JP2761023B2 - 新規安息香酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規安息香酸誘導体及びその製造方法

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JP2761023B2
JP2761023B2 JP1069883A JP6988389A JP2761023B2 JP 2761023 B2 JP2761023 B2 JP 2761023B2 JP 1069883 A JP1069883 A JP 1069883A JP 6988389 A JP6988389 A JP 6988389A JP 2761023 B2 JP2761023 B2 JP 2761023B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規な安息香酸誘導体、な
らびにその製造法に関する。
従来の技術 癌治療法は外科的療法と直接或は間接に癌細胞を死滅
させる科学療法とに大別することができるが、更に第３
の方法として癌細胞の分化を捉し脱癌させる、という興
味深い方法が見出されている。
［（ａ）Proc.Natl.Acad.Sci.VSA77 2936（1980） （ｂ）J.Med.Chem.25 1269（1982）,Blood.62 709（198
3） （ｃ）細胞工学2No.12（1983） （ｄ）THE RECINOIDS Vol.1−2,M.B.Sporn et al ACADE
MIC PRESS 1984参照］ これら文献は、レチノイン酸（ビタミンＡ酸）及びそ
の関連化合物が腫瘍や皮膚科領域における治療に特徴的
な効果を示すことを報告している。また、ドイツ公開公
報28 54 354には、Ｐ−（（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プ
ロペニル）安息香酸が良性又は悪性の腫瘍の全身治療及
び局所治療並びに上記疾患の予防に使用できることが報
告されている。
それら化合物はまた、にきび、乾癬、その他の脂厚す
るか又は病理的に変化した角化を伴う皮膚病やアレルギ
ーや炎症性疾患の全身的又は局所的治療に適している。
更に特開昭61−22046,61−22047,61−76440には一般式
（Ｖ） （式中R1′,R2′,R3′,R4′，及びR5′は水素原子、低
・中級アルキル基を示し、又それらの隣接する２つのも
のは両者が一緒になって５−６員環のシクロアルキル基
を形成することができるが、全部のものが同時に水素原
子であってならず、R6′は水酸基、低級アルコキシ基、
−NR7′R8′基（式中R7′とR8′とは水素原子又は低級
アルキル基を示す。）を、そしてＸ′は、−CH＝CH−，
−NHCO−，−CONH−，−COCH＝CH−，−Ｎ＝Ｎ−を意味
する。）で示される安息香酸誘導体及びそれら関連化合
物が同様に、極めて強い生理活性を示すことが報告され
ており、また特開昭62−215581にも、その関連化合物が
報告されている。そしてこれら文献には、ヒト急性前骨
髄性白血病HL−60細胞を用いるそれら化合物の活性測定
法とそれら化合物の活性が記載されている。そうして、
R2′,R3′及びR4′としては特に中程度の大きさを有す
るものが有利で、殊にイソプロピル基、ブチル基及びそ
れらが一緒になって、５又は６員環状アルキル基である
ものが良く、R7′及びR8′としては水素原子、メチル基
が特に有効であり、R6′は水酸基及びメトキシ基が良い
ことも説明されている。
発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、上記公知の化合物の有する万一の副
作用を軽減し、治療領域を拡大する可能性を有する別の
化合物を開発し、こうして技術を豊富化することに有
る。
課題を解決するための手段 今、上記課題が、一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、水酸基又は低級アルカノイル基
を表わし、R2は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｘは基−CONH−，−COO−，−OCO−又は−COCH＝Ｃ（O
H）−を表わし、ｎは１又は２を表わす。）で示される
新規な安息香酸誘導体、又はその薬理学的に許容しうる
塩により達成されることが判った。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、R1で表わさ
れる低級アルカノイル基としては、たとえばアセチル、
プロピオニル、ブチリル基等が挙げられ、R2で表わされ
る低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は塩基と塩を形成する
ことができ、本発明は一般式（Ｉ）の薬理学的に許容し
うる塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム等
の金属塩、アンモニウム塩及びメチルアミン、エチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、アルギニン、リジンの様な有機塩基との
塩を含む。
本発明の一般式（Ｉ）で示される新規な安息香酸誘導
体は以下の方法によって製造される。すなわち、 （ａ）一般式（Ｉ）の基Ｘが−CONH−を示す化合物は、
次の一般式（II） （式中、R1及びｎは前述と同意義を表わす。）で示され
る安息香酸誘導体を常法によりその反応性誘導体（酸ハ
ライド、混合酸無水物等）に変換した後、Ｐ−アミノ安
息香酸又はそのエステル誘導体と塩基の存在下あるいは
