DE69623555T2

DE69623555T2 - Inhibitor der krebsmetastasierung

Info

Publication number: DE69623555T2
Application number: DE69623555T
Authority: DE
Inventors: Koji Murakami; Jiro Shibata; Koichi Shudo; Konstanty Wierzba; Yuji Yamada
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 2003-05-15
Anticipated expiration: 2016-04-11
Also published as: EP0768084A1; PT768084E; US5750515A; JP3208437B2; EP0768084B1; AU5287596A; KR970703761A; WO1996032101A1; KR100207356B1; DK0768084T3; ATE223713T1; ES2180751T3; CA2191850C; DE69623555D1; CA2191850A1; AU693682B2; EP0768084A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Krebsmetastaseinhibitor, der die Metastase von Krebszellen merklich inhibiert.
In der letzten Zeit ist die Krebsbehandlung merklich fortgeschritten. Insbesondere wurde die Erfolgsrate der Heilung eines Primärkrebses durch Operation oder Strahlentherapie verbessert, wodurch sehr zum Fortschritt der Krebsbehandlung beigetragen wurde. Jedoch, sogar wenn der Primärkrebs vollständig entfernt wird, wird der Patient häufig aufgrund eines durch Krebsmetastasen verursachten Krebsrückfalls letztlich sterben. Dementsprechend gab es bei der Verwendung von Operation, Strahlentherapie oder ähnlichem Limitierungen für die vollständige Blockade der Krebsmetastasen, und daher ist die Metastase von Krebs zu entfernten Geweben immer noch eine direkte oder indirekte Todesursache der Patienten.
Gegenwärtig wird der Mechanismus der Krebsmetastase wie folgt angenommen: Das heißt, (1) Krebszellen proliferieren in eine primäre Krebskolonie; (2) Blutgefäße werden neu gebildet; (3) die bösartigen Krebszellen infiltrieren und penetrieren die neu gebildeten Blutgefäße; (4) die Krebszellen zirkulieren im menschlichen Körper; (5) die Krebszellen erreichen das Zielorgan; (6) die Krebszellen treten aus den Blutgefäßen aus; (7) die Krebszellen proliferieren in das Zielorgan und (8) ein metastatischer Focus wird gebildet.
Bis zum heutigem Zeitpunkt sind viele chemotherapeutische Mittel (antineoplastische Mittel) bekannt. Diese Mittel werden als Pharmazeutika verwendet, die dazu dienen, auf den obigen Vorgang (1) des obigen Mechanismus einzuwirken, da sie die Größe der Tumoren verringern und direkte antiproliferierende und zellzerstörende Eigenschaften gegen Krebszellen aufweisen. Jedoch sind diese Mittel niemals zufriedenstellend, da sie vielfältige Arten von Gegenreaktionen, sowie Toxizität gegenüber dem Knochenmark, verursachen, und da sie fast nicht auf die anderen Stadien des metastatischen Prozesses einwirken können.
Im allgemeinen sind Krebsmetastaseinhibitoren nicht nur dafür gedacht, die Metastase von Krebszellen zu unterbinden, sondern auch dafür, das Wachstum eines gebildeten mikrometastatischen Focus zu verhindern, um so die Metastase und einen Krebsrückfall zu verhindern. Daher ist die Evaluierung für die Krebsmetastaseinhibitoren vollständig verschieden von der für typische antineoplastische Mittel, von denen wiederum erwartet wird, daß sie die Tumorgröße durch ihre zellzerstörenden Eigenschaften verkleinern. Dementsprechend ist eine neue Art von Pharmazeutikum, die geringe Gegenreaktionen verursacht und über einen langen Zeitraum verabreicht werden kann, in Hinsicht auf den metastatischen Prozeß, extrem wertvoll und wurde erwartet.
Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, wurde zunehmend erkannt, daß aus dem Blickpunkt der Krebsbehandlung das Blockieren der Krebsmetastase ein wichtiger Schritt ist, der bei der Behandlung von Krebs erreicht werden muß, und in den Vereinigten Staaten von Amerika, dem Vereinigten Königreich, etc., wurden klinische Studien von Krebsmetastaseinhibitoren durchgeführt. In letzter Zeit sind verschiedene Gene nacheinander entdeckt worden, von denen angenommen wird, daß sie mit Krebsmetastase und Infiltration in Verbindung stehen, und es wurde berichtet, daß Retinverbindungen, insbesondere all-trans- Retinsäure, die Expression dieser Gene verhindern kann, um so die Metastase und Infiltration von Krebszellen in einer konzentrationsabhängigen Art und Weise zu verhindern. Jedoch waren deren Effekte nicht sehr befriedigend. So wurde bis jetzt kein effektiver Krebsmetastaseinhibitor entwickelt.
Unter Beachtung der oben beschriebenen Situation haben die gegenwärtigen Erfinder die pharmakologische Wirkung einiger spezifischer Benzoesäurederivate, von denen bisher nicht berichtet wurde, daß sie krebsmetastaseinhibierende Eigenschaften haben, in verschiedenster Hinsicht studiert. Als ein Ergebnis haben sie gefunden, daß diese Verbindungen extrem effektive Eigenschaften haben, die Metastase des Krebses zu inhibieren, und damit wurde die gegenwärtige Erfindung vervollständigt.
Inbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Benzoesäurederivates der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung von Krebsmetastase zur Verfügung,
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder Trimethylsilyl sind oder R&sub3; und R&sub4; miteinander verbunden sind, um eine durch ein gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituierte Tetramethylengruppe zu bilden, und X -COCH=C(OH)-, -NHCO- oder -CONH- ist, vorausgesetzt, daß wenn R&sub3; und R&sub4; miteinander verbunden sind, um eine Tetramethylengruppe zu bilden, die substituiert ist durch ein gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, X = - COCH=C(OH)- oder -CONH- ist. Beispiele der gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe beinhalten Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Tertbutyl-, Pentyl- und Hexylgruppen, wobei die bevorzugten Beispiele gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen sind. Beispiele der Tetramethylengruppe, substituiert durch gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, beinhalten Tetramethylengruppen mit 1 bis 8 Alkylgruppen als Substituent, wobei das bevorzugte Beispiel die Tetramethylengruppe mit 2 bis 4 Alkylgruppen, und die besonders bevorzugten Beispiele 1,4- Dimethyltetramethylen, 1,1,4-Trimethyltetramethylen, 1,4,4-Trimethyltetramethylen, 1,1,4,4- Tetramethyltetramethylen, u. s. w. sind.
Die durch die obige Formel (I) dargestellten Benzoesäurederivate sind bereits bekannte Verbindungen, die in den japanischen ungeprüften Patentpublikationen Nr. 215581/1987, 249783/1989 und 247185/1990 offenbart sind und können gemäß der Offenbarungen der obigen Publikationen hergestellt werden. Diese Verbindungen sind als Pharmazeutika zur Behandlung von Krebs oder zur Induktion der Differenzierung der Krebszellen aber nicht dafür, krebsmetastaseinhibierende Eigenschaften zu besitzen, bekannt.
Spezifische Beispiele der Verbindung der obigen Formel (I) beinhalten 4-[1-Hydroxy-3-oxo-3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-3-hydroxy-2-naphtalenyl)- 1-propenyl]benzoesäure (hiernach benannt als "Verbindung Re 80"), 4-[3,5- bis(Trimethylsilyl)phenylcarbamoyl]benzoesäure (hiernach bezeichnet als "Verbindung Am 55S") und 4-[3,5- bis(Trimethylsilyl)phenylcarboxamid] benzoesäure (hiernach bezeichnet als "Verbindung Am 555S") die durch die folgenden Strukturformeln dargestellt sind:
