CN1207727A - 具有类视色素样生物活性的取代芳基或杂芳基酰胺类化合物 - Google Patents

具有类视色素样生物活性的取代芳基或杂芳基酰胺类化合物 Download PDF

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Abstract

具有类视色素样生物活性的式(1)化合物,其中X是CH或N;R1独立地是H或含有1—6个碳原子的烷基;m是0—5的整数;p是0—2的整数;r是0—2的整数;L是－(C=Z)－NH－或－NH－(C=Z)－,其中Z是O或S;Y是苯基或萘基,或者是选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基,所述苯基、萘基和杂芳基可任意地被一个或两个R1基团取代;A是(CH2)q(其中q是0—5)、含有3—6个碳原子的低级支链烷基、含有3—6个碳原子的环烷基、含有2—6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含有2—6个碳原子和1或2个三键的链炔基,和B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、－CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、－COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O,其中所述其他取代基如权利要求书中所定义。

Description

具有类视色素样生物活性的 取代芳基或杂芳基酰胺类化合物
                     发明背景
1.发明所属领域
本发明涉及具有类视色素样生物活性的新化合物。更具体地讲，本发明涉及由芳基或杂芳基胺与芳基或杂芳基羧酸之间形成的酰胺类化合物，其中所述芳族或杂芳族基团中的一个基团带有吸电子取代基，所述化合物具有类视色素样生物活性。
2.背景技术
具有类视色素样生物活性的化合物是本领域公知的，并且已公开于大量美国和其他国家专利文件以及科学文献中。本领域中，人们普遍公知和认同的是，类视色素样生物活性物可用于哺乳动物包括人的治疗，以治愈或改善大量疾病和病症的症状和状况。换言之，本领域通常可认同的是，以具有类视色素样活性的一种化合物或其几种化合物为活性成分的药物组合物，可用作细胞增生和分化的调节剂，并且特别是用作治疗皮肤有关疾病的制剂，包括光化性角化病、砷角化病、炎症和非炎性痤疮、牛皮癣、角鳞病和其他角化病以及皮肤高度增生性疾病、湿疹、特应性皮炎、Darriers病、扁平苔癣，糖皮质激素损伤(类固醇萎缩)的预防和逆转，用作局部抗微生物剂，用作抗皮肤色素沉着剂以及皮肤老化和光损伤作用的治疗和恢复。类视色素样化合物还可用于癌症和癌前期病症的预防和治疗，包括恶性肿瘤前期和恶性肿瘤的高度增生性疾病，例如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、口腔癌、血液和淋巴系统癌症，组织变形、发育不良、瘤形成、粘膜白斑病和粘膜乳头瘤以及Kaposi氏肉瘤的治疗。另外，类视色素样化合物可用作眼部疾病的治疗剂，包括，但不仅限于，增生性玻璃体视网膜炎(PVR)、视网膜脱离、眼干以及其他角膜疾病，并可用于各种心血管疾病的治疗和预防，包括，但不仅限于，与脂质代谢有关的疾病，例如脂质代谢障碍、血管成形术后再狭窄的预防，以及用作提高组织纤维蛋白溶酶原激活剂(PTA)循环水平的制剂。类视色素样化合物的其他应用还包括治疗和预防与人乳头瘤病毒(HPV)有关的疾病和病症，包括疣和生殖器疣，各种炎性疾病例如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn氏病，神经变性疾病例如早老性痴呆、帕金森氏病和休克，垂体机能不正常，包括生长激素产生不足，对下垂蛋白(apoptosis)的调节，包括对下垂蛋白(apoptosis)的诱导和对T-细胞激活的下垂蛋白(apoptosis)的抑制，头发再生，包括用本发明化合物和其他制剂例如长压定(MinoxidilR)结合治疗，与免疫系统有关的疾病，包括以本发明化合物用作免疫抑制剂和免疫刺激剂，对器官移植排异反应的调节以及促进伤口愈合，包括对疤痕(chelosis)的调理。
美国专利4,723,028(Shudo)、欧洲专利申请公开0 170 105(Shudo)、德国专利申请DE 3524199 A1(Shudo)、PCT WO91/16051(Spada等人)、PCT WO85/04652(Polus)和J.Med.Chem.1988 31，2182-2192(Kagechika等人)公开或者涉及了具有类视色素样或相关生物活性的芳基和杂芳基或二芳基取代的链烯化合物或酰胺类化合物。
美国专利4,992,468、5,013,744、5,068,252、5,175,185、5,202,471、5,264,456、5,324,840、5,326,898、5,349,105、5,391,753、5,414,007和5,434,173(转让给与本专利申请相同的受让人)以及本文所引用的专利和专利申请文件，公开或者涉及了具有类视色素样生物活性的化合物并且公开了其中苯基和杂芳基或者苯基和第二个苯基间经烯键或炔键键合的结构。另外，转让给该专利申请受让人的几件待批申请和最近授权的专利进一步涉及了具有类视色素样活性的化合物。
在哺乳动物(或其他生物)中，存在两种主要类型的类视色素衍生物受体，这是本领域现已公知的常识。该受体的两种主要类型(或家族)被分别定义为RAR和RXR。在每一种类型中，还存在亚型；RAR家族中，所述亚型被定义为RARα、RARβ和RARγ，RXR亚型为：RXRα、RXRβ和RXRγ。在本领域中也早已确认，所述两种主要类型类视色素衍生物受体以及所述几种亚型在哺乳动物的不同组织和器官中的分布并不均匀，因此，能与类视色素受体结合的化合物，其对受体家族中一种或多种亚型能特异性或选择性结合的被认为是一种所需要的药理学特性。
本发明提供了具有类视色素样生物活性的化合物，特别是，可与一种或多种RAR类视色素衍生物受体亚型结合的化合物。
                     发明概述
本发明涉及下列式1化合物
Figure A9619973100091
                       式1
其中X是CH或N；
R1独立地是H或含有1-6个碳原子的烷基；
m是0-5的整数；
p是0-2的整数；
r是0-2的整数；
L是-(C＝Z)-NH-或-NH-(C＝Z)-，其中Z是O或S；
Y是苯基或萘基，或者是选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基可任意地被一个或两个R1基团取代；
W是选自下列的取代基：F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2、N3、OH、OCH2OCH3、OC1-10烷基、四唑基、CN、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-氟取代的烷基、SO-C1-6烷基、CO-C1-6烷基、COOR8、苯基、本身被基团W(但不包括苯基或取代的苯基)取代的苯基，条件是，当X是CH和r是0时，p不是0并且至少一个W基团不是烷基；
A是(CH2)q(其中q是0-5)、含有3-6个碳原子的低级支链烷基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含有2-6个碳原子和1或2个三键的链炔基，和
B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基，R8是含有1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中所述烷基含有1-10个碳原子，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者R8是苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地是氢、含有1-10个碳原子的烷基，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者苯基或低级烷基苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12是低级烷基，和R13是含有2-5个碳原子的二价烷基基团。
另一方面，本发明涉及式1化合物的下列应用，即用于治疗与皮肤有关的疾病，包括，但不仅限于，光化性角化病、砷角化病、炎症和非炎症性痤疮、牛皮癣、鱼鳞病和其他角化病以及皮肤高度增生性疾病、湿疹、特应性皮炎、Darreers病、扁平苔癣，糖皮质激素损伤(类固醇萎缩)的预防和逆转，用作局部抗微生物剂，用作抗皮肤色素沉着剂，以及皮肤老化和光损伤作用的治疗和恢复。所述化合物还可用于癌症和癌前期病症的预防和治疗，包括癌前期和恶性肿瘤的高度增生性疾病，例如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、口腔癌、血液和淋巴系统癌症，组织变形、发育不良、瘤形成、粘膜白斑病和粘膜乳头瘤以及Kaposi氏肉瘤的治疗。另外，本发明化合物可用作眼部疾病的治疗剂，包括，但不仅限于，增生性玻璃体视网膜炎(PVR)、视网膜脱离、眼干以及其他角膜疾病，并可用于各种心血管疾病的治疗和预防，包括，但不仅限于，与脂质代谢有关的疾病例如脂质代谢障碍、血管成形术后再狭窄的预防，以及用作提高组织纤维蛋白溶酶原激活剂(PTA)循环水平的制剂。本发明所述化合物的其他应用还包括治疗和预防与人乳头瘤病毒(HPV)有关的疾病和病症，包括疣和生殖器疣，各种炎性疾病例如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn氏病，神经变性疾病例如早老性痴呆、帕金森病和休克，垂体机能不正常，包括生长激素产生不足，对下垂蛋白的调节，包括对下垂蛋白的诱导和对T-细胞激活的下垂蛋白的抑制，头发再生，包括用本发明化合物和其他制剂例如长压定结合治疗，与免疫系统有关的疾病，包括本发明化合物用作免疫抑制剂和免疫刺激剂，对器官移植排异反应的调节以及促进伤口愈合，包括对疤痕(chelosis)的调节。
