CN102727475B - 视黄酸及其衍生物在制备防治老年痴呆药物中的应用 - Google Patents

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CN102727475B CN201210196734.2A CN201210196734A CN102727475B CN 102727475 B CN102727475 B CN 102727475B CN 201210196734 A CN201210196734 A CN 201210196734A CN 102727475 B CN102727475 B CN 102727475B
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Abstract

本发明提供了一种通过特异性抑制转录因子AP-1活性，抑制老年痴呆发病过程中淀粉样蛋白诱发的炎症反应，从而延缓老年痴呆的发生和发展的，可用于开发防治老年痴呆的药物候选分子视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗老年痴呆药物中的应用。视黄酸及其衍生化合物可以明显改善SAM-P/8小鼠的运动障碍，明显提高SAM-P/8小鼠的脑组织SOD活性，降低脑组织MDA含量，降低脑组织胆碱酯酶活性，增强脑组织Na＋-K＋-ATP酶、Ca2＋-ATP酶的活性。本发明的应用能够实现动物水平上对老年痴呆发病过程的抑制。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。

Description

视黄酸及其衍生物在制备防治老年痴呆药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗老年痴呆为主要病理特征的疾病药物中的应用。
背景技术
老年痴呆（AD）是一组病因未明的原发性进行性发展的致死性神经退行脑变性疾病，多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，以智能损害为主并有各种神经精神症状和行为障碍。据世界卫生组织统计，我国老年痴呆（AD）病人至少在400万以上，因此对老年痴呆（AD）研究十分必要。由于目前报告的新药药物作用的有效性和特异性不够，毒副反应较多，或使用不便，不易吸收或难以透过血脑屏障等，临床用药受到限制，所以尚无公认的、行之有效的防治老年痴呆（AD）药物。老年痴呆的显著性病理生理学变化之一是淀粉样蛋白沉积，引起神经细胞内的应激，诱发脑组织内的炎症反应，引起脑组织损伤和神经细胞凋亡。本发明人经研究发现，转录因子AP-1是介导淀粉样变性蛋白诱导的炎症反应的关键因素，而视磺酸及其衍生物可以通过抑制AP-1的活性，降低淀粉样蛋白引起的炎症反应，进而延缓老年痴呆的发生。因此，视磺酸及其衍生物是一种具有很大发展前景的，可以用于治疗老年痴呆的候选药物分子。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过特异性抑制转录因子AP-1活性，抑制老年痴呆发病过程中淀粉样蛋白诱发的炎症反应，从而延缓老年痴呆的发生和发展的，可用于开发防治老年痴呆的药物候选分子视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗老年痴呆药物中的应用。视黄酸及其衍生化合物可以明显改善SAM-P/8小鼠的运动障碍，明显提高SAM-P/8小鼠的脑组织SOD活性，降低脑组织MDA含量，降低脑组织胆碱酯酶活性，增强脑组织Na＋-K＋-ATP酶、Ca2＋-ATP酶的活性。本发明的应用能够实现动物水平上对老年痴呆发病过程的抑制。
本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治老年痴呆药物中的应用，
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；
R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767716100022
化合物1：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸
Figure BDA00001767716100023
化合物3：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛
Figure BDA00001767716100024
化合物5：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇
化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100032
化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100033
化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100034
化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100035
化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100036
化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100037
化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100038
化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物23：3-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100042
化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100044
化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100046
化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100047
化合物35：3-甲基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物37：3-硝基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物39：3-溴-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100053
化合物41：3,7-二对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100054
化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100055
化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767716100056
