JP2003521513A

JP2003521513A - 抗癌剤としてのアダマンチル誘導体

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Publication number: JP2003521513A
Application number: JP2001556254A
Authority: JP
Inventors: マグナス・プファール; シャン−ピン・ル; ダリル・ライドアウト; ホンギュ・ツァン
Original assignee: ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2003-07-15
Also published as: EP1272176A4; AU2001236678A1; US20030073745A1; EP1272176A1; US6462064B1; US6825226B2; WO2001056563A9; WO2001056563A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、特定のアダマンチルまたはアダマンチル基誘導体を含有するレチノイド関連化合物が癌細胞のアポトーシスを誘発し、それゆえ進行した癌を含む癌の治療にそれを用いることができるという発見に関し、さらに、新規なアダマンチルまたはアダマンチル基誘導体を含有するレチノイド化合物に関し、癌、角化障害、皮膚疾患の治療および／または予防、および他の治療にそれらを用いることに関する。そのようなアダマンチル化合物、例えば6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、2-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-5-ベンズイミダゾールカルボン酸、および6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナフトエ酸を、高度および低度形成異常を含む子宮頚部形成異常など、子宮頚部癌および前癌の治療または予防に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、特定のアダマンチルまたはアダマンチル基誘導体を含有するレチノ
イド関連化合物が癌細胞のアポトーシスを誘発し、それゆえ進行した癌および前
癌を含む癌の治療または予防にそれを用いることができるという発見に関する。
さらに本発明は、新規なアダマンチルまたはアダマンチル基誘導体を含有するレ
チノイド関連化合物に関し、癌、角化障害、皮膚疾患の治療および／または予防
、および他の治療にそれらを用いることに関する。本化合物の好ましい適用例は
、子宮頚部癌および前癌の治療または予防である。

【０００２】

【従来の技術】

固形腫瘍は世界的に、癌に起因する死亡の主要な原因である。癌を治療す
る従来の方法には、外科手術治療、化学療法剤の投与、ならびに最近では、放射
性核種など治療部分にコンジュゲートすることのできる抗体または抗体フラグメ
ントの投与を典型的に含む免疫に基づく治療が含まれる。しかしながら、今日ま
でのところ、そのような治療の成功は限定されている。

【０００３】外科手術治療は一般的に、その癌が早期に発見された場合、すなわち癌が主要
器官に浸潤し、手術が実施不可能になる前に発見された場合にしか成功しない。
現在利用できる化学療法もまた、ほとんどの細胞型に対して非選択的に殺生性お
よび／または毒性であるため、その有用性が限定されている。さらに、多くの腫
瘍細胞は最終的にその化学療法剤に対して耐性になり、したがって固形腫瘍、お
よび他の腫瘍の治療が実施できなくなる。たとえば、シスプラチンで治療された
人には多くの場合、シスプラチン耐性の腫瘍が発現する。免疫に基づく治療も、
所望の部位、たとえば固形腫瘍を抗体の標的とするのが困難であることや、現在
のところ治療効果のあるほとんどの抗体がマウス由来であるという事実に起因す
る投与された抗体に対する宿主の免疫反応を含む数多くの問題を抱えている。

【０００４】癌を予防するためにレチノイドを用いることも報告されている。大部分の通常
の化学療法剤とは異なり、レチノイドは特定のシグナル伝達経路を経て機能し、
細胞核内の定められたレセプタを活性化する。これらのレセプタ、RARおよびRXR
は、特定のDNA配列、レチノイン酸応答エレメント、すなわちRAREと結合する。
加えてレチノイドは、他の転写因子、特に活性化タンパク質-1（AP-1）と相互に
作用する。

【０００５】ある種の合成レチノイドの選択的作用は、これらの分子が特定のDNA配列およ
び／またはタンパク質においてRARおよび／またはRXRのサブクラスを選択的に活
性化する能力に基づくと考えられている。この特異性ゆえに、すべてのレチノイ
ドが同一の活性を有するわけではない。実際、最適な治療活性を有するレチノイ
ドの同定を目的として、何千もの異なるレチノイドが合成されている。

【０００６】今日までに、たいていのレチノイドが、腫瘍の進行、またはある種の癌の細胞
増殖を抑制することが見出されているが、それらは癌細胞を直接除去することは
ない。したがって、レチノイドは主として、癌を予防するためのものであって、
直接治療するためのものではないと考えられている。

【０００７】レチノイドまたはレチノイド関連化合物のある特定の類は、アダマンチルレチ
ノイド誘導体を含む。これらの化合物は、アダマンチル基またはアダマンチル基
誘導体を含有する芳香族複素環式レチノイドである。

【０００８】レチノイン酸（全トランス、9-シス、13-シス）などの通常のレチノイド、な
らびにそれらの合成類似体、および誘導体とは異なり、アダマンチルレチノイド
誘導体は、in vitroとin vivoの両方で、特定の腫瘍細胞に対して高い活性を示
す。

【０００９】レチノイドはさらに、角化障害、および他の皮膚疾患の治療における既知の有
用性も包含している。たとえば、レチノイン酸、ビタミンＤ、またはそれらの類
似体を、様々な皮膚疾患の局所治療、および化粧品分野において用いることはよ
く知られている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】

しかしながら、多数のレチノイドが報告されているにもかかわらず、高い特性
、特に高い治療活性を有するレチノイドまたはレチノイド関連化合物の同定は、
当技術分野において強く求められている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】

本発明の一目的は、高い特性、特に抗癌活性を有する特定のレチノイドまたは
レチノイド関連化合物を同定することである。

【００１２】本発明のより具体的な目的は、好ましくは癌細胞のアポトーシスを誘発する能
力によって特徴づけられる抗癌活性を有する、特定の類のアダマンチルまたはア
ダマンチル誘導体を含有するレチノイド関連化合物を同定することである。

【００１３】本発明のさらに具体的な目的は、癌を治療するために、下記の式のアダマンチ
ルレチノイド関連化合物を用いることであって、化合物は、

【００１４】

【化９】

【００１５】であり、ただし、このような化合物はRAR-γレセプタ特異的アゴニストリガンド
（下記に定義）ではなく、式中、Ｗは、独立して-CH₂-、-O-、-S-、-SO-、または-SO₂-であり、Ｘは、以下の式（ｉ）〜（iii）の中から選択された基であり、

【００１６】

【化10】

【００１７】式中、Ｙは、-CO-V-、-CH=CH-、-CH₃C=CH-、-CH=CCH₃-、または

【００１８】

【化11】

【００１９】 -CHOH-CH₂-O-、または

【００２０】

【化12】

【００２１】の基であり、Ｖは、酸素原子（-O-）、アザ基（-NH-）、-CH=CH-、または-C≡C-基であり、Ｚは-CH-基であり、Z'は酸素原子であるか、またはＺは窒素原子（Ｎ）であり、Z'はアザ基（-NH-）であり、 R₁は、水素原子、ハロゲン、または低級アルキル基であり、 R'₁は、水素原子、ハロゲン、または低級アルキル基であり、 R₂は、ヒドロキシル基、ハロゲン、１つまたは複数のヒドロキシルまたはアシル
基で任意に置換されたアルキル基、１つまたは複数のヒドロキシル、アルコキシ
ル、またはアミノカルボニル基で任意に置換され、かつ／または１つまたは複数
の酸素原子によって任意に中断されたアルコキシル基、アシル基、アミノカルボ
ニル基、またはハロゲンであり、 R₃は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、またはアルコキシル
基であり、 R₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-基を形成することができ、 R₄は、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲンであり、 R₅は、-CO-R₁₀基、１つまたは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたアルキ
ル基、またはハロゲンであり、 R₆は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、またはヒドロキシル基であり
、 R₇は、水素原子、またはハロゲンであり、 R₈は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり、 R₉は、水素原子、ヒドロキシル基、またはハロゲン原子であり、 R₁₀は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、式-Nr'r''の基であって、式中、r'およ
びr''は、水素原子、任意に置換されたアミノアルキル基、モノまたはポリヒド
ロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基、あるいはアミノ酸または糖残
基を表すかまたは合わせて複素環を形成する基である化合物、または一般式（III）を有する化合物であって、