本发明还涉及一种药物制剂，该组合物含有式1化合物以及与其混合的药物上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明还涉及式1化合物的制备方法，所述方法包括，在酸接受剂或水接受剂的存在下，将式2化合物与式3化合物反应，其中X1是OH、卤素或者其他能使-COX1反应形成酰胺的基团，并且其中所述其他符号如式1中所定义。另外，本发明所述方法还包括将式2a化合物与式3a化合物反应，其中所述符号如上定义。
Figure A9619973100111
H2N-Y(W)r-A-B式2                                  式3
Figure A9619973100112
X1OC-Y(W)r-A-B式2a                                 式3a
另外，本发明还涉及对式1化合物的这样一类反应，使B基团发生转换，而所述反应产物仍包括在所述式1范围内。
                 实施方案的一般性定义
术语“烷基”是指(并且包括)任何一种和所有公知的直链烷基、支链烷基和环烷基。术语“烯基”是指(并且包括)具有一个或多个不饱和位置的直链烯基、支链烯基和环烯基。同样，术语“炔基”是指并且包括具有一个或多个三键的直链炔基和支链炔基。
低级烷基是指直链烷基含有1-6个碳原子，而低级支链烷基和环烷基含有3-6个碳原子的烷基。同样地，低级链烯基，是直链低级链烯基含有2-6个碳原子，而支链和环状低级烯基则含有3-6个碳原子。同样，低级链炔基，对于直链低级链炔基是指含有2-6个碳原子，而对于支链低级链炔基则是指含有4-6个碳原子。
本文所用术语“酯”是指并且包括有机化学领域所用分类术语定义范围内的任何一种化合物，其包括有机和无机酯。当式1中B是-COOH时，此术语包括用醇或硫醇，优选用含有1-6个碳原子的脂族醇处理此功能基所得产物。对于其中B是-CH2OH时衍生的酯来讲，此术语由能够形成酯的有机酸，包括以磷和硫为基础的酸衍生的化合物，或者指式-CH2OCOR11化合物，其中R11是任何取代或未取代的脂族、芳族、杂芳族或脂芳族基团，优选所述脂族部分含有1-6个碳原子。
除非另有说明，本申请中优选的酯是由饱和脂族醇或10或更少碳原子的酸或者环状或饱和脂环醇和5-10个碳原子的酸衍生的酯。特别优选的脂族酯是由低级链烷酸和醇衍生的酯。优选的酯还有苯基或低级烷基苯基酯。
酰胺具有有机化学领域分类术语相同的含义。此情况下，包括未取代的酰胺以及所有脂族和芳族一-和二-取代的酰胺。除非另有说明，本申请中优选的酰胺是由10或更少碳原子的饱和脂族残基或者5-10个碳原子的环状或饱和脂环基衍生的一-和二-取代的酰胺。特别优选的酰胺是由取代的和未取代的低级烷基胺衍生的酰胺。优选的酰胺还有由取代的和未取代的苯基或低级烷基苯基胺衍生的一-和二取代的酰胺。也优选未取代的酰胺。
缩醛和缩酮包括式-CK基团，其中K是(-OR)2，此时，R是低级烷基。另外，K还可以是-OR7O-，其中R7是含有2-5个碳原子的直链或支链低级烷基。
对于本发明中任何含有能够形成盐的官能团，例如酸官能团的化合物，均可制备成药物学上可接受的盐。药物上可接受的盐是指保留所述母体化合物活性，并且对施用主体以及施用角度不起任何有害或反面作用的任何盐。药物上可接受的盐可以由有机或无机碱衍生得到。所述盐可以是一价或多价离子，特别令人感兴趣的是无机离子，钠、钾、钙和镁离子。有机盐可以通过胺反应制得，特别是季铵盐例如单-、二-和三烷基胺或乙醇胺盐。所述盐也可以是与咖啡因、氨基丁三醇和类似分子形成的盐。当其中所含氮的碱性足以形成酸加成盐时，它可以与任何无机或有机酸或烷基化剂例如碘甲烷形成盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。也可以使用许多简单有机酸例如一元、二元或三元酸中的任何一种。
某些本发明所述化合物可具有反式和顺式(E和Z)异构体。而且，本发明所述化合物可含有一个或多个手性中心，因此，可以以对映体和非对映体形式存在。所有此类异构体本身以及顺式和反式异构体混合物、非对映体混合物和对映体(旋光异构体)外消旋混合物均包括在本发明范围内。
对于式1中的符号X，同样优选的是其中X是CH或N的化合物。当X是CH时，所述苯环优选由占据1位的L基团和占据3和5位的W和/或R1基团进行1，3，5位取代。当X是N时，所述吡啶环优选由占据4位的L基团和占据2和6位的W和/或R基团进行2，4，6位取代。
式1中，L基团优选-(C＝Z)-NH-，并且Z优选O。换言之，所述氨基甲酰基或酰胺化合物优选其中-NH-基团与Y基团相连的本发明化合物。
至于式1中所述W基团，通常被称作吸电子基团。W可存在于本发明化合物的苯环或吡啶环中(如式1中所示取代基“(W)p”)和/或作为所述芳基或杂芳基Y上的取代基。优选所述W基团存在于Y基团上，或者同时存在于Y基团上和如上所述苯环或吡啶环上。在所述芳基或杂芳基Y基团中，所述W基团优选位于A-B基团的邻位；优选所述A-B基团相对于L(酰胺或氨基甲酰基)基团位于所述苯环的对位，因此，W基团优选位于L(酰胺或氨基甲酰基)基团的间位。优选W基团是F、NO2、Br、I、CF3、N3和OH。另外，在所述苯环或吡啶环中(如式1中所示取代基“(W)p”)，W是烷基，优选支链烷基，例如叔丁基，并且p优选是2。而且，特别优选在所述Y基团上存在一个或两个氟取代基。当Y基团是苯基时，所述氟取代基优选位于所述A-B基团的邻位(ortho和ortho’)。
至于式1中符号Y，本发明优选的化合物是其中Y是苯基、吡啶基、2-噻唑基、噻吩基或呋喃基，更优选苯基的化合物。至于所述Y(苯基)和Y(吡啶基)基团上的取代情况，优选的化合物是其中所述苯基被所述L和A-B基团1，4(对位)取代，而其中所述吡啶基被所述L和A-B基团2，5取代。(所述“吡啶”上2，5位取代的命名原则与“烟酸”上6-位取代的命名原则一致)本发明优选化合物中，所述Y基团上不含有任意的R1取代基(除H以外)。
当存在R1基团时，其优选是H或CH3。
所述优选化合物中，A-B基团是(CH2)n-COOH或(CH2)n-COOR8，其中n和R8如上定义。更优选n是0，而R8是低级烷基，或者n是0，而B是COOH或其药物上可接受的盐。
本发明最优选的化合物是与式4相应的表1所示化合物。
Figure A9619973100141
式4
                           表1
   化合物   #      X      W1    W2    W3 
Figure A9619973100151
     1             N      H      F      H      Et
     2             N      H      F      H      H
     3             N      H      H      H      Et
     4             N      H      H      H      H
     5             CH     H      F      H      Et
     6             CH     H      F      H      H
     7             CH     OH     F      H      Et
     8             CH     OH     F      H      H
     9             N      H      F      F      Me
     10            N      H      F      F      H
     11            CH     H      F      F      Me
     12            CH     H      F      F      H
     13            N      H      NO2   H      Me
     14            N      H      NO2   H      H
     151           CH     H      H      H      H
1化合物15为现有技术，公开于J.Med.Chem.1988，31，2182(Kagechika等人)。
                      用药方式
依据所治疗的病症、需治疗的特定部位、用药量以及许多其他需考虑的因素，本发明化合物可以经系统或者局部施用。
在治疗皮肤病时通常优选采用局部用药，但在某些情况下，例如在治疗严重的囊痤疮或者牛皮癣时，也可采用口服用药。任何常见的局部用药制剂例如溶液、悬浮液、凝胶、软膏或油膏等均可使用。此类局部用药制剂的制备在药物制剂领域已有许多描述，例如Remington的Pharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。当局部用药时，这些化合物也可以以粉剂或喷雾剂形式施用，特别是以气雾剂形式施用。若所述药物经系统施用，其可以制备成适于口服的粉剂、丸剂、片剂等或者糖浆或酏剂。对于静脉内或腹膜内施用，所述化合物可被制成能够注射用的溶液或悬浮剂。在某些情况下，这些化合物可以配制成栓剂或者埋藏于皮下的缓释剂或肌内注射用。
例如，为了达到治疗皮肤干燥、提供避光保护等第二目的，此种局部制剂中可以加入其它药物，加入为预防感染、减轻刺激、缓解炎症等的其他药物。
当治疗皮肤病或公知的或者已发现对视黄酸样化合物处理敏感的任何病症时，施用治疗有效量的一种或多种本发明所述化合物将是有效的。治疗浓度可以是可起到缓解特定病症或者减缓其蔓延作用的浓度。在某些情况下，所述化合物也可能以预防方式用于防止特定病症的发作。