非存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることにより製
造することができる。
本縮合反応において使用される塩基としては、たとえ
ばピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げら
れる。又、使用される不活性有機溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、エー
テル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジ
メチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等が
挙げられ、反応温度は０℃から使用される溶媒の還流温
度下において行われる。
（ｂ）一般式（Ｉ）の基Ｘが−COO−を示す化合物は、
前記一般式（II）で示される安息香酸誘導体を常法によ
りその反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物等）に
変換した後、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸又はそのエステル
誘導体と塩基の存在下あるいは非存在下、不活性有機溶
媒中で縮合させることにより製造することができる。
本縮合反応において使用される塩基、不活性有機溶
媒、及び反応温度は上記（ａ）の方法に準ずる。
（ｃ）一般式（Ｉ）の基Ｘが−OCO−を示す化合物は、
次の一般式（III） （式中、R1及びｎは前述と同意義を表わす。）で示され
るフェノール誘導体を、テレフタル酸又はそのエステル
誘導体の反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物等）
と塩基の存在下あるいは非存在下、不活性有機溶媒中で
縮合させることにより製造することができる。
本縮合反応において使用される塩基、不活性有機溶
媒、及び反応温度は上記（ａ）の方法に準ずる。
（ｄ）一般式（Ｉ）の基Ｘが−COCH＝Ｃ（OH）−でR1が
２位水酸基である化合物は、次の一般式（IV） （式中、R2及びｎは前述と同意義を表わす。）で示され
るテレフタル酸誘導体をアルカリ触媒の存在下、溶媒中
で転位（ベーカー・ベンカタラマン転位）させることに
より製造することができる。
本転位反応において使用されるアルカリ触媒として
は、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムアルコラート、水素化ナトリウム
等が挙げられ、又、使用される溶媒としては、反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン等が挙げられ、反応温度は０℃から使用される溶
媒の還流温度下において行われる。
以下の様にして得られた化合物は、さらに所望により
加水分解してもよい。本加水分解反応はアルカリ触媒、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムを用いて常法にて行われる。
尚、本発明の方法において出発原料となった前記一般
式（II）及び（III）で示される化合物は一部を除き新
規な化合物であり、その製造法は参考例に記載した。
以上の様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示され
る活性化合物の代表例としては、以下に列記する化合物
を挙げることが出来る。
４−（３−トリメチルシリルフェニルカルボキサミド）
安息香酸 ４−（３−トリメチルシリルフェニルカルボキサミド）
安息香酸メチル ４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボ
キサミド］安息香酸 ４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボ
キサミド］安息香酸メチル ４−（３−トリメチルシリルフェニルカルボキシ）安息
香酸メチル ４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボ
キシ］安息香酸メチル ４−（２−アセチル−４−トリメチルシリルフェノキシ
カルボニル）安息香酸メチル ４−（２−アセチル−５−トリメチルシリルフェノキシ
カルボニル）安息香酸メチル ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸 ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸メチル ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸 ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸メチル 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、癌細
胞、殊に白血病細胞の分化を形態的及び機能的に促進さ
せることができ、癌、白血病、Ｔ細胞悪性腫及び乾癬な
ど角化や炎症を伴う増殖性、免疫性の悪性皮膚病の治
療、リウマチなどの免疫性疾患の治療や臓器移植時の免
疫拒絶反応の抑制に有用である。
本発明の化合物はＴ細胞白血病、急性骨髄性白血病、
神経芽細胞腫、扁平上皮癌等の癌治療には、全身投与、
注射又は経口投与により、5mg/kg/日より弱い用量、殊
に0.001−1mg/kg/日の用量で使用され、また乾癬などの
皮膚疾患に対しては、単独または他の薬剤、例えば、ア
ントラリン、局所用コルチコステロイド、選択的UV治療