【００２２】

【化13】

【００２３】式中、R'₁、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、およびＷは、式（Ｉ）の化合物に関して
定義したとおりである化合物、または一般式

【００２４】

【化14】

【００２５】を有する化合物であって、式中、R'₁、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびＷは、式（Ｉ）の化合物に関し
て上に定義したとおりである化合物である。式IVを有する化合物の場合、R₆は、
好ましくは水素ではない。

【００２６】本発明のさらなる目的は、所望の薬理および／または化粧品特性を有するレチ
ノイド含有の新規な類のアダマンチルおよびアダマンチル誘導体を提供すること
である。

【００２７】本発明のより具体的な目的は、以下に記載の式を有し、所望の薬理および／ま
たは化粧品特性を有する、新規な類のアダマンチルおよびアダマンチル誘導体含
有レチノイドであって、

【００２８】

【化15】

【００２９】式中、Ｗは、独立して-CH₂-、-O-、-S-、-SO-、または-SO₂-であり、Ｘは、以下の式（ｉ）〜（iii）の中から選択された基であり、

【００３０】

【化16】

【００３１】式中、Ｙは、-CO-V-、-CH=CH-、-CH₃=CH-、-CH=CCH₃-、または

【００３２】

【化17】

【００３３】 -CHOH-CH₂-O-、または

【００３４】

【化18】

【００３５】の基であり、Ｖは、酸素原子（-O-）、アザ基（-NH-）、-CH=CH-、または-C≡C-基であり、Ｚは-CH-基であり、Z'は酸素原子であるか、またはＺは窒素原子（Ｎ）であり、Z'はアザ基（-NH-）であり、 R₁は、水素原子、ハロゲン、または低級アルキル基であり、 R'₁は、水素原子、ハロゲン、または低級アルキル基であり、 R₂は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、１つまたは複数のヒドロキシルまたはア
シル基で任意に置換されたアルキル基、１つまたは複数のヒドロキシル、アルコ
キシル、またはアミノカルボニル基で任意に置換され、かつ／または１つまたは
複数の酸素原子によって任意に中断されたアルコキシル基、アシル基、アミノカ
ルボニル基、またはハロゲンであり、 R₃は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、またはアルコキシル
基であり、 R₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-基を形成することができ、 R₄は、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲンであり、 R₅は、-CO-R₁₀基、１つまたは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたアルキ
ル基、またはハロゲンであり、 R₆は、水素原子、ハロゲン原子、または、アルコキシル基、またはヒドロキシル
基であり、 R₇は、水素原子、またはハロゲンであり、 R₈は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり、 R₉は、水素原子、ヒドロキシル基、またはハロゲン原子であり、 R₁₀は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、式-Nr'r''の基であって、式中、r'およ
びr''は、水素原子、任意に置換されたアミノアルキル基、モノまたはポリヒド
ロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基、あるいはアミノ酸または糖残
基を表すか、合わせて複素環を形成する基であるレチノイド、薬剤として許容されるそれらの塩、それらの光学異性体および／または幾何異
性体であり、ただし、R₂、R₃、およびR₄の少なくとも２つは、水素であることはできず、さ
らにただし、R₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-を形成することはできず、あるいは、一般式（Ｉ）の化合物であって、

【００３６】

【化19】

【００３７】式中、Ｖ、Ｗ、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、Ｘ、Ｙ、Z'
、Ｚは、上に定義したとおりであり、ただし、Ｗの少なくとも１つは、-O-、-S-
、-SO-、または-SO₂-であり、かつ／またはR₁およびR₁'の少なくとも１つは、ハ
ロゲン、または低級アルキル基であり、より好ましくは、Ｗの少なくとも１つは
-O-であり、かつ／またはR₁は低級アルキル基であり、かつ／またはR₁'は低級ア
ルキル基である化合物、あるいは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｖ、Ｗ、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、Ｙ、Ｚ、お
よびZ'は、上に定義したとおりであり、ただし、R₅は-CO-R₁₀であり、R₁₀は式-N
r'r''の基であって、式中、r'およびr''の１つは水素であり、他方は任意選択で
置換されたアミノアルキル基であり、あるいはr'およびr''は合わせて複素環、
好ましくはピペラジノ、またはその同族体を形成し、好ましくは、Ｘは式（ii）
を含み、かつ／またはR₈は、好ましくは水素であり、かつ／またはR₉は、好まし
くは水素である化合物、あるいは、式（III）の化合物であって、

【００３８】

【化20】

【００３９】式中、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、およびＷは、式（Ｉ）の化合物に関し
て定義したとおりの化合物である、新規な類のアダマンチルおよびアダマンチル
誘導体含有レチノイドを提供することである。

【００４０】本発明の他の目的は、そのような新規なレチノイド化合物を含有する治療組成
物および／または化粧品組成物を提供することである。

【００４１】本発明のさらなる目的は、本発明による新規なアダマンチルまたはアダマンチ
ル誘導体化合物を投与することを含む、治療／予防／化粧方法を提供することで
ある。そのような方法には、レチノイド化合物の既知の使用法、特に分化および
／または増殖に伴う角質溶解性関連障害、ならびに他の皮膚関連障害を治療／予
防するための使用法が含まれることになる。

【００４２】

【発明の実施の形態】

その目的のために、本発明者等は非常に驚いたことに、特定のアダマンチルレ
チノイド誘導体が癌細胞のアポトーシスを誘発することを見出した。ほとんどの
通常の化学療法剤とは異なり、レチノイド、およびほとんどの既知のアダマンチ
ルレチノイドは特定のシグナル伝達経路を経て機能し、細胞核内の定められたレ
セプタを活性化するので、これは非常に意外なことである。それに反して、以下
に開示する特定のアダマンチルレチノイド誘導体は癌細胞のアポトーシスを誘発
し、それゆえ癌細胞を根絶するためにそれらを用いることが可能であることが意
外にも見出された。したがって、これらのレチノイドは、進行した癌を含む癌を
直接治療するために用いることができる。特にこれらのレチノイドは、非常に早
期および進行した病期両方の、子宮頚部形成異常および癌を治療または予防する
ために用いることができる。

【００４３】より詳細には、本発明はアポトーシスを誘発するために、下記の式（Ｉ）を有
するアダマンチルレチノイド誘導体を用いることに関し、

【００４４】

【化21】

【００４５】式中、Ｗは、独立して-CH₂-、-O-、-S-、-SO-、または-SO₂-であり、Ｘは、以下の式（ｉ）〜（iii）の中から選択された基であり、

【００４６】

【化22】

【００４７】式中、Ｙは、-CO-V-、-CH=CH-、-CH₃=CH-、-CH=CCH₃-、または

【００４８】

【化23】

【００４９】 -CHOH-CH₂-O-、または

【００５０】

【化24】

【００５１】の基であり、Ｖは、酸素原子（-O-）、アザ基（-NH-）、-CH=CH-、または-C≡C-基であり、Ｚは-CH-基であり、Z'は酸素原子であるか、またはＺは窒素原子（Ｎ）であり、Z'はアザ基（-NH-）であり、 R₁は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり、 R'₁は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり、 R₂は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、１つまたは複数のヒドロキシルまたはア
シル基で任意に置換されたアルキル基、１つまたは複数のヒドロキシル、アルコ
キシル、またはアミノカルボニル基で任意に置換され、かつ／または１つまたは
複数の酸素原子によって任意に中断されたアルコキシル基、アシル基、アミノカ
ルボニル基、またはハロゲンであり、 R₃は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、またはアルコキ
シル基であり、 R₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-基を形成することができ、 R₄は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシル基であり、 R₅は、-CO-R₁₀基、１つまたは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたアルキ
ル基であり、 R₆は、水素原子、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、アルコキシル基、またはヒ
ドロキシル基であり、 R₇は、水素原子、またはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子であり、 R₈は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり、 R₉は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシル基であり、 R₁₀は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、式-Nr'r''の基であって、式中、r'およ
びr''は、水素原子、任意に置換されたアミノアルキル基、モノまたはポリヒド
ロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基、あるいはアミノ酸または糖残
基を表すか、または合わせて複素環を形成する基であるアダマンチルレチノイド
誘導体あるいは薬剤として許容される塩、またはその幾何異性体および／または
光学異性体を含み、ただし、このような化合物はRAR-γレセプタ特異的アンダゴ
ニストリガンドを含まない。

