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-OH。
(125)按照(1)至(113)的任一种情况的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-Cl。
基团-R W 和-R WW
(126)按照(1)至(125)的任一种情况的化合物，其中：
-RW，如果存在，独立地是-H。
(127)按照(1)至(125)的任一种情况的化合物，其中：
-RW，如果存在，独立地是-RWW。
(128)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、或-CF3。
(129)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、或饱和脂肪族C1-4烷基。
(130)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-Me、或-Et。
(131)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Me。
(132)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F。
(133)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-Cl。
(134)按照(1)至(127)的任一种情况的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-Me。
基团-J-
(135)按照(1)至(134)的任一种情况的化合物，其中：
-J-独立地是-C(＝O)-NRN-。
Figure BDA0000159150450000301
(136)按照(1)至(134)的任一种情况的化合物，其中：
-J-独立地是-NRN-C(＝O)-。
Figure BDA0000159150450000311
基团-R N 和-R NN
(137)按照(1)至(136)的任一种情况的化合物，其中：
-RN独立地是-H。
(138)按照(1)至(136)的任一种情况的化合物，其中：
-RN独立地是-RNN。
(139)按照(1)至(138)的任一种情况的化合物，其中：
-RNN，如果存在，独立地是-Me或-Et。
(140)按照(1)至(138)的任一种情况的化合物，其中：
-RNN，如果存在，独立地是-Me。
基团-R O
(141)按照(1)至(140)的任一种情况的化合物，其中：
-RO独立地是-OH、-ORE、-NH2、或-NHRT1。
(142)按照(1)至(140)的任一种情况的化合物，其中：
-RO独立地是-OH或-ORE。
(143)按照(1)至(140)的任一种情况的化合物，其中：
-RO独立地是-OH。
基团-R E
(144)按照(1)至(143)的任一种情况的化合物，其中：
-RE，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
(145)按照(1)至(143)的任一种情况的化合物，其中：
-RE，如果存在，独立地是-Me或-Et。
(146)按照(1)至(143)的任一种情况的化合物，其中：
-RE，如果存在，独立地是-Me。
基团-R T1
(147)按照(1)至(146)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RT1，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
(148)按照(1)至(146)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RT1，如果存在，独立地是-Me或-Et。
(149)按照(1)至(146)的任一种情况的化合物，其中：
每个-RT1，如果存在，独立地是-Me。
基团-NR T2 R T3
(150)按照(1)至(149)的任一种情况的化合物，其中：
-NRT2RT3独立地是哌啶基、哌嗪基、N-(C1-3烷基)哌嗪基、或吗啉基。
分子量
(151)按照(1)至(150)的任一种情况的化合物，其中化合物具有295至1200的分子量。
(152)按照(151)的化合物，其中范围底部是300、325、350、或400。
(153)按照(151)或(152)的化合物，其中范围顶部是1100、1000、900、800、700、或600。
(154)按照(1)至(150)的任一种情况的化合物，其中化合物具有325至600的分子量。
活性和选择性
(155)按照(1)至(154)的任一种情况的化合物，其中化合物具有小于约200的RARα活性比(相对于atRA)，或小于约70，或小于约30，或小于约10，或小于约5。
(156)按照(1)至(155)的任一种情况的化合物，其中化合物对于RARα是选择性的(和RARβ相比)。
(157)按照(1)至(155)的任一种情况的化合物，其中化合物对于RARα是选择性的(和RARγ相比)。
(158)按照(1)至(155)的任一种情况的化合物，其中化合物对于RARα是选择性的(和RARβ以及RARγ相比)。
(159)按照(1)至(158)的任一种情况的化合物，其中化合物的RARα活性比(相对于atRA)与RARβ活性比(相对于atRA)的比为至少10，或至少20，或至少50，或至少100，或至少200。
具体化合物
(160)按照(1)的化合物，选自以下化学式有化合物以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物。
Figure BDA0000159150450000361
(161)按照(1)的化合物，选自以下化学式的化合物以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：AAA-001至AA-027。
(162)按照(1)的化合物，选自以下化学式的化合物以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450000362
Figure BDA0000159150450000381
Figure BDA0000159150450000391
Figure BDA0000159150450000401
Figure BDA0000159150450000411
Figure BDA0000159150450000421
Figure BDA0000159150450000431
Figure BDA0000159150450000441
Figure BDA0000159150450000451
Figure BDA0000159150450000461
Figure BDA0000159150450000471
(163)按照(1)的化合物，选自以下化学式的化合物以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：AAA-01至AA-027和AA-031至AA-120。
组合
应当明了，本发明的某些特点，为清楚起见其描述在分开的实施方式的范围内，还可以以组合方式提供在单个实施方式中。相反地，本发明的各种特点，为简便起见，其描述在单个实施方式的范围内，还可以分开地或以任何适宜的亚组合的方式来提供。本发明特别包括与由变量(例如，-R1、-R2、-R3、-J-、-W＝、-Y＝、-Z＝、-RO、-X、-RX、-RA、-RC、-L-、-RN、-RNN、-RW、-RWW、-RY、-RYY、-RZ、-RZZ、-RE、-RT1、-NRT2RT3等)表示的化学基团有关的实施方式的所有组合，并且本文中得以披露，就像单独和明确地披露每个组合，达到这样的程度，以致上述组合包括这样的化合物，其是稳定的化合物(即，可以得以分离、表征、并测试其生物活性的化合物)。另外，本发明特别包括在描述上述变量的实施方式中所列举的化学基团的所有亚组合，并且在本文中得以披露，就像本文中单独和明确地披露化学基团的每个上述亚组合。
基本上纯化形式
本发明的一个方面涉及如本文所描述的AAA化合物，其具有基本上纯化形式和/或具有基本上没有污染物的形式。
在一种实施方式中，化合物具有基本上纯化形式和/或具有基本上没有污染物的形式。
在一种实施方式中，化合物具有基本上纯化形式，其中纯度按重量计为至少50％，例如，至少60％，例如，至少70％，例如，至少80％，例如，至少90％，例如，至少95％，例如，至少97％，例如，至少98％，例如，至少99％。
除非指定，基本上纯化形式是指具有任何立体异构或对映体形式的化合物。例如，在一种实施方式中，基本上纯化形式是指立体异构体的混合物，即，相对于其它化合物的纯化。在一种实施方式中，基本上纯化形式是指一种立体异构体，例如，光学纯立体异构体。在一种实施方式中，基本上纯化形式是指对映体的混合物。在一种实施方式中，基本上纯化形式是指对映体的等克分子混合物(即，外消旋混合物，外消旋物)。在一种实施方式中，基本上纯化形式是指一种对映体，例如，光学纯对映体。
在一种实施方式中，化合物具有基本上没有污染物的形式，其中污染物按重量计不大于50％，例如，不大于40％，例如，不大于30％，例如，不大于20％，例如，不大于10％，例如，不大于5％，例如，不大于3％，例如，不大于2％，例如，不大于1％。
除非指定，污染物是指不同于立体异构体或对映体的其它化合物。在一种实施方式中，污染物是指其它化合物和其它立体异构体。在一种实施方式中，污染物是指其它化合物或其它对映体。
在一种实施方式中，化合物具有基本上纯化形式，其中光学纯度为至少60％(即，在摩尔基础上，60％的化合物是所期望的立体异构体或对映体，以及40％是不期望的立体异构体或对映体)，例如，至少70％，例如，至少80％，例如，至少90％，例如，至少95％，例如，至少97％，例如，至少98％，例如，至少99％。
异构体
某些化合物可以以一种或多种的特定几何形式、光学形式、对映体形式、非对映体形式、差向异构体形式、阿托形式、立体异构形式、互变异构体形式、构象形式、或端基异构体形式存在，其包括但不限于顺式和反式；E和Z形式；c、t、和r形式；内和外形式；R、S、和内消旋型；D和L形式；d和l形式；(+)和(-)形式；酮式、烯醇式、和烯醇化物式；顺式和反式；顺错式(synclinal)和反错式(anticlinal)；α和β形式；轴向形式和平展形式；船式、椅式、扭式、封套式、和半椅式；以及它们的组合，以下统称为“异构体”(或“异构体形式”)。
请注意，除下文针对互变异构体形式所讨论的，如在本文中所使用的，从术语“异构体”特别排除的是结构(或构造)异构体(即，这样的异构体，其差别在于原子之间的连接而不是仅通过原子在空间的位置)。例如，提及甲氧基，-OCH3，不应被理解为提及它的结构异构体，羟甲基，-CH2OH。类似地，提及邻氯苯基不应被理解为提及它的结构异构体，间氯苯基。然而，提及一类结构可以很好包括属于该类的结构异构体形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲、和叔丁基；甲氧基苯基包括邻、间、和对甲氧基苯基)。
上述排除并不涉及到互变异构体形式，例如，酮式、烯醇式、和烯醇化物式，如在，例如，以下互变异构体对中：酮/烯醇(如下图所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮、和硝基/酸式硝基。
Figure BDA0000159150450000491
请注意，在术语“异构体”中特别包括的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C、和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有规定，提及特定化合物则包括所有上述异构体形式，并且包括它们的混合物(例如，外消旋混合物)。制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分级结晶和层析方式)上述异构体形式的方法是本领域已知的或通过适应本文教导的方法、或已知方法、以已知方法容易获得。
盐
可能是方便或适宜的是，制备、纯化、和/或处理化合物的相应盐，例如，药用盐。在Berge等，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts，”J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中讨论了药用盐的实例。
例如，如果化合物是阴离子化合物，或具有可以是阴离子官能团的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以和适宜的阳离子形成盐。适宜无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土阳离子如CA2+和Mg2+，以及其它阳离子如Al3+。适宜有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适宜的取代的铵离子的实例是那些取代的铵离子，其源自：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一个实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子化合物，或具有可以是阳离子官能团的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，则可以和适宜的阴离子来形成盐。适宜的无机阴离子的实例包括但不限于那些源自以下无机酸的无机阴离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫磺酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、以及亚磷酸。
适宜有机阴离子的实例包括但不限于那些源自以下有机酸的有机阴离子：2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetyoxybenzoic)、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸、以及戊酸。适宜高分子有机阴离子的实例包括但不限于那些源自以下聚合酸的高分子有机阴离子：丹宁酸、羧甲基纤维素。
除非另有规定，提及特定化合物还包括其盐形式。
水合物和溶剂合物
可能是方便或适宜的是，制备、纯化、和/或处理化合物的相应溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中在常规意义上用来指溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物等。
除非另有规定，提及特定化合物则还包括其溶剂合物和水合物形式。
化学保护形式
可能是方便或适宜的是，制备、纯化、和/或处理具有化学保护形式的化合物。术语“化学保护形式”在本文中是在常规化学意义上使用并且涉及这样的化合物，其中一个或多个反应性官能团受到保护以在指定条件下(例如，pH值、温度、辐射、溶剂等)避免不期望的化学反应。在实践中，众所周知的化学方法用来可逆地使官能团变得不起化学反应的，其在指定条件下否则将是活性的。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团具有保护基的形式(也被称为掩蔽基或保护基团)。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其它未受保护的反应性官能团的反应，而没有影响受到保护的基团；通常在后续步骤中，可以除去保护基，而没有显著影响分子的其余部分。参见，例如，Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene andP.Wuts；4th Edition；John Wiley and Sons，2006)。
各种各样的上述“保护”方法在有机合成中是广泛使用和众所周知的。例如，具有两个不等价的反应性官能团的化合物，其两者在指定条件下将是反应性的，可以得以衍生以使官能团之一变得“受保护”，因而在指定条件下不起化学反应的，从而受到保护，该化合物可以用作反应物，其有效地仅具有一种反应性官能团。在所期望的反应(涉及其它官能团)完成以后，可以使受到保护的基团“脱保护”以使它返回到它的初始功能性。
例如，羟基可以保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，保护为：叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)、或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别保护为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中通过和例如伯醇的反应，羰基(＞C＝O)被转化成二醚(＞C(OR)2)。在有酸存在的条件下，利用大量过量的水，通过水解，可以容易地再生醛或酮基团。
例如，胺基团可以保护，例如，作为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR)，例如，作为：甲酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作为6-硝基藜芦氧基酰胺(6-nitroveratryloxyamide)(-NH-Nvoc)，作为2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作为2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者，在适当情况下(例如，环胺)，作为氮氧自由基(＞N-O·)。
例如，羧酸基团可以保护为酯，例如，作为：C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄酯；硝基苄酯)；或作为酰胺，例如，作为甲酰胺。
例如，巯基可以保护为硫醚(-SR)，例如，作为：苄硫醚；乙酰氨基甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
前药
可能是方便或适宜的是，制备、纯化、和/或处理前药形式的化合物。如在本文中所使用的，术语“前药”涉及这样的化合物，当被代谢(例如，体内)时，其产生所期望的活性化合物。通常，前药是无活性的，或比所期望的活性化合物较少活性，但可以提供有利的处理、给予、或代谢特性。
例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢易变酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被切割以产生活性药物。可以通过例如在母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用来形成上述酯，其中，在适当情况下，对存在于母体化合物中的任何其它反应基得以先前保护，接着脱保护(如果需要的话)。
另外，可以酶促激活一些前药以产生活性化合物，或在进一步化学反应以后产生活性化合物的化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷共轭物，或可以是氨基酸酯衍生物。
化学合成
本文描述了用于化学合成本发明的化合物的若干方法。可以以已知方式来改进和/或适合这些和/或其它众所周知的方法，以便于合成在本发明范围内的另外的化合物。
在一种方式中，可以通过偶合适当取代的苯甲酸和适当保护的对氨基苯甲酸化合物来方便地制备本发明的某些化合物(其中-J-是-C(＝O)-NRN-)。脱保护产生相应的羧酸化合物，其可以被转化成相应酰胺。
例如，偶联适当取代的苯甲酸(例如，(1)(i))和适当保护的对氨基苯甲酸化合物(例如，(1)(ii)，其中-RP表示保护基，如-Me)，则产生相应酰胺(例如，(1)(iii))。可以利用各种试剂来进行偶联，例如，草酰氯，并在有二异丙基乙胺、三乙胺或催化量的二甲基甲酰胺(在溶剂中如二氯甲烷)存在的条件下，其中偶联是借助于酰基氯、或通过利用试剂如HATU、EEDQ、PyBOP、PyBrOP、EDC、或CDI(在通常条件下)来进行。
如果有必要或期望，可以利用常规方法来除去保护基，以产生羧酸化合物(例如，(1)(iv))。例如，如果保护基(例如，-RP)是烷基，则可以利用在THF或二氧杂环己烷和水的混合物中的氢氧化锂来实现水解。如果保护基(例如，-RP)是苄基，则可以通过氢化作用来除去它，例如通过金属催化剂利用氢进行氢化。
如果有必要或期望，可以将羧酸化合物(例如，(1)(iv))转化成相应酰胺化合物(例如，(1)(v))，例如，通过和适当胺的反应。
上述方法的一个实例示于以下方案。
方案1
Figure BDA0000159150450000531
在另一种方式中，可以通过偶联适当取代的苯胺和适当保护和激活的对苯二酸化合物来方便地制备本发明的某些化合物(其中-J-是-NRN-C(＝O)-)。脱保护产生相应羧酸化合物，其可以被转化成相应酰胺。
例如，偶联适当取代的苯胺(例如，(2)(i))和适当保护的对苯二酸化合物(例如，(2)(ii)，其中-RP表示保护基以及-LG表示离去基团)，则产生相应酰胺(例如，(2)(iii))。适当离去基团的实例是卤素(例如，Cl)，并且通过用各种试剂(包括亚硫酰氯和草酰氯)进行处理，相应化合物可以例如制备自相应苯甲酸。在这种情况下，可以实现偶联，例如，通过在适宜溶剂如二氯甲烷中并在有碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在的条件下混合上述两种组分。适当离去基团的另一实例是-OH。在这种情况下，可以实现偶联，例如，在通常条件下利用草酰氯、HATU、EEDQ、PyBOP、PyBrOP、CDI或EDC。
如果有必要或期望，可以利用常规方法来除去保护基，以产生羧酸化合物(例如，(2)(iv))。例如，如果保护基(例如，-RP)是烷基，则可以利用在THF或二氧杂环己烷和水的混合物中的氢氧化锂来实现水解。如果保护基(例如，-RP)是苄基，则可以通过氢化作用来除去它，例如通过利用金属催化剂上的氢。
如果有必要或期望，可以将羧酸化合物(例如，(2)(iv))转化成相应酰胺化合物(例如，(2)(v))，例如，通过和适当胺的反应。
上述方法的一个实例示于以下方案。
方案2
Figure BDA0000159150450000541
苯甲酸(例如，(1)(i))经常是市售的，但如果不是，则所需材料可以以若干步骤并利用常规方法制备自市售的起始原料。例如，可以烷基化适当保护的羟基-苯甲酸。脱保护产生相应的取代苯甲酸。
例如，可以利用碱如在适宜溶剂中的碳酸钾或氢化钠来烷基化适当保护的羟基-苯甲酸(例如，(3)(i))，以形成酚盐阴离子，然后用必要的卤化物来对其进行骤冷，以产生相应的取代的受保护的苯甲酸化合物(例如，(3)(ii))。可以利用常规方法来除去羧酸保护基以产生所期望的取代的苯甲酸化合物(例如，(3)(iii))。例如，如果保护基(例如，-RP)是烷基，则可以利用在THF或二氧杂环己烷和水的混合物中的氢氧化锂来实现水解。如果保护基(例如，-RP)是苄基，则可以氢化作用来除去它，例如通过利用金属催化剂上的氢。
上述方法的一个实例示于以下方案。
方案3
Figure BDA0000159150450000551
胺(例如，(1)(ii))经常是市售的，但如果不是，则所需材料可以以若干步骤并利用常规方法制备自市售的起始原料。例如，可以通过适当保护的4-氨基苯甲酸衍生物的还原性胺化来制备其中-RN不是-H的化合物。
在另一种方式中，在偶联以后，可以变化一种或多种基团-R1、-R2、和-R3。例如，侧-OCH2Ph基团的脱苄基作用产生相应-OH基团，其然后可以被烷基化。
例如，在类似于以上方案1的方法中，当在起始原料(例如，(4))(i))中的-R1、-R2、和-R3的之一是-OCH2Ph时，则在偶联(例如，以产生(4)(iii))以后，脱苄基作用(例如，利用三氯化硼)将此-OCH2Ph基团转化成-OH(例如，(4)(iv))。然后可以烷基化此-OH基团，例如，利用碱如在适宜溶剂中的碳酸钾或氢化钠，以形成酚盐阴离子，然后用必要的卤化物对其进行骤冷，以产生相应烷基化化合物(例如，(4)(v))。
再次，如果有必要或期望，可以利用常规方法来除去保护基，以产生羧酸化合物(例如，(4)(iv))。例如，如果保护基(例如，-RP)是烷基，则可以利用在THF或二氧杂环己烷和水的混合物中的氢氧化锂来实现水解。如果保护基(例如，-RP)是苄基，则可以通过氢化作用来除去它，例如通过利用金属催化剂上的氢。
再次，如果有必要或期望，可以将羧酸化合物(例如，(4)(vi))转化成相应酰胺化合物(例如，(4)(vii))，例如，通过和适当胺的反应。
上述方法的一个实施例示于以下方案。
方案4
Figure BDA0000159150450000561
在另一种方式中，在偶联以后，可以变化一种或多种基团-R1、-R2、和-R3。例如，可以烷基化侧-OH。
例如，在类似于以上方案2中所示的方法中，在起始原料(例如，(5)(i))中的-R1、-R2、和-R3之一是-OH。在偶联(例如，以产生(5)(iii))以后，可以烷基化此-OH基团，例如，利用碱如在适宜溶剂中的碳酸钾或氢化钠，以形成酚盐阴离子，然后用必要的卤化物对其进行骤冷，以产生相应烷基化化合物(5)(iv)。
再次，如果有必要或期望，可以利用常规方法来除去保护基以产生羧酸化合物(例如，(5)(v))。例如，如果保护基(例如，-RP)是烷基，则可以利用在THF或二氧杂环己烷和水的混合物中的氢氧化锂来实现水解。如果保护基(例如，-RP)是苄基，则可以通过氢化作用来除去它，例如通过利用金属催化剂上的氢。
再次，如果有必要或期望，可以将羧酸化合物(例如，(5)(v))转化成相应酰胺化合物(例如，(5)(vi))，例如，通过和适当胺的反应。
上述方法的一个实施例示于以下方案。
方案5
Figure BDA0000159150450000571
在上述方法中，受保护的对氨基苯甲酸化合物(例如，(1)(ii)和(4)(ii))和激活的对苯二酸化合物(例如，(2)(ii)和(5)(ii))的核心1，4-亚苯基基团可以携带另外的取代基(例如，-RYY、-RZZ、-RWW)，或可以用吡啶-二基基团取代(例如，＝Y-是＝N-或-Z＝是-N＝)，其本身可以携带另外的取代基(例如，-RYY、-RZZ、-RWW)。
组合物
本发明的一个方面涉及一种组合物(例如，药物组合物)，该组合物包含如本文所描述的AAA化合物，和药用载体、稀释剂、或赋形剂。
本发明的另一个方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，该方法包括混合如本文所描述的AAA化合物，和药用载体、稀释剂、或赋形剂。
应用
本文描述的化合物可用于，例如，治疗通过RARα的(选择性)激活得以缓解的疾病和病症，如，例如，阿尔茨海默病。
应用于激活视黄酸受体α(RARα)的方法
本发明的一个方面涉及体外或体内激活视黄酸受体α(RARα)的方法，该方法包括使RARα接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及体外或体内选择性地激活视黄酸受体α(RARα)(例如，相对于RARβ和/或RARγ)的方法，该方法包括使RARα接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
在一种实施方式中，体外进行上述方法。
在一种实施方式中，体内进行上述方法。
本发明的一个方面涉及体外或体内在神经元细胞中激活视黄酸受体α(RARα)的方法，该方法包括使细胞接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及体外或体内在神经元细胞中选择性地激活视黄酸受体α(RARα)(例如，相对于RARβ和/或RARγ)的方法，该方法包括使细胞接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
在一种实施方式中，以药用组合物的形式来提供AAA化合物。
用于确定RARα激活的适宜测定在本文中得以描述和/或在本领域中是已知的。
应用于上调chAT等的方法
本文描述的AAA化合物可用于在皮质神经元中chAT表达的上调；在皮质神经元中APP表达的下调；在皮质神经元中ADAM10表达的上调；以及在皮质神经元中Aβ40和Aβ42表达的下调。
本发明的一个方面涉及在皮质神经元中上调chAT表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及在皮质神经元中下调APP表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及在皮质神经元中上调ADAM10表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及在皮质神经元中下调Aβ40和Aβ42表达的方法，该方法包括体外或体内使皮质神经元接触有效量的如本文所描述的AAA化合物。
在一种实施方式中，体外进行上述方法。
在一种实施方式中，体内进行上述方法。
本发明的一个方面涉及在患者的皮质神经元中上调chAT表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及在患者的皮质神经元中下调APP表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及在患者的皮质神经元中上调ADAM10表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
本发明的一个方面涉及在患者的皮质神经元中下调Aβ40和Aβ42表达的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
在一种实施方式中，以药用组合物的形式来提供AAA化合物。
用于确定chAT表达的上调、APP表达的下调、ADAM10表达的上调、以及Aβ40和Aβ42表达的下调的适宜测定在本文中得以描述和/或在本领域中是已知的。
应用于防止皮质神经元死亡的方法
本文描述的AAA化合物可用于防止、减少、或放慢皮质神经元死亡。
本发明的一个方面涉及在患者中防止、减少、或放慢皮质神经元死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物。
应用于治疗方法
本发明的另一个方面涉及如本文所描述的AAA化合物通过治疗用于人或动物体的治疗。
应用于药物制造
本发明的另一个方面涉及如本文所描述的AAA化合物用于制造治疗用药物。
在一种实施方式中，药物包含AAA化合物。
治疗方法
本发明的另一个方面涉及一种治疗方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如本文所描述的AAA化合物，优选以药物组合物的形式。
治疗的病症-由RARα介导的病症
在一种实施方式中(例如，用于治疗方法，用于药物的制造，治疗方法)，治疗是由RARα介导的疾病或病症的治疗。
治疗的病症-通过RARα的激活得以缓解的病症
在一种实施方式中(例如，用于治疗方法，用于药物的制造，治疗方法)，治疗是通过RARα的激活得以缓解的疾病或病症的治疗。
在一种实施方式中(例如，用于治疗方法，用于药物的制造，治疗方法)，治疗是通过RARα的选择性激活(例如，相对于RARβ和/或RARγ)得以缓解的疾病或病症的治疗。
治疗的病症
在一种实施方式中(例如，用于治疗方法，用于药物的制造，治疗方法)，治疗是认知障碍、记忆损伤、记忆缺失、老年痴呆、阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、中期阿尔茨海默病、后期阿尔茨海默病、认知缺损、或轻度认知缺损的治疗。
在一种实施方式中，治疗是阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是早期阿尔茨海默病.的治疗。
在一种实施方式中，治疗是中期阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是后期阿尔茨海默病的治疗。
在一种实施方式中，治疗是认知缺损的治疗。
在一种实施方式中，治疗是轻度认知缺损的治疗。
治疗
如在本文中在治疗病症的范围内所使用的，术语“治疗”一般地涉及人或动物(例如，在兽医应用)的治疗和疗法，其中达到一些所期望的疗效，例如，病症进展的抑制，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、病症症状的缓解、病症的改善、和病症的治愈。还包括作为预防措施的治疗(即，预防治疗)。例如，术语“治疗”包括用于还未发展病症但具有发展病症的风险的患者(即，病症的治疗包括降低病症的风险)。
例如，治疗包括阿尔茨海默病的预防治疗、降低阿尔茨海默病的风险、缓解阿尔茨海默病的症状等。
如在本文中所使用的，术语“治疗有效量”涉及化合物、或材料、包含化合物的组合物或剂型的量，当按照所期望的治疗方案给予时，其有效地产生一些所期望的疗效，并具有相称的合理的效益/风险比。
联合疗法
术语“治疗”包括联合治疗和疗法，其中联合两种或更多种治疗或疗法，例如，顺序或同时地。例如，本文描述的化合物还可以用于联合疗法，例如，连同其它制剂。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(给予活性剂，包括，例如，药物、抗体(例如，如在免疫疗法中)、前药(例如，如在光动力学疗法、GDEPT、ADEPT等中)；外科手术；放射疗法；光动力学疗法；基因疗法；以及控制饮食。
例如，可能有益的是，联合用如本文所描述的化合物进行的治疗和一种或多种其它(例如，1、2、3、4种)制剂或疗法，例如，其治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个方面涉及如本文所描述的化合物，并连同如下文所述的一种或多种另外的治疗剂。
特定组合将由医师酌情决定，其中上述医师将利用他的常见的一般知识和熟练医生已知的给药方案来选择剂量。
可以同时或顺序地给予制剂(即，本文描述的化合物，加上一种或多种其它制剂)，并且可以以个体不同的给药方案和经由不同途径来给予。例如，当顺序地给予时，可以以紧密隔开的间隔(例如，经5-10分钟)或以较长的间隔(例如，相隔1、2、3、4或更多小时，或在需要时甚至相隔更长时间)来给予制剂，其中精确的给药方案相称于治疗剂的性能。
可以将制剂(即，本文描述的化合物，加上一种或多种其它制剂)一起配制成单剂型，或可替换地，可以分别配制单独制剂并以试剂盒的形式提供在一起，并且可选地带有它们的使用说明。
其它应用
本文描述的AAA化合物还可以用作细胞培养添加剂以激活RARα，例如，上调chAT表达；下调APP表达；上调ADAM10表达；下调Aβ40和Aβ42表达；防止、减少、或减缓皮质神经元死亡。
本文描述的AAA化合物还可以，例如，用作体外测定的一部分，例如，以确定候选宿主是否可能受益于用所讨论的化合物所进行的治疗。
本文描述的AAA化合物还可以用作标准，例如，在测定中，以确定其它化合物、其它RARα激动剂等。
试剂盒
本发明的一个方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包括(a)如本文所描述的AAA化合物、或包含如本文所描述的AAA化合物的组合物，例如，优选提供在适宜容器中和/或具有适宜包装；以及(b)使用说明，例如，关于如何给予化合物或组合物的书面说明。
书面说明还可以包括活性组分适合于治疗的适应症的清单。
给予途径
可以通过任何方便的给予途径，系统/周边地或局部地(即，在所期望的作用部位)，将AAA化合物或包含AAA化合物的药物组合物给予主体。
给予途径包括但不限于口服(例如，通过摄入)；口腔途径；舌下途径；透皮途径(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；透黏膜途径(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内途径(例如，通过鼻腔喷雾剂)；眼途径(例如，通过滴眼剂)；肺途径(例如，通过吸入或吹入剂疗法，其中利用，例如，经由气雾剂，例如，通过口或鼻)；直肠途径(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道途径(例如，通过阴道栓剂)；胃肠道外途径，例如，通过注射，包括皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心脏内注射、鞘内注射、脊柱内注射、囊内注射、囊下注射、眶内注射、腹膜内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射、和胸骨内注射；通过植入长效制剂或贮器，例如，皮下方式或肌内方式。
主体/患者
主体/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目哺乳动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿目动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、鸟类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马类(例如，马)、猪类(例如，猪)、羊类(例如，羊)、牛科动物(例如，母牛)、灵长目动物、类人猿(例如，猴或猿)、猴(例如，绒猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)、或人。
另外，主体/患者可以是任何它的发育形式，例如，胎儿。
在一种优选实施方式中，主体/患者是人。
剂型
虽然可以单独给予AAA化合物，但优选将它提供为药剂剂型(例如，组合物、制剂、药物)，其包含如本文所描述的至少一种AAA化合物、以及本领域技术人员众所周知的一种或多种药用成分，该药用成分包括但不限于药用载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、增香剂、以及甜味剂。剂型可以进一步包含其它活性剂，例如，其它治疗或预防剂。
因此，本发明进一步提供了如上述所定义的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，该方法包括混合至少一种如本文所描述的AAA化合物和本领域技术人员众所周知的一种或多种其它药用成分，例如，载体、稀释剂、赋形剂等。如果配制成离散单元(例如，片剂等)，每个单元包含预定量(剂量)的化合物。
如在本文中所使用的，术语“药用”涉及化合物、组分、材料、组合物、剂型等，在合理的医疗判断的范围内，其适合用于接触所讨论的主体(例如，人)的组织，而没有过多毒性、刺激、变态反应、或其它问题或并发症，并具有相称的合理的效益/风险比。在相容于剂型的其它组分的意义上，载体、稀释剂、赋形剂等还必须各自是“可接受的”。
适宜的载体、稀释剂、赋形剂等可以参见标准药物教科书，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th edition，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1990；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th edition，2005。
可以通过在制药领域中众所周知的任何方法来制备剂型。上述方法包括以下步骤：结合化合物和构成一种或多种助剂的载体。通常，通过均匀和紧密结合化合物和载体(例如，液体载体、精细分割的固体载体等)来制备剂型，然后成形产品(如果有必要)。
可以制备剂型以提供快速或缓慢释放；即时、延时、定时、或持续释放；或它们的组合。
剂型可以适宜为：液体形式、溶液形式(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括，例如，包衣片剂)、颗粒剂、散剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂(包括，例如，硬和软明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、针剂、大丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷剂、雾剂、或气雾剂。
剂型可以适当地提供为贴剂、粘合硬膏剂、绷带、敷料等，其浸渍有一种或多种化合物以及可选的一种或多种其它药用成分，包括，例如，穿透、渗透、和吸收促进剂。还可以适当地以长效制剂或贮器的形式来提供剂型。
可以将化合物溶解于、悬浮于、或混合于一种或多种其它药用成分。可以将化合物提供在脂质体或其它微颗粒中，其用来使化合物靶向，例如，血液成分或一种或多种器官。
适用于口服(例如，通过摄入)的剂型包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、药糖剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、针剂、大丸剂。
适用于口腔给予的剂型包括漱口剂、锭剂、软锭剂、贴剂、粘合硬膏剂、长效制剂、和贮器。锭剂通常包含在调味基质中的化合物，上述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶。软锭剂通常包含在惰性基质中的化合物，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。漱口剂通常包含在适宜液体载体中的化合物。
适用于舌下给予的剂型包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂、和丸剂。
适用于口服透黏膜给予的剂型包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、漱口剂、锭剂、软锭剂、贴剂、粘合硬膏剂、长效制剂、以及贮器。
适用于非口服透黏膜给予的剂型包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油剂、贴剂、粘合硬膏剂、长效制剂、以及贮器。
适用于透皮给予的剂型包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油剂、贴剂、粘合硬膏剂、绷带、敷料、长效制剂、以及贮器。
片剂可以通过常规方法来制造，例如，压缩或模塑，并可选地连同一种或多种助剂。可以通过如下方法来制备压制片剂：在适宜的机器中压缩自由流动形式如散剂或颗粒剂的化合物，其可选地混合于一种或多种的粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如，月桂硫酸钠)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；调味剂、增味剂、和甜味剂。可以通过在适宜的机器中模塑借助于惰性液体稀释剂变得湿润的粉状化合物的混合物来制造模塑片剂。片剂可以可选地被涂布或作记号并且可以得以配制以提供在其中的化合物的缓慢或控制释放，其中利用，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所期望的释放曲线。片剂可以可选地提供有包衣，例如，以影响释放，例如肠溶衣，以在部分肠中而不是在胃中提供释放。