剤等と組み合わせて、局所的には0.1−10mg/g/日の軟膏
クリーム剤等として使用される。
以下に本発明を参考例及び実施例をもって説明する
が、本発明はこれらの特定の細部に限定されるものでは
ない。
参考例１ 3,5−ビス（トリメチルシリル）安息香酸 高度晒粉2.0g（14mmol），炭酸カリウム1.38g（10mmo
l），水酸化カリウム0.40g（7.12mmol）の水（40ml）懸
濁液を65℃で30分間撹拌し、濾過した。濾液を３′,5′
−ビス（トリメチルシリル）アセトフェノン0.53g（2mm
ol）中に加え、撹拌下7.5時間加熱還流した。放冷後、1
N亜硫酸水素ナトリウム水溶液3mlを加え、塩素を潰した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥した後、溶媒留去し、残査をシリカ
ゲルカラム（溶離剤:n−ヘキサン／酢酸エチル2:1〜1:
1）により精製し、白色粉末0.27gを得た（収率51％）。
m.p.300℃以上1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm: 0.32（18H,s）,7.88（1H,t:J＝1.1Hz）,8.24（2H,d:J＝
1.1Hz）MS:266（M+） 実施例１ ４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボ
キサミド］安息香酸 ａ）４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカ
ルボキサミド］安息香酸メチル 3,5−ビス（トリメチルシリル）安息香酸1.064g（4mmo
l）、炭酸カルシウム1.05g、ドライベンゼン104mlの混
合物に室温撹拌下、塩化チオニル0.64ml（8.8mmol）、
N,N−ジメチルホルムアミド0.34ml（4.4mmol）を加え
た。室温で３時間撹拌した後、炭酸カルシウムを濾別
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をドライテトラヒドロフ
ラン25mlに溶解し、トリエチルアミン1.23ml（8.8mmo
l）,P−アミノ安息香酸メチル665mg（4.4mmol）を加
え、室温で一夜撹拌した。0.5N塩酸で弱酸性とした後、
メチレンクロライドで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で洗い、芒硝で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラム（溶離剤:n−ヘキサン／酢酸エチル5:
1）で精製し、淡黄色結晶1.34gを得た（収率84％）。
m.p.191〜192℃ MSスペクトルm/z:399（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.31（18H,s）3.9
0（3H,s）,7.74（2H,d:J＝8.8Hz）,7.83（1H,t:J＝1.1H
z）,7.96（2H,d:J＝1.1Hz）,8.04（2H,d:J＝8.8Hz）,8.
14（1H,br−ｓ） ｂ）４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカ
ルボキサミド］安息香酸 ４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカル
ボキサミド］安息香酸メチル22mg（0.055mmol）をエタ
ノール6mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液3mlを加
え、室温で一夜撹拌した。0.5N−塩酸で弱酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、無
色プリズムの標記化合物を14mg得た（収率66％）。
m.p.276〜280℃（分解） MSスペクトルm/z:385（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.33（18H,s）,7.
78（2H,d:J＝8.8Hz）,7.84（1H,brs）,7.94（2H,d:J＝
0.9Hz）,8.14（2H,d:J＝8.8Hz） 実施例２ ４−［3,5−ビス（トリメチルシリル）フェニルカルボ
キシ］安息香酸メチル 3,5−ビス（トリメチルシリル）安息香酸665mg（2.5mmo
l）、炭酸カルシウム670mg、ドライベンゼン62.5mlの混
合物に室温撹拌下、塩化チオニル0.40ml（5.5mmol）、
N,N−ジメチルホルムアミド0.21ml（2.75mmol）を加え
た。室温で３時間撹拌した後、炭酸カルシウムを濾別
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をドライテトラヒドロフ
ラン（THF）17.5mlに溶かし、トリエチルアミン0.77ml
（5.5mmol）,P−ヒドロキシ安息香酸メチル418mg（2.75
mmol）を加え、室温で１日撹拌した。0.5N塩酸で弱酸性
とした後、メチレンクロライドで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤:n−ヘキサン／
酢酸エチル10:1）で精製し、白色結晶0.93gを得た（収
率93％）。これを、水性メタノールより再結晶して無色
針状晶の標記化合物0.79gを得た（収率79％）。
m.p.81〜82℃ MSスペクトルm/Z:400（M+）,385（M+−15）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.33（18H,s）,3.