化合物46：7-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
所述R1优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（Ⅰ）中，可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1-COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治老年痴呆药物中的应用，
Figure BDA00001767716100061
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7’各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基，此时结构式（II）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767716100062
化合物2：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100063
化合物4：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醛
Figure BDA00001767716100071
化合物6：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醇
Figure BDA00001767716100072
化合物8：(2E,4E,6E,8E)-8-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物10：(2E,4E,6E,8E)-2-甲基-5-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100074
化合物12：(2E,4E,6E,8E)-9-甲基-6-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物14：(2E,4E,6E,8E)-7-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100081
化合物16：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100082
化合物18：(2E,4E,6E,8E)-7-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100083
化合物20：(2E,4E,6E,8E)-7-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100084
化合物22：(2E,4E,6E,8E)-3-丙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物24：(2E,4E,6E,8E)-9-（2,3,3,6,6-五甲基-环己烯-1-基）-3-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物26：(2E,4E,6E,8E)-3-氯-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100092
化合物28：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100093
化合物30：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100094
化合物32：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,6-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100101
化合物34：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4,6-三甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100102
化合物36：(2E,4E,6E,8E)-3-甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100103
化合物38：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100104
化合物40：(2E,4E,6E,8E)-3-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100111
化合物42：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-3,7-二对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767716100112
化合物44：(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
所述R1’优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基；
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（II）中，优选的，当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选当R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R7’,R8’,R9’均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选R1’为COOH；R2’,R4’,R5’,R6’,R8’,R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的视黄酸及其衍生物可按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的各种剂型，然后按照药物剂型采用不同的给药方式。
本发明所述的化合物结构参考文献（Nature,372:107-110,1994.）报道，可由专业的化合物合成服务机构提供，本发明使用的化合物来自上海药明康德新药开发有限公司。
本发明的视黄酸及其衍生化合物可以通过口腔，静脉，鼻腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。合适的剂量是那些能得到所需要的最终量的剂量。而防治不同的疾病也可能需要不同的剂量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