软膏剂通常制备自化合物和石蜡基质或水混溶性软膏基质。
乳膏剂通常制备自化合物和水包油膏基。如果需要，膏基的水相可以包括，例如，至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇，以及它们的混合物。局部剂型可以理想地包括一种化合物，其可以增强化合物通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透。上述皮肤穿透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
乳剂通常制备自化合物和油相，其可以可选地仅包含乳化剂(否则称为乳化剂)，或它可以包含至少一种乳化剂和脂肪或油或和脂肪和油两者的混合物。优选地，一起包括亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂(其作为稳定剂)。还优选包括油和脂肪。在一起，有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且该蜡连同油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏剂型的油性分散相。
适宜乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、十六醇十八醇混合物、肉豆寇醇、甘油单硬脂酸酯和月桂硫酸钠。用于剂型的适宜油或脂肪的选择是基于达到所期望的美容特性，因为化合物在可能用于药物乳化剂型的大多数油中的可溶性可以是非常低。因而，乳膏剂应优选是非脂肪的、非染色和可洗的产品，并具有适宜的稠度以避免渗漏自管或其它容器。可以使用直链或支链、单或二价烷基酯如二异己二酸酯、硬脂酸异十六醇酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选的酯。取决于所需要的性能，可以单独或组合地使用这些酯。可替换地，可以使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液状石蜡或其它矿物油。
适用于鼻内给予的剂型，在载体是液体的情况下，包括，例如，鼻腔喷雾剂、鼻滴剂，或在通过喷雾器进行气雾剂给予的情况下，包括化合物的水溶液或油溶液。
适用于鼻内给予的剂型，在载体是固体的情况下，包括，例如，那些提供为粗粉末的剂型，其中粗粉末具有例如约20至约500微米的颗粒大小，其以鼻吸法给予，即通过鼻腔通道从靠近鼻的粉末容器快速吸入。
适用于肺给予(例如，通过吸入或吹入疗法)的剂型包括那些剂型，其提供为来自加压包的喷雾剂，其中借助于适宜的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它适宜气体。
适用于眼给予的剂型包括眼滴剂，其中将化合物溶解或悬浮于用于化合物的适宜载体，尤其是水溶剂。
适用于直肠给予的剂型可以提供为具有适宜基质的栓剂，其中上述基质包含，例如，自然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如，可可脂或水杨酸酯；或提供为溶液或混悬剂，用于通过灌肠法的治疗
适用于阴道给予的剂型可以提供为阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂型，其除化合物以外还包含在本领域中已知为适当的载体。
适合于胃肠道外给予(例如，通过注射)的剂型包括水或非水性的、等渗的、无热原的、无菌液体(例如，溶液、混悬剂)，其中溶解、悬浮、或以其它方式(例如，在脂质体或其它微颗粒中)提供化合物。这样的液体可以另外包含其它药用成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂、和溶质，其使剂型变得等渗于预定接收者的血液(或其它有关体液)。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、丙三醇、植物油等。用于上述剂型的适宜等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏液、或乳酸林格氏注射液。通常，化合物在液体中的浓度为约1ng/mL至约10μg/mL，例如约10ng/ml至约1μg/mL。剂型可以提供在单位剂量或多剂量的密封容器中，例如，针剂和小瓶，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需要紧接在使用以前添加无菌液体载体，例如注射用水。即席注射液和混悬剂可以制备自无菌散剂、颗粒剂、和片剂。
剂量
本领域技术人员将明了，AAA化合物、和包含AAA化合物的组合物的适当剂量可以因患者不同而不同。最佳剂量的确定将涉及在治疗效果水平和任何风险或有害的副作用之间的平衡。所选剂量水平将取决于若干因素，其包括但不限于特定AAA化合物的活性、给予途径、给予时间、AAA化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其它药物、化合物、和/或材料、病症的严重性、以及患者的类型、性别、年龄、体重、状态、一般健康、和事先医疗史。AAA化合物的量和给予途径将最终由医师、兽医、或临床医生酌情决定，虽然通常将选择剂量以在作用部位达到这样的局部浓度，其可以实现所期望的效果而没有引起显著的有害或有毒的副作用。
可以在整个治疗过程中以一个剂量、连续或间歇地(例如，以在适当时间间隔下的划分剂量)进行给予。对于本领域技术人员来，确定给予的最有效方式和剂量的方法是众所周知的，并且将取决于用于治疗的剂型、治疗的目的、待治疗的靶细胞、以及待治疗的主体。可以借助于由治疗医生、兽医、或临床医生选择的剂量水平和模式来进行单次或多次给予。
通常，AAA化合物的适宜剂量为约10μg至约250mg(更通常为约100μg至约25mg)/主体的公斤体重/天。在化合物是盐、酯、酰胺、前药等的情况下，基于母体化合物来主牌给予的量，因而待使用的实际重量按比例增加。
实施例
以下实施例仅用来说明本发明而不是用来限制本发明的范围(如本文所描述的)。
缩写词
AcOH＝冰醋酸
aq.＝水
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽
CDI＝1，1-羰基二咪唑
d＝双峰
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq.＝摩尔当量数
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt＝N-羟基苯并三唑
HPLC＝高效液相色谱法
IPA＝异丙醇
m＝多重峰
MeOH＝甲醇
min＝分钟
NMR＝核磁共振
PTSA＝甲苯-4-磺酸
quin＝五重峰
RT＝室温
s＝单峰
sat.＝饱和的
SAX＝固体支撑的强阴离子交换树脂
SCX＝固体支撑的强阳离子交换树脂
sep＝七重峰
t＝三重峰
T3P＝2-丙烷磷酸酐
TBAF＝氟化四丁铵
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMSCl＝三甲基氯硅烷
一般方法
所有起始原料和溶剂是获自商业来源或按照文献条件得以制备。
用Thales H-立方流动反应器(Thales H-cube flow reactor)或借助于在氢气气球下的催化剂的悬浮液进行氢化作用。
用具有300W单模式微波腔的Personal Chemistry SmithSynthesizerWorkstation进行微波反应。
SCX购自Sigma Aldrich并在使用前用甲醇洗涤。首先将待纯化的反应混合物溶解在甲醇中，然后直接装载到SCX上并用甲醇洗涤。然后通过用在甲醇中的1％NH3进行洗涤来洗脱所期望的材料。
用Silicycle预填充硅石(230-400目，40-63μM)筒进行柱层析。
分析方法
制备HPLC：
该系统包括Gilson HPLC和Agilent 5μm Prep-C18 21.2x50mm柱。利用UV检测器在254nm处进行检测。流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：在甲醇中的0.1％甲酸。
方法1：流率40mL/min。梯度：0.0-0.8min 5％B；0.8-7.3min 5-95％B；7.3-8.3min 95％B；8.3-8.4min 95-5％B。
1H NMR光谱法：
利用Bruker Avance IIITM 400MHz仪器来记录NMR谱，其中使用残余非氘代溶剂或四甲基硅烷作为参比。
化学合成
合成1
4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-001)和4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(AAA-002)
Figure BDA0000159150450000711
步骤(i)：3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸酯(2)
Figure BDA0000159150450000712
将3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1)(1.00g，4.52mmol)溶解于DMF(8mL)，然后用溴代环戊烷(534μL，4.98mmol)、接着用碳酸钾(937mg，6.79mmol)处理。在80℃下搅拌混合物3h，然后在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间得以分配。用EtOAc(50mL)提取水相并先后用水(5x50mL)和盐水(50mL)洗涤合并有机相，然后经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂以提供3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸甲酯(2)(1.10g，84％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(2H，s)，5.04(1H，m)，3.90(3H，s)，2.04-1.91(4H，m)，1.82-1.75(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)。
步骤(ii)：3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸(3)
Figure BDA0000159150450000713
在THF(10mL)中合并3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸甲酯(2)(1.05g，3.63mmol)和氢氧化锂(174mg，7.26mmol)，并滴加水(约1.5mL)直到形成溶液。在RT下搅拌产生的混合物12h。真空除去THF并利用HCl水溶液(1M)来酸化残余物。过滤产生的沉淀物以提供3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸(3)(820mg，82％)：m/z 273(M-H)-(ES-)。
步骤(iii)：4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(AAA-002)
Figure BDA0000159150450000721
用草酰氯(63.6μL，727μmol)、接着一滴DMF来处理3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸(3)(100mg，363μmol)在DCM(5mL)中的冷却至0℃的溶液。在RT下搅拌产生的混合物1h。真空蒸发溶剂并将残余物溶解于DCM(5mL)，然后用4-氨基苯甲酸甲酯(54.9mg，363μmol)和DIPEA(190μL，1.09mmol)在DCM(5mL)的溶液得以处理。在RT下搅拌反应混合物12h，然后在DCM(20mL)和HCl水溶液(20mL，1M)之间进行分配。对相进行分离并先后用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后真空除去溶剂。通过硅胶层析(12g，在异己烷中的0-100％EtOAc)来纯化残余物以提供4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(AAA-002)(30mg，20％)：m/z406(M-H)-(ES-).NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.06(2H，d)，7.85(1H，br s)，7.82(2H，s)，7.71(2H，d)，5.05(1H，m)，3.92(3H，s)，2.10-1.90(4H，m)，1.85-1.70(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)。
步骤(iv)：4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-001)
Figure BDA0000159150450000722
利用基本上相同于在步骤(ii)中的程序，4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-001)(15.0mg，51％)制备自4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(AAA-002)(30.0mg，74μmol)：m/z 392(M-H)-(ES-).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，s)，10.58(1H，s)，8.07(2H，s)，7.93(2H，d)，7.88(2H，d)，5.02(1H，m)，1.90-1.60(8H，m)。
合成2
4-(3，5-二氯-4-丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-003)
Figure BDA0000159150450000731
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式制备4-(3，5-二氯-4-丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-003)(34mg，71％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中3，5-二氯-4-丙氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)-苯甲酸：m/z 366(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：7.99(4H，s)，7.85(2H，d)，4.07(2H，s)，3.89(3H，s)，1.89(2H，s)，1.12(3H，s)。
合成3
4-(3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-004)
Figure BDA0000159150450000732
以和AAA-001基本上相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-004)(48.5mg，53％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中异丙基溴代替环戊基溴：m/z 366(M-H)-(ES-)，368(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.03(4H，m)，7.83(2H，d)，4.77(1H，m)，1.38(6H，s)。
合成4
4-(4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-005)
Figure BDA0000159150450000741
以和用于AAA-001的基本上相同的方式来制备4-(4-苄氧基-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-005)(21mg，46％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中苄基溴代替环戊基溴：m/z 414(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.03(4H，d)，7.83(2H，d)，7.53(2H，d)，7.38(3H，m)，5.15(2H，s)。
合成5
4-(3-氯-4-(环戊氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-006)
Figure BDA0000159150450000742
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-(环戊氧基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-006)(56mg，57％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中3-氯-4-(环戊氧基)-5-甲氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 388(M-H)-(ES-)，390(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.68(1H，s)，10.41(1H，s)，7.86(2H，d)，7.82(2H，d)，7.63(1H，d)，7.49(1H，d)，4.95(1H，m)，3.85(3H，s)，1.80-1.47(8H，m)。
合成6
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-007)
Figure BDA0000159150450000743
以和用于AAA-001的基本上相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-007)(380mg，48％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中乙基碘代替环戊基溴以及在步骤(iii)中4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(通过氢和10％Pd/C作用于2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯所制备)代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 370(M-H)-(ES-)，372(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.01(2H，s)，7.92(1H，t)，7.79(1H，d)，7.53(1H，d)，4.18(2H，q)，1.46(3H，t)。
合成7
4-(4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-008)
Figure BDA0000159150450000751
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-008)(288mg，57％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，其中通过乙基碘和碱、异丙基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 400(M-H)-(ES-)，402(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.02(2H，d)，7.85(2H，d)，7.28(2H，s)，4.70(2H，m)，4.10(2H，q)，1.37(15H，m)。
合成8
4-(3，4-二乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-009)
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3，4-二乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-009)(5mg，15％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，4-二乙氧基-5-二异丙氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，其中通过乙基碘和碱、异丙基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序处理，产物是在AAA-008的合成中所示的4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酸的制备的副产物)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 386(M-H)-(ES-)，388(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(2H，d)，7.75(2H，d)，7.08(2H，d)，4.63(1H，m)，4.13(4H，m)，1.47(3H，t)，1.40-1.36(9H，m)。
合成9
4-(3，5-二氯-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-010)
Figure BDA0000159150450000761
步骤(i)：4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酸甲酯(2)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，粗4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酸甲酯(2)(16.9g)制备自3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1)(10g，45.2mmol)和苄基溴(15.5g，90mmol)，不同之处在于，在RT下搅拌混合物18h。通过硅胶层析(330g，0-10％EtOAc/异己烷)部分地纯化粗产物以提供白色固体。该材料用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤(ii)：4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酸(3)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iv)中的程序，4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酸(3)(12.8g，96％，超过2个步骤)制备自粗4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酸酯(2)(16.9g)：m/z 295(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.88(2H，s)，7.51(2H，d)，7.44-7.37(3H，m)，5.05(2H，s)。
步骤(iii)：Methyl 4-(4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸酯(4)
Figure BDA0000159150450000772
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iii)中的程序，4-(4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(4)(9.81g，51％)制备自4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酸(3)(12.8g，43.2mmol)，不同之处在于，粗产物结晶自异己烷/EtOAc以提供作为白色固体的产物。m/z 428(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07(2H，d)，7.84(2H，s)，7.73(2H，d)，7.54(2H，d)，7.44-7.36(3H，m)，5.13(2H，s)，3.92(3H，s)。
步骤(iv)：4-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0000159150450000773
将4-(4-(苄氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(4)(8.8g，20.5mmol)在DCM(500mL)中的溶液冷却至0℃，然后用三氯化硼(20.5mL，20.5mmol，1M在DCM中)逐滴处理。然后使混合物在RT下搅拌12h。在冰浴中冷却混合物，然后通过添加水(150mL)得以骤冷。在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)之间分配产生的混合物。用EtOAc(2x75mL)提取水相并先后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并有机相，然后经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂。残余物结晶自异己烷/EtOAc以提供4-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(5.81g，84％)：m/z 338(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.06(1H，s)，10.52(1H，s)，8.06(2H，s)，8.00(2H，d)，7.95(2H，d)，3.88(3H，s)。
步骤(v)：4-(3，5-二氯-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(6)
Figure BDA0000159150450000781
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，4-(3，5-二氯-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(6)(120mg，100％)制备自4-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(100mg，294μmol)和(溴甲基)环丙烷(57μL，588μmol)，不同之处在于，在50℃下搅拌混合物18h：m/z 392(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.99(4H，d)，7.85(2H，d)，3.99(2H，d)，3.90(3H，s)，1.49-1.29(1H，m)，0.65-0.60(2H，m)，0.37-0.34(2H，m)。
步骤(vi)：4-(3，5-二氯-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-010)
Figure BDA0000159150450000782
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iv)中的程序，4-(3，5-二氯-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-010)(82mg，71％)制备自4-(3，5-二氯-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(6)(120mg，304μmol)：m/z 378(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.01(4H，d)，7.83(2H，d)，3.98(2H，d)，1.40-1.30(1H，m)，0.64-0.60(2H，m)，0.37-0.33(2H，m)。
合成10
4-(3，5-二氯-4-环丁基氧苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-011)
Figure BDA0000159150450000791
以基本上和在用于AAA-010的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-环丁基氧苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-011)(23mg，31％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，溴代环丁烷代替(溴甲基)环丙烷：m/z 378(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.01(4H，d)，7.85(2H，s)，4.78-4.71(1H，m)，2.4-2.35(4H，m)1.8-1.75(1H，m)，1.64-1.49(1H，m)。
合成11
4-(3，5-二氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-012)
Figure BDA0000159150450000792
以基本上和在用于AAA-010的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-012)(47mg，63％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-(氯甲基)吡啶代替(溴甲基)环丙烷：m/z 415[M-H]-(ES-)，417[M+H]+(ES+)，1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：10.43(1H，s)，8.92(2H，d)，8.30(2H，d)，8.13(2H，s)，8.04(2H，d)，7.86(2H，d)，5.54(2H，s)。
合成12
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-013)
Figure BDA0000159150450000801
步骤(i)：4-(3，5-二氯-4-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酸(4)
Figure BDA0000159150450000802
将污染有4-(甲氧基羰基)苯甲酸的4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(1)(600mg，约3.02mmol)的混合物悬浮在DCM(5mL)中并冷却至0℃。用草酰氯(529μL，6.04mmol)和DMF(1滴)处理混合物。加热产生的混合物至RT，搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶解于DCM(3mL)并添加4-氨基-2，6-二氯苯酚(2)(511mg，2.9mmol)在DCM(18mL)中的悬浮液。用DIPEA(1.58mL，9.06mmol)处理产生的悬浮液并在RT下搅拌过夜。真空除去溶剂并在EtOAc/DCM和HCl水溶液(1M)之间分配残余物。对层进行分离并用水和盐水洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，过滤，然后真空蒸发溶剂，以提供浅棕色固体(930mg)，在热乙腈/甲醇(9∶1)中对其进行研磨并过滤。重新结合沉淀物和滤液，真空蒸发溶剂，然后将残余物溶解于THF(40mL)中。添加水(10mL)并用氢氧化锂(340mg，14.2mmol)处理混合物。搅拌混合物过夜，然后在EtOAc和HCl水溶液(1M)之间得以分配。先后用水(2x50mL)、盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，以提供粗4-(3，5-二氯-4-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酸(3)，作为浅棕色固体。此材料用于随后的反应步骤而没有纯化。
步骤(ii)：4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸乙酯(4)
Figure BDA0000159150450000811
将粗4-(3，5-二氯-4-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酸(3)(450mg)溶解于DMF(15mL)并用碳酸钾(829mg，6.00mmol)和碘乙烷(436μL，5.4mmol)处理。在65℃下搅拌混合物过夜。添加碘乙烷(200μL，2.48mmol)并在70℃下搅拌反应混合物3h。在EtOAc(150mL)和HCl水溶液(100mL，1M)之间分配混合物。对层进行分离并先后用饱和NaHCO3水溶液和洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶层析(10-25％EtOAc/异己烷)来纯化残余物以提供4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸乙酯(4)(500mg，75％，超过2个步骤)，作为淡粉色固体：m/z 380(M-H)+(ES-)。
步骤(iii)：4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-013)
Figure BDA0000159150450000812
用氢氧化锂水溶液(1.43mL，1M，1.43mmol)处理在THF(5mL)中的4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸乙酯(6)(109mg，285μmol)并在RT下搅拌混合物5h。在EtOAc和HCl水溶液(1M)之间分配反应混合物。分离有机层并先后用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤，然后真空浓缩，以提供4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-013)(89mg，88％)，作为淡紫色固体：m/z 352[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.30(1H，s)，10.58(1H，s)，8.08(2H，d)，8.03(2H，d)，7.94(2H，d)，4.04(2H，q)，1.37(3H，t)。
合成13
4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-014)
Figure BDA0000159150450000821
步骤(i)：3，5-二溴-4-乙氧基苯胺(2)
Figure BDA0000159150450000822
将4-氨基-2，6-二溴苯酚(1)(1.00g，3.75mmol)溶解于无水DMF(10mL)并冷却至0℃。分批添加氢化钠(165mg，4.12mmol)。在添加碘乙烷(318μL，3.93mmol)以前，在RT下搅拌暗蓝色溶液1h。在RT下搅拌混合物3天，然后在EtOAc和NaOH水溶液(1M)之间得以分配。先后用水和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥并过滤。真空蒸发溶剂并通过硅胶层析(10％EtOAc/异己烷)来纯化残余物，以提供3，5-二溴-4-乙氧基苯胺(2)(790mg，72％)，作为暗橙色固体：m/z 296(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.82(2H，s)，3.99(2H，q)，3.58(2H，s)，1.54(3H，s)，1.44(3H，t)。
步骤(ii)：4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0000159150450000831
将3，5-二溴-4-乙氧基苯胺(2)(100mg，339μmol)溶解于DCM(2.5mL)并用三乙胺(143μL，1.02mmol)处理。一次性添加4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(3)(135mg，678μmol)并在RT下搅拌产生的暗橙色混合物3h，然后在EtOAc和1M HCl水溶液之间得以分配。先后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。然后经MgSO4干燥有机层，过滤并真空蒸发溶剂。用Et2O研磨残余物并过滤。用甲醇洗涤过滤固体并真空浓缩洗液以提供4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(4)(141mg，73％)，作为浅棕色固体：m/z 456[M-H]-(ES-)。
步骤(iii)：4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-014)
利用基本上相同于在用于AAA-013的步骤(iii)中的程序，4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-014)(31mg，71％)制备自4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(4)(45mg，98μmol)，不同之处在于，搅拌混合物过夜：m/z 442[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.31(1H，s)，10.59(1H，s)，8.15(2H，s)，8.05(2H，d)，8.03(2H，d)，4.01(2H，q)，1.40(3H，t)。
合成14
4-(4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-015)
步骤(i)：2-乙氧基-5-硝基-1，3-二(三氟甲基)苯(2)
Figure BDA0000159150450000842
用氢氧化钾(956mg，17.0mmol)处理乙醇(20mL，343mmol)并在RT下搅拌混合物1h。滴加2-氯-5-硝基-1，3-二(三氟甲基)苯(1)(1.00g，3.41mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。在RT下搅拌产生的混合物1h。在EtOAc和水之间分配混合物并用EtOAc提取水相两次。用盐水洗涤合并有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，以提供2-乙氧基-5-硝基-1，3-二(三氟甲基)苯(2)(1.00g，93％)，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.72(2H，s)，4.21(2H，q)，1.41(3H，t)。
步骤(ii)：4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯胺(3)
Figure BDA0000159150450000843
将2-乙氧基-5-硝基-1，3-二(三氟甲基)苯(2)(1.00g，3.30mmol)溶解于MeOH(150mL)，并在30℃和H2(完全H2模式)下以1mL/min的流率穿过Thales‘H-cube’筒(10％Pd/C)。真空除去溶剂并将残余物溶解于EtOH(20mL)，然后用10％Pd/C(182mg，171μmol)处理。使氢气冒泡通过混合物，同时在RT下搅拌2h。然后通过硅藻土(Celite)过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶层析(15％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯胺(3)(460mg，56％)，作为白色固体：m/z 273[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.09(2H，s)，5.76(2H，s)，3.87(2H，q)，1.29(3H，t)。
步骤(iii)：4-(4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0000159150450000851
将4-(甲氧基羰基)苯甲酸(4)(246mg，1.37mmol)溶解于DCM(15mL)并用EDC(654mg，3.41mmol)和DMAP(33mg，273μmol)处理。在RT下搅拌产生的混合物15min。添加4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯胺(3)(360mg，1.32mmol)并在RT下搅拌产生的混合物20h。用EtOAc稀释混合物并用1M HCl洗涤三次，然后用NaHCO3溶液洗涤三次。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶层析(10％EtAOc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-(4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(5)(150mg，28％)：m/z 436[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.88(1H，s)，8.48(2H，s)，8.11(4H，m)，4.04(2H，q)，3.90(3H，s)，1.37(3H，t)。