93（3H,s）,7.30（2H,d:J＝8.8Hz）,7.91（1H,t:J＝0.9
Hz）,8.13（2H,d:J＝8.8Hz）,8.30（1H,d:J＝0.9Hz） 参考例２ ２′−ヒドロキシ−５′−トリメチルシリルアセトフェ
ノン ａ）２−（５−ブロモ−２−トリメチルシリロキシフェ
ニル）−２−メチル−1,3−ジオキソレン ２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メ
チル−1,3−ジオキソレン3.11g（12mmol）をTHF24mlに
溶解し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン1.84ml（13.2mm
ol）、続いてトリメチルシリルクロライド1.68ml（13.2
mmol）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、濾過し、
濾液を減圧濃縮して、粗成績体4.0gを得た。
ｂ）２′−ヒドロキシ−５′−トリメチルシリルアセト
フェノン マグネシウム321mg（13.2mmol）、ヨウ化メチル0.07m
l、ドライTHF1.32mlの混合物を還流するまで加熱し、冷
却後、ドライTHF3.96mlで希釈した。この混合物に還流
下、上記で得られた２−（５−ブロモ−２−トリメチル
シリロキシフェニル）−２−メチル−1,3−ジオキソレ
ン40gのドライTHF（9.6ml）溶液を滴下し、さらに２時
間加熱還流した。冷却後、トリメチルシリルクロライド
1.68ml（13.2mmol）を加え、再び３時間加熱した。放冷
後、反応液に水を加え、エーテル抽出を行なった。抽出
液を水、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥した後、減圧濃
縮した。残渣にアセトン72mg、水10.8mg（600mmol）、P
PTS0.46g（1.8mmol）を加え、３時間加熱還流した。放
冷後、減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶
離剤:n−ヘキサン／酢酸エチル20:1）により精製し淡黄
色液体1.66gを得た（収率67％）。
MSスペクトルm/z:208（M+）,193（M+−15）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.28（9H,s）,2.6
5（3H,S）,6.96（1H,d:J＝7.9Hz）,7.59（1H,dd:J＝9,
1.8Hz）,7.84（1H,d:J＝1.8Hz）,12.31（1H,s） 実施例３ ４−［２−アセチル−４−トリメチルシリルフェノキシ
カルボニル）安息香酸メチル ２′−ヒドロキシ−５′−トリメチルシリルアセトフェ
ノン832mg（4mmol）をTHF20mlに溶解し、氷冷撹拌下、
トリエチルアミン0.61ml（4.4mmol）、続いてテレフタ
ル酸モノメチルエステルクロライド874mg（4.4mmol）を
加えた。室温で１日間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥し
た。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤:n−
ヘキサン／酢酸エチル5:1）により精製し、白色結晶1.2
5gを得た（収率85％）。
m.p.88.5〜90.5℃ MSスペクトルm/z:370（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.32（9H,s）,2.5
5（3H,s）,3.97（3H,s）,7.22（1H,d:J＝7.7Hz）,7.73
（1H,dd:J＝7.7,1.5Hz）,7.97（1H,d:J＝1.5Hz）,8.16
（2H,d:J＝8.8Hz）,8.29（2H,d:J＝8.8Hz） 実施例４ ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸 ａ）４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５
−トリメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロ
ペニル］安息香酸メチル ４−（２−アセチル−４−トリメチルシリルフェノキシ
カルボニル）安息香酸メチル740mg（2mmol）をピリジン
14mlに室温撹拌下、粉砕した水酸化カリウム280mg（5mm
ol）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応液を冷たい
20％−酢酸水溶液（55ml）中に注いだ。酢酸エチルで抽
出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥した。
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤:n−ヘキ
サン／酢酸エチル5:1）で精製し、黄色結晶200mgを得た
（収率27％）。
m.p.129.5〜131℃ MSスペクトルm/z:370（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm: 0.31（9H,s）,3.96（3H,s）,6.88（1H,s）,7.00（1H,d:
J＝7.9Hz）,7.61（1H,dd:J＝7.9,1.3Hz）,7.85（1H,d:J
＝1.3Hz）,7.97（2H,d:J＝8.8Hz）,8.17（2H,d:J＝8.8H