【００５２】本出願においてRAR-γレセプタ特異的アゴニストリガンドは、RAR-γ型のレセ
プタに対するこれらのリガンドの解離定数よりも、RAR-α型のリガンドに関して
少なくとも10倍大きい解離定数を有するリガンドを意図し、そのようなリガンド
はさらにF9細胞の分化を誘発する。

【００５３】オールトランスレチノイン酸、およびある種のその類似体は、RARレセプタの
アゴニストの存在下で培養された胚奇形癌F9細胞の分化を誘発可能であることが
知られている。さらに、プラスミノゲン活性化因子の分泌は、この分化に伴うこ
とが知られており、これらの細胞のレチノイドに対する生物応答の指標である（
Skin Pharmacol.、3:256〜267（1994）を参照）。

【００５４】これらの解離定数を測定する方法は、当技術分野において知られている。たと
えば、適切な方法は、参照により本明細書の一部とする以下の文献に開示されて
いる。「Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptors
Subtypes」、Retinoids,Progress in Research and Clinical Applications、第
19章（261〜267頁）、Marcel Dekker Inc.、Maria A. Livrea、Lester Packer編
、「Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity」
、Pharmacol. Skin、Basal、Karger、1993、Vol.5: 117〜127、「Selective Syn
thetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors」、Skin Pharmac
ol.、Vol.5: 57〜65（1992）、「Identification of Synthetic Retinoids with
Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ」、Biochemical
and Biophysical Research Communications、Vol.186、No.2、1992年７月、977
〜983頁、「Selective High Affinity RAR-αor RAR-βRetinoic Acid Receptor
Ligands」、Molecular Pharmacology、Vol.40: 556〜562. さらに、RAR-γアゴ
ニストリガンドを同定する方法を開示しているWO97/13505も参照されたい。

【００５５】より好ましくは、式（Ｉ）のアポトーシスを誘発する誘導体は、式（II）を有
し、

【００５６】

【化25】

【００５７】式中、Ｗ、Ｘ、R₁、R₁'、R₂、R₃、およびR₄は上に定義されており、そのような
化合物には、RAR-γレセプタ特異的アゴニストリガンドは含まれない。

【００５８】１つの好ましい実施形態において、Ｗ基の少なくとも２つは-CH₂-である。さ
らにより好ましくは、Ｗ基のすべてが-CH₂-である。

【００５９】他の好ましい実施形態において、R₁およびR₁'の少なくとも１つは水素原子で
ある。さらにより好ましくは、R₁およびR₁'は共に水素原子である。

【００６０】本発明によれば、低級アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する基、特に
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、およびヘキシル
基を指す。

【００６１】アルキル基は、１から20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基、特にメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ヘキシル、2-エチル
ヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル、およびオクタデシル基を指す。

【００６２】アシル基は、アセチル、またはベンゾイルなど、CO基を含有し、１から20個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を指す。

【００６３】アルコキシ基は、アルコキシ基を含有し、１から20個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖基を指す。

【００６４】糖残基は、特にグルコース、ガラクトース、またはマンノース、あるいはグル
クロン酸から誘導された残基を指す。

【００６５】モノヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する基、特にヒドロ
キシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピ
ル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、または6-ヒドロキシヘキシル
基を指す。

【００６６】ポリヒドロキシアルキル基は、３から６個の炭素原子、および２から５個のヒ
ドロキシル基を有する基、特に2,3ジヒドロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキ
シブチル、または2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基、あるいはペンタエリト
リトール基を指す。

【００６７】アリール基とは、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロ官
能基で任意に置換されたフェニル基を指す。

【００６８】任意に置換されたアミノアルキル基は、アミノ残基によって置換されたアルキ
ル基を指し、そのアミノ残基も少なくとも１つのアルキル基で置換されていても
よく、アミノエチル、メチルアミノエチル、またはジメチルアミノエチル基など
である。

【００６９】アミノ酸残基とは、リシン、グリシン、またはアスパラギン酸など、任意のア
ミノ酸から誘導された残基を指す。

【００７０】複素環は、C₁〜C₆アルキル基、または上に定義したモノ-またはポリヒドロキ
シアルキルで４位が任意に置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、
ピペラジン、またはその同族体を好ましくは指す。

【００７１】上記の一般式を有するいくつかの化合物、およびそれらの調製は、以下の特許
および特許出願に開示されており、それらの全体を参照により本明細書の一部と
する。米国特許第4740519号、米国特許第4920140号、米国特許第5059621号、米
国特許第5260295号、米国特許第5428052号、米国特許第4717720号、米国特許第4
940696号、米国特許第5183889号、米国特許第5212303号、米国特許Re34440号、
米国特許第4927928号、米国特許第5200550号、米国特許第5332856号、米国特許
第5468897号、米国特許第5547983号、1992、米国特許第5476860号、米国特許第5
015758号、米国特許第5183889号、フランス特許第9105394号、1995年12月１日出
願のフランス特許出願第9514260号、および1995年12月１日出願のフランス特許
出願第9514261号。

【００７２】さらに本発明は、アポトーシスを誘発し、かつ／または他の所望の薬理特性を
さらに包含する、下記の一般式を有する特定の新規な類のアダマンチルレチノイ
ド誘導体、あるいは薬剤として許容されるそれらの塩、あるいはそれらの光学異
性体および／または幾何異性体を提供し、

【００７３】

【化26】

【００７４】式中、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、Ｘ、およびＷは、上に定義したとおりであり、た
だし、R₂、R₃、およびR₄の少なくとも２つは水素以外であり、さらにただし、R₂ およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-を形成することはできず、あるいは、下記の一
般式Ｉの化合物であって、

【００７５】

【化27】

【００７６】式中、Ｗ、Ｘ、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、Ｙ、Ｖは、上
に定義したとおりであり、ただし、Ｗの少なくとも１つは、-O-、-S-、-SO-、ま
たは-SO₂-であり、かつ／またはR₁およびR₁'の少なくとも１つは、ハロゲン、ま
たは低級アルキル基であり、好ましくは、Ｗの少なくとも１つは-O-であり、か
つ／またはR₁は低級アルキル基であり、かつ／またはR₁'は低級アルキル基であ
り、かつ／または同様に好ましくは、Ｘは式（ii）を含み、かつ／またはR₈は好
ましくは水素であり、かつ／またはR₉は水素であり、かつ／またはR₅は-CO-R₁₀
であり、あるいは、下記の一般式（Ｉ）の化合物であって、