步骤(iv)：4-(4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-015)
Figure BDA0000159150450000852
利用基本上相同于在用于AAA-010的步骤(vi)中的程序，4-(4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-015)(107mg，70％)制备自4-(4-乙氧基-3，5-二(三氟甲基)苯氨羰基)苯甲酸甲酯(5)(150mg，345μmol)：m/z 422[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.39(1H，bs)，10.92(1H，s)，8.55(2H，s)，8.15(4H，m)，4.11(2H，q)，1.44(3H，t)。
合成15
N-(4-氨基甲酰基苯基)-3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰胺(AAA-016)
Figure BDA0000159150450000861
将3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸(1)(100mg，425μmol)溶解于DCM(2mL)并用EDC(204mg，1.06mmol)和DMAP(10mg，85μmol)处理。在RT下搅拌产生的混合物30min。添加4-氨基苯甲酰胺(2)(58mg，425μmol)并在RT下搅拌产生的混合物4h。过滤混合物并用DCM洗涤固体，以提供N-(4-氨基甲酰基苯基)-3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰胺(AAA-016)(98mg，64％)，作为白色固体：m/z 355[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(1H，bs)，8.08(2H，s)，7.84(5H，m)，7.27(1H，bs)，4.14(2H，q)，1.40(3H，t)。
合成16
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯(AAA-017)
Figure BDA0000159150450000862
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)中相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯(AAA-017)(175mg，39％)，不同之处在于，3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸以及4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 402(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(2H，d)，7.85(1H，s)，7.83(1H，d)，7.80(2H，s)，4.18(2H，q)，3.93(3H，s)，1.49(3H，t)。
合成17
2-氯-4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-018)
Figure BDA0000159150450000871
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备2-氯-4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-018)(39mg，39％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸以及4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 386(M-H)-(ES-).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.18(1H，s)，10.65(1H，s)，8.07(2H，s)，8.00(1H，d)，7.88(1H，d)，7.78(1H，dd)，4.13(2H，q)，1.39(3H，t)。
合成18
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-019)
Figure BDA0000159150450000872
步骤(i)：4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)
Figure BDA0000159150450000873
将3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸(1)(285mg，1.21mmol)和DIPEA(1.05mL，6.05mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液加入HATU(690mg，1.82mmol)并在添加在DMF(1mL)中的4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(2)(200mg，1.21mmol)以前搅拌橙色混合物5min。搅拌产生的暗橙色溶液过夜18h。添加2MHCl(10mL)并持续搅拌10min，然后用乙醚提取混合物。用水(3x15mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶层析(40g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化黄色残余物以提供4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)(267mg，56％)：m/z 380(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(1H，s)，7.80(3H，m)，7.54(1H，dd)，7.51(1H，d)，4.18(2H，q)，3.89(3H，s)，2.63(3H，s)，1.49(3H，t)。
步骤(ii)：4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-019)
Figure BDA0000159150450000881
将在水(1mL)中的氢氧化锂(60mg，2.51mmol)滴加到4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3)(267mg，56％)(240mg，0.628mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液并在RT下搅拌产生的黄色溶液5天。真空蒸发溶剂并溶解于水(5mL)，然后用2M HCl酸化。用EtOAc提取产生的混合物。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并预吸附在硅胶上。硅胶层析(40g，0-10％IPA，在DCM中)提供4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-019)(52mg，22％)：m/z 366(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.66(1H，s)，10.49(1H，s)，8.08(2H，s)，7.87(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.68(1H，d)，4.14(2H，q)，2.54(3H，s)，1.40(2H，t)。
合成19
6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)烟酸(AAA-020)
Figure BDA0000159150450000891
步骤(i)：3，5-二氯-4-乙氧基苯胺(2)
Figure BDA0000159150450000892
将4-氨基-2，6-二氯苯酚(1)(1.00g，5.62mmol)溶解于无水DMF(9mL)并冷却至0℃。将氢化钠(142mg，5.90mmol)分批加入混合物。在RT下搅拌暗紫色溶液1h，然后添加碘乙烷(468μL，5.79mmol)。搅拌反应混合物3h并在EtOAc和NaOH水溶液(1M)之间得以分配。先后用水和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶层析(5％EtOAc/异己烷)来纯化残余物以提供3，5-二氯-4-乙氧基苯胺(2)(460mg，40％)：m/z 206[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.60(2H，s)，4.01(2H，q)，3.60(2H，s)，1.42(3H，t)。
步骤(ii)：6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)烟酸甲酯(3)
Figure BDA0000159150450000893
将5-(甲氧基羰基)-2-吡啶羧酸(50mg，276μmol)溶解于DMF(2mL)并用CDI(60mg，370μmol)处理。在RT下搅拌反应混合物2h。顺序地添加3，5-二氯-4-乙氧基苯胺(2)(57mg，276μmol)和DIPEA(96μL，552μmol)并在RT下搅拌反应混合物过夜，然后在70℃下搅拌19h。在EtOAc和HCl水溶液(1M)之间分配反应混合物。先后用水和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物结晶自甲醇以提供6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)烟酸甲酯(3)(46mg，45％)，作为白色固体：m/z 369[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，s)，9.18(1H，dd)，8.55(1H，dd)，8.29(1H，dd)，8.13(2H，s)，4.06(2H，q)，3.94(3H，s)，1.37(3H，t)。
步骤(iii)：6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)烟酸(AAA-020)
利用基本上相同于在用于AAA-013的步骤(iii)中的程序，6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)烟酸(AAA-020)(19mg，109％)制备自6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯基氨甲酰基)烟酸甲酯(3)(18mg，49μmol)，不同之处在于，还添加甲醇(0.5mL)并在RT下搅拌反应混合物过夜：m/z 353[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，s)，9.18(1H，dd)，8.55(1H，dd)，8.29(1H，dd)，8.13(2H，s)，4.06(2H，q)，1.37(3H，t)。
合成20
4-(4-乙氧基-3，5-二氟苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-021)
Figure BDA0000159150450000902
以基本上和在用于AAA-014的步骤(ii)和(iii)中相同的方式来制备4-(4-乙氧基-3，5-二氟苯基氨甲酰基)苯甲酸(AAA-021)(7mg，17％)，不同之处在于，在步骤(ii)中3，5-二氟-4-乙氧基苯胺代替3，5-二溴-4-乙氧基苯胺并通过Et2O/EtOAc 8∶1的研磨作用进行纯化，以及通过制备HPLC(方法1)的纯化：m/z 320[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ：8.42(1H，s)，8.10(2H，d)，7.94(2H，d)，7.45(2H，d)，4.14(2H，q)，1.35(3H，t)。
合成21
4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸(AAA-022)
Figure BDA0000159150450000911
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸(AAA-022)(5mg，7％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3-氯-4-乙氧基-5-三氟甲基苯甲酸(在3个步骤中制备自4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸，其中通过硫酰氯、乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)和2，6-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯分别代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯：m/z422(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.32(d，1H)，8.21(d，1H)，7.49(d，2H)，4.24(q，2H)，1.48(t，3H)。
合成22
4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-023)
Figure BDA0000159150450000912
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-023)(42mg，87％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，5-二溴-4-乙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自3，5-二溴-4-羟基苯甲酸甲酯，其中通过乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 442(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.59(1H，s)，8.24(2H，s)，7.94(2H，d)，7.87(2H，d)，4.10(2H，q)，1.43(3H，t)。
合成23
4-(3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-024)
Figure BDA0000159150450000921
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-024)(80mg，79％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)-苯甲酸：m/z 348(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO)12.76(1H，br s)，10.46(1H，br s)，7.93(2H，d)，7.87(2H，d)，7.69(1H，d)，7.56(1H，d)，4.19(2H，q)，3.85(3H，s)，1.39(3H，t)。
合成24
4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-025)
Figure BDA0000159150450000922
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-025)(17mg，34％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 386(M-H)-ES-。1H NMR(400MHz，DMSO)12.78(1H，br s)，10.69(1H，br s)，8.42(1H，d)，8.22(1H，d)，7.95(2H，d)，7.87(2H，d)，3.37(2H，q)，1.41(3H，t)。
合成25
5-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)吡啶甲酸(AAA-026)
Figure BDA0000159150450000923
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备5-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)吡啶甲酸(AAA-026)(20mg，定量，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸和5-氨基吡啶甲酸甲酯(通过用乙酰氯和甲醇处理5-氨基吡啶-2-羧酸所制得)分别代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 355(M+H)+(ES+)。1H NMR 400MHz，DMSO-d6)δ：10.9(1H，s)，9.0(1H，d)，8.4(1H，dd)，8.2(2H，s)，8.1(1H，d)，4.1(2H，q)，1.4(3H，t)。(分离最终化合物，作为盐酸盐。
合成26
6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)烟酸(AAA-027)
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备6-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)烟酸(AAA-027)(28mg，29％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸和6-氨基烟酸甲酯分别代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯：m/z353(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.3(1H，s)，8.9(1H，d)，8.3(1H，dd)，8.2(1H，d)，8.1(2H，s)，4.1(2H，q)，1.4(3H，t)。
合成27
4-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-028)(PP-01)
Figure BDA0000159150450000932
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-028)(42mg，68％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，4，5-三乙氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 374(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.3(1H，s)，7.9(2H，d)，7.8(2H，d)，7.2(2H，s)，4.1(4H，q)，4.0(2H，q)，1.4(6H，t)，1.2(3H，t)。
合成28
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-029)(PP-02)
标题化合物获自商业来源。
合成29
4-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-030)(PP-03)
Figure BDA0000159150450000942
标题化合物获自商业来源。
合成30(比较化合物)
4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(XXX-01)
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(XXX-01)(14mg，49％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(在2个步骤中制备自4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸，其中通过乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 352(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO)12.75(1H，br s)10.54(1H，br s)，8.26(1H，d)，8.24(1H，d)，7.94(2H，d)，7.88(2H，d)，7.41(1H，d)，4.27(2H，q)，1.36(3H，t)。
合成31(比较化合物)
4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸(XXX-02)
Figure BDA0000159150450000951
步骤(i)：4-氨基-2，6-二氟苯甲酸(2)
Figure BDA0000159150450000952
将4-氨基-2，6-二氟苯甲酸乙酯(1)(3.26g，16.2mmol)溶解于THF(40mL)并用氢氧化锂(1.94g，81mmol)、接着用水(10mL)处理。在RT下搅拌产生的混合物20h。添加甲醇(4mL)并在RT下搅拌产生的混合物20h。真空除去溶剂。将残余物两次溶解于甲苯并真空除去溶剂。将材料分成三个相等部分并将每个部分溶解于AcOH(5mL)，然后在EtOAc和水之间得以分配。对相进行分离并先后用水和盐水洗涤有机相，然后经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。合并残余物以提供4-氨基-2，6-二氟苯甲酸(2)(2.46g，88％)，作为淡黄色固体：m/z 173(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.59(1H，br s)，6.31(1H，s)，6.16(2H，dt)。
步骤(iv)：4-氨基-2，6-二氟苯甲酸苄酯(3)
Figure BDA0000159150450000961
将4-氨基-2，6-二氟苯甲酸(5)(900mg，5.20mmol)溶解于DMF(15mL)并用碳酸钾(790mg，5.72mmol)处理。经5min添加苄基溴(617μL，5.20mmol)。在RT下搅拌产生的混合物2h。然后在EtOAc(150mL)和水之间分配混合物。对相进行分离并用EtOAc提取水相。先后用水(4次)和盐水洗涤合并有机相。然后经MgSO4干燥有机相，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶层析(100％DCM)来纯化残余物。将产生的材料溶解于最小容积的EtOAc并滴加入异己烷(150mL)。过滤收集产生的白色沉淀物以提供4-氨基-2，6-二氟苯甲酸苄酯(6)(910mg，64％)，作为白色固体：m/z 264(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44(2H，dd)，7.39-7.29(3H，m)，6.16(2H，dt)，5.34(2H，s)，4.18(2H，br s)。
步骤(v)：4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸苄酯(4)
Figure BDA0000159150450000962
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iii)中的程序，4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸苄酯(4)(172mg，37％)制备自4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(250mg，1.07mmol)和4-氨基-2，6-二氟苯甲酸苄酯(4)(255mg，970μmol)，不同之处在于，在RT下搅拌反应混合物16h，然后在35℃下加热1h。通过硅胶层析(15-20％EtOAc/异己烷)、接着依次用10％EtOAc/异己烷和乙醚的研磨作用来部分地纯化粗产物。将过滤固体溶解于EtOAc并用NaHCO3洗涤两次，然后用依次用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机相，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶层析(50％DCM/异己烷)来进一步纯化残余物：m/z 477.8(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.22(1H，d)，8.18(1H，dd)，7.55(2H，dt)，7.46-7.44(2H，m)，7.41-7.36(3H，m)，7.29(1H，d)，5.37(2H，s)，4.25(2H，q)，1.46(3H，t)。
步骤(vi)：4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸(XXX-02)
Figure BDA0000159150450000971
将4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸苄酯(4)(25mg，52μmol)溶解于甲醇(10mL)并在25℃和H2(10巴)下以1mL/min的流率穿过Thales‘H-cube’筒(10％Pd/C)。真空除去溶剂以提供4-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2，6-二氟苯甲酸(XXX-02)(20mg，97％)，作为白色固体：m/z 388.1(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.23(1H，d)，8.19(1H，dd)，7.53(2H，dt)，7.30(1H，d)，4.26(2H，q)，1.46(3H，t)。
合成32(比较化合物)
4-(3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(XXX-03)
Figure BDA0000159150450000972
标题化合物获自商业来源。
合成33
4-(4-(叔丁氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-031)
Figure BDA0000159150450000981
步骤(i)：4-(4-(叔丁氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0000159150450000982
在80℃下加热4-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(1)(合成9)(100mg，294μmol)在甲苯(2mL)中的搅拌悬浮液直到均匀。用1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(141μL，588μmol)处理产生的溶液并80℃下加热混合物3h，然后在RT下18h。添加另外的1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(141μL，588μmol)并在80℃下加热混合物5h。将反应混合物冷却至RT并真空除去溶剂。用水稀释残余物并用Et2O提取。经MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶层析(12g，0-50％EtOAc，在异己烷中)来部分地纯化残余物以提供4-(4-(叔丁氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2)(82mg，71％)。该材料用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤(ii)：4-(4-(叔丁氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-031)
Figure BDA0000159150450000983
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(4-(叔丁氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-031)(39mg，51％)制备自4-(4-(叔丁氧基)-3，5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2)(82mg，294μmol)：m/z 380[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，s)，10.60(1H，s)，8.06(2H，s)，7.94(2H，d)，7.87(2H，d)，1.49(9H，s)。
合成34
4-(3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酸(AAA-032)
Figure BDA0000159150450000991
以和(AAA-001)基本上相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酸(AAA-032)(30mg，41％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中异丙基溴代替环戊基溴，以及在步骤(iii)中4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 383(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO)12.61(1H，bs)，10.46(1H，s)，8.07(2H，s)，7.86(1H，m)，7.69(2H，m)，4.66(1H，m)，2.53(3H，s)，1.33(6H，d)。
合成35
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(AAA-033)
Figure BDA0000159150450000992
以和AAA-001基本上相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(AAA-033)(12mg，10％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中乙基碘代替环戊基溴，以及在步骤(iii)中4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(通过与MeOH和TMSCl的反应，制备自4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸)代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 422[M+H]+(ES+)；420[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.77(1H，s)，8.26(1H，s)，8.14(1H，d)，8.10(2H，s)，7.88(1H，d)，7.15(1H，br s)，4.14(2H，q)，1.40(3H，t)。
合成36
4-(3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-034)
Figure BDA0000159150450001001
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-034)(35mg，38％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(在3个步骤中制备自4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸，其中通过硫酰氯、异丙基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 400[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.80(1H，br s)，10.69(1H，s)，8.39(1H，d)，8.22(1H，d)，7.94(2H，m)，7.87(2H，m)，5.06(1H，m)，1.28(6H，d)。
合成37
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-035)
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-035)(5mg，73％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(在3个步骤中制备自4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸，其中通过硫酰氯、甲基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 374[M+H]+(ES+)，372[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，bs)，10.70(1H，s)，8.44(1H，d)，8.23(1H，d)，7.96(2H，d)，7.88(2H，d)，3.98(3H，s)。
合成38
4-(3-氯-4-环丁基氧-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-036)
步骤(i)3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2)
将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1)(2.00g，9.70mmol)溶解于AcOH(40mL)并用硫酰氯(2.37mL，29.1mmol)处理。在60℃下搅拌混合物20h。使反应混合物冷却至RT，然后注入水(100mL)中。用EtOAc(75mL)提取产物并用水(2x75mL)和盐水(75mL)洗涤有机溶液，然后经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(120g，0-100％EtOAc/异己烷)来纯化残余物以提供3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2)(1.87g，80％)，作为白色固体：m/z 241[M+H]+(ES+)，239[M-H]-(ES-)。
步骤(ii)：4-(3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0000159150450001013
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(4)(178mg，22％)，不同之处在于，3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 374[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.43(1H，br s)，10.50(1H，s)，8.33(1H，d)，8.16(1H，d)，7.97(2H，m)，7.91(2H，m)，3.84(3H，s)。
步骤(iii)：4-(3-氯-4-环丁基氧-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)
以基本上和在用于AAA-001的步骤(i)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-环丁基氧-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(105mg，51％)，不同之处在于，环丁基溴和碘化四丁铵代替环戊基溴以及在90℃下进行反应：m/z 428[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.72(1H，s)，8.40(1H，d)，8.20(1H，d)，7.90(2H，m)，7.97(2H，m)4.72(1H，m)，3.84(3H，s)，2.36(2H，m)，2.27(2H，m)，1.69(1H，m)，1.44(1H，m)。
步骤(iv)：4-(3-氯-4-环丁基氧-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-036)
以基本上和在用于AAA-001的步骤(ii)中相同的方式来制备4-(3-氯-4-环丁基氧-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(96mg，91％)，不同之处在于，1，4-二氧杂环己烷代替THF：m/z 412[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.81(1H，br s)，10.70(1H，s)，8.41(1H，d)，8.20(1H，d)，7.95(2H，m)，7.88(2H，m)，4.73(1H，m)，2.36(2H，m)，2.27(2H，m)，1.69(1H，m)，1.44(1H，m)。
合成39
4-(4-(叔丁氧基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-037)
以和AAA-031基本上相同的方式来制备4-(4-(叔丁氧基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-037)(27mg，39％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，4-(3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(合成38步骤(i)和(ii))代替4-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯：m/z 416[M+H]+(ES+)，414[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，s)，10.69(1H，s)，8.40(1H，d)，8.21(1H，d)，7.95(2H，m)，7.88(2H，m)，1.48(9H，s)。
合成40
4-(4-(叔丁氧基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-038)
Figure BDA0000159150450001032
以和AAA-031基本上相同的方式来制备4-(4-(叔丁氧基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-038)(10mg，32％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，4-(3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯。基本上如在合成38步骤(i)和(ii)中来制备4-(3-氯-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯，不同之处在于，在步骤(ii)中，4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 430[M+H]+(ES+)，428[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ：8.30(1H，d)，8.20(1H，d)，7.95(1H，d)，7.68-7.65(2H，m)，2.60(3H，s)，1.54(9H，s)。
合成41
4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-039)
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-039)(36mg，53％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中3-氯-4-乙氧基-5-三氟甲基苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸，以及在步骤(ii)中1，4-二氧杂环己烷(5mL)代替THF：m/z 402[M+H]+(ES+)，400[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，br s)，10.59(1H，s)，8.42(1H，d)，8.23(1H，d)，7.88(1H，d)，7.74-7.68(2H，m)，4.20(2H，q)，2.55(3H，s)，1.42(3H，t)。
合成42
4-(3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-040)
Figure BDA0000159150450001042
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-040)(36mg，65％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中3-氯-4-异丙氧基-5-三氟甲基苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸，以及在步骤(ii)中1，4-二氧杂环己烷(5mL)代替THF：m/z 416[M+H]+(ES+)，414[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.57(1H，br s)，10.56(1H，s)，8.39(1H，d)，8.22(1H，d)，7.88(1H，d)，7.73-7.67(2H，m)，5.06(2H，sep)，2.54(3H，s)，1.29(6H，d)。