z）,12.04（1H,s）,15.44（1H,s） ｂ）４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５
−トリメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロ
ペニル］安息香酸 ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸メチル148mg（0.4mmol）をエタノール20ml
に溶解し、室温撹拌下、2N水酸ナトリウム水溶液2mlを
加えた。室温で１日間撹拌した後、10％塩酸を加え、PH
4とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残
渣をメタノールより再結晶し、黄色針状晶の標記化合物
を72mg得た（収率51％）。
m.p.207〜209℃ MSスペクトルm/z:356（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.26（9H,s）,6.8
4〜8.30（8H,m） 参考例３ ２′−ヒドロキシ−４′−トリメチルシリルアセトフェ
ノン ａ）２−（４−ブロモ−２−トリメチルシリロキシフェ
ニル）−２−メチル−1,3−ジオキソレン ２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メ
チル−1,3−ジオキソレン3.11g（12mmol）をTHF24mlに
溶解し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン1.84ml（13.2mm
ol）、続いてトリメチルシリルクロライド1.68ml（13.2
mmol）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、濾過し、
濾液を減圧濃縮して、粗成績体4.0gを得た。
ｂ）２′−ヒドロキシ−４′−トリメチルシリルアセト
フェノン マグネシウム321mg（13.2mmol）、ヨウ化メチル0.07m
l、ドライTHF1.32mlの混合物を還流するまで加熱し、冷
却後、ドライTHF3.96mlで希釈した。この混合物に還流
下、上記で得られた２−（４−ブロモ−２−トリメチル
シリロキシフェニル）−２−メチル−1,3−ジオキソレ
ン4.0gのドライTHF（9.6ml）溶液を滴下し、さらに２時
間加熱還流した。冷却後、トリメチルシリルクロライド
1.68ml（13.2mmol）を加え、再び２時間加熱した。冷却
後、反応液に水を加え、エーテル抽出を行なった。抽出
液を水、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥した後、減圧濃
縮した。残渣にアセトン72ml、水10.8ml（600mmol）、P
PTS0.46g（1.8mmol）を加え４時間加燃還流した。放冷
後10％炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧濃縮した。残
渣をエーテルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥した。減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤:n−ヘキサン酢
酸エチル15:1）で精製し、淡黄色液体1.08gを得た（収
率43％）。
MSスペクトルm/z:208（M+）,193（M+−15）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm: 0.27（9H,s）,2.63（3H,s）,7.03（1H,dd:J＝7.9Hz）,
7.14（1H,d:J＝1.3Hz）,7.69（1H,d:J＝7.9Hz）,12.15
（1H,s） 実施例５ ４−（２−アセチル−５−トリメチルシリルフェノキシ
カルボニル）安息香酸メチル ２′−ヒドロキシ−４′−トリメチルシリルアセトフェ
ノン832mg（4mmol）をTHF20mlに溶解し、氷冷撹拌下、
トリエチルアミン0.61ml（4.4mmol）、続いてテレフタ
ル酸モノメチルエステルクロライド874mg（4.4mmol）を
加えた。室温で１日間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥し
た。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤:n−
ヘキサン／酢酸エチル5:1）により精製し、淡黄色粘稠
液体1.40gを得た（収率95％）。
MSスペクトルm/z:370（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm:0.31（9H,s）,2.5
4（3H,s）,3.98（3H,s）,7.34（1H,d:J＝1.1Hz）,7.51
（1H,dd:J＝7.5,1.1Hz）,7.84（1H,d:J＝7.5Hz）,8.16
（2H,d:J＝9.0Hz）,8.30（2H,d:J＝9.0Hz） 実施例６ ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸 ａ）４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４
−トリメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロ
ペニル］安息香酸メチル ４−（２−アセチル−５−トリメチルシリルフェノキシ
カルボニル）安息香酸メチル740mg（2mmol）をピリジン