Von den obigen Verbindungen kann die Verbindung Re 80 gemäß dem in der japanischen ungeprüften Patentpublikation Nr. 215581/1987 offenbarten Verfahren hergestellt werden, die Verbindung Am 55S kann gemäß dem in der japanischen ungeprüften Patentpublikation Nr. 249783/1989 offenbarten Verfahren hergestellt werden und die Verbindung AN 555S kann gemäß dem in der japanischen ungeprüften Patentpublikation Nr. 247185/1990 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Benzoesäurederivat der obigen Formel (I) in verschiedenen Dosierungsformen, allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, in ein Medikament zur Inhibition der Krebsmetastase formuliert, und anschließend folgt Verabreichung.
Das Medikament wird als eine pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung von angemessenen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern und gemäß einem koventionellen Formulierungsverfahren formuliert. Beispiele der hierin verwendeten Träger sind die verschiedenen Verdünnungsmittel oder Arzneiträger, die generell in gewöhnlichen Pharmazeutika verwendet werden, sowie Füllstoffe, Extender, Bindemittel, Disintegratoren, oberflächenaktive Stoffe und Gleitmittel.
Um die Krebsmetastase von Säugetieren, einschließlich Menschen, zu inhibieren, wird das gemäß der Erfindung hergestellte Medikament nicht in spezifisch limitierten Dosierungsformen verabreicht, sondern kann in einer Dosierungsform verabreicht werden, die abhängig vom therapeutischen Zweck entsprechend ausgewählt ist. Die typischen Beispiele von Dosierungsformen können Tabletten, Pillen, Puder, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulat, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen, Salben, Pflaster und ähnliches beinhalten.
Bei der Formulierung in die Form der Tabletten beinhalten verwendbare Beispiele von Trägersubstanzen Arzneiträger wie Laktose, Saccharose, Natriumchlorid, Glukose, Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure, Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glykoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Disintegratoren wie getrocknete Stärke, Natriumalignat, Agarpuder, Laminaranpuder, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Laktose, Disintegrationsunterdrücker wie Saccharose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydriertes Öl, Absorptionsförderer wie quarternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Befeuchtunsmittel wie Glycerin und Stärke, Adsorptionsmittel wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure und Gleitmittel sowie aufgereinigter Talg, Stearinsäuresalze, Borsäurepuder und Polyethylenglykol.
Weiterhin können solche Tabletten geformt werden, die mit konventionellen Ummantelungen angewendet werden, wenn es so erforderlich ist, wie beispielsweise zuckerummantelte Tabletten, gelatineummantelte Tabletten, enterisch ummantelte Tabletten, filmummantelte Tabletten, doppelt ummantelte Tabletten, multischichtummantelte Tabletten oder ähnliches.
Beispiele von Trägern, die in der Formulierung zu Pillen anwendbar sind, beinhalten Arzneiträger wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakaobutter, hydriertes Gemüseöl, Kaolin und Talg, Bindemittel wie Gummiarabikumpuder, Tragantgummipuder, Gelatine und Ethanol und Disintegratoren sowie Laminaran und Agar.
Kapseln werden durch Mischen der Benzoesäurederivate, dargestellt durch die obige Formel (I), mit einem oder mehreren der oben ausgeführten verschiedenen Trägersubstanzen formuliert, und dann folgt das Füllen der resultierenden Mischung in harte Gelatinekapseln, weiche Kapseln oder ähnliches.
Als ein Träger bei der Formulierung in die Form der Zäpfchen, ist es möglich, beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, Ester eines höherem Alkohols, Gelatine und halbsynthetische Glyceride oder ähnliches zu verwenden.