可使用的治疗或预防浓度可依据病情而变化，并且在某些情况下其可以随所治疗病症的严重程度，以及患者对治疗的敏感程度而变化。因此，所使用的浓度并不是单一均匀使用，而是要依据所治疗的特定疾病来调整。尽管此类浓度可以经过试验方法获得，但在治疗例如痤疮或者类似皮肤病时，每升制剂含有0.01-1.0毫克可预期对总的治疗情况来说将是治疗有效浓度。当系统用药时，对于应用这些化合物治疗的许多疾病来讲，每天每公斤体重施用0.01-5mg的剂量将获得有效治疗效果。
类视色素样生物活性试验
本发明所述化合物的类视色素样活性可以在测定所述化合物对类视色素衍生物受体的结合能力的试验中得以证实。正如本专利申请导论部分所述，在哺乳动物(以及其他生物)中存在两种主要类型的视黄酸受体(RAR和RXR)，在每种类型中，还存在亚型(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ)，在哺乳动物的不同组织和器官中它们的的分布并不均匀。由于所述亚型在几种哺乳动物组织或器官中的不同分布，因此在一个类视色素衍生物受体家族中，仅选择性地与一种或两种类视色素衍生物受体亚型结合，将会获得有益的药理学特性。综合上述原因，任何一种或所有所述类视色素衍生物受体的结合作用，以及在受体家族中的特异性活性或选择性活性，或者在任何其中一种受体亚型中的选择性活性或特异性活性，都将视为是所需的药理学特性。
如上所述，现有技术中已经形成了对RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ受体亚型进行化合物激动剂样活性试验的试验方法。例如，嵌合受体转激活试验，对RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ受体亚型进行激动剂样活性试验，并且以Feigner P.L.和Holm M.(1989)Focus，112出版的文献为基础，其详细公开于美国专利5,455,265，该美国专利5,455,265所描述的内容在此作为本文参考。
用于测定本发明所述化合物对所述几种类视色素衍生物受体亚型的结合作用能力的全受体转激活试验和配体结合试验分别公开于PCT申请WO93/11755(具体是第30-33页和37-41页)(于1993年6月24日公开)，该文献在此也作为本文参考文献。所述配体结合试验的具体描述如下文所述。
结合试验
用相似的方法进行所有结合试验。由杆状病毒中表达的表达受体类型衍生出所有六种类型受体(RARα、β、γ和RXRα、β、γ)。将所有化合物的存贮液制成10mM乙醇溶液并且以1∶1DMSO∶乙醇进行连续稀释。对于所有六种受体试验，试验缓冲液由下列成分构成：8％甘油、120mM KCl、8mM Tris、5mM CHAPS、4mM DTT和0.24mM PMSF，pH-7.4，室温。
所有受体结合试验用相似方法进行。最终试验体积为250μl，并且根据所试验受体含有10-40μg萃取蛋白，和5nM[3H]全反式视黄酸或10nM[3H]9-顺式视黄酸，而竞争配体的浓度可在0-15-5M浓度范围内变化。所述试验在96井微管系统(minitube system)中进行。于4℃下孵育，直至达到平衡。将在1000nM所述适宜的未标记视黄酸异构体存在下仍保留的结合作用定义为非特异性结合。孵育过程结束时，以适宜的清洗缓冲液形式加入6.25％羟磷灰石。所述清洗缓冲液由下列成分构成：100mM KCl、10mM Tris以及5mM CHAPS(RXRα、β、γ)或者0.5％Triton X-100(RARα、β、γ)。将混合物涡流搅拌并于4℃下孵育10分钟，离心分离，除去上清液。将羟磷灰石用适宜的清洗缓冲液清洗3次以上。所述受体-配体配合物被羟磷灰石所吸附。用液体闪烁计数法对羟磷灰石沉淀物进行测定，测得受体-配体配合物的量。
对非特异性结合作用进行校正后，测得IC50值。所述IC50值被定义为将特异性结合降低50％所需竞争配体的浓度。所述IC50值由所述数据的对数曲线图测得。以所述IC50值、标记的配体浓度以及标记配体的Kd值采用Cheng-Prussof公式，测得Kd值。所述配体结合作用试验的结果以Kd值表示。(参见本文参考文献Cheng等人的Biochemical PharmacologyVol.22 pp3099-3108)。
表2给出了对某些本发明典型化合物进行的所述配体结合作用试验结果。
                       表 2
                   配体结合试验化合物    #              Kd(毫微摩尔)
     RARα    RARβ   RARГ   RXRα   RXRβ   RXRГ2      14.00    0.00    0.00    0.00    0.00    0.004      19.00    0.00    0.00    0.00    0.00    0.006      26.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.008      77.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.0010      62.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.0012      87.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.0014      94.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00151     37.0     0.00    0.00    0.00    0.00    0.00
0.00是指数值大于1000nM(毫微摩尔)
1化合物15为现有技术，公开于J.Med.Chem.1988，31，2182(Kagechika等人)。
由上述表2中总结的试验结果可以看出，其中所列举的本发明化合物可特异性或选择性地结合到RARα受体上。
癌细胞系试验
材料和方法
激素
将所有反式-视黄酸(t-RA)(Sigma Chemicals Co.，St.Louis，MO)于-70℃贮存。在进行每项试验之前，将所述化合物以1mM浓度溶于100％乙醇，并在临使用前用培养基稀释。所有试验在避光下进行。在试验培养皿中以相同浓度的乙醇作对照试验，此浓度稀释液不会影响任一试验。
细胞和细胞培养基
所有细胞系RPMI 8226、ME-180和AML-193均来自American TypeCulture Collection(ATCC，Rockville，MD)。RPMI 8226是由患有多发性骨髓瘤的患者末梢血中获得的一种人造血细胞系。所述细胞与其他人淋巴细胞系中的淋巴样干细胞(lymphoblastoid cell)相似，并且可分泌免疫球蛋白α型轻链。RPMI-8226细胞于补充有10％牛胎血清、谷氨酰胺和抗生素的RPMI培养基(Gibco)中生长。所述细胞于37℃下，在5％CO2潮湿气氛中保持以悬浮液培养物形式生长。每周两次，将所述细胞稀释至浓度为1×105/ml。
ME-180是由子宫颈获得的人表皮样瘤细胞系。所述肿瘤是一种带有不规则细胞簇并且不具有显著角化性的高侵害性的鳞片状细胞癌。令ME-180细胞在补充有10％牛胎血清、谷氨酰胺和抗生素的McCoy 5a培养基(Gibco)中生长并保存。所述细胞于37℃下，在5％CO2潮湿气氛中保持以单层培养物形式生长。每周两次，将所述细胞稀释至浓度为1×105/ml。
AML-193由被分类为M5急性单核细胞性白血病的胚泡细胞建立。建立此细胞系需要生长因子，粒细胞菌落-刺激因子(GM-CSF)，并且在化学上所定义的培养基中连续增殖生长因子是必须的。令AML-193细胞在补充有10％牛胎血清、谷氨酰胺和抗生素，带有5μg/ml胰岛素(SigmaChemical Co.)和2ng/ml rh GM-CSF(R和D系统)的Iscove修饰的Dulbecco培养基中生长并保存。每周两次，将所述细胞稀释至浓度为3×105/ml。
用于测定放射性标记的胸苷的方法系修改自Shrivastav等人所述方法将RPMI-8226细胞以1,000个细胞/井的密度置于96井圆底微滴定板(Costar)中，以最终体积为150μl/井表示的最终浓度向专用各井中加入类视色素衍生物试验化合物。将所述培养板于37℃下，在5％CO2潮湿气氛中孵育96小时，随后向每一井中加入于25μl培养基中的1μCi[5’-3H]胸苷(Amersham，U.K.特异性活性为43 Ci/mmol)，并将所述细胞再孵育6小时。所述培养物再如下文所述进行处理。
以2,000个细胞/井的密度，将通过受胰蛋白酶作用获得的ME-180细胞置于96井平底微滴定板(Costar)中，所述培养物如上述RPMI 8226所述进行处理但有如下修改。与胸苷一起孵育后，小心地除去上清液，细胞用0.5mM胸苷的磷酸盐缓冲盐水溶液清洗。ME 180细胞用50μl2.5％胰蛋白酶做简单处理，由所述培养板上移出所述细胞。
将AML-193细胞以1,000个细胞/井的密度置于96井圆底微滴定板(Costar)中，以最终体积为150μl/井表示的最终浓度向专用各井中加入类视色素衍生物试验化合物。将所述培养板于37℃下，在5％CO2潮湿气氛中孵育96小时，随后向每一井中加入于25μl培养基中的lμCi[5’-3H]胸苷(Amersham，U.K.特异性活性为43Ci/mmol)并将所述细胞再孵育6小时。
然后将所有细胞系进行如下处理：利用SKATRON多井细胞捕获器(Skatron Instruments，Sterling VA)，用10％三氯乙酸使所述细胞的DNA沉淀于玻璃纤维过滤垫上。作为对细胞生长的直接测定方法，用液体闪烁计数器测定结合到DNA中的放射性，所述数值代表一式三份细胞中结合的胸苷每分钟平均分裂数±SEM。
在如上所述体外细胞系中，在试验化合物摩尔浓度为10-11至10-6范围内，本发明实施例化合物2可使所述肿瘤细胞系的增生作用明显降低(通过对放射性标记的胸苷结合作用的测定可知)。
                     具体实施方案
本发明所述化合物可通过本文所述化学合成方法制备。对于化学合成工作者很容易理解的是，本文所列举的情况是具体实施方案，它们可以推广到任何一种和所有的式1所示化合物。