【００７７】

【化28】

【００７８】式中、Ｗ、Ｘ、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、Ｙ、Ｖは、上
に定義したとおりであり、ただし、R₅は-CO-R₁₀であり、R₁₀は式-Nr'r''の基で
あって、式中、r'およびr''の少なくとも１つは水素であり、他方は任意で置換
されたアミノアルキル基であり、あるいはr'およびr''は合わせて複素環、好ま
しくはピペラジノ、またはその同族体を形成し、好ましくは、Ｘは式（ii）を含
み、かつ／またはより好ましくは、R₈は水素であり、かつ／またはR₉は水素であ
る。さらに、好ましくは式（Ｉ）の化合物であって、式中、R₂は、アルコキシ基
、またはヒドロキシル基であり、かつ／またはR₃は水素であり、かつ／またはR₄ は水素であり、かつ／またはR₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-を形成し、あるいは、式（III）の化合物であって、

【００７９】

【化29】

【００８０】式中、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、およびＷは、上に定義したとおりである
。式（Ｉ）の化合物のより特定のサブクラスは、下記の式（II）の化合物を含み
、

【００８１】

【化30】

【００８２】式中、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、Ｘ、およびＷは、上に定義したとおりであり、R₂
、R₃、およびR₄の少なくとも２つは水素ではなく、R₂およびR₃は、合わせて-O-C
H₂-O-を形成することはできず、あるいは式（II）の化合物であって、式中、R₅
は-C-O-R₁₀であり、R₁₀は式-Nr'r''の基であって、式中、r'およびr''の１つは
水素であり、他方は任意で置換されたアミノアルキル基であり、あるいはr'およ
びr''は合わせて複素環、好ましくはピペラジノ、またはその同族体を形成し、
好ましくは、R₈は水素であり、かつ／またはR₉は水素であり、あるいは式（II）
の化合物であって、式中、Ｗの少なくとも１つは、-O-、-S-、-SO-、または-SO₂ -であり、かつ／またはR₁およびR₁'の少なくとも１つは、ハロゲン、または低級
アルキル基であり、Ｘは、好ましくは式（ii）を有し、より好ましくは、R₈は水
素であり、かつ／またはR₉は、好ましくは水素であり、かつ／またはR₅は-CO-R₁ ₀ である。

【００８３】さらに、好ましくは式（II）の化合物であり、式中、R₂は、アルコキシ基、ま
たはヒドロキシル基であり、かつ／またはR₃は水素であり、かつ／またはR₄は水
素であり、かつ／またはR₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-を形成する。

【００８４】式（II）の新規なレチノイド関連化合物のさらに特定のサブクラスは、下記の
一般式を有するアダマンチルレチノイド関連化合物を含む。

【００８５】

【化31】

【００８６】式中、R₁'、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、およびＷは、上に定義した
とおりであり、ただし、R₂、R₃、およびR₄の少なくとも２つは水素以外であり、
さらにただし、R₂およびR₃は、合わせて-O-CH₂-O-を形成することはできない。

【００８７】式（Ｖ）の好ましい化合物は、R₅がヒドロキシカルボニル基、好ましくは-CO-
R₁₀であるレチノイド関連化合物、および／またはR₂がヒドロキシル基、アルコ
キシル基であり、かつ／またはR₈が水素であり、かつ／またはR₉が水素であり、
かつ／またはR₃がヒドロキシル基、またはアルコキシル基であり、かつ／または
R₄が水素、またはアルキル基である化合物を含む。

【００８８】式（Ｖ）の他の好ましい化合物には、Ｗの少なくとも１つが、-O-、-S-、-SO-
、または-SO₂-であり、かつ／またはR₁およびR₁'の少なくとも１つが、ハロゲン
、または低級アルキル基である化合物が含まれる。

【００８９】本発明の新規なレチノイド誘導体は、参照により本明細書の一部とした特許お
よび特許出願に開示されているような、レチノイドを合成するための既知の方法
によって合成することができる。さらに、式（Ｖ）のレチノイドを合成するため
の特定の方法を以下に記載する。

【００９０】スキームＩ合成スキームＩに従って、ハロベンゼン誘導体（１）（以下のスキームＩの図
式を参照）を、ハロゲン化ナフチル、または2-ナフチルトリフルオロメタンスル
ホネート（２）と結合、たとえば-78℃、乾燥THF中ブチルリチウムで（１）を処
理、次いで塩化亜鉛で処理、次いでニッケルビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ンジクロリドの存在下（２）で処理することによって、（３）を形成する。その
後、式（４）のオキサアダマンチル、アダマンチル、チアアダマンチル、または
関連分子から誘導された第三エステルまたはハロゲン化物を、0.1から1.3モル当
量の適切な酸（たとえば、X3がアセトキシまたはメシルオキシである場合、硫酸
またはトリフルオロメチルスルホン酸）の存在下、好ましくはシクロヘキサンと
、ヘプタン、ジクロロメタン、または1,2-ジクロロエタンとを含有する混合溶媒
中、25℃から90℃の間の温度で（３）と反応させる。

【００９１】上記の方法によって得られたR₅がエステル基であるエステルは、既知の手順に
よって、R₅基の意図する目的物である種々の類似体に変換することができる。た
とえば、そのようなエステルは、酸塩化物に変換され得るけん化された酸を含み
、それらは容易にアミドに変換される。あるいは、そのようなアミドは、上記の
とおり得られたエステルにアミンを直接作用することによって得ることができる
。さらに、適切な還元剤（たとえば、水素化アルミニウムリチウム）による、エ
ステル、アルデヒド、またはアミドの環元によって、対応するアルコール、およ
びアミンを生成することができる。

【００９２】本合成方法は、R₂がアルコキシまたはヒドロキシ基であり、R₅、R₈、およびR₉ がアルコキシ、ヒドロキシ、またはアルカミノ（alkamino）などの強い電子供与
基でなく、R'₁、R₁、およびＷ以外のすべての官能基がブチルリチウムと相溶性
であるか、またはブチルリチウムと相溶性の保護形態で用いることができる場合
、特に好ましい。

【００９３】

【化32】

【００９４】スキームII 式（Ｖ）の新規なアダマンチルレチノイドを合成する第２の方法（スキームII
）を、スキームIIに示す。この方法は、式（３）のオキサアダマンチル、アダマ
ンチル、チアアダマンチル、または関連分子から誘導された第三エステルまたは
ハロゲン化物を、0.1から1.3モル当量の適切な酸（たとえば、X₃がアセトキシ、
ヒドロキシ、またはメシルオキシである場合、硫酸またはトリフルオロメチルス
ルホン酸）の存在下、シクロヘキサンと、ヘプタン、ジクロロメタン、または1,
2-ジクロロエタンとを含有する混合溶媒中、25℃から90℃の間の温度で、ハロベ
ンゼン誘導体（１）と反応させることを含む。次いで、得られた付加物（６）を
、2-ナフチルハロゲン化物、または2-ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
（２）と結合させ、たとえば-78℃で、乾燥THF中ブチルリチウムで（６）を処理
、次いで塩化亜鉛で処理、次いでニッケルビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
ジクロリドの存在下（２）で処理することによって、（５）を形成する。

【００９５】上記の方法によって得られたR₅がエステル基であるエステルは、既知の手順に
よって、一般式（Ｖ）におけるR₅基の定義に基づいて提供される種々の類似体に
変換することができる。たとえば、そのようなエステルは、酸塩化物に変換され
得るけん化された酸を含み、それらは順次容易にアミドに変換される。あるいは
、そのようなアミドは、前に得られたエステルにアミンを直接作用することによ
って得ることができる。さらに適切な還元剤（たとえば、水素化アルミニウムリ
チウム）による、エステル、アルデヒド、またはアミドの環元によって、対応す
るアルコール、およびアミンを生成することができる。

【００９６】この合成スキームは、R₅、R₈、および／またはR₉がアルコキシ、ヒドロキシ、
またはアルカミノなどの強い電子供与基であり、すべての官能基がブチルリチウ
ムと相溶性であるか、またはブチルリチウムと相溶性の保護形態で用いることが
できる場合、好ましい。