Um Injektionen zu formulieren, ist es bevorzugt, die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zu sterilisieren und sie isotonisch zu Blut zu machen. Verwendbare Beispiele von Verdünnungsmitteln in der Formulierung in die Form dieser Injektionen beinhalten Wasser, Milchsäurelösungen, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. In diesem Fall können solche pharmazeutischen Zusammensetzungen Natriumchlorid, Glukose oder Glycerin in einer Menge enthalten, die ausreichend ist, um isotonische Lösungen herzustellen.
Weiterhin können ebenfalls konventionelle Lösungshilfen, Puffer, Linderungsmittel oder ähnliches zugesetzt werden.
Beispiele von Verdünnungsmitteln, die bei der Formulierung in die Form von Salben, zum Beispiel Pasten, Cremes und Gele, verwendbar sind, beinhalten weißes Petrolatum, Paraffin, Glycerin, Zellulosederivate, Polyethylenglykol, Silikon und Betonit.
Zu den oben beschriebenen Präparationen, können ebenso Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Parfüme, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und/oder ähnliches ebenso wie ein anderes Pharmazeutikum wie benötigt hinzugefügt werden.
Die Menge des Benzoesäurederivats der obigen Formel (I), das in dem Medikament zur Inhibierung von Krebsmetastase enthalten sein soll, ist nicht spezifisch begrenzt, sondern kann passend ausgewählt werden. Die bevorzugte Menge des Benzoesäurederivats in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt normalerweise ungefähr 1-70 Gew.-%.
Keine besondere Begrenzung wird im Bezug auf das Verabreichungsverfahren für das Medikament, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, eingehalten. Das Verabreichungsverfahren wird abhängig von der Form der Herstellung, vom Alter, vom Geschlecht und von anderen Umständen des Patienten, von der Ernsthaftigkeit eines Symtoms des Patienten und ähnlichem, bestimmt. Beispielsweise wird die orale Verabreichung für Tabletten, Pillen, Puder, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulat und Kapseln verwendet. Das Zäpfchen wird intrarektal verabreicht. Injektionen werden intravenös, entweder alleine oder als Mischung mit einem gewöhnlichem Fluidersatz wie Glukose oder Aminosäuren, und wenn nötig, werden sie auch alleine intraateriell, intramuskulär, intrakutan, subkutan oder introperitoneal verabreicht. Salben werden auf die Haut, auf die orale Mukosa oder ähnliches angewendet.
Die Menge des zu verabreichenden aktiven Inhaltsstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung kann abhängig von dem Verabreichungsverfahren, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Umständen des Patienten, der Enrsthaftigkeit der Krankeit und ähnlichem angemessen ausgewählt werden. Als ein genereller Standard kann die Dosis des durch Formel (I) dargestellten Benzoesäurederivates im Bereich von 0,1 bis zu etwa 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0.5 bis 50 mg/kg/Tag rangieren. Die Metastaseinhibitoren der Erfindung können jeweils einmal täglich oder in etwa 2 bis 4 Portionen pro Tag verabreicht werden.
Die Art von Krebmetastase, die durch das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Medikament inhibiert werden kann ist nicht auf irgendwelche bestimmten limitiert, sondern beinhaltet beispielsweise die Metastase zur Leber, die Metastase zur Lunge, die Metastase zu Lymphknoten oder ähnliches.
Das Benzoesäurederivat der obigen Formel (I) besitzt extrem gute metastaseinhibierende Eigenschaften daher sind die Zusammensetzungen, die das Benzoesäurederivat als aktiven Bestandteil umfassen, nützlich als ein Krebsmetastaseinhibitor.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin in den folgenden pharmakologischen Test-Beispielen und Herstellungsbeispielen beschrieben.
Pharmakologischer Test 1: Effekt auf die experimentelle Lebermetastase
Der Effekt der Krebsmetastaseinhibierung wurde unter Verwendung der Verbindungen Re 80, AM 55S und Am 555S gemessen.