总的来说，所述本发明化合物的制备方法包括将如本发明申请概述部分所定义的通式2化合物与通式3化合物反应，或者将通式2a化合物与通式3a化合物反应，生成酰胺类化合物。因而，如上所述，式2化合物是与取代的苯基(式1中X是CH)或者与取代的吡啶基(式1中X是N)环相连的羧酸或羧酸“活化形式”。
所述术语羧酸“活化形式”在此应理解为，当与式3伯胺反应时能够形成酰胺的所述羧酸衍生物。如果是制所谓“反酰胺类化合物”，则所述羧酸活化形式是指当与式2a伯胺反应时能够形成酰胺的衍生物(式3a)。因此，一般来讲，该术语是指本领域通常公知的并且用于与胺键合形成酰胺的此类羧酸衍生物。适宜形式，或用于此目的的衍生物的实例有酰氯、酰溴以及所述羧酸的酯，特别是活性酯，其中所述酯中的醇基是良好的离去基团。对于式2(或式3a)在此最优选的是酰氯(X1是Cl)。所述式2(或式3a)，酰氯可由相应的酯(X1例如是乙基)按照常规方法经水解并用亚硫酰氯(SOCl2)处理制备。所述式2(或式3a)酰氯还可通过用亚硫酰氯直接处理所述羧酸制备，其中所述羧酸比其酯更容易购得或者经公知的合成方法获得。典型的是，在酸受体例如吡啶存在下，于惰性溶剂如二氯甲烷中，将式2(或式3a)酰氯与式3胺(或式2a胺)反应。
对于相应式2(或式3a)的所述羧酸本身，用催化剂4-二甲基氨基吡啶在脱水剂例如二环己基碳化二亚胺(DCC)或者更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，与胺反应时，对于形成酰胺的反应也是适宜的。
一般而言，式2所述羧酸或相应的酯，可如化学文献或专利文献所述制备，并且，如果需要，文献中所述制备方法可用本领域本来就公知的化学反应或方法加以修改。反应路线1给出了制备2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C)的实例，所述化合物是用于制备本发明几种优选化合物的式2中的一种试剂。即，将2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(由Aldrich Chemical Co.市售)与N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰反应，得到4-溴甲基-2，6-二叔丁基吡啶(化合物A)。将化合物A与碱(氢氧化钠)反应，生成相应的羟甲基化合物(化合物B)，然后将其用琼斯氧化反应进行氧化，得到2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C)。
Figure A9619973100221
反应路线1
反应路线1中还给出了用来作为制备本发明所述氨基甲酰基(或酰胺)化合物反应试剂的另一种化合物的实例。即，在冰醋酸中，将2，4-二叔丁基苯酚(Aldrich)溴化，生成2-溴-4，6-二叔丁基苯酚(化合物D)，然后将其与甲氧基甲基氯(MOMCl)反应，得到O-甲氧基甲基-2-溴-4，6-二叔丁基苯酚(化合物E)。将化合物E用叔丁基锂处理，随后用二氧化碳处理，得到O-甲氧基甲基-3，5-二叔丁基水杨酸(化合物F)。化合物F是不同于式2中通常包括的化合物的一种试剂，其区别仅在于此化合物中的羟基功能基被甲氧基甲基(MOM)所保护。但是，如反应路线5所述，所述甲氧基甲基保护基可在形成所述氨基甲酰基(酰胺)键后被脱除。如本申请所述，式2和式3a中几种芳族羧酸的优选制备方法是，将芳族溴代化合物(例如化合物D)与叔丁基锂反应随后与二氧化碳反应。
Figure A9619973100231
                     反应路线2
反应路线2给出了如上所述用作相应式3试剂的芳族氨基羧酸的制备实例。即，如上述路线2所示，将3-硝基-6-甲基-氟苯(Aldrich)或酯氧化，将所得羧酸转变成酰氯，然后转变成乙酯，随后将所述硝基还原，得到2-氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物G)。另一个实例是，将2，4，6-三氟苯甲酸(Aldrich)经酰氯转变成甲酯，通过与叠氮化钠反应，置换4-氟原子，得到中间体叠氮基化合物(化合物H)。将化合物H氢化还原，得到2，6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物I)。还有一个实例是，将2-硝基-4-氨基苯甲酸(Research Plus Inc.)经相应的酰氯转变成其甲酯(化合物K)。
                         反应路线3
反应路线3阐明了在式2a所述伯胺不能由公开文献所述方法获得的情况下，由式2酰氯(X1＝Cl)或其他形式的活化酸合成式2a所述伯胺化合物的方法。即，基本上按照库尔提斯重排反应步骤，于丙酮中将式2所述酰氯与叠氮化钠反应，得到式5所述叠氮化物，将所述叠氮化物于极性高沸点溶剂，如叔丁醇中加热，得到式6所述异氰酸酯中间体，将其水解，得到式2a化合物。
Figure A9619973100251
                        反应路线4
反应路线4阐明了在式3a化合物不能由市场购得或不能经公开文献所述方法获得时，制备此类化合物的实例。即，以2，5-二氟-4-溴苯甲酸(由作为本文参考文献的Sugawara等人于Kogyo Kaguku Zasshi 1970，73，972-979中所述方法获得)为例，首先用乙醇和酸处理将其酯化，得到相应的酯，然后与丁基锂反应，随后与二氧化碳反应，得到2，5-二氟对苯二酸单酯(化合物L)。按照相似反应方法，以2，3，5，6-二氟-4-溴苯甲酸(由作为本文参考文献的Reuman等人于J.Med.Chem.1995，38，2531-2540中所述方法获得)进行反应，得到2，3，5，6-四氟对苯二酸单酯(化合物M)。一般来讲，上文阐述的反应过程可以经过本领域技术人员显而易见的修改用于合成式3a中所述所有化合物，而此类化合物是公知文献所述方法不能获得的。
根据本申请公开的内容，许多其他适于制备本发明化合物的反应和将本发明范围内的式1化合物转变成本发明其他化合物的反应，还有制备式2、式3、式2a和式3a试剂的方法，对于本领域技术人员均是显而易见的。下列一般性合成方法，适用于将式1化合物转变成其他类似物和/或衍生物，并且也适用于式2和3(以及2a和3a)试剂的制备。
一般，在酸催化剂例如盐酸或亚硫酰氯存在下，于适宜醇溶液中通过将所述酸回流，而将羧酸酯化。另外，在二环己基碳化二亚胺和二甲氨基吡啶存在下，可将所述羧酸与适宜的醇缩合。用常规方法回收并纯化所述酯。用March(＂Advanced Organic Chemistry＂第2版，McGraw-HillBook Company，p810)所述方法可以很容易地制得缩醛和缩酮。用公知方法，例如McOmie，Plenum Publishing Press，1973和Protecting Groups，Ed.Greene编辑，JOhn Willey&Sons，1981中所述方法，通过分别形成醚和酯、缩醛或缩酮，可对所有的醇、醛和酮进行保护。
一种制备其中A是(CH2)q(q是1-5)的化合物的方法是，用公知的Arndt-Eistert同系化方法或者其他公知的同系化方法，将其中B是羧酸或其他官能团的式1化合物进行同系化反应。对于式3或3a试剂，可以进行相似的同系化转化(以及本文所述的其他几种合成转化方法)。其中A是含有一个或多个双键链烯基的本发明化合物，可以通过例如使式3试剂中插入所需数量的双键来制备。一般来讲，其中A是不饱和碳链的此类化合物，可以通过有经验的有机化学家公知的合成路线获得，例如通过维悌希反应以及类似反应，或者通过由α-卤代-羧酸、酯或者类似的醛(carboxaldehyde)消除卤原子而引入双键。其中A是含有三键(炔键)的本发明化合物可用相应芳基或杂芳基醛中间体制得。此类中间体可以经本领域公知方法获得，例如将相应的甲基酮与强碱例如二异丙基氨化锂反应获得。
由式1化合物衍生的酸和盐可以容易地由相应酯获得，用碱金属碱进行碱性皂化反应可得到所述酸。例如，优选在室温惰性气氛下，将式1酯溶于含有过量3摩尔碱(例如氢氧化钾或氢氧化锂)的极性溶剂(例如链烷醇)中，将所述溶液搅拌较长时间(15至20小时之间)冷却，酸化，并经常规方法回收水解产物。
所述酰胺(式1中B是CONR9R10)可用本领域公知的任何适宜的酰胺化方法由相应的酯或羧酸获得。此类化合物的一种制备方法是，将羧酸转变成酰氯，然后将该化合物用氢氧化铵或适宜的胺处理。
醇类化合物可通过下述方法获得，即用亚硫酰氯或其他方法(J.March，＂Advanced Organic Chemistry＂，第2版，McGraw-Hill BookCompany)将相应的酸转变成酰氯，然后用硼氢化钠将所述酰氯还原(March，Ibid，p1124)，得到所述相应的醇类化合物。另外，在还原温度下，酯类化合物也可以用氢化锂铝还原。在威廉逊制醚反应条件(March，Ibid，p357)下，用适宜的烷基卤化物将这些醇类化合物烷基化，可得到相应的醚。在酸催化剂或二环己基碳化二亚胺和二甲氨基吡啶存在下，通过将这些醇类化合物与适宜的酸反应，可将其转变成酯。
醛类化合物可在二氯甲烷中用温和的氧化剂例如重铬酸吡啶鎓由相应的伯醇制得(Corey，E.J.，Schmidt，G.， Tet.Lett.，399， 1979)，ordimethyl sulfoxide/oxalyl chloride in methylene chloride(Omura，K.，Swern，D.， Tetrahedron，1978，34，1651)
酮类化合物可通过用烷基格利雅试剂或类似试剂处理所述醛并随后经氧化反应由适宜的醛制得。
缩醛或缩酮化合物可通过March Ibid，p810中所述方法由相应的醛或酮制得。
其中B是H的式1化合物可由相应的卤代芳族化合物(优选其中的卤素是I)制得。
Figure A9619973100281
Figure A9619973100291