合成43
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-041)
Figure BDA0000159150450001051
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-041)(28mg，57％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸，以及在步骤(ii)中1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)代替THF：m/z 388[M+H]+(ES+)，386[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，10.59(1H，s)，8.43(1H，d)，8.23(1H，d)，7.88(1H，d)，7.73-7.67(2H，m)，3.97(3H，s)，2.54(3H，s)。
合成44
4-(3-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-042)
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-042)(35mg，60％，对于最后步骤)，不同之处在于，3-溴-4-乙氧基-5-三氟甲基苯甲酸(在3个步骤中制备自4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸，其中通过乙酸中的溴、乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸，在步骤(i)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯，以及在步骤(ii)中1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)代替THF：m/z 434[M+H]+(ES+)，432[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.81(1H，br s)，10.71(1H，s)，8.56(1H，d)，8.26(1H，d)，7.96(2H，d)，7.88(2H，d)，4.18(2H，q)，1.43(3H，t)。
合成45
4-(3-氯-4-(环戊氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-043)
Figure BDA0000159150450001061
以和AAA-036基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-(环戊氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-043)(20mg，26％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中环戊基碘代替环丁基碘：m/z 426[M-H]-(ES-)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.71(1H，br s)，10.69(1H，s)，8.40(1H，d)，8.22(1H，d)，7.96(2H，m)，7.88(2H，m)，5.27(1H，q)，1.86(4H，m)，1.75(2H，m)，1.59(2H，m)。
合成46
4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-044)
Figure BDA0000159150450001062
步骤(i)：3-氯-4，5-二羟基苯甲酸(2)
Figure BDA0000159150450001071
在氮气和0℃下，将三溴硼烷(7.86mL，82mmol)滴加入3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸(1)(6.61g，32.6mmol)在DCM(50mL)中的搅拌混合物。在相同温度下搅拌产生的橙色混合物2h，然后分批倒在冰/盐水(250mL)上。用EtOAc(2x150mL)提取水相并经MgSO4干燥合并的有机提取物，然后过滤。真空除去溶剂以产生3-氯-4，5-二羟基苯甲酸(2)(5.11g，79％)：m/z 187[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.69(1H，br s)，10.14(2H，br s)，7.35(1H，d)，7.32(1H，d)。
步骤(ii)：3-氯-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(3)
在50℃和氮气下搅拌3-氯-4，5-二羟基苯甲酸(2)(3.16g，16.76mmol)和三甲基氯硅烷(6.36mL，50.3mmol)在MeOH(50mL)中的溶液过夜。真空除去溶剂并在盐水(75mL)和EtOAc(75mL)之间分配残余物。用盐水(75mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂以产生3-氯-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(3)(3.26g，13.68mmol，产率82％)：m/z 201[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.17(2H，br s)，7.38(1H，d)，7.35(1H，d)，3.78(3H，s)。
步骤(iii)：3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0000159150450001073
在70℃下搅拌3-氯-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(3)(300mg，1.48mmol)、碘代环戊烷(558μL，4.44mmol)和碳酸钾(614mg，4.44mmol)在DMF(10mL)中的混合物46h。将反应混合物冷却至室温，并在1M HCl(75mL)和EtOAc(100mL)之间得以分配。对相进行分离并用盐水(2x75mL)洗涤有机相，然后经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(40g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以产生3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酸甲酯(4)(427mg，1.26mmol，产率85％)：m/z 339[M+H]+(ES+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66(1H，d)，7.45(1H，d)，5.05-4.98(1H，m)，4.87-4.83(1H，m)，3.89(3H，s)，1.95-1.55(16H，m)。
步骤(iv)：3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酸(5)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酸(5)(380mg，99％)制备自3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酸甲酯(4)(400mg，1.18mmol)，不同之处在于，1，4-二氧杂环己烷(10mL)代替THF：m/z 323[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.07(1H，brs)，7.52(1H，d)，7.45(1H，d)，4.97-4.91(2H，m)，1.99-1.90(2H，m)，1.70-1.57(14H，m)。
步骤(v)：4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(7)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iii)中的程序，4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(7)(155mg，49％)制备自3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酸(5)(200mg，0.616mmol)：m/z 458[M+H]+(ES+)，456[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.06(2H，d)，7.84(1H，br s)，7.71(2H，d)，7.38(2H，d)，5.02(1H，m)，4.88(1H，m)，3.92(3H，s)，1.95-1.63(16H，m)。
步骤(vi)：4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-044)
Figure BDA0000159150450001091
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-044)(55mg，72％)制备自4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(7)(75mg，0.16mmol)，不同之处在于，1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)代替THF：m/z 442[M-H]-(ES-)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.74(1H，br s)，10.45(1H，s)，7.94(2H，d)，7.88(2H，d)，7.69(1H，d)，7.52(1H，d)，4.97(2H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.73-1.48(14H，m)。
合成47
4-(3，4-二(苄氧基)-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-045)
Figure BDA0000159150450001092
以和AAA-044基本上相同的方式来制备4-(3，4-二(苄氧基)-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-045)(48mg，96％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中苄基溴代替环戊基碘以及在步骤(v)中在40℃下进行搅拌：m/z 486[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.76(1H，br s)，10.51(1H，s)，7.95(2H，m)，7.89(2H，m)，7.74(2H，d)，7.52(2H，d)，7.44-7.32(8H，m)，5.31(2H，s)，5.11(2H，s)。
合成48
4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-046)
以和AAA-044基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二(环戊氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-046)(65mg，85％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(通过与甲醇和三甲基氯硅烷的反应，制备自4-氨基-2-甲基苯甲酸)代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 456[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.63(1H，br s)，10.33(1H，s)，7.86(1H，d)，7.72-7.68(3H，m)，7.52(1H，d)，4.98(2H，m)，2.54(3H，s)，1.99-1.91(2H，m)，1.78-1.58(14H，m)。
合成49
4-(3-氯-4，5-二(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-047)
Figure BDA0000159150450001102
步骤(i)：4-(苄氧基)-3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(2)
在5-10℃下将(溴甲基)苯(1.41mL，11.9mmol)滴加入3-氯-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(1)(产物步骤ii，合成46(2.00g，9.87mmol)和碳酸钾(1.50g，10.9mmol)在DMF(10mL)中的搅拌悬浮液。在RT下搅拌产生的混合物2h，然后在1M HCl(50mL)和EtOAc(50mL)之间得以分配。对相进行分离并用水(2x40mL)洗涤有机溶液，经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(80g，0-50％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以产生4-(苄氧基)-3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(2)(1.66g，产率54％)：m/z 291[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.50(1H，s)，7.49(2H，m)，7.46(1H，d)，7.40-7.33(4H，m)，5.14(2H，s)，3.82(3H，s)。
步骤(ii)：4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0000159150450001112
将二异丙基偶氮二羧酸(807μL，4.10mmol)滴加入4-(苄氧基)-3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(2)(300mg，1.03mmol)、环己醇(434μL，4.10mmol)和三苯膦(1.08g，4.10mmol)在THF(5mL)和搅拌混合物并在RT下搅拌混合物20h。用MeOH(10mL)骤冷反应并真空除去溶剂。通过硅胶层析(80g，0-20％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酸甲酯(2)(350mg，9％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66(1H，d)，7.51(3H，m)，7.38-7.33(3H，m)，5.14(2H，s)，4.38(1H，m)3.90(3H，s)2.01(2H，m)，1.80(2H，m)，1.62-1.50(3H，m)，1.45-1.35(3H，m)。
步骤(iii)：4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酸(4)
Figure BDA0000159150450001121
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酸(4)(329mg，97％)制备自4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酸甲酯(3)(350mg，0.934mmol)，不同之处在于，1，4-二氧杂环己烷(5mL)代替THF：m/z 359[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.19(1H，s)，7.51(2H，m)，7.48(2H，m)，7.42-7.33(3H，m)，5.10(2H，s)，4.51(1H，m)，1.94(2H，m)，1.72(2H，m)，1.59-1.49(3H，m)，1.46-1.27(3H，m)。
步骤(iv)：4-(4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(6)
Figure BDA0000159150450001122
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iii)中的程序，4-(4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(6)(323mg，70％)制备自4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酸(4)(325mg，0.901mmol)：m/z 494[M+H]+(ES+)；1H NMR(400-MHz，DMSO-d6)δ：10.51(1H，br s)，7.97(2H，d)，7.91(2H，d)，7.68(1H，d)，7.58(1H，d)，7.50(2H，m)，7.42-7.36(3H，m)，5.12(2H，s)，4.57(1H，m)，3.84(3H，s)，1.98(2H，m)，1.73(2H，m)，1.62-1.51(3H，m)，1.47-1.31(3H，m)。
步骤(v)：4-(3-氯-5-(环己氧基)-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(7)
将在乙酸中的45％溴化氢(26μL，0.20mmol)加入4-(4-(苄氧基)-3-氯-5-(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(6)(20mg，40μmol)在TFA(3mL)中的搅拌混合物并在RT下搅拌混合物1h。在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配混合物并对相进行分离。用水(10mL)洗涤有机溶液，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，以产生4-(3-氯-5-(环己氧基)-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(7)(16mg，92％)：m/z 402[M-H]-(ES-)；1H NMR(400-MHz，DMSO-d6)δ：10.37(1H，s)，7.94(4H，m)，7.68(1H，d)，7.54(1H，d)，4.40(1H，m)，3.84(3H，s)，1.94(2H，m)，1.83-1.73(2H，m)，1.57-1.45(3H，m)，1.40-1.20(3H，m)。
步骤(vi)：4-(3-氯-4，5-二(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)
Figure BDA0000159150450001132
将二异丙基偶氮二羧酸(63μL，0.32mmol)滴加入4-(3-氯-5-(环己氧基)-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(7)(65mg，161μmol)、环己醇(34μL，0.32mmol)和三苯膦(84mg，0.32mmol)在THF(2mL)中的搅拌混合物并在RT下搅拌产生的黄色混合物20h。用MeOH(5mL)骤冷反应并真空除去溶剂。通过硅胶层析(40g，0-15％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以产生所期望的4-(3-氯-4，5-二(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)(80mg，100％)：m/z 486[M+H]+(ES+)；1H NMR(400-MHz，DMSO-d6)δ：10.48(1H，s)，7.97(2H，d)，7.91(2H，d)，7.67(1H，d)，7.53(1H，d)，4.53(1H，m)，4.36(1H，m)，3.84(3H，m)，1.92(4H，m)，1.80-1.70(4H，m)，1.60-1.40(6H，m)，1.30-1.05(6H，m)。
步骤(vii)：4-(3-氯-4，5-二(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-047)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(3-氯-4，5-二(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-047)(15mg，19％)制备自4-(3-氯-4，5-二(环己氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)(80mg，0.17mmol)，不同之处在于，1，4-二氧杂环己烷(6mL)代替THF：m/z 470[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.72(1H，br s)，10.44(1H，s)，7.94(2H，d)，7.87(2H，d)，7.67(1H，d)，7.53(1H，d)，4.53(1H，m)，4.36(1H，m)，1.98-1.82(4H，m)，1.80-1.65(4H，m)，1.58-1.20(12H，m)。
合成50
4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-048)
Figure BDA0000159150450001142
步骤(i)：3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酸(3)
Figure BDA0000159150450001151
将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(2)(5.92mL，24.7mmol)加入3-氯-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(1)(500mg，2.47mmol)在甲苯(10mL)中的溶液并在RT和氮气下搅拌反应混合物21h。真空除去溶剂并通过硅胶层析(40g，0-20％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以产生二烷基化中间体，将其溶解于1，4-二氧杂环己烷/水(20mL，1∶1)并用氢氧化锂(591mg，24.7mmol)处理。在RT下搅拌混合物18h。将混合物注入10％柠檬酸水溶液(100mL)中并过滤收集沉淀物。用水洗涤固体并干燥以产生3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酸(2)(534mg，70％)：m/z 299[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.13(1H，br s)，7.67(1H，s)，7.53(1H，s)，1.39(9H，s)，1.32(9H，s)。
步骤(ii)：4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0000159150450001152
利用基本上相同于在用于AAA-019的步骤(i)中的程序，4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(185mg，50％)制备自3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酸(3)(250mg，0.831mmol)，不同之处在于，4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(4-amino-2-methylenzoate)以及TEA(579μL，4.16mmol)用作碱来代替DIPEA：m/z 432[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.54(1H，s)，7.96(2H，d)，7.91(2H，d)，7.86(1H，d)，7.60(1H，d)，3.84(3H，s)，1.41(9H，s)，1.32(9H，s)。
步骤(iii)：4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-048)
Figure BDA0000159150450001161
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-048)(110mg，64％)制备自4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(175mg，0.403mmol)，不同之处在于，1，4-二氧杂环己烷(6mL)代替THF：m/z 418[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(1H，br s).10.49(1H，s)，7.93(2H，d)，7.87(2H，d)，7.85(1H，d)，7.59(1H，d)，1.40(9H，s)，1.34(9H，s)。
合成51
4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-049)
Figure BDA0000159150450001162
以和AAA-048基本上相同的方式来制备4-(3，4-二叔丁氧基-5-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-049)(86mg，49％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(ii)中，4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 432[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.60(1H，br s)，10.38(1H，s)，7.86(2H，m)，7.72(1H，br d)，7.70(1H，br s)，7.60(1H，d)，2.45(3H，s)，1.41(9H，s)，1.32(9H，s)。
合成52
4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-050)
Figure BDA0000159150450001163
以和AAA-044基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-050)(134mg，74％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，异丙基溴代替环戊基碘并在80℃下进行反应：m/z 390[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(1H，br s)，10.46(1H，s)，7.94(2H，d)，7.87(2H，d)，7.68(1H，d)，7.54(1H，d)，4.76(1H，m)，4.59(1H，m)，1.33(6H，d)，1.28(6H，d)
合成53
4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-051)
以和AAA-044基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-051)(103mg，48％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中异丙基溴代替环戊基碘并在80℃下进行反应，以及在步骤(v)中4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 404[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，10.34(1H，s)，7.87(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.68(2H，d)，7.54(1H，d)，4.76(1H，m)，4.59(1H，m)，2.54(3H，s)，1.33(6H，d)，1.28(6H，d)。
合成54
4-(3，5-二溴-4-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-052)
Figure BDA0000159150450001172
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3，5-二溴-4-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-052)(166mg，56％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3，5-二溴-4-异丙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自3，5-二溴-4-羟基苯甲酸，其中通过异丙基溴和碱、接着氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸：m/z 470[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.61(1H，br s)，10.47(1H，s)，8.25(2H，s)，7.87(1H，m)，7.71(1H，m)，7.68(1H，m)，4.75(1H，m)，2.54(3H，s)，1.35(6H，d)。
合成55
4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-053)
Figure BDA0000159150450001181
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3，5-二溴-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-053)(57mg，64％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3，5-二溴-4-乙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自3，5-二溴-4-羟基苯甲酸，其中通过乙基碘和碱、接着氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸：m/z 456[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(1H，br s)，10.48(1H，s)，8.25(2H，s)，7.87(1H，m)，7.71(1H，m)，7.67(1H，m)，4.10(2H，q)，2.54(3H，s)，1.43(3H，t)。
合成56
4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-054)
Figure BDA0000159150450001182
以和AAA-001基本上相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-054)(137mg，46％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯、HATU和DIPEA代替4-氨基苯甲酸甲酯、草酰氯、DIPEA和DMF：m/z 406[M-H]-(ES-)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.63(1H，br s)，10.46(1H，s)，8.07(2H，s)，7.87(1H，m)，7.72-7.68(2H，m)，5.02(1H，m)，2.54(3H，s)，1.91-1.78(6H，m)，1.63-1.60(2H，m)。
合成57
4-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-055)
Figure BDA0000159150450001191
以和AAA-001基本上相同的方式来制备4-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-055)(53mg，18％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，甲基碘代替环戊基溴，以及在步骤(iii)中，4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯、HATU和DIPEA代替4-氨基苯甲酸甲酯、草酰氯、DIPEA和DMF：m/z 352[M-H]-(ES-)，354[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，br s)，10.48(1H，s)，8.09(2H，s)，7.87(1H，m)，7.73-7.68(2H，m)，3.91(3H，s)，2.89(3H，s)。
合成58
4-(4-叔丁氧基-3，5-二氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-056)
Figure BDA0000159150450001192
以和AAA-048基本上相同的方式来制备4-(4-叔丁氧基-3，5-二氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-056)(73mg，24％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，5eq.的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛和3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯反应，以及在步骤(ii)中，产物和4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯而不是和4-氨基苯甲酸甲酯反应：m/z 394[M-H]-(ES-)，396[M+H]+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(1H，br s)，10.48(1H，s)，8.07(2H，s)，7.87(1H，m)，7.72-7.68(2H，m)，2.54(3H，s)，1.50(9H，s)。
合成59
4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-057)
Figure BDA0000159150450001201
步骤(i)：2-甲氧基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(2)
在80℃下将1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(608μL，2.54mmol)滴加入2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1)(250mg，1.27mmol)在甲苯(7.5mL)中的溶液。在80℃下加热反应混合物3h，然后添加进一步量的1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(608μL，2.54mmol)。在80℃下加热反应混合物16h，然后用水(10mL)稀释并用Et2O(3x10mL)提取。用盐水(30mL)洗涤合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，以提供2-甲氧基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(2)(271mg，78％)，作为淡黄色固体。该材料用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤(ii)：4-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3)
Figure BDA0000159150450001211
将2-甲氧基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(2)(271mg，1.07mmol)溶解于MeOH(270mL)并在25℃和完全H2模式下以1mL/min的流率穿过Thales‘H-cube’筒(10％Pd/C)。真空除去溶剂以提供4-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3)(234mg，92％)，作为淡黄色固体：m/z 222[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.41(1H，d)，6.16(1H，d)，6.09(1H，dd)，5.82(2H，br s)，3.68(3H，s)，1.45(9H，s)。
步骤(iii)：4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(5)
Figure BDA0000159150450001212
用草酰氯(56μL，0.64mmol)逐滴、接着一滴DMF来处理在DCM(5mL)中的3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸(4)(75mg，0.32mmol)。在RT下搅拌反应混合物1h，然后真空除去溶剂。将残余物溶解于DCM(5mL)并添加TEA(133μL，957μmol)。将混合物加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3)(71mg，0.32mmol)并在RT下搅拌16h。用NaHCO3饱和水溶液(5mL)和1M HCl(5mL)顺序地洗涤混合物，并真空浓缩有机相。通过硅胶层析(12g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(5)(59mg，42％)，作为白色固体：m/z 384[M-tBu+2H]+(ES+)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(1H，s)，8.09(2H，s)，7.63(1H，d)，7.60(1H，d)，7.43(1H，dd)，4.15(2H，q)，3.81(3H，s)，1.51(9H，s)，1.41(3H，t)。
步骤(iv)：4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-057)
Figure BDA0000159150450001221
将4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(5)(55mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃并用1M三氯化硼在DCM中的溶液(349μL，349μmol)逐滴处理。在0℃下搅拌反应混合物1h，然后在RT下2h。将反应混合物冷却至0℃并添加水(0.5mL)和NaHCO3饱和水溶液(2mL)。过滤收集产生的白色沉淀物并用水(2mL)洗涤。干燥固体，然后通过在SAX上的俘获和释放得以纯化，用在THF中的5％AcOH进行洗脱，以提供4-(3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-057)(11mg，24％)，作为白色固体：m/z 370[M+H]+(ES+)，368[M-H]-(ES-)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(1H，s)，8.06(2H，s)，7.76(1H，d)，7.48(1H，d)，7.28(1H，dd)，4.14(2H，q)，1.91(1H，s)，1.40(3H，t)，1.35(1H，s)。
合成60
4-(3，5-二(环戊氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-058)
Figure BDA0000159150450001222
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3，5-二(环戊氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-058)(75mg，55％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，5-二(环戊氧基)-4-乙氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，其中通过与乙基碘和碱、环戊基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序反应)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 454[M+H]+(ES+)，452[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(2H，d)，7.83(1H，s)，7.75(2H，d)，7.04(2H，s)，4.87(2H，m)，4.06(2H，q)，2.00-1.50(16H，m)，1.35(3H，t)。
合成61
4-(3，4，5-三异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-059)
Figure BDA0000159150450001231