活性的试剂可以通过一个药物载体或者稀释液给药。这项发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者防治药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于环糊精，玉米油，DMSO，胶囊等。
本发明通过体内对老年痴呆模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。小鼠老年痴呆模型的体内检测是被广泛认可和接受的体内药物活性检测的模型，同时也可以为其它生物例如人，但是不仅限于人提供参考。
本发明提供了一种视黄酸及其衍生化合物在制备预防防治老年痴呆疾病药物中的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断老年痴呆的发作。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。
具体实施方式
下面的例子用以解释本发明，但是该相关技术领域的技术人员应当理解，其并不应被视作对本发明实质精神的限制。
【动物实验例】
视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对老年痴呆动物模型（SAM-P/8）的治疗。
1、实验动物：为7月龄日本快速老化痴呆小白鼠SAM-P/8，体重25-30g，雄性。7月龄雄性昆明种小鼠，体重30-35g，2月龄昆明种小鼠，体重25-30g。
2、实验药物：分别将化合物用玉米油溶解，配成2.0mg/ml溶液备用。实验中使用的化合物编号和结构如上述中所示。
3、主要试剂：
（1）SOD测定试剂盒；
（2）胆碱酯酶（CHE）测定试剂盒；
（3）丙二醛（MDA）测定试剂盒；
（4）ATP酶试剂盒；
4、实验方法：
（1）分组方法：取376只7月龄雄性日本快速老化痴呆小白鼠SAM-P/8，将动物随机分成47组，每组8只，即老年痴呆模型组、分别用化合物治疗的治疗组。随机抽取7月龄雄性昆明种小鼠8只，为老年对照组。随机抽取2月龄雄性昆明种小鼠8只为青年对照组。
（2）给药方法：治疗组用相应的药物灌胃给药，老年痴呆模型组、老年对照组和青年对照组灌等容量蒸馏水，各组每日灌药一次，连续灌药30日后处死动物。
（3）观测的指标：
①、处死动物前先进行行为学测试，采用爬杆法，标准分为0级：一步一步向下爬，1级：向下滑行，2级：不能抓住棒，3级：翻正反射消失，小鼠的正常值为0—0.3。
行为学测试完毕后，将各组小鼠颈动脉取血1.0ml，肝素抗凝，然后断头取脑，生理盐水冲洗，沿矢状缝切开，左半球称重后加9倍生理盐水制备匀浆，右半球石蜡包埋，留作病理。
②、SOD测定：取1%脑组织匀浆50μl加入相关试剂，用旋窝混匀器充分混匀，置37℃恒温水浴40分钟，然后加入显色剂2ml混匀，然后导入1cm光径比色杯中，在波长550nm处比色，读OD值。
③、MDA测定：取10%脑组织匀浆0.2ml，加入相关试剂，混匀，95℃水浴40分钟，取出后3500-4000转/分，离心10分钟，蒸馏水调零，523nm处比色，读OD值。
④、胆碱酯酶（CHE）测定：取10%脑组织匀浆0.05ml加8μl/ml乙酰胆碱应用液0.25ml，加缓冲液0.5ml混匀，37℃水浴20分钟，加相关试剂混匀，3000-3500转/分，离心10分钟，取上清，于520nm处1cm光径比色，空白管调零，读OD值。
⑤、ATP酶的测定：取2%脑组织匀浆100μl，加入相关试剂混匀，离心3000-4000转/分，10分钟，取上清液100μl做定磷测试。各管取上清液100μl，加定磷剂2000μl，45℃水浴20分钟，蒸馏水调零，660nm处测吸光度OD值。
实验结果：
表1：视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对SAM-P/8小鼠行为学的影响
  组别   例数（只）   行为学分值
  模型对照组   8   2.1397±0.5443
  老年对照组   8   0.5000±0.4728
  青年对照组   8   0.2500±0.4678
  化合物1治疗组   8   1.1488±0.5362
  化合物2治疗组   8   1.2682±0.4940
  化合物3治疗组   8   1.2192±0.7026
  化合物4治疗组   8   1.1834±0.6419
  化合物5治疗组   8   1.3886±0.3953
  化合物6治疗组   8   1.3177±0.6988
  化合物7治疗组   8   1.1675±0.5793
  化合物8治疗组   8   1.2966±0.8178
  化合物9治疗组   8   1.3485±0.5028
  化合物10治疗组   8   1.2733±0.8125
  化合物11治疗组   8   1.3022±0.7074
  化合物12治疗组   8   1.3288±0.4215
  化合物13治疗组   8   1.1751±0.6960
  化合物14治疗组   8   1.3122±0.4699
  化合物15治疗组   8   1.2831±0.5088
  化合物16治疗组   8   1.2092±0.3495
  化合物17治疗组   8   1.2012±0.5800
  化合物18治疗组   8   1.2468±0.7132
  化合物19治疗组   8   1.2252±0.5309
  化合物20治疗组   8   1.2188±0.4944
  化合物21治疗组   8   1.1828±0.5856
  化合物22治疗组   8   1.3514±0.8082
  化合物23治疗组   8   1.2487±0.5494
  化合物24治疗组   8   1.2484±0.4746
  化合物25治疗组   8   1.1553±0.4617
  化合物26治疗组   8   1.3629±0.5783
  化合物27治疗组   8   1.3439±0.5097
  化合物28治疗组   8   1.2128±0.6945
  化合物29治疗组   8   1.3135±0.6175
  化合物30治疗组   8   1.3310±0.3773
  化合物31治疗组   8   1.2536±0.6949
  化合物32治疗组   8   1.3614±0.5423
  化合物33治疗组   8   1.3145±0.7824
  化合物34治疗组   8   1.1484±0.4552
  化合物35治疗组   8   1.3257±0.7548
  化合物36治疗组   8   1.2566±0.6743
  化合物37治疗组   8   1.1942±0.3694
  化合物38治疗组   8   1.2074±0.6954
  化合物39治疗组   8   1.2244±0.4437
  化合物40治疗组   8   1.3663±0.4839
  化合物41治疗组   8   1.2313±0.3452
  化合物42治疗组   8   1.3232±0.5641
  化合物43治疗组   8   1.3674±0.6732
  化合物44治疗组   8   1.1486±0.4905
  化合物45治疗组   8   1.1584±0.4552
  化合物46治疗组   8   1.3323±0.3752