反应路线5阐明了通过将式2试剂与式3试剂反应制备本发明所述氨基甲酰基(酰胺)化合物的实例。即，将2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C)与亚硫酰氯(SOCl2)反应，得到中间体酰氯，然后在酸接受剂(吡啶)存在下，将其与2-氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物G)反应，得到2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)。另一个实例是，将3，5-二叔丁基苯甲酸(由作为本文参考文献的Kegechika等人于J.Med.Chem.1988，31，2182中所述方法获得)与亚硫酰氯反应，随后与2-氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物G)反应，得到2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物5)。还有一个实例是，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，将O-甲氧基甲基-3，5-二叔丁基水杨酸(化合物F)与2-氟-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物G)反应，得到2-氟-4-[(2′-甲氧基甲基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N)。通过用醚合三氟化硼和硫代苯酚处理，可由化合物N中脱除甲氧基甲基保护基，得到2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)。
如反应路线5所示另外的实例是，将2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C)与亚硫酰氯(SOCl2)反应，所得中间体酰氯与2，6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物I)反应，随后将所述酯基皂化，得到2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物10)。将3，5-二叔丁基苯甲酸按照相同的反应顺序进行反应，可得到2，6-二氟-4-[(3′ 5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物12)。
如反应路线5所示另一个实例是，将2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C)与亚硫酰氯(SOCl2)反应，随后与2-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物K)反应并将所述酯基皂化，得到2-硝基-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物14)。
                           具体实施例
4-溴甲基-2，6-二叔丁基吡啶(化合物A)
于25ml无水CCl4中的2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(Aldrich，2.0g，9.73mmol)混合物中加入过氧化苯甲酰(24mg，0.097mmol)和NBS(1.9g，10.7mmol)，将反应混合物回流16小时。将其冷却至室温后，真空除去溶剂并将残余物经柱色谱法(硅胶，己烷)纯化，得到油状物(1.957g)，其含有82％所需产物和18％原料。1H NMRδ7.09(S，2H)，4.39(s，2H)，1.35(s，18H)。
4-羟甲基-2，6-二叔丁基吡啶(化合物B)
将4-溴甲基-2，6-二叔丁基吡啶(化合物A，1.743g，纯度82％)于20ml12％NaOH水溶液和10ml1，4-二噁烷中的非均相溶液回流12小时，当所述溶液冷却至室温时，其同时分离成两层。分离出上层并加入乙酸乙酯。然后将此有机层用盐水、水洗涤并用MgSO4干燥。所需产物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/9)纯化，得到白色固体。1HNMRδ7.09(s，2H)，4.67(d，J＝4.4Hz，2H)，2.3(b，1H)，1.36(s，18H)。
2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C)
将琼斯试剂滴加到4-羟甲基-2，6-二叔丁基吡啶(化合物B，302mg，1.37mmol)的5ml丙酮溶液中，直至溶液的颜色由浅黄色变成橙色(共消耗55滴琼斯试剂)。5分钟后，向所述反应混合物中加入2ml异丙醇，生成绿色Cr3+盐沉淀。滤除沉淀，溶液用乙酸乙酯稀释，然后用盐水、水洗涤并用MgSO4干燥。过滤后，除去溶剂，得到白色固体状所需产物(227mg)。1H NMRδ7.71(s，2H)，1.34(s，18H)。
2-溴-4，6-二叔丁基苯酚(化合物D)
向2，4-二叔丁基苯酚(Aldrich，2.0g，9.7mmol)的2ml HOAc溶液中加入Br2(0.5ml，9.7mmol)，将反应混合物于室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/20)纯化，得到白色固体状所需产物(2.54g)。1H NMRδ7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，1.41(s，9H)，1.29(s，9H)。
O-甲氧基甲基-2-溴-4，6-二叔丁基苯酚(化合物E)
于0℃下，向2-溴-4，6-二叔丁基苯酚(化合物D，2.54g，8.88mmol)和催化量的Bu4NI的20ml无水CH2Cl2溶液中加入二异丙基乙基胺(9，51ml，53mmol)，随后加入甲氧基甲基氯(2.02ml，26.6mmol)，将反应混合物于45℃下加热12小时。将反应混合物用10％柠檬酸洗涤，然后用NaHCO3(饱和溶液)、盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并减压除去溶剂后，残余物经柱色谱法(纯己烷)纯化，得到无色油状所述标题化合物(2.79g)。1H NMRδ7.40(d，J＝2.44Hz，1H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.70(s，3H)，1.43(s，9H)，1.29(s，9H)。
O-甲氧基甲基-3′，5′-二叔丁基水杨酸(化合物F)
于-78℃Ar气氛下，向O-甲氧基甲基-2-溴-4，6-二叔丁基苯酚(化合物E，22.79g，8.5mmol)的30ml无水THF溶液中加入11ml t-BuLi(1.7M己烷溶液，18.7mmol)，将此混合物于-78℃下搅拌1小时。然后于-78℃下向所述溶液中通入CO2(气)1小时，在除去CO2气流后，将反应混合物于-78℃下再搅拌1小时。然后加入10％HCl，令混合物温热至室温并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/1)纯化，得到白色固体状所述标题化合物(492mg)。1H NMRδ7.75(d，J＝2.81Hz，1H)，7.60(d，J＝2.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.62(s，3H)，1.33(s，9H)，1.26(s，9H).
4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)
于13.7ml HOAc中的2-氟-4-硝基甲苯(1.0g，6.4mmol，Aldrich)和Na2Cr2O7(2.74g，8.4mmol)的混合物中缓慢加入6.83ml H2SO4，将此混合物缓慢地加热至90℃1小时，得到一绿色非均相溶液。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，用NaOH水溶液将所述溶液的pH调至4，混合物用更多的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用NaHCO3(饱和溶液)洗涤，然后用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤后，将溶液浓缩至干，然后将其溶于6ml SOCl2中并于80℃下加热1小时。减压除去过量SOCl2，并将残余物溶于5ml CH2Cl2、2ml EtOH和2ml吡啶，混合物于室温下搅拌2小时并浓缩至干。所述残余物用乙酸乙酯/己烷(1/9)经柱色谱法纯化后，得到白色固体状2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯。然后将此固体溶于10ml乙酸乙酯并加入Pd/C(50mg)，氢化，将2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯转变成所述标题化合物。1H NMRδ7.77(t，J＝8.4 Hz，1H)，6.41(dd，J1＝8.6，J2＝2.2Hz，1H)，6.33(dd，J1＝13.0，J2＝2.2Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1 Hz，2H)，4.3(b，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(化合物I)
将三氟苯甲酸(150mg，0.85mmol，Aldrich)的0.5ml SOCl2溶液回流加热2小时，将反应混合物冷却至室温，减压除去过量的SOCl2。将残余物溶于1ml吡啶和0.2ml甲醇，于室温下搅拌30分钟后，除去溶剂并将残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/10)纯化，得到无色油状三氟苯甲酸甲酯。然后将此油状物溶于1ml CH3CN，加入NaN3(100mg，1.54mmol)的0.5ml水溶液，将反应混合物回流2天。过滤除去盐并将剩余的溶液浓缩成油状物，然后将此油状物溶于1ml甲醇，随后加入催化量的Pd/C(10％，w/w)，将反应混合物氢化12小时。除去催化剂，溶液浓缩成一油状物。经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/3)纯化后，得到无色结晶状所述标题化合物。1H NMRδ6.17(d，J＝10.44Hz，2H)，4.2(b，2H)，3.87(s，3H)。