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3，4，5-三异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-059)(194mg，91％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，4，5-三异丙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，其中通过与2-溴丙烷和碱、然后氢氧化锂的顺序反应)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 416[M+H]+(ES+)，414[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(2H，d)，7.87(1H，s)，7.75(2H，d)，7.08(2H，s)，4.64(2H，heptet)，4.46(1H，heptet)，1.36(12H，d)，1.32(6H，d)。
合成62
4-(3，4，5-三叔丁氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-060)
Figure BDA0000159150450001232
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(3，4，5-三叔丁氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-060)(53mg，84％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3，4，5-三叔丁氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，其中通过与1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺、然后氢氧化锂的顺序反应)代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸：m/z 458[M+H]+(ES+)，456[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(2H，d)，7.84(1H，s)，7.75(2H，d)，7.30(2H，s)，1.38(27H，s)。
合成63
4-(4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-061)
Figure BDA0000159150450001241
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备4-(4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-061)(30mg，31％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，4-乙氧基-3，5-二异丙氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸以及4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 416(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO)12.60(1H，bs)，10.19(1H，s)，7.86(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.23(2H，s)，4.67-4.61(2H，m)，3.99(2H，q)，2.53(3H，s)，1.29(12H，d)，1.25(3H，t)。
合成64
4-(3，5-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-062)
Figure BDA0000159150450001242
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3，5-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-062)(223mg，77％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3，5-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯，其中通过用甲基碘和碱、异丙基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸以及4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 388[M+H]+(ES+)，386[M-H]-(ES-).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，br s)，10.32(1H，s)，7.92(2H，d)，7.87(2H，d)，7.24(2H，s)，7.88(2H，d)，4.66(2H，sep)，3.73(3H，s)，1.30(12H，d)。
合成65
4-(3，5-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-063)
Figure BDA0000159150450001251
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3，5-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-063)(207mg，69％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3，5-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸：m/z 402[M+H]+(ES+)，400[M-H]-(ES-).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，10.21(1H，s)，7.86(1H，d)，7.73-7.66(2H，m)，7.25(2H，s)，4.66(2H，sep)，3.74(3H，s)，2.54(3H，s)，1.30(12H，d)。
合成66
4-(3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-064)
步骤(i)：4-(3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯
用T3P(50％wt.，在EtOAc中，1.69mL，2.66mmol)处理3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酸(1)(300mg，1.06mmol)、4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(2)(189mg，1.12mmol)和TEA(149μL，1.06mmol)在EtOAc(2.5mL)中的混合物。在60℃下搅拌反应混合物1h，然后使其冷却至RT。用DCM(5mL)稀释混合物并用1M HCl(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)顺序地洗涤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(12g，0-30％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供4-(3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(3)(326mg，56％)：m/z 434[M+H]+(ES+)，432[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93(1H，t)，7.82(1H，br s)，7.73(1H，dd)，7.27(1H，dd)，7.04(2H，s)，4.60(2H，sep)，4.09(2H，q)，3.91(3H，s)，1.39-1.34(15H，m)。
步骤(ii)：4-(3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-064)
将2M氢氧化锂(554μL，1.11mmol)加入4-(3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸酯(3)(320mg，0.740mmol)在THF(5mL)中的溶液并在RT下搅拌混合物20h。在1M HCl(5mL)和DCM(10mL)之间分配混合物并分离相。真空除去有机溶剂并通过硅胶层析(40g，0-20％IPA，在异己烷中)来纯化残余物，以提供4-(3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-064)，作为白色固体(176mg，56％)：m/z 420[M+H]+(ES+)，418[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.03(1H，br s)，10.45(1H，s)，7.88(1H，t)，7.81(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.22(2H，s)，4.65(2H，sep)，4.00(2H，q)，1.29(12H，d)，1.26(3H，t)。
合成67
6-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)烟酸(AAA-065)
Figure BDA0000159150450001271
以基本上和在用于AAA-001的步骤(iii)和(iv)中相同的方式来制备6-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)烟酸(AAA-065)(65mg，48％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中，3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二氯-4-(环戊氧基)苯甲酸，6-氨基烟酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯和吡啶代替TEA，以及在步骤(iv)中，1，4-二氧杂环己烷代替THF：m/z 375[M+H]+(ES+)，373[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.24(1H，br s)，11.54(1H，s)，8.90(1H，dd)，8.48(1H，d)，8.39-8.24(3H，m)，3.97(3H，s)。
合成68
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-066)
Figure BDA0000159150450001272
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-066)(30mg，42％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸、4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯和TEA代替DIPEA：m/z 392[M+H]+(ES+)，390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.11(1H，br s)，10.85(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，d)，7.89(1H，t)，7.79(1H，dd)，7.61(1H，dd)，3.98(3H，s)。
合成69
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氟苯甲酸(AAA-067)
Figure BDA0000159150450001281
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氟苯甲酸(AAA-067)(11mg，31％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸、4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯和TEA代替DIPEA：m/z 392[M+H]+(ES+)，390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.35(1H，br s)，10.62(1H，s)，8.42(1H，d)，8.24(1H，d)，7.83-7.73(3H，m)，3.98(3H，s)。
合成70
4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-068)
Figure BDA0000159150450001282
以和AAA-064基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-068)(11mg，31％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酸：m/z 404[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.06(1H，br s)，10.83(1H，s)，8.41(1H，d)，8.21(1H，d)，7.90(1H，t)，7.80(1H，dd)，7.61(1H，dd)，4.20(2H，q)，1.41(3H，t)。
合成71
4-(3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-069)
Figure BDA0000159150450001291
以和AAA-064基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-069)(155mg，67％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酸：m/z 418[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.02(1H，br s)，10.81(1H，s)，8.38(1H，d)，8.21(1H，d)，7.90(1H，t)，7.80(1H，dd)，7.61(1H，dd)，5.06(1H，sep)，1.28(6H，d)。
合成72
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-070)
Figure BDA0000159150450001292
以和AAA-064基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-070)(73mg，58％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3，5-二异丙氧基-4-乙氧基苯甲酸和4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(制备自4-氨基-2-羟基苯甲甲酸，其中通过用H2SO4和MeOH进行处理)代替4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯：m/z 388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.77(1H，br s)，11.39(1H，br s)，10.65(1H，s)，8.43(1H，d)，8.22(1H，d)，7.80(1H，d)，7.51(1H，d)，7.31(1H，dd)，3.99(3H，s)。
合成73
4-(3-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-071)
Figure BDA0000159150450001301
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-071)(20mg，52％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-溴-4-乙氧基-5-三氟甲基苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸：m/z 446and 448[M+H]+(ES+)，444and 446[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.66(1H，br s)，10.60(1H，s)，8.56(1H，d)，8.26(1H，d)，7.88(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.68(1H，d)4.17(2H，q)，2.55(3H，s)1.43(3H，t)。
合成74
4-(3-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-072)
Figure BDA0000159150450001302
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-溴-4-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-072)(95mg，64％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-溴-4-乙氧基-5-三氟甲基苯甲酸代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸以及4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 451[M+H]+(ES+)，449[M-H]-(ES-)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.08(1H，br s)，10.85(1H，s)，8.56(1H，d)，8.26(1H，d)，7.92(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.63(1H，dd)，4.18(2H，q1.44(3H，t)。
合成75
4-(4-乙氧基-3，5-二氟苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-073)
Figure BDA0000159150450001311
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(4-乙氧基-3，5-二氟苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-073)(74mg，80％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，4-乙氧基-3，5-二氟苯甲酸(在3个步骤中制备自3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸，其中通过用BBr3、乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸，4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯以及TEA代替DIPEA：m/z 322[M+H]+(ES+)，320[M-H]-(ES)-。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.82(1H，br s)，10.53(1H，s)，7.98-7.93(2H，m)，7.92-7.87(2H，m)，7.84-7.76(2H，m)，4.30(2H，q)，1.34(3H，t)。
合成76
4-(3-氯-5-氟-4-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-074)
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-氟-4-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-074)(52mg，12％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，4-(3-氯-5-氟-4-异丙氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酸，其中通过用BBr3、异丙基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸以及TEA代替DIPEA：m/z 366[M+H]+(ES+)，364[M-H]-(ES)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.75(1H，br s)，10.44(1H，s)，7.99-7.96(1H，m)，7.91-7.83(2H，m)，7.69(2H，m)，4.58(1H，sep)，2.52(3H，s)，1.33(6H，d)。
合成77
4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-075)
步骤(i)：4-(苄氧基)-3-氯-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0000159150450001322
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，4-(苄氧基)-3-氯-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(2)(3.00g，94％)制备自4-(苄氧基)-3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(1)(合成49(2.73g，9.33mmol)，不同之处在于，异丙基溴代替环戊基溴：m/z 335[M+H]+(ES+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.68(1H，d)，7.56-7.47(3H，m)，7.43-7.28(3H，m)，5.12(2H，s)，4.66(1H，sep)，3.90(3H，s)，1.38(6H，d)。
步骤(ii)：3-氯-4-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(3)
Figure BDA0000159150450001331
将4-(苄氧基)-3-氯-5-异丙氧基苯甲酸酯(2)(3.00g，8.96mmol)溶解于MeOH(100mL)、DCM(10mL)和AcOH(0.1mL)的混合物并在25℃和H2(完全H2模式)下使溶液以1mL/min的流率穿过Thales‘H-cube’筒(10％Pd/C)。真空除去溶剂以提供3-氯-4-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(3)(2.03g，89％)：m/z 245[M+H]+(ES+)，243[M-H]-(ES-)。
步骤(iii)：3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0000159150450001332
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4)(1.06g，95％)制备自3-氯-4-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(3)(1.00g，4.09mmol)，不同之处在于，甲基碘代替环戊基溴以及在RT下搅拌混合物18h。
步骤(iv)：3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸(5)
Figure BDA0000159150450001333
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸(5)(0.93g，89％)制备自3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4)(1.06g，4.10mmol)，不同之处在于，滴加MeOH而不是水直到形成溶液：m/z 243[M-H]-(ES-)。
步骤(v)：4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7)
Figure BDA0000159150450001341
用T3P(50％，在EtOAc中)(1.63mL，2.55mmol)处理3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸(5)(250mg，1.02mmol)、4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(6)(177mg，1.07mmol)和TEA(150μL，1.07mmol)在EtOAc(2.5mL)中的混合物，并在60℃下加热混合物5h。用DCM(5mL)稀释混合物，并用1MHCl(5mL)、接着用饱NaHCO3溶液(5mL)洗涤。真空除去有机溶剂并通过硅胶层析(12g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以产生4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7)(167mg，40％)：m/z 392[M+H]+(ES+)，390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，d)，7.78(1H，s)，7.59-7.50(2H，m)，7.40(2H，dd)，4.67(1H，sep)，3.94(3H，s)，3.89(3H，s)，2.62(3H，s)，1.40(6H，d)。
步骤(vi)：4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-075)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-075)(94mg，57％)制备自4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7)(167mg，4.10mmol)，不同之处在于，滴加MeOH直到形成溶液以及在40℃下搅拌混合物18h：m/z 378[M+H]+(ES+)，376[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.63(1H，br s)，10.34(1H，s)，7.86(1H，d)，7.75-7.63(3H，m)，7.57(1H，d)，4.77(1H，sep)，3.83(3H，s)，2.53(3H，s)，1.34(6H，d)。
合成78
4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-076)
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-076)(47mg，56％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 364[M+H]+(ES+)，362[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(1H，br s)，10.47(1H，s)，7.94(2H，d)，7.88(2H，d)，7.69(1H，d)，7.58(1H，d)，4.78(1H，sep)，3.83(3H，s)，1.33(6H，d)。
合成79
4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-077)
Figure BDA0000159150450001352
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-077)(116mg，76％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 380[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.03(1H，br s)，10.60(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.57(1H，d)，4.78(1H，sep)，3.85(3H，s)，1.35(6H，d)。
合成80
4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-078)
Figure BDA0000159150450001361
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-078)(145mg，80％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 378[M+H]+(ES+)，376[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(1H，br s)，10.46(1H，s)，7.97-7.90(2H，m)，7.90-7.84(2H，m)，7.68(1H，d)，7.55(1H，d)，4.75(1H，sep)，4.11(2H，q)，1.35-1.28(9H，m)。
合成81
4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-079)
Figure BDA0000159150450001362
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-079)(120mg，78％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 394[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.02(1H，br s)，10.60(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.55(1H，d)，4.76(1H，sep)，4.13(2H，q)，1.38-1.27(9H，m)。
合成82
4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-080)
Figure BDA0000159150450001371
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-080)(155mg，74％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘：m/z 392[M+H]+(ES+)，390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(1H，br s)，10.34(1H，s)，7.86(1H，d)，7.74-7.63(3H，m)，7.55(1H，d)，4.75(1H，sep)，4.10(2H，q)，2.52(3H，s)，1.37-1.26(9H，m)。
合成83
4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-081)
Figure BDA0000159150450001372
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-081)(29mg，37％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 394[M+H]+(ES+)，392[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.78(1H，br s)，11.40(1H，br s)，10.40(1H，s)，7.77(1H，d)，7.67(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.30(1H，dd)，4.77(1H，sep)，4.12(2H，q)，1.37-1.28(9H，m)。
合成84
6-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)哒嗪-3-羧酸(AAA-082)
Figure BDA0000159150450001373
以和AAA-075基本上相同的方式来制备6-(3-氯-4-乙氧基-5-异丙氧基苯甲酰氨基)哒嗪-3-羧酸(AAA-082)(25mg，43％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中6-氨基哒嗪-3-羧酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 380[M+H]+(ES+)，378[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.73(1H，br s)，11.91(1H，s)，8.55(1H，d)，8.26(1H，d)，7.79(2H，dd)，4.85(1H，sep)，4.14(2H，q)，1.42-1.27(9H，m)。
合成85
4-(3-氯-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-083)
Figure BDA0000159150450001381
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-083)(116mg，55％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中在RT下的甲基碘代替异丙基溴，在步骤(iii)中在60℃下的异丙基溴代替甲基碘，以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 364[M+H]+(ES+)，362[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.76(1H，br s)，10.50(1H，s)，8.03-7.80(4H，m)，7.70(1H，d)，7.56(1H，d)，4.59(1H，sep)，3.92(3H，s)，1.27(6H，d)。
合成86
4-(3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-084)
Figure BDA0000159150450001382
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-084)(16mg，46％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，其中通过用硫酰氯、乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸以及4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 350[M+H]+(ES+)，348[M-H]-(ES-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.75(1H，br s)，10.48(1H，s)，7.91(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.57(1H，d)，4.09(2H，q)，3.92(3H，s)，1.31(3H，t)。
合成87
4-(3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-085)
以和AAA-019基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-085)(97mg，52％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中，3-氯-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸(在3个步骤中制备自4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，其中通过用硫酰氯、乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸：m/z 364[M+H]+(ES+)，362[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，br s)，10.39(1H，s)，7.88(1H，d)，7.76-7.66(3H，m)，7.58(1H，d)，4.10(2H，q)，3.93(3H，s)，2.55(3H，s)，1.32(3H，t)。
合成88
4-(3-氯-5-乙氧基-4-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-086)
Figure BDA0000159150450001392
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-乙氧基-4-异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-086)(10mg，4％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中在RT下的乙基碘代替异丙基溴，在步骤(iii)中在60℃下的异丙基溴代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 378[M+H]+(ES+)，376[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.70(1H，br s)，10.39(1H，s)，7.93-7.73(4H，m)，7.61(1H，d)，7.47(1H，d)，4.51(1H，sep)，4.09(2H，q)，1.31(3H，t)，1.20(6H，d)。
合成89
4-(3-氯-5-乙氧基-4-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-087)
Figure BDA0000159150450001401
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-乙氧基-4-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-087)(129mg，56％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中在RT下的乙基碘代替异丙基溴以及在步骤(iii)中在60℃下的异丙基溴代替甲基碘：m/z 390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.68(1H，s)，10.40(1H，s)，7.92(1H，d)，7.81-7.69(3H，m)，7.59(1H，d)，4.64(1H，sep)，4.21(2H，q)，2.58(3H，s)，1.45(3H，t)，1.33(6H，d)
合成90
4-(3-氯-5-(环丁基氧)-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-088)
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-(环丁基氧)-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-088)(112mg，41％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中环丁基溴代替异丙基溴，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.75(1H，br s)，10.46(1H，s)，7.95-7.86(4H，m)，7.71(1H，d)，7.37(1H，d)，4.85(1H，quin)，4.14(2H，q)，2.49-2.42(2H，m)，2.19-2.01(2H，m)，1.92-1.58(2H，m)，1.33(3H，t)。
合成91
4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-089)
Figure BDA0000159150450001411
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-089)(255mg，90％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中溴甲基环丙烷代替异丙基溴，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.76(1Hbr s)，10.46(1H，s)，7.92(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.55(1H，d)，4.17(2H，q)，4.00(2H，d)，1.34(3H，t)，1.31-1.24(1H，m)，0.66-0.55(2H，m)，0.42-0.31(2H，m)。
合成92
4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-090)
Figure BDA0000159150450001412