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。从表1可看出，模型对照组与青年组相比，存在着明显的协调运动障碍，具有显著性差异（P<0.01），本发明与模型对照组相比，协调运动功能明显改善，具有显著性差异（P<0.05）。
表2：视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对SAM-P/8小鼠脑组织SOD水平的影响
  组别   例数（只）   SOD（Nu/ml）
  模型对照组   8   204.3639±24.7884
  老年对照组   8   200.7885±21.0479
  青年对照组   8   228.3011±23.4322
  化合物1治疗组   8   239.0185±27.1578
  化合物2治疗组   8   238.0249±25.0558
  化合物3治疗组   8   235.7177±27.0692
  化合物4治疗组   8   237.1872±22.3882
  化合物5治疗组   8   237.4883±24.7597
  化合物6治疗组   8   235.1522±24.4475
  化合物7治疗组   8   236.3348±25.7055
  化合物8治疗组   8   239.7240±27.5597
  化合物9治疗组   8   235.4961±27.9715
  化合物10治疗组   8   235.7548±23.3026
  化合物11治疗组   8   239.7173±25.2109
  化合物12治疗组   8   237.2475±24.1269
  化合物13治疗组   8   235.2748±22.2281
  化合物14治疗组   8   236.0862±23.1317
  化合物15治疗组   8   239.0942±23.8181
  化合物16治疗组   8   235.5262±21.3240
  化合物17治疗组   8   237.6951±22.1795
  化合物18治疗组   8   234.7755±23.9273
  化合物19治疗组   8   235.7911±26.0185
  化合物20治疗组   8   234.3032±21.4635
  化合物21治疗组   8   236.2181±23.4336
  化合物22治疗组   8   238.8136±22.9527
  化合物23治疗组   8   238.8591±24.4784
  化合物24治疗组   8   238.4204±21.2383
  化合物25治疗组   8   235.6401±23.6257
  化合物26治疗组   8   236.9161±27.4711
  化合物27治疗组   8   237.5521±25.0807
  化合物28治疗组   8   235.1617±27.1187
  化合物29治疗组   8   236.0697±22.4149
  化合物30治疗组   8   239.9082±24.7249
  化合物31治疗组   8   235.5821±24.5575
  化合物32治疗组   8   236.1662±26.0239
  化合物33治疗组   8   239.0026±27.6502
  化合物34治疗组   8   237.8047±28.9002
  化合物35治疗组   8   235.0584±23.5027
  化合物36治疗组   8   236.3382±25.5434
  化合物37治疗组   8   239.2409±24.4579
  化合物38治疗组   8   235.7842±22.6534
  化合物39治疗组   8   237.9231±23.5629
  化合物40治疗组   8   234.6851±24.0251
  化合物41治疗组   8   236.1564±21.4553
  化合物42治疗组   8   234.8017±22.4642
  化合物43治疗组   8   236.2506±24.0236
  化合物44治疗组   8   239.2094±26.4526
  化合物45治疗组   8   235.6831±24.5673
  化合物46治疗组   8   236.1763±26.0229
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。从表2可以看出，本发明组脑组织SOD水平明显升高，与模型对照组相比具有显著性差异。
表3：视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对SAM-P/8小鼠脑组织MDA水平的影响
  组别   例数（只）   SOD（Nu/ml）
  模型对照组   8   95.2302±9.8932
  老年对照组   8   81.6182±8.4055
  青年对照组   8   17.8492±5.3441
  化合物1治疗组   8   33.9502±7.5642
  化合物2治疗组   8   34.7642±8.7854
  化合物3治疗组   8   36.1643±5.6748
  化合物4治疗组   8   32.6596±4.4362
  化合物5治疗组   8   35.5697±5.6755
  化合物6治疗组   8   34.6302±8.4653
  化合物7治疗组   8   33.6406±6.7615
  化合物8治疗组   8   35.5462±6.7689
  化合物9治疗组   8   34.5023±5.6594
  化合物10治疗组   8   33.9762±8.4509
  化合物11治疗组   8   32.5805±7.4873
  化合物12治疗组   8   36.6812±4.6478
  化合物13治疗组   8   33.5506±8.6075
  化合物14治疗组   8   35.3965±10.4754
  化合物15治疗组   8   36.6566±8.4076
  化合物16治疗组   8   31.9652±6.4885
  化合物17治疗组   8   34.6062±6.6483
  化合物18治疗组   8   36.5878±8.6795
  化合物19治疗组   8   34.7665±11.6754
  化合物20治疗组   8   36.6896±8.4076
  化合物21治疗组   8   35.9652±7.0391
  化合物22治疗组   8   34.6062±4.8372
  化合物23治疗组   8   33.9502±9.8932
  化合物24治疗组   8   34.7642±8.4055
  化合物25治疗组   8   36.1643±5.3441
  化合物26治疗组   8   32.6596±7.5645
  化合物27治疗组   8   35.5697±8.7854
  化合物28治疗组   8   34.6302±5.6748
  化合物29治疗组   8   33.6406±4.4362
  化合物30治疗组   8   35.5462±5.6755