14mlに溶解し、氷冷撹拌下、粉砕した水酸化カリウム28
0mg（5mmol）を加えた。氷冷下1.5時間撹拌した後、反
応液を冷たい20％−酢酸水溶液（55ml）中に注いだ。酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝
で乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶
離剤:n−ヘキサン／酢酸エチル5:1）で精製し、黄色結
晶510mgを得た（収率69％）。
m.p.152〜154℃ MSスペクトルm/z:370（M+）1 H−NMRスペクトル δ（CDCl3）ppm: 0.29（9H,s）,3.96（3H,s）,6.89（1H,s）,7.06（1H,d
d:J＝7.9,0.9Hz）,7.17（1H,d:J＝0.9Hz）,7.73（1H,d:
J＝7.9Hz）,7.97（2H,d:J＝8.8Hz）,8.15（2H,d:J＝8.8
Hz）,11.91（1H,s）,15.41（1H,s） ｂ）４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４
−トリメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロ
ペニル］安息香酸 ４−［１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−ト
リメチルシリルフェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル］安息香酸370mg（1mmol）をエタノール60mlに溶解
し、室温撹拌下、2N水酸ナトリウム水溶液5mlを加え
た。室温で１夜撹拌した後、10％塩酸を加え、PH8とす
る。減圧濃縮し残渣に水を加え、10％塩酸でpH4とす
る。析出結晶を濾取し、N,N−ジメチルホルムアミド、
エタノールより再結晶し、黄色板状晶の標記化合物を17
5mg得た（収率49％）。
m.p.288〜291℃（分解） MSスペクトルm/z:356（M+）1 H−NMRスペクトル δ（DMSO−d6）ppm:0.27（9H,s）,
7.00〜8.24（8H,m）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 7/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ） （式中、R2は水素原子又は低級アルキル基を表わす。）
    で示される安息香酸誘導体又はその薬理学的に許容しう
    る塩。
  2. 【請求項２】該安息香酸誘導体が４−［3,5−ビス（ト
    リメチルシリル）フェニルカルボキサミド］安息香酸で
    ある、請求項１に記載の安息香酸誘導体又はその薬理学
    的に許容しうる塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010032436A1 (ja) 2008-09-16 2010-03-25 大鵬薬品工業株式会社 ４－［［３，５－ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸を含有する抗腫瘍剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3208437B2 (ja) * 1995-04-10 2001-09-10 大鵬薬品工業株式会社 癌転移抑制剤
US20050202055A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Koichi Shudo, Tokyo, Japan Anti-wrinkle agent
US20100063162A1 (en) 2005-10-24 2010-03-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting efficacy of rar-alpha agonist
TW200922554A (en) 2007-10-11 2009-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Bis(trimethylsilyl)phenyl compound or salt thereof, and use thereof
WO2009057199A1 (ja) * 2007-10-31 2009-05-07 Research Foundation Itsuu Laboratory レチノイドプロドラッグ化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2752630B2 (ja) * 1988-03-29 1998-05-18 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
日本薬学会第１０８年会 （１９８８年４月４日〜４月６日） 講演要旨集 社団法人日本薬学会発行、昭和６３年３月１０日 第６９３頁 （演題番号６Ｅ１１１−３）

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032436A1 (ja) 2008-09-16 2010-03-25 大鵬薬品工業株式会社 ４－［［３，５－ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸を含有する抗腫瘍剤

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