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-090)(76mg，90％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中溴甲基环丙烷代替异丙基溴，在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘以及在步骤(v)中4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 406[M+H]+(ES+)，404[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.72(1H，br s)，11.40(1H，br s)，10.39(1H，s)，7.77(1H，d)，7.68(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.30(1H，dd)，4.17(2H，q)，4.00(2H，d)，1.34(3H，t)，1.31-1.24(1H，m)，0.68-0.54(2H，m)，0.44-0.31(2H，m)。
合成93
4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-091)
Figure BDA0000159150450001421
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-091)(43mg，63％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酸(合成52)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 408[M+H]+(ES+)，406[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.75(1H，br s)，11.40(1H，br s)，10.39(1H，s)，7.77(1H，d)，7.67(1H，d)，7.52(2H，dd)，7.30(1H，dd)，4.77(1H，sep)，4.60(1H，sep)，1.33(6H，d)，1.28(6H，d)。
合成94
4-(3-氯-4，5-di(环丁基氧)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-092)
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二(环丁基氧)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-092)(137mg，54％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，3-氯-4，5-二(环丁基氧)苯甲酸(在4个步骤中制备自3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸，其中通过用BBr3、TMSCl和MeOH、环丁基溴和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 414[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.76(1H，br s)，10.46(1H，s)，7.98-7.83(4H，m)，7.70(1H，d)，7.34(1H，d)，4.83(1H，quin)，4.71(1H，quin)，2.49-2.42(2H，m)，2.36-2.01(6H，m)，1.92-1.61(3H，m)，1.57-1.37(1H，m)。
合成95
4-(3-氯-4，5-di(环丁基氧)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-093)
Figure BDA0000159150450001431
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-di(环丁基氧)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-093)(83mg，99％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，3-氯-4，5-二(环丁基氧)苯甲酸(合成94)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸：m/z 428[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，10.35(1H，s)，7.87(1H，d)，7.73-7.66(3H，m)，7.35(1H，d)，4.84(1H，quin)，4.72(1H，quin)，2.55(3H，s)，2.49-2.41(2H，m)，2.22-2.06(6H，m)，1.84-1.65(3H，m)，1.54-1.42(1H，m)。
合成96
4-(3-氯-4，5-di(环丁基氧)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-094)
Figure BDA0000159150450001432
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二(环丁基氧)苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-094)(33mg，75％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，3-氯-4，5-二(环丁基氧)苯甲酸(合成94)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 432[M+H]+(ES+)，430[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.39(1H，s)，7.76(1H，d)，7.69(1H，d)，7.49(1H，d)，7.35-7.25(2H，m)，4.88-4.80(1H，m)，4.76-4.67(1H，m)，2.48-2.43(2H，m)，2.29-2.05(6H，m)，1.87-1.81(1H，m)，1.76-1.65(2H，m)，1.53-1.44(1H，m)。
合成97
4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-095)
Figure BDA0000159150450001441
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-095)(207mg，93％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，3-氯-4，5-二异丙氧基苯甲酸(合成52)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 410[M+H]+(ES+)，408[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.05(1H，br s)，10.61(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.54(1H，d)，4.77(1H，sep)，4.61(1H，sep)，1.34(6H，d)，1.28(6H，d)。
合成98
4-(3-氯-5-(环丁基氧)-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-096)
Figure BDA0000159150450001442
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-(环丁基氧)-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-096)(127mg，69％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中环丁基溴代替异丙基溴以及在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘：m/z 402[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，10.35(1H，s)，7.87(1H，d)，7.76-7.66(3H，m)，7.38(1H，d)，4.86(1H，quin)，4.14(2H，q)，2.53(3H，s)，2.50-2.43(2H，m)，2.19-2.03(2H，m)，1.84(1H，q)，1.69(1H，dq)，1.34(3H，t)。
合成99
4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-097)
Figure BDA0000159150450001451
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-097)(105mg，56％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中溴甲基环丙烷代替异丙基溴以及在步骤(iii)中乙基碘代替甲基碘：m/z 402[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(1H，br s)，10.35(1H，s)，7.88(1H，d)，7.75-7.65(3H，m)，7.55(1H，d)，4.17(2H，q)，4.00(2H，d)，2.54(3H，s)，1.34(3H，t)，1.31-1.25(1H，m)，0.65-0.58(2H，m)，0.43-0.35(2H，m)。
合成100
4-(3-氯-5-环丁基氧-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-098)
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-环丁基氧-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-098)(232mg，78％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中环丁基溴代替异丙基溴以及在步(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 374[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，br s)，10.49(1H，s)，8.11-7.82(4H，m)，7.73(1H，d)，7.39(1H，d)，4.87(1H，quin)，3.87(3H，s)，2.49-2.43(2H，m)，2.30-1.97(2H，m)，1.83(1H，q)，1.69(1H，dq)。
合成101
4-(3-氯-5-环丁基氧-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-099)
Figure BDA0000159150450001461
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-环丁基氧-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-099)(170mg，75％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中环丁基溴代替异丙基溴：m/z 388[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(1H，br s)，10.37(1H，s)，7.88(1H，d)，7.75-7.66(3H，m)，7.39(1H，d)，4.87(1H，quin)，3.87(3H，s)，2.53(3H，s)，2.50-2.43(2H，m)，2.19-2.05(2H，m)，1.83(1H，q)，1.76-1.62(1H，m)。
合成102
4-(3-氯-5-环丁基氧-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-100)
Figure BDA0000159150450001462
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-5-环丁基氧-4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-100)(274mg，84％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中环丁基溴代替异丙基溴以及在步骤(v)中4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 392[M-H]-(ES-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.06(1H，br s)，10.62(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.38(1H，d)，4.87(1H，quin)，3.87(3H，s)，2.50-2.42(2H，m)，2.20-2.05(2H，m)，1.83(1H，q)，1.69(1H，dq)。
合成103
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-101)
Figure BDA0000159150450001463
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-101)(232mg，97％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中3-溴戊烷代替异丙基溴以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.80(1H，br s)，10.49(1H，s)，8.01-7.84(4H，m)，7.69(1H，d)，7.55(1H，d)，4.45(1H，quin)，3.85(3H，s)，1.79-1.61(4H，m)，0.95(6H，t)。
合成104
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-102)
Figure BDA0000159150450001471
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-102)(156mg，60％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中3-溴戊烷代替异丙基溴：m/z 404[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.63(1H，br s)，10.36(1H，s)，7.87(1H，d)，7.75-7.65(3H，m)，7.54(1H，d)，4.43(1H，quin)，3.85(3H，s)，2.54(3H，s)，1.76-1.62(4H，m)，0.94(6H，t)。
合成105
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-103)
Figure BDA0000159150450001472
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-103)(253mg，90％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中3-溴戊烷代替异丙基溴以及在步骤(v)中4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 410[M+H]+(ES+)，408[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.03(1H，br s)，10.61(1H，s)，7.89(1H，t)，7.81(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.53(1H，d)，4.44(1H，quin)，3.85(3H，s)，1.77-1.60(4H，m)，0.94(6H，t)。
合成106
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-104)
Figure BDA0000159150450001481
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-104)(18mg，14％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中2-甲氧基乙基溴代替异丙基溴以及在步骤(v)中4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 398[M+H]+(ES+)，396[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.97(1H，br s)，10.62(1H，s)，7.89(1H，t)，7.81(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.59(1H，d)，4.33-4.23(2H，m)，3.87(3H，s)，3.78-3.69(2H，m)，3.34(3H，s)。
合成107
4-(3-氯-4-甲氧基-5-(新戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-105)
Figure BDA0000159150450001482
以和AAA-075基本上相同的方式来制备4-(3-氯-4-甲氧基-5-(新戊氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-105)(83mg，45％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(i)中新戊基溴、Cs2CO3和NMP(在130℃下，微波，20min)代替异丙基溴、K2CO3和DMF以及在步骤(v)中4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 390[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.45(1H，s)，7.90(4H，m)，7.71(1H，d)，7.58(1H，d)，3.91(3H，s)，3.81(2H，s)，1.06(9H，s)。
合成108
4-(4-溴-3，5-二乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-106)
Figure BDA0000159150450001491
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(4-溴-3，5-二乙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-106)(300mg，62％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-溴-3，5-二乙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自4-溴-3，5-二羟基苯甲酸，通过用乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 408[M+H]+(ES+)，406[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.61(1H，br s)，10.29(1H，s)，7.80-7.71(2H，m)，7.71-7.63(2H，m)，7.05(2H，s)，4.01(4H，q)，1.20(6H，t)。
合成109
4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-107)
Figure BDA0000159150450001492
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-107)(338mg，63％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自4-溴-3，5-二羟基苯甲酸，其中通过用异丙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 436[M+H]+(ES+)，434[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.67(1H，br s)，10.33(1H，s)，7.83(2H，d)，7.75(2H，d)，7.12(2H，s)，4.65(2H，sep)，1.20(12H，d)。
合成110
4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-108)
Figure BDA0000159150450001501
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-108)(51mg，37％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自4-溴-3，5-二羟基苯甲酸，其中通过用异丙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 452和454[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.05(1H，br s)，10.59(1H，s)，7.91(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.24(2H，s)，4.78(2H，sep)，1.34(12H，d)。
合成111
4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-109)
Figure BDA0000159150450001502
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸(AAA-109)(68mg，55％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自4-溴-3，5-二羟基苯甲酸，其中通过用异丙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸以及4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯：m/z 452[M+H]+(ES+)，450[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.75(1H，br s)，11.40(1H，br s)，10.38(1H，s)，7.79(1H，d)，7.51(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.23(2H，s)，4.78(2H，sep)，1.34(12H，d)。
合成112
4-(4-溴-3，5-二乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-110)
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(4-溴-3，5-二乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-110)(275mg，56％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-溴-3，5-二乙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自4-溴-3，5-二羟基苯甲酸，其中通过用乙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸：m/z 422[M+H]+(ES+)，420[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.45(1H，br s)，10.18(1H，s)，7.69(1H，d)，7.56-7.50(1H，m)，7.47(1H，d)，7.06(2H，s)，4.01(4H，q)，2.35(3H，s)，1.20(6H，t)。
合成113
4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-111)
以基本上和在用于AAA-075的步骤(v)和(vi)中相同的方式来制备4-(4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-111)(306mg，52％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(v)中，4-溴-3，5-二异丙氧基苯甲酸(在2个步骤中制备自4-溴-3，5-二羟基苯甲酸，其中通过用异丙基碘和碱、然后氢氧化锂的顺序处理)代替3-氯-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸：m/z 450[M+H]+(ES+)，448[M-H]-(ES-)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(1H，br s)，10.34(1H，s)，7.88(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.24(2H，s)，4.77(2H，sep)，2.54(3H，s)，1.32(12H，d)。
合成114
4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-112)
Figure BDA0000159150450001521
步骤(i)：3，5-二羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0000159150450001531
将四丁基硝酸铵(10.9g，35.7mmol)溶解于DCM(125mL)并用TFAA(5.04mL，35.7mmol)处理。将产生的溶液滴加入冰冷却的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(1)(6.0g，36mmol)在DCM(100mL)中的溶液，保持温度低于5℃。加热产生的混合物至RT并搅拌18h。通过二氧化硅过滤混合物，用在DCM(500mL)中的20％EtOAc洗涤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(120g，0-5％EtOAc，在DCM中)来纯化残余物，以提供3，5-二羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)(0.36g，产率5％)，作为亮橘色固体：m/z 212[M-H]-(ES-)。
步骤(ii)：3，5-二异丙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(3)
Figure BDA0000159150450001532
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，3，5-二异丙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(3)(610mg，97％)制备自3，5-二羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)(430mg，2.02mmol)，不同之处在于，异丙基溴代替环戊基溴：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(2H，s)，4.66(2H，sep)，3.92(3H，s)，1.32(12H，d)。
步骤(iii)：4-氨基-3，5-二异丙氧基苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0000159150450001533
将3，5-二异丙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(3)(594mg，2.00mmol)溶解于MeOH(40mL)和甲酸(5mL)的混合物并在40℃和H2(完全H2模式)下以1mL/min的流率穿过Thales‘H-cube’筒(10％Pd/C)。真空除去溶剂以产生4-氨基-3，5-二异丙氧基苯甲酸甲酯(4)(398mg，72％)，作为淡黄色油：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20(2H，s)，4.59(2H，sep)，4.23(2H，br s)，3.83(3H，s)，1.33(12H，d)。
步骤(iv)：4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0000159150450001541
在65℃下搅拌氯化铜(I)(129mg，1.31mmol)和亚硝酸叔丁酯(155μL，1.31mmol)在无水MeCN(2mL)中的悬浮液。滴加4-氨基-3，5-二异丙氧基苯甲酸甲酯(4)(233mg，0.872mmol)在无水MeCN(1mL)中的溶液。在完成添得以后，使混合物冷却至RT并倒在20％HCl(5mL)上。在DCM(10mL)和氨水(35％，5mL)之间分配混合物，对相进行分离并用氨溶液(17.5％，10mL)、和盐水(2x20mL)进一步洗涤有机溶液。真空除去溶剂并通过硅胶层析(40g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸甲酯(93mg，产率36％)，作为无色油：m/z 287[M+H]+(ES+)。
步骤(v)：4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸(6)
Figure BDA0000159150450001542
将4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸甲酯(5)(93mg，0.32mmol)悬浮在2M氢氧化钠(1.6mL，3.2mmol)中并在100℃下搅拌3h。在冷却至RT以后，通过添加1M HCl来酸化混合物。过滤收集产生的沉淀物并真空干燥，以提供4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸(6)(60mg，产率66％)，作为白色固体。此材料用于随后的反应步骤而没有纯化。
步骤(vi)：4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)
Figure BDA0000159150450001551
利用基本上相同于在用于AAA-064的步骤(i)中的程序，4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)(86mg，96％)制备自4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸(6)(60mg，0.22mmol)，不同之处在于，DIPEA代替TEA，以及4-氨基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯：m/z 406[M+H]+(ES)+，404[M-H]-(ES)-。
步骤(vii)：4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-112)
Figure BDA0000159150450001552
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-112)(40mg，46％)制备自4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)(86mg，0.21mmol)，不同之处在于，滴加MeOH以获得溶液，以及在50℃下加热混合物2h，然后在RT下15h：m/z 390[M-H]-(ES-)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.74(1H，brs)，10.44(1H，s)，8.01-7.84(4H，m)，7.29(2H，s)，4.78(2H，sep)，1.33(12H，d)。
合成115
4-(3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-113)
Figure BDA0000159150450001561
步骤(i)：4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0000159150450001562
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1)(10g，55mmol)在DCM(100mL)中的溶液冷却至-60℃并经30min滴加发烟硝酸(24.5mL，549mmol)。在-60℃下搅拌反应混合物2h，然后缓慢加入冰水(200mL)，同时搅拌。收集沉淀物，用冰冷水洗涤，并在空吸下干燥，以提供4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2)(4.4g，产率35％)，作为鲜黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.08(1H，d)，8.45(1H，d)，7.77(1H，d)，4.01(3H，s)，3.95(3H，s)。
步骤(ii)：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(3)
Figure BDA0000159150450001571
在0℃下用草酰氯(5.09mL，58.1mmol)逐滴处理4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2)(4.4g，19mmol)在DMF(30mL)中的溶液。然后在80℃和CaCl2干燥管下搅拌混合物3h。使混合物冷却至RT，倒入冰水(100mL)并搅拌15min。过滤收集沉淀物并用水和MeOH洗涤，以提供4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(3)(3.2g，产率65％)，作为黄色固体：1H MR(400MHz，CDCl3)δ：8.04(1H，d)，7.77(1H，d)，4.04(3H，s)，3.97(3H，s)。
步骤(iii)：3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0000159150450001572
加热4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(3)(900mg，3.66mmol)和铁粉(614mg，11.0mmol)在EtOH(15mL)和水(15mL)的混合物中的悬浮液至70℃，并在氮气氛下脱气20min。添加浓HCl(44.5μL，1.47mmol)并在70℃下搅拌反应混合物3h。添加硅藻土(1g)并搅拌悬浮液10min，然后通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂并在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分配残余物。对相进行分离并用盐水(2x15mL)洗涤有机溶液。真空除去溶剂以提供3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.82g，产率100％)，作为黄色固体：1H  MR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.10(1H，d)，6.78(1H，d)，5.68(2H，s)，3.81(6H，m)
步骤(iv)：3，4-二氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0000159150450001573
加热氯化铜(II)(0.97g，7.2mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.07mL，9.04mmol)在无水MeCN(5mL)中的悬浮液至65℃。滴加3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)(1.3g，6.0mmol)在无水MeCN(3mL)中的溶液。在完成添得以后，使混合物冷却至RT并倒在1M HCl(15mL)上。用饱和NaHCO3溶液中和酸性混合物并添加氨水(35％，5mL)。用DCM(25mL)提取产物，然后用氨水(17.5％，20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。真空除去溶剂并用在异己烷中的10％EtOAc研磨残余物，以提供3，4-二氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)(1.17g，产率79％)，作为棕色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.72(1H，d)，7.57(1H，d)，3.98(3H，s)，3.89(3H，s)。
步骤(v)：3，4-二氯-5-羟基苯甲酸(6)
Figure BDA0000159150450001581
在装有CaCl2干燥管的回流冷凝器下，将3，4-二氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)(518mg，2.34mmol)悬浮于DCM(10mL)中。添加BBr3(554μL，5.86mmol)并在RT下搅拌反应混合物15h。将反应混合物小心地倒入冰水(20mL)并搅拌混合物10min。用EtOAc(50mL)提取产物，然后用盐水(2x 50mL)洗涤有机溶液，经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(40g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供3，4-二氯-5-羟基苯甲酸(6)(260mg，产率51％)，作为白色固体：m/z 205[M-H]-(ES-)。
步骤(vi)：异丙基3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酸酯(7)
Figure BDA0000159150450001582
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酸异丙酯(7)(342mg，87％)制备自3，4-二氯-5-羟基苯甲酸(6)(260mg，1.26mmol)，不同之处在于，异丙基溴代替环戊基溴。
步骤(vii)：3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酸(8)
Figure BDA0000159150450001591
利用基本上相同于在用于AAA-112的步骤(v)中的程序，3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酸(8)(199mg，63％)制备自3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酸异丙酯(7)(340mg，1.17mmol)，不同之处在于，搅拌反应15h：m/z 247[M-H]-(ES-)。
步骤(viii)：4-(3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10)
利用基本上相同于在用于AAA-064的步骤(i)中的程序，4-(3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10)(237mg，68％)制备自3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酸(8)(200mg，800μmol)，不同之处在于，DIPEA代替TEA，以及4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(9)代替4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯：m/z 396[M+H]+(ES+)，394[M-H]-(ES-)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(1H，s)，7.89(1H，d)，7.81(1H，d)，7.77-7.72(2H，m)，7.64(1H，d)，4.85(1H，sep)，3.81(3H，s)，2.54(3H，s)，1.35(6H，d)。
步骤(ix)：4-(3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-113)
Figure BDA0000159150450001593
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-113)(85mg，41％)制备自4-(3，4-二氯-5-异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10)(210mg，0.530mmol)，不同之处在于，滴加MeOH以获得溶液并在40℃下搅拌混合物20h：m/z 380[M-H]-(ES-)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.66(1H，brs)，10.48(1H，s)，7.88(1H，d)，7.81(1H，d)，7.75-7.66(2H，m)，7.64(1H，d)，4.86(1H，sep)，2.54(3H，s)，1.35(6H，d)。