Testverfahren

KM12L4 (humaner Darmkrebs), TMK-1 (humaner Magenkrebs und A549 (humaner Lungenkrebs) wurden jeweils in die Milz von SPF BALB/c-nu/nu männlichen Mäusen (7 Wochen alt) in einer Menge von 1 · 10&sup6; Zellen/Maus transplantiert. Der Test wurde unter Verwendung von experimentellen Lebermetastasemodellen durchgeführt.
Das Testverfahren folgte dem modifizierten Morikawa et al. -Verfahren (Cancer Research, 48, 1943-1948, (1988)). Das heißt, die in vitro kultivierten Zellen wurden unter Verwendung von 0,25% Trypsin - 0,02% EDTA oder 0,02% EDTA gesammelt und wurden dann in physiologischem PBS-Puffer gewaschen. Nachdem die Zellanzahl gezählt worden ist, wurden die Zellen auf 106 Zellen/50 ul verdünnt. Als nächstes wurde jede Maus nachdem sie mit 30 mg/kg Nembutal anesthesiert wurde, an ihrem linken Unterleib eingeschnitten, und dann wurde die Milz freigelegt. Mit einer mit einer 28er Meßnadel verbundenen Spritze wurden 50 ul der oben hergestellten Suspension, die 1 · 10&sup6; Zellen/50 ul beinhaltet, in die Milz injeziert. Nach zwei Minuten wurden zwei Teile der Blutgefäße der Milz unter Verwendung eines Ligaklips ligiert und die Milz wurde entfernt. Der Einschnittsort wurde dann unter Verwendung einer Kyaphernaht geschlossen. Jeder der Verbindungen Re 80, Am 55S und Am 555S, welche ein aktiver Bestandteil des Krebsmetastaseinhibitors der Erfindung sind, wurde in 5% Ethanol/Olivenöl oder 0,5% Carboxymethylzellulose/0,5% Tween 80 (Registered Trademark, produziert durch Nacalai tesque Co.) suspendiert und oral jeder Maus ab dem nächsten Tag nach der Transplantation verabreicht. In jedem Falle wurde die Verabreichung über drei Zeiträume ausgeführt, wobei jeder Zeitraum aus fünf aufeinanderfolgenden Verabreichungstagen und zwei Nichtverabreichungstagen besteht. Die Evaluierung wurde unter Verwendung des erhöhten Lebenszeitraumes (ILS) im Vergleich zu der Kontrollösungsmittelgruppe als ein Evaluierungsindex durchgeführt. Der ILS von all-trans- Retinsäure (ATRA), bekannt dafür, daß sie krebsmetastaseinhibierende Eigenschaften hat, wurde ebenfalls mit dem gleichen Testverfahren gemessen. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Wie in Tabelle 1 gezeigt, haben die aktiven Inhaltsstoffe des Krebsmetastaseinhibitors der Erfindung, d. h. der jeweiligen Verbindungen Re 80, Am 55S und Am 555S bemerkenswert die Überlebenszeit der Maus verlängert und der Maximalwert der ILS im Vergleich zu der Kontrollgruppe war 50% für Re 80, 42% für Am 55S und 71% für Am 555S. Weiterhin, im Vergleich mit der all-trans-Retinsäure (ATRA), die dafür bekannt ist, krebsmetastaseinhibierende Eigenschaften zu haben, waren die Maximal-ILS-Werte der jeweiligen oben erwähnten Verbindungen höher. Insbesondere Re 80 und Am 555S zeigten bemerkenswerte Vorteile. Daher wurde bestätigt, daß die aktiven Inhaltsstoffe des Krebsmetastaseinhibitors der Erfindung, d. h. die jeweiligen Verbindungen Re 80, Am 55S und Am 555S effektiv darin waren, die Krebsmetastase zu inhibieren.
Pharmakologisches Testbeispiel 2: Tumorwachstumsinhibierender Effekt

Testverfahren

Jede der 4-1ST (humaner Magenkrebs) und LC-6 (humaner Lungenkrebs) Zellinien, als feste Tumoren subkutan in Mäusen wachsen gelassen, wurden in rechteckige Stücke mit den Ausmaßen 2 mm · 2 mm · 2 mm geschnitten und wurden dann subkutan in die rechte Backe von SPF BALB/c-nu/nu männlichen Mäusen (7 Wochen alt) unter Verwendung einer Transplantationsnadel transplantiert. Unter Verwendung der unten gezeigten Gleichung wurde das abgeschätzte Tumorvolumen bestimmt. Als das abgeschätzte Volumen des Tumors 100-250 mm³ wurde, wurden die Mäuse in Gruppen eingeordnet. Den gruppierten Mäusen wurden verschiedene Dosen von Am 555S, 5-Fluoruracil (5-FU) und Cisplatin (CDDP) verabreicht. Die Verabreichung wurde nach der ausgewählten Methode durchgeführt, die als die effektivste Methode für die Verabreichung eines jeden Medikaments erschien. Insbesondere wurde Am 555S oral für drei Zeiträume verabreicht, wobei jeder Zeitraum aus fünf aufeinander folgenden Verabreichungstagen und zwei Nichtverabreichungstagen bestand, 5-FU wurde intravenös durch die Schwanzvene fünf aufeinander folgende Tage verabreicht und CDDP wurde einmal intravenös durch die Schwanzvene verabreicht. Drei Wochen nach Verabreichungsbeginn wurden die Mäuse getötet, und die Tumorwachstumsinhibierungsraten wurden aus dem Verhältnis der Tumorgewichte zu denen der unbehandelten Gruppe berechnet, um so den Effekt der Wachstumshemmung des Tumors zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Abgeschätztes Tumorvolumen = Länge · Breite²/2 (mm³) Tabelle 2
Wie in Tabelle 2 gezeigt, zeigte Am 555S, das heißt, der aktive Bestandteil des Krebsmetastaseinhibitors der Erfindung, extrem geringe Tumorwachstumsinhibitionsraten im Vergleich mit 5-FU und CDDP, die Tumorwachstumsinhibitions-Eigenschaften haben und die gegenwärtig breit als Antitumormittel eingesetzt werden. Daher zeigte Am 555S keine Tumorwachstumsinhibitionsaktivität.