  化合物31治疗组   8   34.5023±8.4653
  化合物32治疗组   8   33.9762±6.7615
  化合物33治疗组   8   32.5805±6.7689
  化合物34治疗组   8   36.6812±5.6593
  化合物35治疗组   8   33.5506±8.4509
  化合物36治疗组   8   35.3965±7.4873
  化合物37治疗组   8   36.6566±4.6478
  化合物38治疗组   8   31.9652±8.6075
  化合物39治疗组   8   34.6062±10.4754
  化合物40治疗组   8   36.5878±8.4076
  化合物41治疗组   8   34.7665±6.4885
  化合物42治疗组   8   36.6896±6.6483
  化合物43治疗组   8   35.9652±8.6795
  化合物44治疗组   8   34.6062±11.6754
  化合物45治疗组   8   36.5822±5.5583
  化合物46治疗组   8   33.5606±8.3529
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。从表3可以看出，本发明组脑组织MDA水平明显降低，与模型对照组相比具有显著性差异（P<0.01）。
表4：视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对SAM-P/8小鼠CHE水平的影响
  组别   例数（只）   SOD（Nu/ml）
  模型对照组   8   67.3064±9.2085
  老年对照组   8   58.0975±6.8819
  青年对照组   8   56.3092±8.5184
  化合物1治疗组   8   45.9028±5.1937
  化合物2治疗组   8   45.4337±4.3591
  化合物3治疗组   8   44.2408±2.9842
  化合物4治疗组   8   47.0445±7.9765
  化合物5治疗组   8   45.4058±2.1292
  化合物6治疗组   8   42.0725±9.1091
  化合物7治疗组   8   46.2704±6.6734
  化合物8治疗组   8   45.4235±8.3396
  化合物9治疗组   8   43.2703±7.4462
  化合物10治疗组   8   45.2537±2.1422
  化合物11治疗组   8   45.1182±9.3131
  化合物12治疗组   8   41.6132±3.0763
  化合物13治疗组   8   44.8548±8.8929
  化合物14治疗组   8   43.8234±7.8942
  化合物15治疗组   8   45.3072±3.3109
  化合物16治疗组   8   40.6427±8.2676
  化合物17治疗组   8   42.3504±1.3834
  化合物18治疗组   8   45.5523±5.6672
  化合物19治疗组   8   41.7804±2.4061
  化合物20治疗组   8   43.4105±1.4212
  化合物21治疗组   8   44.8042±1.0931
  化合物22治疗组   8   41.1509±7.0149
  化合物23治疗组   8   46.4347±9.4955
  化合物24治疗组   8   45.4536±7.0796
  化合物25治疗组   8   44.5923±8.4492
  化合物26治疗组   8   46.9193±5.0925
  化合物27治疗组   8   45.4626±4.6273
  化合物28治疗组   8   42.2827±3.2042
  化合物29治疗组   8   46.5959±7.7012
  化合物30治疗组   8   45.2066±2.1754
  化合物31治疗组   8   43.3294±9.5262
  化合物32治疗组   8   44.9255±7.0413
  化合物33治疗组   8   45.4272±8.3415
  化合物34治疗组   8   40.9297±7.5404
  化合物35治疗组   8   44.5816±2.4041
  化合物36治疗组   8   43.2774±9.5624
  化合物37治疗组   8   45.4853±3.2154
  化合物38治疗组   8   40.4955±9.2253
  化合物39治疗组   8   42.6485±7.9542
  化合物40治疗组   8   45.2909±3.4615
  化合物41治疗组   8   41.8485±8.3497
  化合物42治疗组   8   43.0453±1.5478
  化合物43治疗组   8   44.6983±5.7685
  化合物44治疗组   8   40.6628±2.5456
  化合物45治疗组   8   42.3837±3.2232
  化合物46治疗组   8   46.56593±7.7120
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。从表4可以看出，本发明组脑组织的胆碱酯酶（CHE）活性均明显降低，与模型对照组比较具有显著性差异（P<0.01）。
表5：视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对SAM-P/8小鼠脑组织Na＋-K＋-ATP酶、Ca2＋-ATP酶活力的影响
Figure BDA00001767716100211
Figure BDA00001767716100221
Figure BDA00001767716100231
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。从表5可以看出，本发明组脑组织Na＋-K＋-ATP酶、Ca2＋-ATP酶活力水平明显上升，与模型对照组相比，具有显著性差异（P<0.01）。

Claims (3)

1.具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸在制备防治老年痴呆药物中的应用，
Figure 2012101967342100001DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
其中， R1为COOH；R2, R4, R5, R6, R8, R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R7为对甲基苯基。
3.如权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于：所述视黄酸按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的剂型。
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