【００９７】

【化33】

【００９８】アポトーシスを誘発する上記で同定された本発明のアダマンチルレチノイド誘
導体は、数多くの異なる癌を治療するために用いることができる。本発明のレチ
ノイド誘導体で治療可能な癌の特定の例には、膀胱癌、脳癌、頭部頚部癌、腎臓
癌、肺癌、たとえば小細胞肺癌、および非小細胞肺癌など、骨髄腫、神経芽腫／
神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子
宮頚部癌、乳癌、および白血病が例として含まれる。さらに、本発明のアダマン
チルレチノイド誘導体は、そのアポトーシス誘発活性のために、ほとんどの通常
の癌治療法によって治療することのできない固形腫瘍、および進行した癌の治療
に特によく適している。

【００９９】癌の治療において、本発明のアダマンチルまたはアダマンチル誘導体化合物は
、薬剤として許容される任意の手段によって、たとえば全身、経腸、非経口、ま
たは局所的に投与することができる。有効な治療投与量は、癌細胞のアポトーシ
スを誘発するのに十分な投与量を含むことになる。この投与量は、数ある要因の
なかで、治療される患者の状態、特定の化合物、単独で用いられるのか、あるい
は他の両方と組み合わせて用いられるのかなどの要因に応じて異なる。一般に、
有効投与量は、0.01mg／体重kgから100mg／体重kg、より好ましくは体重当たり1
mgから50mgとなり、典型的には１日当たり１から３回投与の割合で投与される。

【０１００】論じたとおり、アポトーシスを誘発する本発明によるアダマンチルレチノイド
誘導体は、数多くの異なる類型の癌を治療するのに有用である。そのような活性
を示すことが実証された本発明による特定のアダマンチルレチノイド化合物を表
１に示す。これらの化合物が活性であることが示された癌の特定の類型も示す。

【０１０１】

【表１Ａ】

【表１Ｂ】

【表１Ｃ】

【表１Ｄ】

【０１０２】上記から理解できるように、本発明のアダマンチルレチノイドは、多数の異な
る類型の癌に対して広範な活性を示す。

【０１０３】さらに本発明は、上に同定した特定の新規な類のアダマンチルレチノイド化合
物を、他の治療ならびに化粧品用法に用いることにも関する。

【０１０４】用いる基の性質に応じて、本発明のアダマンチルまたはアダマンチル誘導体を
含有するレチノイド化合物は、マウスにおける胚奇形癌細胞（F9）の分化に関す
る試験（Cancer Research、43、5268頁（1983））、および／またはマウスにお
けるTPAによる誘導後のオルニチンデカルボキシラーゼの阻害に関する試験（Can
cer Research、38、793〜801頁（1978））でアゴニスト活性を示すか、あるいは
対照的に、マウスにおける胚奇形癌細胞（F9）の分化に関する試験（Skin Pharm
acol.、3、256〜267頁（1990））、および／またはヒトケラチノサイトのin vit
roでの分化に関する試験（Anal. Biochem.、192、232〜236頁（1991））で１つ
または複数の生物マーカの発現に関してアンタゴニスト活性を示すはずである。

【０１０５】これらの特性に基づいて、本発明によるアダマンチルまたはアダマンチル誘導
体を含有するレチノイド化合物は、以下の治療分野によく適している。（１）分化および増殖に関連した角化障害に伴う皮膚疾患の治療、特に尋常性挫
瘡、面皰性または多型性挫瘡、酒さ性挫瘡、結節嚢胞性挫瘡、集蔟性挫瘡、老人
性挫瘡、および二次性挫瘡、たとえば日光、薬物、または職業性挫瘡などの治療
、（２）他の類型の角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様疾患、ダリエー病、掌蹠角皮
症、白斑症および白斑症様疾患、あるいは皮膚または粘膜（口腔）苔癬の治療、（３）炎症性および／または免疫アレルギー性成分を示す角化障害に伴う他の皮
膚疾患、特にあらゆる形態の皮膚、粘膜、または爪の乾癬、さらには乾癬性リウ
マチ、あるいは湿疹などの皮膚アトピー、または呼吸性アトピー、あるいは歯肉
肥大の治療であるが、この化合物は、角化障害を示さないある種の炎症性疾患に
も用いることができる、（４）良性または悪性、ウイルス由来またはウイルス由来でない、すべての皮膚
または表皮増殖、たとえば尋常性ゆうぜい、扁平いぼ、およびゆうぜい状様表皮
発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、ならびに特に基底細胞上皮腫、および有棘細胞
上皮腫の場合における紫外線によって誘発され得る増殖の治療、（５）他の皮膚障害、たとえば水疱性皮膚症および膠原病などの治療、（６）ある種の眼科障害、特に角膜症の治療、（７）光誘発性または加齢性の皮膚老化の修復または制御、あるいは光線性角化
症および色素沈着、または加齢性もしくは光線性老化に伴う病変の低減、（８）局所または全身コルチコステロイドによって誘発された表皮および／また
は皮膚萎縮、あるいは他の任意の形態である皮膚萎縮症状の予防または治療、（９）癒合障害の予防または治療、あるいは皮膚線条の予防または修復、（10）皮脂機能障害、たとえば挫瘡の脂漏過多、または単純性脂漏症の制御、（11）癌または前癌状態の予防、（12）関節炎などの炎症性疾患の治療、（13）皮膚または全身レベルでのウイルスに由来する任意の疾患の治療、（14）脱毛症の予防または治療、（15）免疫成分を含む皮膚または全身疾患の治療、（16）心血管系疾患、たとえば動脈硬化症および心筋梗塞などの治療、ならびに
（17）骨粗鬆症の治療または予防。

【０１０６】前述の治療または薬剤適用例の場合、本発明による新規の化合物は、有利には
レチノイド型活性示す他の化合物、ビタミンＤまたはその誘導体、コルチコステ
ロイド、遊離基を制御する化合物、α-ヒドロキシまたはα-ケト酸、あるいはそ
の誘導体、あるいはイオンチャネル遮断薬と組み合わせて用いることができる。

【０１０７】「ビタミンＤまたはその誘導体」は、たとえばビタミンD₂またはD₃の誘導体、
特に1,25-ジヒドロキシビタミンD₃を意図する。「遊離基を制御する化合物」は
、たとえばα-トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール
、またはある種の金属キレート剤を意図する。

【０１０８】「α-ヒドロキシまたはα-ケト酸、あるいはその誘導体」は、たとえば乳酸、
リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、また
はアスコルビン酸、あるいはその塩、アミド、またはエステルを意図する。

【０１０９】「イオンチャネル遮断薬」は、たとえばミノキシジル（2,4-ジアミノ-6-ピペ
リジノピリミジン3-オキシド）、およびその誘導体を意図する。

【０１１０】したがって本発明はさらに、少なくとも１つの上に同定した新規なアダマンチ
ルレチノイド化合物、そのキラルまたは幾何異性体の１つ、または薬剤として許
容されるその塩の１つ、あるいはそれらの他の誘導体を含有する医薬組成物を特
徴とする。

【０１１１】特に前述の疾病状態を治療するために意図された本発明の薬剤／治療組成物は
、所与の組成物に関して選択された投与方式または投薬計画に適合性の、薬剤と
して許容される賦形剤、担体、または希釈剤、および少なくとも１つの本発明に
よる新規なアダマンチル化合物、あるいはそのキラルまたは幾何異性体の１つ、
あるいは薬剤として許容されるその塩を含む。