合成116
4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-114)
步骤(i)：4-氯-3，5-二甲氧基苯胺(2)
Figure BDA0000159150450001612
将N-氯琥珀酰亚胺(15.7g，118mmol)加入3，5-二甲氧基苯胺(1)(20.0g，131mmol)在AcOH(150mL)中的溶液并在RT下搅拌反应混合物3h。用水(200mL)和EtOAc(200mL)稀释反应混合物。对相进行分离并用盐水(200mL)洗涤有机溶液。真空除去溶剂并通过硅胶层析(120g，0-70％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供4-氯-3，5-二甲氧基苯胺(2)(6.61g，26％)，作为无色固体：m/z 188[M+H]+(ES+)。
步骤(ii)：2-氯-5-碘-1，3-二甲氧基苯(3)
在0℃下，将4-氯-3，5-二甲氧基苯胺(2)(6.61g，35.2mmol)加入硫磺酸(9.39mL，176mmol)和H2O(100mL)的混合物。添加亚硝酸钠(3.16g，45.8mmol)并在0℃下搅拌反应混合物30min。在80℃下将混合物加入碘化钠(21.1g，141mmol)、碘(4.47g，17.6mmol)、硫酸(8mL)和H2O(100mL)的预先加热的混合物并在回流下加热产生的混合物30min。使混合物冷却至RT，然后添加40％硫代硫酸钠溶液(200mL)。用EtOAc(300mL)提取产物，真空除去溶剂并通过硅胶层析(120g，0-50％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供2-氯-5-碘-1，3-二甲氧基苯(3)(7.16g，产率67％)。
步骤(iii)：2-氯-5-碘苯-1，3-二醇(4)
Figure BDA0000159150450001622
将2-氯-5-碘-1，3-二甲氧基苯(3)(7.15g，23.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。经30min，滴加三溴化硼(11.3mL，120mmol)，并缓慢加热反应混合物至RT，然后搅拌20h。将反应混合物小心加入冰水(30mL)，同时搅拌。对相进行分离并用盐水(3x 30mL)洗涤有机溶液。真空除去溶剂以提供2-氯-5-碘苯-1，3-二醇(4)(4.17g，产率64％)，作为白色固体：m/z 269[M-H]-(ES-)。
步骤(iv)：2-氯-5-碘-1，3-亚苯基二乙酸酯(5)
Figure BDA0000159150450001631
在滴加乙酰氯(2.28mL，32.0mmol)以前，将2-氯-5-碘苯-1，3-二醇(4)(4.12g，15.2mmol)和DIPEA(7.98mL，45.7mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢加热反应混合物至RT并搅拌20h。用DCM(15mL)稀释反应混合物，用水(20mL)、1M HCl(20mL)和盐水(3x20mL)顺序地洗涤，然后经MgSO4干燥。真空除去溶剂以提供2-氯-5-碘-1，3-亚苯基二乙酸酯(5)(5.16g，产率96％)，作为白色固体：m/z 372[M+H2O]+(ES+)。
步骤(v)：2-氯-3-羟基-5-碘苯基乙酸酯(6)
Figure BDA0000159150450001632
在60℃下搅拌2-氯-5-碘-1，3-亚苯基二乙酸酯(5)(5.16g，14.5mmol)和1M氢氧化锂(29.1mL，29.1mmol)在H2O(5mL)和二氧杂环己烷(20mL)中的混合物4h，然后在RT下20h。通过添加1M HCl来酸化反应混合物并用EtOAc(150mL)提取产物。经MgSO4干燥有机溶液并真空除去溶剂。用1∶1 DCM∶异己烷来浆化产生的油并真空除去溶剂，以产生2-氯-3-羟基-5-碘苯基乙酸酯(6)(4.88g，86％)，作为棕色固体：m/z 311[M-H]-(ES-)。
步骤(vi)：2-氯-3-乙氧基-5-碘苯酚(7)
Figure BDA0000159150450001633
将碘乙烷(0.78mL，9.6mmol)和K2CO3(1.3g，9.6mmol)加入2-氯-3-羟基-5-碘苯基乙酸酯(6)(2.0g，6.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液并在60℃下搅拌混合物1h。将反应混合物冷却至RT，用乙醚(100mL)稀释并用盐水(3x100mL)洗涤。真空除去溶剂并将残余物溶解于MeOH(20mL)。添加K2CO3(1.0g，7.2mmol)并在RT下搅拌混合物20h。真空除去溶剂并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配残余物。用水(100mL)洗涤有机层并真空蒸发。通过硅胶层析(40g，0-30％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供2-氯-3-乙氧基-5-碘苯酚(7)(1.1g，产率58％)，作为无色固体：m/z297[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.45(1H，s)，6.89(2H，d)，4.04(2H，br s)，1.32(3H，br s)。
步骤(vii)：2-氯-1-乙氧基-5-碘-3-(戊-3-氧基)苯(8)
Figure BDA0000159150450001641
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，2-氯-1-乙氧基-5-碘-3-(戊-3-氧基)苯(8)(1.2g，79％)制备自2-氯-3-乙氧基-5-碘苯酚(7)(1.1g，3.7mmol)，不同之处在于，3-溴戊烷代替环戊基溴。
步骤(viii)：4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酸
在-78℃下，将正丁基锂(1.3mL，3.3mmol)缓慢加入2-氯-1-乙氧基-5-碘-3-(戊-3-氧基)苯(8)(1.2g，3.3mmol)在无水THF中的搅拌溶液。在5min以后，使CO2气体经由CaCl2干燥管冒泡通过混合物。在CO2气体的恒定流下，加热溶液至RT。将1M NaOH，接着将乙醚(50mL)加入混合物并分离相。保留有机相。通过添加1M HCl来酸化水相，然后用EtOAc(50mL)摇动。对相进行分离并蒸发有机相，以产生100mg所期望的酸。用乙醚进一步稀释保留自最初分离的混合物的有机溶液，并用1M HCl摇动，然后分离相。经MgSO4干燥有机溶液并真空除去溶剂，获得的固体合并于先前获得的100mg，以产生4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酸(9)(0.76g，76％)，作为白色固体：m/z 285[M-H]-(ES-)。
步骤(ix)：4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(11)
Figure BDA0000159150450001651
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(iii)中的程序，4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(11)(76mg，51％)制备自4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酸(9)(100mg，0.349mmol)：m/z 420[M+H]+(ES+)，418[M-H]-(ES-)。
步骤(x)：4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-114)
Figure BDA0000159150450001652
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-114)(50mg，65％)制备自4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(11)(76mg，0.18mmol)，不同之处在于，二氧杂环己烷(2mL)代替THF以及在50℃下搅拌混合物2h：m/z 406[M+H]+(ES+)，404[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，br s)，10.46(1H，s)，7.99-7.93(2H，m)，7.91-7.82(2H，m)，7.27(2H，dd)，4.46(1H，quin)，4.20(2H，q)，1.71-1.64(4H，m)，1.39(3H，t)，0.93(6H，t)。
合成117
4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-115)
Figure BDA0000159150450001661
以和AAA-114基本上相同的方式来制备4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-115)(57mg，78％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(ix)中，4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 420[M+H]+(ES+)，418[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(1H，br s)，10.35(1H，s)，7.88(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.32-7.24(2H，m)，4.45(1H，quin)，4.20(2H，q)，2.55(3H，s)，1.73-1.61(4H，m)，1.39(3H，t)，0.93(6H，t)。
合成118
4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-116)
Figure BDA0000159150450001662
以和AAA-114基本上相同的方式来制备4-(4-氯-3-乙氧基-5-(戊-3-氧基)苯甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(AAA-116)(44mg，81％，对于最后步骤)，不同之处在于，在步骤(ix)中，4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯：m/z 424[M+H]+(ES+)，422[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.05(1H，br s)，10.60(1H，s)，7.91(1H，t)，7.82(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.26(2H，dd)，4.46(1H，quin)，4.20(2H，q)，1.73-1.61(4H，m)，1.39(3H，t)，0.92(6H，t)。
合成119
4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-117)
Figure BDA0000159150450001671
步骤(i)：4-氯-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(2)
Figure BDA0000159150450001672
将2-氯-5-碘-1，3-二甲氧基苯(1)(3.4g，11mmol)在无水THF(100mL)中的溶液冷却至-70℃并用正丁基锂(5.5mL，12mmol)处理。在-70℃下搅拌反应混合物45min，然后滴加氯甲酸乙酯(1.6mL，17mmol)，加热反应混合物至RT并搅拌20h。将反应混合物倒在冰(100mL)上并用EtOAc(2x100mL)提取产物。用盐水(3x100mL)洗涤有机溶液并真空除去溶剂。通过硅胶层析(120g，0-50％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-氯-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(2)(0.12g，4％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30(2H，s)，4.40(2H，q)，3.96(6H，s)，1.42(3H，t)。
步骤(ii)：4-氯-3，5-二羟基苯甲酸(3)
在0℃下将三溴硼烷(318μL，3.29mmol)滴加入4-氯-3，5-二甲氧基苯甲酸乙酯(2)(115mg，0.470mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液并在相同温度下搅拌混合物4h。加热反应混合物至RT，然后小心倒入冰水(5mL)中。用EtOAc(3x 5mL)提取混合物，并用盐水(2x 5mL)洗涤合并的有机提取物，经MgSO4干燥并真空蒸发，以4-氯-3，5-二羟基苯甲酸(3)(72mg，78％)，作为棕色固体：m/z 187[M-H]-(ES-)。
步骤(iii)：异丙基4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸酯(4)
Figure BDA0000159150450001682
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸异丙酯(4)(43mg，0.12mmol)制备自4-氯-3，5-二羟基苯甲酸(3)(72mg，0.38mmol)，不同之处在于，异丙基溴(8eq.)代替环戊基溴以及在50℃下搅拌混合物20h：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(2H，s)，5.23(1H，sep)，4.63(2H，sep)，1.38(18H，m)。
步骤(iv)：4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸(5)
Figure BDA0000159150450001683
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸(5)(36mg，95％)制备自4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸异丙酯(4)(43mg，0.14mmol)，不同之处在于，在40℃下搅拌混合物20h：m/z271[M-H]-(ES-)。
步骤(v)：4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7)
利用基本上相同于在用于AAA-075的步骤(v)中的程序，4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7)(29mg，52％)制备自4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酸(5)(36mg，0.13mmol)，不同之处在于，在60℃下搅拌混合物90min：m/z 420[M+H]+(ES+)，418[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，d)，7.88(1H，br s)，7.61-7.52(2H，m)，7.06(2H，s)，4.71-4.59(2H，m)，3.89(3H，s)，2.64(3H，s)，1.41(12H，d)。
步骤(vi)：4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-117)
Figure BDA0000159150450001692
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(AAA-117)(21mg，83％)制备自4-(4-氯-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(7)(25mg，60μmol)，不同之处在于，在40℃下搅拌混合物20h：m/z 404[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.61(1H，br s)，10.33(1H，s)，7.88(1H，d)，7.71(2H，dd)，7.26(2H，d)，4.78(2H，sep)，2.55(3H，s)，1.33(12H，d)。
合成120
4-(4-氯-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-118)
Figure BDA0000159150450001701
步骤(i)：2-氯-5-碘-3-甲氧基苯酚(2)
Figure BDA0000159150450001702
将三溴硼烷(156μL，1.65mmol)加入2-氯-5-碘-1，3-二甲氧基苯(1)(380mg，1.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液并在RT下搅拌混合物1h。将混合物注入冰水(20mL)中并通过添加2M NaOH(50mL)使其成为碱性。用DCM(50mL)洗涤水混合物，然后通过添加4M HCl得以酸化。然后将产物提取到DCM(50mL)中，经MgSO4干燥有机溶液并真空除去溶剂，以产生2-氯-5-碘-3-甲氧基苯酚(2)(290mg，78％)，作为无色油：m/z 283[M-H]-(ES-)。
步骤(ii)：2-氯-5-碘-1-异丙氧基-3-甲氧基苯(3)
Figure BDA0000159150450001703
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(i)中的程序，2-氯-5-碘-1-异丙氧基-3-甲氧基苯(3)(270mg，77％)制备自2-氯-5-碘-3-甲氧基苯酚(2)(290mg，1.02mmol)，不同之处在于，异丙基溴代替环戊基溴。
步骤(iii)：4-(4-氯-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0000159150450001711
在-78℃下将正丁基锂(364μl，0.909mmol)缓慢加入2-氯-5-碘-1-异丙氧基-3-甲氧基苯(3)(270mg，0.827mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。在此温度下搅拌15min以后，滴加4-异氰氧基苯甲酸甲酯(176mg，0.992mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。加热溶液至RT并搅拌另外的20h。在DCM(40mL)和盐水(100mL)之间分配反应混合物。对相进行分离并经MgSO4干燥有机溶液，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶层析(40g，0-40％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供4-(4-氯-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(20mg，6％)，作为无色油：m/z 376[M-H]-(ES-)。
步骤(iv)：4-(4-氯-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-118)
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(4-氯-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-118)(10mg，55％)制备自4-(4-氯-3-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5)(20mg，48μmol)，不同之处在于，二氧杂环己烷(3mL)代替THF：m/z 362[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.80(1H，br s)，10.47(1H，s)，7.99-7.92(2H，m)，7.90-7.83(2H，m)，7.31(2H，dd)，4.79(1H，sep)，3.94(3H，s)，1.33(6H，d)。
合成121
4-(4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-119)
Figure BDA0000159150450001721
步骤(i)：叔丁基(4-氟苄氧基)二甲基硅烷(2)
Figure BDA0000159150450001722
在分批添加咪唑(5.9g，87mmol)、接着叔丁基氯二甲基硅烷(13g，87mmol)以前，将(4-氟苯基)甲醇(1)(8.6mL，79mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液冷却至0℃。加热反应混合物至RT并搅拌20h。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3(3x200mL)和盐水(4x300mL)洗涤有机溶液。经MgSO4干燥有机溶液并真空除去溶剂。通过硅胶层析(120g，0-10％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供叔丁基(4-氟苄氧基)二甲基硅烷(2)(15.4g，81％)，作为透明油：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.28(2H，m)，7.16(2H，dd)，4.68(2H，s)，0.89(9H，s)，0.07(6H，s)。
步骤(ii)：5-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氟苯酚(3)
在-78℃下，经30min，将仲丁基锂(20.7mL，29.0mmol)滴加入叔丁基(4-氟苄氧基)二甲基硅烷(2)(6.33g，26.3mmol)在THF(30mL)中的溶液。经30min，滴加硼酸三甲酯(2.99mL，26.3mmol)，同时保持温度在-78℃。加热反应混合物至0℃并滴加AcOH(2.26mL，39.5mmol)、接着过氧化氢(2.48mL，29.0mmol)。在0℃下搅拌混合物30min，然后加热至RT并搅拌1h。用乙醚(100mL)稀释反应混合物并用2M NaOH(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经MgSO4干燥有机溶液，过滤并真空除去溶剂，以产生5-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氟苯酚(3)(4.0g，50％)，作为无色油：m/z 255[M-H]-(ES-)。
步骤(iii)：叔丁基(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-氟苄氧基)二甲基硅烷(4)
Figure BDA0000159150450001732
利用基本上相同于在步骤(i)中的程序，叔丁基(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-氟苄氧基)二甲基硅烷(4)(4.9g，81％)制备自5-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氟苯酚(3)(4.00g，15.6mmol)。
步骤(iv)：3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氟苯酚(5)
Figure BDA0000159150450001733
利用基本上相同于在步骤(ii)中的程序，3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氟苯酚(5)(2.1g，80％)制备自叔丁基(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4-氟苄氧基)-二甲基硅烷(4)(2.0g，5.4mmol)：m/z 385[M-H]-(ES-)。
步骤(v)：叔丁基(4-氟-3，5-二异丙氧基苄氧基)二甲基硅烷(6)
Figure BDA0000159150450001741
将2-溴丙烷(0.90mL，9.5mmol)和K2CO3(1.49g，10.8mmol)加入3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-5-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氟苯酚(5)(2.08g，4.30mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液并在60℃下搅拌混合物2h。冷却反应混合物至RT并用乙醚(50mL)稀释。用盐水(3x50mL)洗涤有机溶液，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，以提供叔丁基(4-氟-3，5-二异丙氧基苄氧基)二甲基硅烷(6)(0.6g，31％)。此材料用于随后的反应步骤而没有纯化。
步骤(vi)：(4-氟-3，5-二异丙氧基苯基)甲醇(7)
在0℃下将TBAF(1M，在THF中)(1.35mL，1.35mmol)加入叔丁基(4-氟-3，5-二异丙氧基苄氧基)二甲基硅烷(6)(600mg，1.35mmol)在THF中的溶液并在此温度下搅拌混合物1h。在NH4Cl(饱和水溶液)(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配混合物。对相进行分离并用盐水(50mL)洗涤有机溶液，然后经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(40g，0-50％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物，以提供(4-氟-3，5-二异丙氧基苯基)甲醇(7)(382mg，100％)，作为无色油。
步骤(vii)：4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酸(8)
Figure BDA0000159150450001751
在35℃下，将TEMPO(12mg，79μmol)加入在MeCN(10mL)和磷酸钠缓冲剂的混合物中的(4-氟-3，5-二异丙氧基苯基)甲醇(7)(382mg，1.58mmol)。小心添加亚氯酸纳(285mg，3.15mmol)(在水(5mL)中)和次氯酸钠(97μl，1.6mmol)(分批，一次20％，然后每隔10min，直到添加完成)。在反应完成以后，通过添加NaOH(15mL)将混合物碱化至pH 9。添加亚硫酸钠(水溶液，20mL)并用乙醚(50mL)洗涤水混合物。通过添加4M HCl来酸化水层并将产物提取到EtOAc(50mL)中。经MgSO4干燥有机溶液，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶层析(12g，0-40％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酸(8)(50mg，12％)，作为白色固体：m/z 255[M-H]-(ES-)。
步骤(viii)：4-(4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(10)
Figure BDA0000159150450001752
在滴加4-氨基苯甲酸甲酯(9)(35mg，0.23mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液以前，在RT下，搅拌4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酸(8)(54mg，0.21mmol)、DIPEA(110μL，0.632mmol)和T3P(50％溶液，在EtOAc中)(310μL，0.527mmol)在EtOAc(1mL)中的混合物10min，然后在40℃下搅拌混合物20h。将反应混合物吸附到硅胶上并通过硅胶层析(4g，0-100％EtOAc，在异己烷中，然后，4g，0-10％MeOH，在DCM中)得以纯化，以提供4-(4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(10)(32mg，51％纯度)。此材料用于随后的反应步骤而没有进一步纯化。
步骤(ix)：4-(4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-119)
Figure BDA0000159150450001761
在RT下，搅拌4-(4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(10)(32mg，51％纯度，82μmol)在THF(1mL)和2M LiOH(0.16mL，0.33mmol)中的悬浮液20h，然后在45℃下搅拌2h。冷却混合物至RT并通过添加1M HCl得以酸化。在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配混合物并分离相。用盐水(3x 10mL)洗涤有机溶液，然后经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过反相HPLC来纯化残余物，以提供4-(4-氟-3，5-二异丙氧基苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-119)(8mg，38％)，作为白色固体：m/z 376[M+H]+(ES+)，374[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.37(1H，s)，7.93(2H，d)，7.83(2H，d)，7.35(2H，d)，4.73(2H，sep)，1.32(12H，d)。NB酸质子不可见。
合成122
4-(3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-120)
Figure BDA0000159150450001771
步骤(i)：2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(2)
Figure BDA0000159150450001772
将正丁基锂(20.4mL，51.1mmol)和TMEDA(9.00mL，59.6mmol)在无水THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(1)(10g，57mmol)并在-78℃下搅拌反应混合物15min，然后加热至RT并搅拌10min。将反应混合物冷却至-78℃并缓慢滴加硼酸三甲酯(16.1mL，142mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物15min，然后加热至RT并搅拌20h。添加7N NH3/MeOH(20mL)并真空除去溶剂。在添加过氧化氢(6.00mL，68.5mmol)以前，将残余物溶解于甲酸(20mL)并冷却至0℃，然后加热溶液至RT并搅拌2h。用EtOAc(3x50mL)提取产物，然后用NaOH(2x50mL)摇动合并有机物。用1M HCl来酸化水相并用DCM(2x30mL)来提取产物。用盐水(2x30mL)洗涤有机溶液，经MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(120g，0-5％MeOH，在DCM中)来纯化残余物，以提供2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(2)(4.95g，45％)，作为无色油：m/z 191[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-7.09(1H，m)，7.04-6.98(1H，m)，6.89(1H，td)，6.14(1H，br s)，3.91(3H，s)。
步骤(ii)：4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3)
在回流下搅拌2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(2)(2.5g，13mmol)和六亚甲基四胺(1.8g，13mmol)在TFA(40mL)中的混合物3h。真空除去溶剂并将残余物溶解于1M HCl(20mL)。用DCM(3x20mL)提取产物，用盐水(2x20mL)洗涤合并有机物，然后真空除去溶剂。通过硅胶层析(80g，0-100％EtOAc，在异己烷中)来纯化残余物以提供4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3)(1.03g，34％)，作为白色固体：m/z 219[M-H]-(ES-)。
步骤(iii)：4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(4)
Figure BDA0000159150450001782
在RT下搅拌4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.03g，4.68mmol)和OxoneTM(3.45g，5.61mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液2h。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物并用1M HCl(40mL)和盐水(4x40mL)顺序地洗涤溶液。真空除去溶剂并通过硅胶层析(80g，0-10％MeOH，在DCM中)来纯化残余物，以提供4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(4)(392mg，35％)，作为白色固体：m/z 235[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.01(1H，br s)，10.74(1H，br s)，7.68(2H，dd)，3.92(3H，s)。
步骤(iv)：3，4-二羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(5)
Figure BDA0000159150450001791
在0℃下将三溴化硼(392μL，4.15mmol)加入4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(4)(392mg，1.66mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液。加热反应混合物至RT并搅拌70h。将反应混合物小心加入搅拌冰水(50mL)并搅拌10min。用DCM(2x20mL)提取产物，然后用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机提取物。真空除去溶剂并通过二氧化硅层析(12g，0-10％MeOH，在DCM中)来纯化残余物，以提供3，4-二羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(5)(257mg，68％)，作为白色固体：m/z 221[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.83(1H，br s)，10.45(2H，br d)，7.56(2H，dd)。
步骤(v)：3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(6)
Figure BDA0000159150450001792
将2-溴丙烷(380μL，4.05mmol)加入3，4-二羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(5)(257mg，1.16mmol)和K2CO3(560mg，4.05mmol)在DMF(10mL)的悬浮液并在80℃下搅拌反应混合物20h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物并用1M HCl(30mL)和盐水(5x30mL)顺序地洗涤，然后真空除去溶剂。将残余物悬浮于2M氢氧化钠(5.8mL，12mmol)并在80℃下搅拌混合物4h。添加二氧杂环己烷(10mL)并在80℃下持续搅拌混合物另外的20h。真空除去溶剂并在EtOAc(50mL)和1M HCl(50mL)之间分配残余物。对相进行分离并用盐水(3x40mL)洗涤有机溶液，然后经MgSO4干燥，并过滤。真空除去溶剂并通过硅胶层析(40g，0-15％MeOH，在DCM中)来纯化残余物，以提供3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(6)(118mg，33％)，作为黄色固体。
步骤(vi)：4-(3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)
Figure BDA0000159150450001801
利用基本上相同于在用于AAA-064的步骤(i)中的程序，4-(3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)(11mg，19％)制备自3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(6)(40mg，0.13μmol)，不同之处在于，4-氨基苯甲酸甲酯(7)代替4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.59(1H，s)，8.02-7.88(4H，m)，7.87-7.80(2H，m)，5.12-5.01(1H，m)，4.90-4.78(1H，m)，3.85(3H，s)，1.37(6H，d)，1.24(7H，d)。
步骤(vii)：4-(3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-120)
Figure BDA0000159150450001802
利用基本上相同于在用于AAA-001的步骤(ii)中的程序，4-(3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(AAA-120)(8mg，71％)制备自4-(3，4-二异丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(8)(11mg，25μmol)，不同之处在于，在40℃下搅拌混合物20h：m/z 424[M-H]-(ES-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.79(1H，br s)，10.55(1H，s)，7.95(2H，d)，7.87-7.82(4H，m)，5.07(1H，m)，4.85(1H，m)，1.37(6H，d)，1.24(6H，d)。
生物学方法
视黄酸受体的研究
本发明的发明人已表明，RARα激动剂有可能用于AD的治疗。它们防止神经元细胞死亡(在有Aβ42存在的条件下)；在培养物中，它们上调胆碱乙酰转移酶(chAT)，下调淀粉样前体蛋白(APP)，并增加分解素-金属蛋白酶10(ADAM10)的表达。在体内，本发明的发明人已表明，对Tg2576小鼠(其过度表达人APP的瑞典突变，导致淀粉样蛋白β沉积物和认知能力下降)喂养RARα激动剂导致Aβ40和Aβ42水平的显着降低，以及积极的行为变化。
材料和方法
皮质神经元的培养和存活测定：
神经元培养物制备自胚胎E19小鼠胚胎。切开胎儿大脑皮质并释放自脑膜。将皮质放置在包含0.25％葡萄糖的冰冷PBS中并借助于火抛光的巴斯德吸管(fire polished Pasteur pipettes)研磨。将皮层细胞(1x105)平板接种到在24孔细胞培养板中的多聚L-赖氨酸(10μg/mL)涂布的盖玻片上。在包含B27补充物、2mM谷氨酰胺、20μg/mL青霉素链霉素、和0.25％葡萄糖的神经干细胞培养基中培养它们。在处理以前，保持它们7天。对于每个处理，使用3个盖玻片并且重复实验3次。
处理包括10μM Aβ42并在有增加剂量的激动剂存在的条件下：全反式视黄酸(atRA)、BMS 194753(RARα)、AM 580(RARα)、CD2019(RARβ)、或CD 437(RARγ)。
Figure BDA0000159150450001821
在培养3天以后，除去培养基并将在PBS中的Hoechst 33342(10μM)和碘化丙啶(10μM)加入孔中，时间为15分钟。仅对于Hoechst 33342呈阳性但对于碘化丙啶呈阴性的神经元被计数为存活神经元。
另外，单独用激动剂(0.1μM)处理皮质培养物并测定chAT、APP、和ADAM10。使用的抗体是αchAT(1∶200，ChemiconTM)、αAPP(1∶100，ChemiconTM)和αADAM10(1∶200，ChemiconTM)。使用的二抗是抗兔Cy3或Cy5连接的(JacksonTM，在1∶1000下使用)。核标记DAPI(1μg/mL)用来染色所有细胞。由并不知道处理的研究者，在31mm2面积/盖玻片上进行细胞计数。
动物处理
将27只3月龄Tg2576小鼠(TaconicTM)分成3组(每组9只)。一组喂养正常食物，其它组则喂养1mg/Kg RARα激动剂，AM580或BMS194753。在6和9月龄，对动物进行分析。
组织标本：
用PBS灌注动物。切开脑且一个半体节(hemisegment)固定于4％PFA中过夜，20％蔗糖3天，包埋在OCT化合物中并冷冻储存。从其它半体节除去皮质并提取蛋白质。
Aβ水平：