2-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物K)
将2-硝基-4-氨基苯甲酸(261mg，1.43mmol)溶于1ml SOCl2，将溶液回流1小时，减压除去过量的SOCl2并向所述残余物中加入5mlCH2Cl2、1ml MeOH和TEA(0.24ml，1.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，除去过量MeOH和TEA，用乙酸乙酯/己烷(1/3)将残余物经柱色谱法纯化，得到黄色固体状所述标题化合物(316mg)。1H NMRδ7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.3；2.1Hz，1H)，4.31(b，2H)，3.94(s，3H)。
2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)
将2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C，47.3mg，0.20mmol)的2ml SOCl2溶液回流加热2小时，真空除去过量SOCl2并将残余物溶于2ml无水CH2Cl2，加入2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物G，40.2mg，0.22mmol)和吡啶(0.0835ml，0.69mmol)。反应混合物于室温下搅拌12小时，除去溶剂，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/9)纯化，得到白色结晶状所述标题化合物(71.2mg)。1H NMRδ8.56(b，1H)，7.91(t，J＝8.36Hz，1H)，7.53(dd，J＝12.82，2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，18H)。
4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物3)
用合成2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)的相同方法，但用2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C，101mg，0.43mmol)和4-氨基苯甲酸乙酯(78mg，0.47mmol)作原料，得到白色固体状所述标题化合物(135mg)。1H NMRδ8.43(b，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，18H)。
2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物5)
用合成2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物1)的相同方法，但用3，5-二叔丁基苯甲酸(60mg，0.26mmol，用Kagechika等人于J.Med.Chem.1988 31，2182-2192文献中所述方法获得)和2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物G，51.5mg，0.28mmol)，得到白色固体状所述标题化合物(66mg)。1H NMRδ8.21(b，1H)，7.93(t，J＝8.3 Hz，1H)，7.79(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，2H)，7.65(t，J＝1.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(s，18H)。
2-氟-4-[(2′-甲氧基甲基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N)
于5ml无水CH2Cl2中的O-甲氧基甲基-3′，5′-二叔丁基水杨酸(化合物F，150mg，0.51mmol)、4-二甲氨基吡啶(142mg，0.61mmol)和2-氟-4-氨基苯甲酸乙酯(化合物G，102mg，0.56mmol)的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(117mg，0.61mmol)，将反应混合物于室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，然后用盐水、水洗涤并用MgSO4干燥。过滤后，除去溶剂，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1/3)纯化，得到所述标题化合物(58mg)。1H NMRδ8.97(b，1H)，7.94(t，J＝8.37Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，7.61(d，J＝13.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.53(s，3H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(s，9H)。
2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物7)
2-氟-4-[(2′-甲氧基甲基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯(化合物N，34mg，0.07mmol)的1ml THF溶液中加入10滴HOAc，将反应混合物回流加热12小时。除去溶剂并加入乙酸乙酯，溶液用NaHCO3(饱和溶液)、盐水、水洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得油状物，令此油状物暴露于空气中12小时，其间有结晶生成。收集所述结晶并用己烷洗涤数次，得到白色固体状所述标题化合物(13.5mg)。1H NMRδ10.73(s，1H)，7.98(d，J＝2.56Hz，1H)，7.88(b，1H)，7.75(t，J＝8.26Hz，1H)，7.60(d，J＝2.44Hz，2H)，7.32(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.5(s，9H)。
2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物10)
向2，6-二叔丁基异烟酸(化合物C，20mg，0.085mmol)中加入1mlSOCl2，将混合物回流加热2小时。冷却至室温后，除去过量的SOCl2并将残余物溶于2ml CH2Cl2。向此溶液中加入2，6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物I，16mg，0.085mmol)和三乙胺(0.015ml，0.1mmol)，反应混合物于室温下保持2小时，然后浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/己烷(1/10)经柱色谱法纯化，得到所述标题化合物的甲酯。按照一般方法(见下文所述)，将其皂化，得到无色固体状所述标题化合物。1H NMRδ7.44(s，2H)，7.40(d，J＝11.8Hz，2H)，1.37(s，18H)。
2，6-二氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物12)
用制备2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物10)的相同方法，但用3，5-二叔丁基苯甲酸(37mg，0.16mmol)和2，6-二氟-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物I，29mg，0.16mmol)作原料，得到无色结晶状所述标题化合物。1H NMRδ7.92(b，1H)7.60(m，3H)，7.42(d，J＝10.0Hz，2H)，1.38(s，18H)。
2-硝基-4-[(2′，6′-二叔丁基比啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物14)
用制备2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物10)的相同方法，但用2，6-二叔丁基异烟酸(40mg，0.17mmol)和2-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物K，33mg，0.17mmol)作原料，得到浅黄色油状所述标题化合物。1H NMRδ(acetone-d6)10.25(b，1H)8.32(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(b，1H)，7.70(s，2H)，1.36(s，18H)。
通过水解相应的甲酯或乙酯合成苯甲酸衍生物的一般方法
向酯(3.0mmol)的20ml EtOH溶液中加入5ml 1N NaOH水溶液，将反应混合物于室温下搅拌过夜并用10％HCl中和至pH＝5。将醇蒸除，水层用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，乙酸乙酯层进一步用NaHCO3(饱和溶液)、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩后，得到所需羧酸，可将其于乙酸乙酯或乙腈中重结晶。