【０１１２】本発明による化合物の投与は、任意の適切な投与手段によって、たとえば全身
、経腸、非経口、局所的、または眼に行うことができる。

【０１１３】経腸投与の場合、医薬／薬剤組成物は、錠剤、ハードゼラチンカプセル、糖剤
、シロップ、懸濁剤、液剤、エリキシル、散剤、顆粒剤、乳濁剤、あるいは放出
を制御できるポリマー性または脂質マイクロスフェアまたはナノスフェアまたは
小胞の形態であることができる。非経口投与の場合、この組成物は、灌流、また
は注射用の液剤、または懸濁剤の形態であることができる。

【０１１４】上記の治療法における本発明の新規なレチノイド化合物の有効投与量は、十分
に知られている方法によって決定することができる。一般的に、本発明による化
合物は、約0.01mg／体重kgから100mg／体重kgの１日投与量、かつ１日当たり１
から３回投与の割合または投薬計画で投与される。

【０１１５】局所投与の場合、本発明による新規な化合物をベースとする薬剤組成物は、よ
り詳細には皮膚および粘膜を治療することを意図しており、そのため軟膏（oint
ment）、クリーム、乳剤、軟膏（salve）、散剤、含浸パッド、液剤、ゲル、ス
プレー、ローション剤、または懸濁剤の形態で提供することができる。これらは
、放出を制御できるポリマー性または脂質小胞またはナノスフェアまたはマイク
ロスフェア、あるいはポリマー性パッチ、およびヒドロゲルの形態で提供するこ
ともできる。局所投与用のこれらの組成物はさらに、個別の臨床指示に応じて、
無水形態、または水性形態のいずれかで提供することができる。

【０１１６】好ましい実施形態において、この組成物は、頚部キャップおよびコラーゲンス
ポンジと組み合わせて投与可能な水性ゲル製剤の形態となり、この頚部キャップ
は、ゴム、シリコーン、または他の適切なポリマー材料からなる。

【０１１７】眼投与の場合、これらは主として洗眼剤である。

【０１１８】局所または眼に適用するこれらの組成物は、好ましくは組成物の全重量に対し
て0.001重量％から５重量％の範囲の濃度で、少なくとも１種の本発明による新
規なアダマンチルレチノイド、あるいはその光学異性体または幾何異性体の１つ
、あるいはその塩の１つを含有する。

【０１１９】論じたように、本発明による新規なアダマンチル化合物はさらに、化粧品分野
において、特に身体および髪の手入れ／衛生のため、とりわけ挫瘡を発生する傾
向のある皮膚を治療するため、毛髪を再生する、毛髪喪失と闘うため、皮膚また
は毛髪の脂様外観と闘うため、日光または生理的乾燥肌の治療における有害な影
響から保護するため、ならびに光誘発性または加齢性の老化を予防および／また
は制御するために適用できる。

【０１２０】化粧品適用例の場合、本発明による新規な化合物はさらに、レチノイド型活性
示す他の化合物、ビタミンＤまたはその誘導体、コルチコステロイド、遊離基を
制御する化合物、α-ヒドロキシまたはα-ケト酸、あるいはその誘導体、あるい
はイオンチャネル遮断薬と組み合わせて有利に用いることができ、これらの種々
の活性薬剤はすべて上に定義したとおりである。

【０１２１】したがって本発明はさらに、局所投与に適した化粧品として許容される賦形剤
、担体、または希釈剤、少なくとも１つの上に同定した新規なアダマンチルレチ
ノイド化合物、あるいはそのキラルまたは幾何異性体の１つ、あるいはその塩の
１つなどを含む化粧品組成物を特徴とする。そのような化粧品組成物は、有利に
は、クリーム、乳剤、ローション、軟膏、ゲル、ポリマー性または脂質小胞また
はナノスフェアまたはマイクロスフェア、石鹸、またはシャンプーの形態である
。

【０１２２】本発明による化粧品組成物におけるレチノイド化合物の濃度は、有利には組成
物の全重量に対して、0.001重量％から３重量％の範囲である。

【０１２３】本発明による医薬品および化粧品組成物はさらに、不活性、あるいは薬力学的
または化粧品として活性な添加剤、あるいはそれらの添加剤の組み合わせ、特に
湿潤剤、脱色剤、たとえばヒドロキノン、アゼライン酸、カフェイン酸、または
コウジ酸など、皮膚軟化剤、水分補給または保湿剤、たとえばグリセロール、PE
G400、チアモルホリノン、およびその誘導体、または尿素など、抗脂漏または抗
挫瘡剤、たとえばS-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、そ
れらの塩または誘導体、あるいは過酸化ベンゾイルなど、抗生物質、たとえばエ
リスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそ
のエステル、またはテトラサイクリンなど、抗真菌剤、たとえばケトコナゾール
、または4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドンなど、毛髪再生を促進する薬剤
、たとえばミノキシジル（2,4-ジアミノ-6-ピペリジノ-ピリミジン3-オキシド）
およびその誘導体、ジアゾキシド（7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジ
ン1,1-ジオキシド）、およびフェニトイン（5,5-ジフェニルイミダゾリジン-2,4
-ジオン）など、非ステロイド抗炎症剤、カロチノイド、特にβ-カロチン、抗乾
癬剤、たとえばアントラリンおよびその誘導体など、最後にエイコサ-5,8,11,14
-テトラエン酸、およびエイコサ-5,8,11-トリエン酸、ならびにそのエステルお
よびアミドを含有することができる。

【０１２４】本発明による組成物はさらに、風味強化剤、パラヒドロキシ安息香酸のエステ
ルなどの防腐剤、安定剤、湿分調製剤、ｐH調製剤、浸透圧変性剤、乳化剤、UV-
AおよびUV-B遮断剤、および抗酸化剤、たとえばα-トコフェロール、ブチルヒド
ロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンなどを含むこともできる。

【０１２５】本発明およびその利点をさらに例示するために、以下の特定の実施例を示すが
、これらは例示的なものにすぎず、決して限定的なものでないことが理解される
。

【０１２６】

【実施例】

以下の実施例は、特定のアダマンチルレチノイド関連化合物の合成に関する。
出発材料はすべて、6-（4-メトキシフェニル）ナフトエ酸のメチルエステル（こ
れは、米国特許第5,015,758号に従って合成した）と3-メチル-2-オキサ-1-アダ
マンタノール（これはStetter等のChemische Berichte、第99巻、1435ページ（1
966年）に従って合成した）を除き、Aldrich Chemical Companyから入手した。

【０１２７】実施例１ 2-オキサ-1-アダマンタノールの合成ビシクロ［3.3.1］ノナン-3,7-ジオン386.6mg（2.54ミリモル）を、メタノー
ル5ml中に溶解させ、０℃で２時間、ホウ水素化ナトリウム（100mg、2.64ミリモ
ル）で処理する。この溶液を、25℃で１時間、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mL
で処理し、クロロホルム10mLで３回抽出にかける。クロロホルム抽出物を合わせ
て、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ
（シリカ、溶離液＝ヘキサン50％、酢酸エチル50％）によって精製し、所望の生
成物343mg（88%）を得る。

【０１２８】 'HNMR (CDC1₃, 500 Mhz) : d 1.563 (d, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.788 (d, 2
H, J=11.1 Hz), 1.839 (d, 2H, J=13.1 Hz), 1. 925 (d, 2H, J=13.0 Hz), 2. 3
10 (s, 2H), 2.690 (s, 1H), 4.283 (s, 1H).