为测量Aβ40和Aβ42水平，按照制造商的说明来使用夹心ELISA测定试剂盒(BiosourceTM)。借助于包含5％BSA和1x蛋白酶抑制剂(CalbiochemTM)的TBS制得1∶5000的胍可溶性提取物，并在4℃和16000xg下离心分离20分钟。用由制造商提供的样品稀释剂以1∶10000稀释样品。重复三次装载样品(100mL)，由并不知道处理的研究者在420nm处阅读平板。
图表和统计数据：
利用Sigma PlotTM来绘制图表。数据表示为平均值+/-S.E.M并利用t检验进行统计分析。
结果：
在有Aβ42存在的条件下RARα信号可以防止神经元死亡：
在7天以后，用10μMAβ42并补充有0.01-1μM激动剂来处理皮质培养物。在3天以后，确定存活细胞的数目。在有atRA存在的条件下，和对照培养物(仅用Aβ42得以处理)相比，随着增加剂量的atRA，细胞存活增加。因为atRA是所有RAR的弱泛激动剂，所以决定利用RAR特异性激动剂来确定与此过程有关的特异性受体。神经元存活，对于两种RARα选择性激动剂(AM 580和BMS 194753)显着更好，但对于RARβ和RARγ选择性激动剂(分别为CD 2019和CD 437)则显着更差。数据总结在下表中。这提示，在有Aβ42存在的条件下。正是RARα信号是神经元存活所需要的。
Figure BDA0000159150450001841
在E17皮质神经元的培养物中RARα信号上调chAT的表达：
在7天以后，用0.1μM激动剂处理皮质培养物，并在3天以后得以分析。仅在有RARα激动剂存在的情况下，存在显著增加的胆碱乙酰转移酶(chAT)表达(因而表达神经元的chAT的数目增加)。数据总结在下表中。
在E17皮质神经元的培养物中RARα信号下调APP的表达：
在7天以后，用0.1μM激动剂处理皮质培养物，并在3天以后得以分析。仅在有RARα激动剂存在的情况下，存在淀粉样前体蛋白(APP)表达的显著降低(因而表达神经元的APP的数目降低)。数据总结在下表中。
Figure BDA0000159150450001852
在E17皮质神经元的培养物中RARα信号上调ADAM10表达：
在7天以后，用0.1μM激动剂处理皮质培养物，并在3天以后得以分析。仅在有RARα激动剂存在的情况下，存在分解素-金属蛋白酶10(ADAM10)表达的显著增加(因而，表达神经元的ADAM10的数目增加)。
数据总结在下表中。
Figure BDA0000159150450001861
在Tg2576小鼠中口服RARα激动剂会下调Aβ40和Aβ42表达：
以上数据一起提示，相对于RARβ和RARγ信号，RARα信号可以调节与AD有关的若干种基因。为了表明体内RARα激动剂的效用，采用了小鼠模型，其显示AD的许多方面。它们是Tg2576小鼠，其过度表达APP的瑞典突变。这些小鼠过量生产Aβ40和Aβ42。用正常食物或补充有1mg/kg激动剂的食物喂养3月龄小鼠3个月。在6月龄时，和正常喂养小鼠相比，在喂养有RARα激动剂的小鼠中，存在Aβ40和Aβ42水平的急剧下降。
Figure BDA0000159150450001862
行为结果：
在本领域众所周知的是，随着年龄增加，Tg2576小鼠变得极具攻击性，并且这是AD的症状之一。在上述研究中注意到，虽然在实验过程中，有必要将对照小鼠分别地关进笼内(由于它们的攻击性)，但用RARα激动剂治疗的小鼠呈现很少或没有攻击性，以致可以将它们一起关进笼内并呈现增加的性活动。这些数据提示，在AD的治疗中，口服给予的RARα激动剂具有治疗价值。
RARα、RARβ、和RARγ受体的转录激活测定
用gal4融合受体建构物进行转录激活测定，上述建构物是利用每个RAR配体结合域来产生，并用COS-7细胞中的pFR-luc(StratageneTM)报道建构物得以共转染。因而，转染细胞将组成性地表达gal4-RAR融合蛋白，其进而可以被所有反式视黄酸(atRA)反式激活(transactivate)以诱导由gal4UAS驱动的荧光素酶的表达。
简略地，在第1天，96孔板接种8000个细胞/孔，然后让其恢复过夜。在第2天，利用脂质体(InvitrogenTM)，用100ng报道质粒和10ng适当受体质粒/孔共转染细胞。在第3天，用没有酚红的DMEM更换包含脂质体的培养基，接着添加溶解于1μL的DMSO中的测试化合物至每个孔的100μL总容积。最后，在第4天，溶解细胞并由BrightGloTM试剂(PromegaTM)来提供它们的荧光素酶底物，然后用MicroBetaTriLuxTM(Perkin ElmerTM)来阅读平板。
对于每个平板，重复产生atRA的8点剂量反应曲线并且还重复产生测试化合物的剂量反应曲线。
通过拟合剂量反应曲线并利用GraphPad PrismTM，来产生用于测试化合物和atRA的EC50数据。用于测试化合物的数据引用为在相同平板上获得的测试化合物和atRA的EC50的比率。在已产生重复数据的情况下，数据引用为来自分开实验的平均EC50的比率。
生物学数据
利用用于RARα的转录激活测定、用于RARβ的转录激活测定、和用于RARγ的转录激活测定(如上所述)，检查了本发明的若干化合物。
为了比较，还获得了若干参比化合物，XXX-01，XXX-02，和XXX-03的数据。本发明的化合物的一个关键结构特点是在酰胺键(即，-J-)的间位、对位、和间位存在特定的取代基(即，-R1、-R2、和-R3)。选择了本文描述的比较化合物，因这它们结构上类似于本发明的化合物，但缺少上述三种取代基之一。
Figure BDA0000159150450001881
数据总结在下表中。
Figure BDA0000159150450001891
Figure BDA0000159150450001901
Figure BDA0000159150450001911
Figure BDA0000159150450001921
Figure BDA0000159150450001931
(*)“RARα活性比”与“RARβ活性比”的比率称作“RARαRARβ比”并且反映RARα与RARβ的倍比选择性(fold-selectivitity)。
(在上表中，“无活性的”是指在最高测试浓度下没有看到激动剂作用)。
发现所有上述AAA化合物是RARα的激动剂。大多数AAA化合物具有小于约200的RARα活性比(相对于atRA)。许多AAA化合物具有小于约70的RARα活性比。许多AAA化合物具有小于约30的RARα活性比。许多AAA化合物具有小于约10的RARα活性比。许多AAA化合物具有小于约5的RARα活性比。
另外，发现，所有上述AAA化合物对于RARα具有选择性(和RARβ相比)。对于大多数AAA化合物，和RARβ相比，对于RARα的选择性是至少约10(例如，RARα活性比与RARβ活性比的比是至少约10)。对于许多AAA化合物，和RARβ相比，对于RARα的选择性是至少约20倍。对于许多AAA化合物，和RARβ相比，对于RARαi的选择性是至少约50倍。对于许多AAA化合物，和RARβ相比，对于RARα的选择性是至少约100倍。对于许多AAA化合物，和RARβ相比，对于RARα的选择性是至少约200倍。
确实，许多AAA化合物(例如，AAA-001、AAA-004、AAA-006、AAA-007、AAA-008、AAA-009、AAA-015、AAA-019、AAA-023、AAA-025)和三种参比化合物相比，提供至少3倍增加的相对于RARα的活性(即，小于约30的RARα活性比)，同地，和三种参比化合物相比，提供至少3倍增加的RARα与RARβ选择性(即，大于约25的RARα/RARβ比)。
和化合物XXX-01相比，化合物AAA-025提供65倍增加的RARα活性(即，5与327)，同时提供3倍增加的RARα与RARβ选择性(即，26.2与7.9)。
Figure BDA0000159150450001941
(*)“RARα活性比”与“RARβ活性比”的比称作“RARα/RARβ比”并且反映RARα相对于RARβ的倍比选择性。
Figure BDA0000159150450001942
Figure BDA0000159150450001951
类似地，和化合物XXX-02相比，化合物AAA-022提供5倍增加的RARα活性(即，448与2242)，同时，和RARβ选择性相比，提供非常高的对于RARα的选择性(即，＞50)。
(*)“RARα活性比”与“RARβ活性比”的比称作“RARα/RARβ比”并且反映RARα相对于RARβ的倍比选择性。
Figure BDA0000159150450001953
类似地，和化合物XXX-03相比，每种化合物AAA-001、AAA-003、AAA-004、AAA-005、AAA-010、AAA-011、AAA-019、AAA-029(PP-02)、和AAA-030(PP-03)提供可比较的或改善的对于RARα的活性(即，0.9至102，与90)，同时提供改善的RARα与RARβ选择性(即，9.3至328，与7.1)。
Figure BDA0000159150450001961
(*)“RARα活性比”与“RARβ活性比”的比称作“RARα/RARβ比”并且反映了RARα相对于RARβ的倍比选择性。
可以注意到，一些化合物(例如，AAA-001、AAA-004、AAA-011、AAA-029、和AAA-030)提供显著改善的对于RARα的活性(即，7至34，与90)，同时提供显著改善的RARα与RARβ选择性(即，31至328，与7.1)。
Figure BDA0000159150450001962
因此，例如，一个优选组的化合物(例如，在治疗中使用的化合物，用于制造药物、治疗方法等的化合物)选自以下化学式的化合物、以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
其中：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；
-R3独立地是-X或-RX；
其中：
-Z＝是-CRZ＝；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基、-OH、或-F；
其中：
每个-X独立地是-Cl或-Br；
每个-RX独立地是饱和脂肪族C1-6卤代烷基；
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RC独立地是饱和C3-7环烷基。
在上述的另一种实施方式中，-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
类似地，例如，一个优选组的化合物(例如，在治疗中使用的化合物，用于制造药物、治疗方法等的化合物.)选自以下化学式的化合物、以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450001982
其中：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；
-R3独立地是-X；
其中：
-Z＝是-CRZ＝；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基、-OH、或-F；
其中：
每个-X独立地是-Cl或-Br；
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RC独立地是饱和C3-7环烷基。
在上述的另一种实施方式中，-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
类似地，例如，一个优选组的化合物(例如，在治疗中使用的化合物，用于制造药物、治疗方法等的化合物.)选自以下化学式的化合物、以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450001991
其中：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；
-R3独立地是-X；
其中：
每个-X独立地是-Cl或-Br；
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RC独立地是饱和C3-7环烷基。
可以注意到，一些化合物(例如，AAA-050、AAA-051、AAA-080)提供显著改善的对于RARα的活性(即，0.97至1.7，与90)，同时提供显著改善的RARα与RARβ选择性(即，45至200，与7.1)。
Figure BDA0000159150450002001
因此，例如，一个优选组的化合物(例如，在治疗中使用的化合物，用于制造药物、治疗方法等的化合物)选自以下化学式的化合物、以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450002002
其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
其中：
-Z＝是-CRZ＝；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基、-OH、或-F；
其中：
每个-X独立地是-Cl或-Br；
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；以及
每个-RC独立地是饱和C3-7环烷基。
在上述和另一种实施方式中，-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
类似地，例如，一个优选组的化合物(例如，在治疗中使用的化合物，用于制造药物、治疗方法等的化合物应)选自以下化学式的化合物、以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450002011
其中：
-R1独立地是-O-RA；
-R2独立地是-O-RA；
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA；
-R3独立地是-O-RA；
其中：
-Z＝是-CRZ＝；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基、-OH、或-F；
其中：
每个-X独立地是-Cl或-Br；以及
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基。
在上述的另一种实施方式中，-RZZ独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
类似地，例如，一个优选组的化合物(例如，在治疗中使用的化合物，用于制造药物、治疗方法等的化合物)选自以下化学式的化合物、以及它们的药用盐、水合物、和溶剂合物：
Figure BDA0000159150450002021
其中：
-R1独立地是-O-RA；
-R2独立地是-O-RA；
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA；
-R3独立地是-O-RA；
其中：
-Z＝是-CRZ＝；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是-Me、-OH、或-F；
其中：
每个-X独立地是-Cl；以及
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
在上述的另一种实施方式中，-RZZ独立地是-Me。
***
上文已描述了本发明的原理、优选实施方式、以及操作方式。然而，本发明不应限于所讨论的特定实施方式。上述实施方式应看作是说明性的而不是限制性的，并且应当明了，本领域技术人员可以对那些实施方式进行变化而不偏离本发明的范围。
参考文献
本文引用了若干专利和出版物以更充分地描述和披露本发明以及与本发明有关的现有技术。以下提供这些参考文献的清单。每个这些参考文献的全部内容以引用方式结合于本文。
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Talesa，2001，“Acetylcholinesterase in Alzheimer′s disease”，Mech.Ageing Dev.，Vol.122，pp.1961-1969.
Teng et al.，1997，“Substituted heteroarylamides having retinoid-like biologicalactivity”，US Patent No 5,663,357.
Vinters，1987，“Cerebral amyloid angiopathy：A critical review”，Stroke，Vol.18，pp.311-324.

Claims (154)

1.一种化合物，选自以下化学式的化合物、及其药用盐、水合物、和溶剂合物：
其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
其中：
每个-X独立地是-F、-Cl、-Br、或-I；
每个-RA独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RX独立地是饱和脂肪族C1-6卤代烷基；
每个-RC独立地是饱和C3-7环烷基；
每个-RAR独立地是苯基或C5-6杂芳基；
每个-L-独立地是饱和脂肪族C1-3亚烷基；
并且其中：
-J-独立地是-C(＝O)-NRN-或-NRN-C(＝O)-；
-RN独立地是-H或-RNN；
-RNN独立地是饱和脂肪族C1-4烷基；
＝Y-是＝CRY-并且-Z＝是-CRZ＝；或
＝Y-是＝N-并且-Z＝是-CRZ＝；或
＝Y-是＝CRY-并且-Z＝是-N＝；或
＝Y-是＝N-并且-Z＝是-N＝；
-RY独立地是-H或-RYY；
-RYY独立地是-F、-Cl、-Br、-I、或饱和脂肪族C1-4烷基；
-RZ独立地是-H或-RZZ；
-RZZ独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、饱和脂肪族C1-4烷氧基、饱和脂肪族C1-4烷基、或饱和脂肪族C1-4卤代烷基；
＝W-是＝CRW-；
-RW独立地是-H或-RWW；
-RWW独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、饱和脂肪族C1-4烷氧基、饱和脂肪族C1-4烷基、或饱和脂肪族C1-4卤代烷基；
-RO独立地是-OH、-ORE、-NH2、-NHRT1、-NRT1RT1、或-NRT2RT3；
-RE独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
每个-RT1独立地是饱和脂肪族C1-6烷基；
-NRT2RT3独立地是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-3烷基)哌嗪基、或吗啉基；
附带条件是，所述化合物不是选自以下化合物、及其盐、水合物、和溶剂合物的化合物：
4-(3，4，5-三乙氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(PP-01)；
4-(3，5-二氯-4-乙氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(PP-02)；
4-(3，5-二氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(PP-03)；
4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(PP-04)；
4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(PP-05)；
6-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-烟酸(PP-06)；
4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(PP-07)；以及
3，4，5-三甲氧基-N-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺(PP-08)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、或-O-RC。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、或-O-RC。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、或-O-RA。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X或-RX。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-RX。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RX。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RC。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-L-RC。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RAR。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-L-RAR。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA或-O-RC。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-X或-RX。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-X。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-RX。
24.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RX。
25.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RA。
26.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RC。
27.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-L-RC。
28.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-RAR。
29.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中：
-R2独立地是-O-L-RAR。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、或-O-L-RAR。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、或-O-RC。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、或-O-RC。
34.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X、-RX、或-O-RA。
35.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X或-RX。
36.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-X。
37.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-RX。
38.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RX。
39.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RA。
40.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RC。
41.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-O-L-RC。
42.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-O-RAR。
43.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中：
-R3独立地是-O-L-RAR。
44.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
46.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R2独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、-O-L-RC、-O-RAR、或-O-L-RAR；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
48.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
49.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
52.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
54.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X、-RX、-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X或-RX。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X。
57.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-X。
58.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X或-RX；
或者：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-X或-RX；
或者：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC。
60.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-X或-RX；
或者：
-R1独立地是-X或-RX；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-O-RA。
61.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
62.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC。
63.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-X；
或者：
-R1独立地是-X；
-R2独立地是-O-RA；以及
-R3独立地是-O-RA。
64.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC。
65.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
66.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
67.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
-R2独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；以及
-R3独立地是-O-RA、-O-RC、或-O-L-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Me；以及
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-Et。
70.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
附带条件是，如果：-R1、-R2、和-R3都是-O-RA，
则：-R1、-R2、和-R3不都是相同的。
71.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R1独立地是-O-RA或-O-RC；
-R2独立地是-O-RA或-O-RC；以及
-R3独立地是-O-RA或-O-RC；
附带条件是，-R1、-R2、和-R3不都是-O-RA。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Br。
73.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-F或-Cl。
74.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-Cl或-Br。
75.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-F。
76.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-Cl。
77.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中：
每个-X，如果存在，独立地是-Br。
78.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
79.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
80.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-Me。
81.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-Et。
82.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中：
每个-RA，如果存在，独立地是-iPr。
83.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物，其中：
每个-RX，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4卤代烷基。
84.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物，其中：
每个-RX，如果存在，独立地是-CF3、-CH2CF3、或-CH2CH2F。
85.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物，其中：
每个-RX，如果存在，独立地是-CF3。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
87.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。
88.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丙基。
89.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环丁基。
90.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物，其中：
每个-RC，如果存在，独立地是环戊基。
91.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基或C6杂芳基。
92.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基、吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基。
93.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基或吡啶基。
94.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是苯基。
95.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物，其中：
每个-RAR，如果存在，独立地是吡啶基。
96.根据权利要求1至95中任一项所述的化合物，其中：
每个-L-，如果存在，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。
97.根据权利要求1至95中任一项所述的化合物，其中：
每个-L-，如果存在，独立地是-CH2-。
98.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物，其中：
＝Y-是＝CRY-以及-Z＝是-CRZ。
99.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物，其中：
＝Y-是＝N-以及-Z＝是-CRZ。
100.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物，其中：
＝Y-是＝CRY-以及-Z＝是-N＝。
101.根据权利要求1至97中任一项所述的化合物，其中：
＝Y-是＝N-以及-Z＝是-N＝。
102.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中：
-RY，如果存在，独立地是-H。
103.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中：
-RY，如果存在，独立地是-RYY。
104.根据权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-Me、或-Et。
105.根据权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Me。
106.根据权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F或-Cl。
107.根据权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-F。
108.根据权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-Cl。
109.根据权利要求1至103中任一项所述的化合物，其中：
-RYY，如果存在，独立地是-Me。
110.根据权利要求1至109中任一项所述的化合物，其中：
-RZ，如果存在，独立地是-H。
111.根据权利要求1至109中任一项所述的化合物，其中：
-RZ，如果存在，独立地是-RZZ。
112.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、或-CF3。
113.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、饱和脂肪族C1-4烷基。
114.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-Me或-Et。
115.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、或饱和脂肪族C1-4烷基。
116.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-Me、或-Et。
117.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Me、或-OH。
118.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Me、或-OH。
119.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Me。
120.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-Me。
121.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-F。
122.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-OH。
123.根据权利要求1至111中任一项所述的化合物，其中：
-RZZ，如果存在，独立地是-Cl。
124.根据权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中：
-RW，如果存在，独立地是-H。
125.根据权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中：
-RW，如果存在，独立地是-RWW。
126.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、或-CF3。
127.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、或饱和脂肪族C1-4烷基。
128.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-Me、或-Et。
129.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F、-Cl、或-Me。
130.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-F。
131.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-Cl。
132.根据权利要求1至125中任一项所述的化合物，其中：
-RWW，如果存在，独立地是-Me。
133.根据权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中：
-J-独立地是-C(＝O)-NRN-。
134.根据权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中：
-J-独立地是-NRN-C(＝O)-。
135.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中：
-RN独立地是-H。
136.根据权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中：
-RN独立地是-RNN。
137.根据权利要求1至136中任一项所述的化合物，其中：
-RNN，如果存在，独立地是-Me或-Et。
138.根据权利要求1至136中任一项所述的化合物，其中：
-RNN，如果存在，独立地是-Me。
139.根据权利要求1至138中任一项所述的化合物，其中：
-RO独立地是-OH、-ORE、-NH2、或-NHRT1。
140.根据权利要求1至138中任一项所述的化合物，其中：
-RO独立地是-OH或-ORE。
141.根据权利要求1至138中任一项所述的化合物，其中：
-RO独立地是-OH。
142.根据权利要求1至141中任一项所述的化合物，其中：
-RE，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
143.根据权利要求1至141中任一项所述的化合物，其中：
-RE，如果存在，独立地是-Me或-Et。
144.根据权利要求1至141中任一项所述的化合物，其中：
-RE，如果存在，独立地是-Me。
145.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中：
每个-RT1，如果存在，独立地是饱和脂肪族C1-4烷基。
146.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中：
每个-RT1，如果存在，独立地是-Me或-Et。
147.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中：
每个-RT1，如果存在，独立地是-Me。
148.根据权利要求1至147中任一项所述的化合物，其中：
-NRT2RT3独立地是哌啶基、哌嗪基、N-(C1-3烷基)哌嗪基、或吗啉基。
149.根据权利要求1所述的化合物，选自以下化合物及其药用盐、水合物、和溶剂合物：AAA-001至AAA-027和AAA-031至AAA-120。
150.一种组合物，包含根据权利要求1至149中任一项所述的化合物，以及药用载体、稀释剂、或赋形剂。
151.一种制备组合物的方法，包括混合根据权利要求1至149中任一项所述的化合物，以及药用载体、稀释剂、或赋形剂。
152.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物，但没有关于化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、以及(PP-08)的附带条件，通过治疗，用于人和动物体的治疗。
153.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物，但没有关于化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、以及(PP-08)的附带条件，用于治疗认知障碍、记忆损伤、记忆缺失、老年痴呆、阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、中期阿尔茨海默病、后期阿尔茨海默病、认知缺损、或轻度认知缺损。
154.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物的应用，但没有关于化合物(PP-01)、(PP-02)、(PP-03)、(PP-04)、(PP-05)、(PP-06)、(PP-07)、以及(PP-08)的附带条件，用于制造治疗认知障碍、记忆损伤、记忆缺失、老年痴呆、阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、中期阿尔茨海默病、后期阿尔茨海默病、认知缺损、或轻度认知缺损的药物。
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