2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物2)1HNMRδ(CD3OD)7.92(t，J＝8.36Hz，1H)，7.82(dd，J＝12.82，2.0Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.55(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，1.39(s，18H)。
4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸(化合物4)1H NMRδ(CD3OD)8.02(d，J＝8.85Hz，2H)，7.85(d，J＝8.85Hz，2H)，7.63(s，2H)，1.40(s，18H)。
2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基)苯基氨基甲酰基]苯甲酸(化合物6)1H NMRδ(CD3OD)7.92(t，J＝8.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，2H)，7.69(t，J＝1.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，1.37(s，18H)。
2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基)苯基氨基甲酰基]苯甲酸(化合物8)1H NMRδ(acetone-d6)12.3(b，1H)，10.07(b，1H)，7.98(t，J＝8.48Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.31(s，9H)。
              有关按19条修改的声明
1997年3月4日寄出的国际检索报告摘引了几篇X级文献，据此认为本权利要求主题没有新颖性和创造性，故在此对权利要求1、11和17加以修改，使之避免与所摘引文献的内容相似。
权利要求书
按照条约第19条的修改
[根据1997年5月5日(05.05.97)收到的国际局通知书，对原权利要求1、11和17进行了修改；其他权利要求未变(共7页)]
1.下述通式化合物
Figure A9619973100381
其中X是CH或N；
R1独立地是H或含有1-6个碳原子的烷基；
m是0-5的整数；
p是0-2的整数；
r是0-2的整数；
L是-(C＝Z)-NH-或-NH-(C＝Z)-，其中Z是O或S；
Y是苯基或萘基，或者是选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基可任意地被一个或两个R1基团取代；
W是选自下列的取代基：F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2、N3、OH、OCH2OCH3、OC1-10烷基、四唑基、CN、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-氟取代的烷基、SO-C1-6烷基、CO-C1-6烷基、COOR8、苯基、本身被基团W(除苯基或取代苯基之外)取代的苯基，条件是，当r是0，或者当Y是苯基和(W)r表示OH时，p不是0，并且含有X基团的所述环上的至少一个W基团不选自C1-6烷基、OH和OC1-10烷基；
A是(CH2)q(其中q是0-5)、含有3-6个碳原子的低级支链烷基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含有2-6个碳原子和1或2个三键的链炔基，和
B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基，R8是含有1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中所述烷基含有1-10个碳原子，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者R8是苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地是氢、含有1-10个碳原子的烷基，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者苯基或低级烷基苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12是低级烷基，和R13是含有2-5个碳原子的二价烷基基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中L是-(C＝Z)-NH-。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是-NH-(C＝Z)-。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是CH。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是N。
6.根据权利要求1的化合物，其中Y选自苯基、吡啶基、2-噻唑基、噻吩基和呋喃基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Y是苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中W是支链烷基、F、NO2、Br、I、CF3、N3或OH。
9.根据权利要求8的化合物，其中(W)p表示两个支链烷基。
10.根据权利要求8的化合物，其中(W)r表示一个或两个氟或者一个或两个NO2基团。
11.下式化合物
其中X是CH或N；
R1独立地是H或含有1-6个碳原子的烷基；
m是0-5的整数；
p是0-2的整数；
r是0-2的整数；
Z是O或S；
W是选自下列的取代基：F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2、N3、OH、OCH2OCH3、OC1-10烷基、四唑基、CN、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-氟取代的烷基、SO-C1-6烷基、CO-C1-6烷基、COOR8、苯基、本身被基团W(除苯基和取代苯基以外)取代的苯基，条件是，当r是0，或者当Y是苯基和(W)r表示OH时，p不是0，并且含有X基团的所述环上的至少一个W基团不选自C1-6烷基、OH和OC1-10烷基；
A是(CH2)q(其中q是0-5)、含有3-6个碳原子的低级支链烷基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含有2-6个碳原子和1或2个三键的链炔基，和
B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基，R8是含有1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中所述烷基含有1-10个碳原子，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者R8是苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地是氢、含有1-10个碳原子的烷基，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者苯基或低级烷基苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12是低级烷基，和R13是含有2-5个碳原子的二价烷基基团。
12.根据权利要求11的化合物，其中X是CH。
13.根据权利要求12的化合物，其中Z是O。
14.根据权利要求13的化合物，其中A是(CH2)q，和B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8或CONR9R10。
15.根据权利要求14的化合物，其中(W)p表示两个支链烷基和(W)r表示一个或两个氟或者一个或两个NO2基团。
16.根据权利要求15的化合物，其中所述苯环被(C＝Z)NH-和-A-B-基团1，4-取代。
17.下式化合物
Figure A9619973100411
其中X是CH或N；
W1是H或OH；
W2是H、F或NO2；
W3是H、F或NO2；
R8是H、CH3或C2H5，条件是当X是CH时，W1、W2和W3不都是H，并且W1和W2中的至少一个选自F和NO2。
18.根据权利要求17的化合物，其中X是N。
19.根据权利要求18的化合物，其中W2是F和W3是H。
20.根据权利要求19的化合物，所述化合物是：
2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
21.根据权利要求18的化合物，其中W2是F和W3是F。
22.根据权利要求21的化合物，所述化合物是：
2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，或者
2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
23.根据权利要求18的化合物，其中W2是NO2。
24.根据权利要求23的化合物，所述化合物是：
2-硝基-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，或者
2-硝基-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
25.根据权利要求18的化合物，其中W1、W2和W3都是氢。
26.根据权利要求25的化合物，所述化合物是：
4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
27.根据权利要求17的化合物，其中X是CH。
28.根据权利要求27的化合物，其中W2是F和W3是H。
29.根据权利要求28的化合物，所述化合物是：