【０１２９】実施例２ 3-メチル-1-アダマンチルアセタートの合成 3-メチル-1-アダマンタノール121mg（0.728ミリモル）を、n-ヘプタン0.2mLお
よびシクロヘキサン0.2mL中に溶解させる。無水酢酸0.2mL（2.25ミリモル）と濃
硫酸２マイクロリットル（0.036ミリモル）の混合物を加え、混合物を周囲温度
で20.5時間攪拌する。溶液をエーテル10L中に溶解させ、水10mLで抽出を行う。
水層をエーテル10mLでの抽出にかける。エーテル層を合わせて、水２×mL、次に
重炭酸ナトリウム水溶液（10g/リットル）40mLでの抽出にかけ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で溶媒を除去する。生成物は、Rfが0.55（シリカ：溶離液
ヘキサン75%、酢酸エチル25%）の無色の油である。

【０１３０】実施例３ 3,5-ジメチル-1-ブロモアダマンタン2.486（10.2ミリモル）を、酢酸10mL中酢
酸カリウム2.034g（20.7ミリモル）と共に16時間還流する。溶液を氷100グラム
の上に注ぎ、融解させ、ジエチルエーテル10mLで３回抽出を行う。エーテル抽出
物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空中で除去し、無色の
油である所望の生成物1.521（67%）を得る。TLC:Rf=0.68（シリカプレート：溶
離液ヘキサン90%、酢酸エチル10%）。

【０１３１】 'HNMR (CDCL, 500 Mhz) : 0.858 (s, 6H), 1.115 (d, 2H, J=12.4Hz), 1.177 (d
, 2H, J=12.4Hz), 1.260 (d, 2H, J=12.3Hz), 1.367 (d, 2H, J=12.3 Hz), 1.71
4 (d, 2H, J=11.6 Hz), 1.766 (d, 2H, J=11.6Hz), 1.939 (s, 2H), 1.976 (s,
3H), 2.191 (m, 1H).

【０１３２】実施例４ 2-オキサ-1-アダマンチルメシラートの合成アルゴンの存在下、-40℃で、2-オキサ-1-アダマンタノール（実施例１参照）
340mg（2.21ミリモル）および4-ジメチルアミノピリジン20mg（0.163ミリモル）
を、乾燥ピリジン5mL中に溶解させる。-40℃で、メタンスルホン酸無水物565mg
（3.25ミリモル）を乾燥ピリジン8mLに懸濁させた懸濁液を加える。残りのメタ
ンスルホン酸無水物を、反応フラスコに加えた。混合物を０℃で攪拌し、18時間
かけて25℃まで温まるようにする。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジクロロ
メタン20mL中に溶解させ、水10mLで洗浄し、乾燥して、所望の生成物512mg（100
%）を得た。Rf=.50（ヘキサン中酢酸エチル50%）。

【０１３３】 'HNMR (CDC13, 500 Mhz) : d 1.594 (d, 2H, J=13.0 Hz), 1.76-1.86 (m, 2H),
2.010 (d, 4H, J=12.5Hz), 2.330 (d, 2H, J=11.9 Hz), 2.380 (s, 2H), 3148 (
s, 3H), 4.439 (s, 1H).

【０１３４】実施例５ 3-メチル-2-オキサ-1-アダマンチルメシラートの合成アルゴンの存在下、-40℃で、3-メチル-2-オキサ-1-アダマンタノール230mg（
1.37ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジン20mg（0.163ミリモル）、およびメ
タンスルホン酸無水物350mg（2.0ミリモル）の混合物を、乾燥ピリジン10mLで処
理する。反応混合物を０℃に温め、13時間かけて徐々に25℃まで温まるようにす
る。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン20mL中に溶解させ、水10mLで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去し、粗生成物（およそ95
%純粋）341mgを得る。TLC:Rf=0.75（シリカ：ヘキサン50%、酢酸エチル50%）。

【０１３５】実施例６ 6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-2-ナフトエ酸のメチルエステルの合成マグネシウム切削くず（1.48g、61ミリモル）を、還流冷却装置に取り付けた2
50mL容三ツ口フラスコに入れた。真空中で、ヒートガンを用いてフラスコを真空
にした。アルゴンおよび乾燥THF（100mL）を導入した。5-ブロモ-1,3-ベンゾジ
オキソール（6.0mL、10.0g、49.8ミリモル）を加え、混合物を、80℃の油浴で加
熱した。数分後、反応を開始し、混合物を３時間還流した。そのグリニャール溶
液の一部（50mL、24.9ミリモル）を、無水塩化亜鉛（3.46g、24.9ミリモル）の
乾燥THF（40mL）溶液に加え、得られた混合物を、室温で30分間攪拌した。有機
亜鉛溶液を、乾燥THF（40mL）中に1,-ビス（ジフェニルホスホノ）エタンジクロ
ロニッケル（II）（400mg）および6-ブロモ-2-ナフトエ酸メチル（5.23g、19.9
ミリモル）を含むフラスコに移した。反応溶液を、室温で18時間攪拌した。水（
150mL）を加え、全体を酢酸エチル（200mL）での抽出にかけた。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮および再結晶（ヘプタンおよびジクロロメタン）するこ
とによって所望の生成物（3.25g、53%）を得た。M.p.147〜149℃。

【０１３６】実施例７ 6-［3-（3,5-ジメチル-1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ
酸のメチルエステルの合成実施例３で得たエステル121mg（0.54ミリモル）および6-（4-メトキシフェニ
ル）ナフトエ酸のメチルエステル147.5mg（0.505ミリモル）を、シクロヘキサン
0.4mLと1,2-ジクロロエタン1mLの混合物中に溶解させた。勢いよく攪拌しながら
、濃硫酸（15マイクロリットル、0.27ミリモル）を加えた。混合物を、攪拌しな
がら５時間75℃に加熱し、25℃で28日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、材料
を、トルエンを溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィによって
精製し、所望の生成物157mg（68%）を得た。M.p.=143〜147℃。

【０１３７】実施例８ 6-［3-（3-メチル-1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸の
メチルエステルの合成実施例２で得たエステル36.4mg（0.175ミリモル）および6-（4-メトキシフェ
ニル）ナフトエ酸のメチルエステル51mg（0.175ミリモル）を、シクロヘキサン0
.14mLと1,2-ジクロロエタン0.35mLの混合物中に溶解させる。勢いよく攪拌しな
がら、濃硫酸（５マイクロリットル、0.09ミリモル）を加える。混合物を90℃で
14時間、さらに25℃で24時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、材料を、トルエ
ンを溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィによって精製し、所
望の生成物15.8mg（20.5%）を得る。M.p.=146〜147℃。

【０１３８】実施例９ 6-［3-（2-オキサ-１-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸の
メチルエステルの合成 2-オキサ-1-アダマンチルメシラート142mg（0.61モル）（実施例４から）およ
び6-（4-メトキシフェニル）ナフトエ酸のメチルエステル137.5mg（0.47ミリモ
ル）を、ジクロロメタン2mLとシクロヘキサン0.2mL中に溶解させる。濃トリフル
オロスルホン酸80マイクロリットル（0.9ミリモル）を加える。混合物を90時間
攪拌し、ジクロロメタン25mL中に溶解させ、濾過し、シリカ２グラムに吸着させ
る。化合物を、トルエンを溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフ
ィによって精製し、所望の生成物32.3mg（16%）を得る。TLC:Rf=0.12（シリカプ
レート：溶離液＝トルエン）。

【０１３９】 1HNMR (CDCl₃, 500 MHz) : 1.709 (d, 2H J=12.3 Hz) 1.817 (d, 2H J=12.3 Hz) 1.92652 (d, 1H J=12.7 Hz) 1.996 (d, 1H J=12.5 Hz) 2.099 (d, 2H J=12.2 Hz) 2.217 (s, 2H) 2.706 (d, 2H J=12.7 Hz) 3.886 (s, 3H) 3.986 (s, 3H) 4.379 (s, 1H) 6.988 (d, 1H, J=8.4 Hz) 7.577 (dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.2 Hz) 7.849 (d, 1H, J=7.8 Hz) 7.919 (d, 1H, J=8.7 Hz) 7.971 (d, 1H, J=8.7 Hz) 8.054 (dd, 1H, J1=11.1 Hz, J2=1.6 Hz) 8.076 (s, 1H) 8.079 (s, 1H) 8.600 (s, 1H)