Toxizitätstest

SPF ICR männliche Mäuse (5 Wochen alt) wurden in Gruppen jeweils bestehend aus 6 Mäusen unterteilt und verwendet. Zu der Gruppe, der die Verbindung Re 80 verabreicht werden sollte, der Gruppe, der die Verbindung Am 55S verabreicht werden sollte und der Gruppe, der die Verbindung Am 555S verabreicht werden sollte, wurden jeweils 2 mg/kg der Verbindung Re 80 pro Tag, 640 mg/kg der Verbindung Am 55S pro Tag und 16 mg/kg der Verbindung Am 555S pro Tag für 3 aufeinander folgende Wochen oral verabreicht. Kein Tod trat in irgendeiner der Gruppen auf. Weiterhin entstanden keine bemerkbaren Nebeneffekte.

Zusammensetzungsbeispiel 1 Tablette

Verbindung Re 80 40 mg
Stärke 100 mg
Magnesiumptearat 15 mg
Laktose 45 mg
Gesamt 200 mg
Gemäß der obigen Formel wurden jeweils 200 mg wiegende Tabletten auf eine Art und Weise, die per se in der Technik bekannt ist, hergestellt.

Herstellungsbeispiel 2 Granulat

Verbindung Am 55S 200 mg
Laktose 340 mg
Stärke 450 mg
Hydroxypropylmethylzellulose 10 mg
Gesamt 1000 mg
Gemäß der obigen Formel wurde Granulat auf eine Art und Weise, die per se in der Technik bekannt ist, hergestellt.

Herstellungsbeispiel 3 Kapsel

Verbindung Am 555S 100 mg
Laktose 170 mg
Kristalline Zellulose 77 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Gesamt 350 mg
Gemäß der obigen Formel wurden Kapseln auf eine Art und Weise, die per se in der Technik bekannt ist, hergestellt.

Herstellungsbeispiel 4 Injektion

Verbindung Am 555S 200 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion geeignete Menge 5 ml pro 1 Ampulle
Gemäß der obigen Formel wurden Injektionen auf eine Art und Weise, die per se in der Technik bekannt ist, hergestellt.

Herstellungsbeispiel 5 Zäpfchen

Verbindung Am 555S 100 mg
Witepsol W-35 1400 mg
(Handelsmarke produziert durch Dynamite Nobel Co.) 1500 mg pro ein Produkt
Gemäß der obigen Formel wurden Zäpfchen auf eine Art und Weise, die per se in der Technik bekannt ist, hergestellt.

Claims

1. Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung einer Krebsmetastase eines Benzoesäurederivats der Formel (I)

wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder Trimethylsilyl sind oder R&sub3; und R&sub4; miteinander verbunden sind, um eine Tetramethylengruppe zu bilden, die substituiert ist mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, und X gleich -COCH=C(OH)-, -NHCO- oder -CONH- ist, vorausgesetzt, daß wenn R&sub3; und R&sub4; miteinander verbunden sind, um eine Tetramethylengruppe zu bilden, die substituiert ist mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, X gleich -COCH=C(OH)- oder -CONH- ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Benzoesäurederivat der Formel (I) 4-[1-Hydroxy-3-oxo-3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-3-hydroxy-2-naphthalenyl)-1-propenyl]benzoesäure ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Benzoesäurederivat der Formel (I) 4-[3,5-Bis(trimethylsilyl)- phenylcarbamoyl]benzoesäure ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Benzosäurederivat der Formel (I) 4-[3,5-Bis(trimethylsilyl)- phenylcarboxamid]benzoesäure ist.

5. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament für die Inhibierung einer Krebsmetastase in der Leber, der Lunge und des Lymphknotens ist.