2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸。
30.根据权利要求27的化合物，其中W2是F和W3是F。
31.根据权利要求30的化合物，所述化合物是：
2，6-二氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，或者
2，6-二氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸。
32.根据权利要求27的化合物，其中W1是OH。
33.根据权利要求32的化合物，所述化合物是：
2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸。

Claims (33)

1.下述通式化合物
Figure A9619973100021
其中X是CH或N；
R1独立地是H或含有1-6个碳原子的烷基；
m是0-5的整数；
p是0-2的整数；
r是0-2的整数；
L是-(C＝Z)-NH-或-NH-(C＝Z)-，其中Z是O或S；
Y是苯基或萘基，或者是选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基可任意地被一个或两个R1基团取代；
W是选自下列的取代基：F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2、N3、OH、OCH2OCH3、OC1-10烷基、四唑基、CN、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-氟取代的烷基、SO-C1-6烷基、CO-C1-6烷基、COOR8、苯基、本身被基团W(但不包括苯基或取代苯基)取代的苯基，条件是，当X是CH和r是0时，p不是0并且至少一个W基团不是烷基；
A是(CH2)q(其中q是0-5)、含有3-6个碳原子的低级支链烷基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含有2-6个碳原子和1或2个三键的链炔基，和
B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基，R8是含有1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中所述烷基含有1-10个碳原子，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者R8是苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地是氢、含有1-10个碳原子的烷基，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者苯基或低级烷基苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12是低级烷基，和R13是含有2-5个碳原子的二价烷基基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中L是-(C＝Z)-NH-。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是-NH-(C＝Z)-。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是CH。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是N。
6.根据权利要求1的化合物，其中Y选自苯基、吡啶基、2-噻唑基、噻吩基和呋喃基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Y是苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中W是支链烷基、F、NO2、Br、I、CF3、N3或OH。
9.根据权利要求8的化合物，其中(W)p表示两个支链烷基。
10.根据权利要求8的化合物，其中(W)r表示一个或两个氟或者一个或两个NO2基团。
11.下式化合物
其中X是CH或N；
R1独立地是H或含有1-6个碳原子的烷基；
m是0-5的整数；
p是0-2的整数；
r是0-2的整数；
Z是O或S；
W是选自下列的取代基：F、Br、Cl、I、C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、NO2、N3、OH、OCH2OCH3、OC1-10烷基、四唑基、CN、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-烷基、SO2C1-6-氟取代的烷基、SO-C1-6烷基、CO-C1-6烷基、COOR8、苯基、本身被基团W(不包括苯基或取代苯基)取代的苯基，条件是，当X是CH和r是0时，p不是0并且至少一个W基团不是烷基；
A是(CH2)q(其中q是0-5)、含有3-6个碳原子的低级支链烷基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基、含有2-6个碳原子和1或2个三键的链炔基，和
B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O，其中R7是含有1-5个碳原子的烷基、环烷基或链烯基，R8是含有1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中所述烷基含有1-10个碳原子，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者R8是苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立地是氢、含有1-10个碳原子的烷基，或者含有5-10个碳原子的环烷基，或者苯基或低级烷基苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12是低级烷基，和R13是含有2-5个碳原子的二价烷基基团。
12.根据权利要求11的化合物，其中X是CH。
13.根据权利要求12的化合物，其中Z是O。
14.根据权利要求13的化合物，其中A是(CH2)q，和B是COOH或其药物上可接受的盐、COOR8或CONR9R10。
15.根据权利要求14的化合物，其中(W)p表示两个支链烷基和(W)r表示一个或两个氟或者一个或两个NO2基团。
16.根据权利要求15的化合物，其中所述苯环被(C＝Z)NH-和-A-B-基团1，4-取代。
17.下式化合物
Figure A9619973100051
其中X是CH或N；
W1是H或OH；
W2是H、F或NO2；
W3是H、F或NO2；
R8是H、CH3或C2H5，条件是当X是CH时，W1、W2和W3不都是H。
18.根据权利要求17的化合物，其中X是N。
19.根据权利要求18的化合物，其中W2是F和W3是H。
20.根据权利要求19的化合物，所述化合物是：
2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基比啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
2-氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
21.根据权利要求18的化合物，其中W2是F和W3是F。
22.根据权利要求21的化合物，所述化合物是：
2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，或者
2，6-二氟-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
23.根据权利要求18的化合物，其中W2是NO2。
24.根据权利要求23的化合物，所述化合物是：
2-硝基-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，或者
2-硝基-4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
25.根据权利要求18的化合物，其中W1、W2和W3都是氢。
26.根据权利要求25的化合物，所述化合物是：
4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
4-[(2′，6′-二叔丁基吡啶-4′-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
27.根据权利要求17的化合物，其中X是CH。
28.根据权利要求27的化合物，其中W2是F和W3是H。
29.根据权利要求28的化合物，所述化合物是：
2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
2-氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸。
30.根据权利要求27的化合物，其中W2是F和W3是F。
31.根据权利要求30的化合物，所述化合物是：
2，6-二氟-4-[(3′，5_二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，或者
2，6-二氟-4-[(3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸。
32.根据权利要求27的化合物，其中W1是OH。
33.根据权利要求32的化合物，所述化合物是：
2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸乙酯，或者
2-氟-4-[(2′-羟基-3′，5′-二叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸。
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