【０１４０】実施例10 6-［3-（2-オキサ-3-メチル-1-アダマンチル）4-メトキシフェニル］-2-ナフ
トエ酸のメチルエステルの合成 6-（4-メトキシフェニル）ナフトエ酸のメチルエステル76.2mg（0.26ミリモル
）および実施例５で得たメシラート61.3mg（0.25ミリモル）を、1,2-ジクロロエ
タン0.85mLとシクロヘキサン80マイクロリットルの混合物中に懸濁させる。濃ト
リフルオロスルホン酸30マイクロリットル（0.339ミリモル）を加え、懸濁液を2
5℃で５日間攪拌する。生成物を、トルエンを展開剤とするシリカの分取TLCを利
用して精製し、所望の生成物4.5mg（4%）を得る。TLC:Rf=0.38（シリカプレート
：展開剤＝トルエン）。

【０１４１】 ^l HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz) 1.763 (s, 4H), 2.074 (s, 3H), 2.140 (s, 5H), 2.
539 (s, 3H), 3.872 (s, 3H), 3.924 ( s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.5
84 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.664 (dd, 1H, J1=1.7 Hz),J2=8.7 Hz), 7.914 (dd, 1
H, Jl=1.5 Hz, J2=7.3 Hz), 7.988 (d, 1H, J=9.lHz), 8.108 (d, 1H, J=9.1 Hz
), 8.185 (d, 1H, J=3.6 Hz), 3.238 (s, 1H), 8.637 (s, 1H). MS 454 (M⁺).

【０１４２】実施例11 6-［3-（3,5-ジメチル-1-アダマンチル）-4,5-メチレン-ジオキシフェニル］-
2-ナフトエ酸のメチルエステルの合成 6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-2-ナフトエ酸のメチルエステル（実施
例６参照、70mg、0.23ミリモル）および3,5-ジメチル-1-アダマンチルアセター
ト（実施例３参照、63.4mg、0.285ミリモル）をジクロロエタン（1.2mL）に混ぜ
た混合物に、シクロヘキサンを２滴加え、次に、トリフルオロメタンスルホン酸
（0.030mL、0.34ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で４日間攪拌した。
分取TLCによる精製（ヘキサン中酢酸エチル10%）によって、所望の生成物（44mg
、40%）を得た。Rf:0.24（酢酸エチル10%/ヘキサン）。

【０１４３】 ^l HNMR (CDCl₃, 500 Mhz) 0.899 (s, 6H), 1.233 (s, 2H), 1.395 (d, 2H, J=13.
3 Hz), 1.463 (d, 2H, J=12.2 Hz), 1.681 (d, 2H, J=12.2 Hz), 1.741 (d, 2H,
J=12.1 Hz), 1.929 (d, 2H, J=1.4 Hz), 2.18-2.20 (m, 1H), 3.990 (s, 3H),
6.012 (s, 2H), 7.078 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.099 (s, 1H), 7.743 (dd, 1H, J1
=1.7 Hz, J2=3.5 Hz), 7.919 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.974 (s, 1H), 7.983 (d, 1
H, J=9.2 Hz), 8.072 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.610 (s, 1H). MS 468 (M⁺)

【０１４４】実施例12 6-［3-（3-メチル-1-アダマンチル）-4,5-メチレン-ジオキシフェニル］-2-ナ
フトエ酸のメチルエステルの合成 6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-2-ナフトエ酸のメチルエステル（実施
例６参照、48.9mg、0.16ミリモル）および3-メチル-1-アダマンチルアセタート
（実施例２参照、40.2mg、0.193ミリモル）をジクロロエタン（1.2mL）に混ぜた
混合物に、シクロヘキサンを２滴加え、次に、トリフルオロメタンスルホン酸（
0.020mL、0.227ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で４日間攪拌した。分
取TLCによる精製（ヘキサン中酢酸エチル10%）によって、所望の生成物（35mg、
48%）を得た。Rf=0.27（ヘキサン中酢酸エチル10%）。

【０１４５】 'HNMR (CDCl₃, 500 Mhz), 0.87 (s. 3H), 1.520 (s, 4H), 1.661 (d, 1H, J=12.
5 Hz), 1.737 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.787 (s, 2H), 1.984 (d, 2H, J=11.7 Hz)
, 2.049 (d, 2H,J=12.1 Hz), 2.154 (s, 2H), 3.990 (s, 3H), 6.012 (s, 2H),
7.084 (s, 1H), 7.105 (s, 1H), 7.745 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.914 (d, 1H, J=8
.6 Hz), 7.974 (s, 1H), 7.982 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.071 (d, 1H, J=3.6 Hz),
8.610 (s, 1H). MS 454 (M⁺)

【０１４６】実施例13 6-［3-［（2-オキサ-l-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-
ナフトエ酸のメチルエステルの合成 6-（3,4-メチレンジオキシフェニル）-2-ナフトエ酸のメチルエステル（実施
例６参照、22.6mg、0.074ミリモル）および2-オキサ-1-アダマンチルメシラート
（実施例４参照、50mg、0.22ミリモル）をジクロロエタン（1.2mL）に混ぜた混
合物に、シクロヘキサンを２滴加え、次に、トリフルオロメタンスルホン酸（0.
020mL、0.227ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で２日間攪拌した。分取
TLCによる精製（ヘキサン中酢酸エチル10%）によって所望の生成物（5mg、15%）
を得た。Rf=0.15（シリカ酢酸エチル10%、ヘキサン90%）。MS:443（M+H⁺）。

【０１４７】実施例14 6-［3-（3-メチル-1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸の
合成実施例８のエステル10mg（0.0226ミリモル）を、n-ブタノール0.5mL中に溶解
させ、n-BuOH中1M水酸化カリウム0.1mL（水酸化カリウム0.1ミリモル）で処理す
る。溶液を、105℃で110分間加熱し、25℃に冷却する。反応混合物を、水2.5mL
および酢酸0.5mLで処理し、真空中で揮発性物質を除去する。水で洗浄して酢酸
カリウムを除去し、真空中で乾燥するとことにより、所望の生成物6.6mg（68.5%
）を得る。

【０１４８】 'HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz) 0.873 (s, 3H), 1.203 (s, 2H), 1.363 (d, 2H, J=1
1.9 Hz), 1.434 (d, 2H, J=11.3 Hz), 1.723 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.783 (d, 2
H, J=11.9Hz), 1.968 (s, 2H), 2.154 (s, 2H), 3.862 (s, 3H), 7.124 (d, 1H,
J=3.7 Hz), 7.566 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.653 (dd, 1H, J1=1.8 Hz,J2=8.0 Hz)
, 7.88 (d, 1H, J1=1.4 Hz, J2=8.7 Hz), 7.987 (dd, 1H, Jl=1.5 Hz,J2=8.8 Hz
), 8.078 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.162 (d, 1H, 1=8.6 Hz), 8.199 (s, 1H), 8.59
9 (s, 1H).

【０１４９】実施例15 6-［3-（3,5-ジメチル-1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ
酸の合成実施例７のエステルを、実施例14に記載のとおりに加水分解し、35%の所望の
生成物を得る。M.p.258〜263℃。

【０１５０】実施例16 6-［3-（2-オキサ-1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸の
合成実施例９からのエステルを、実施例14に記載のとおりに加水分解し、70%の所
望の生成物を得る。

【０１５１】 .'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz), 1.632 (s, 2H), 1.696 (s, 2H, J=11.8 Hz), 1.91
0 (s, 2H), 1.969 (d, 2H, J=11.6 Hz), 2.167 (s, 2H), 2.686 (s, 2H), 3.856
(s, 3H), 4.330 (s, 1H), 7.130 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.678 (dd, 1H, Jl=7.3
Hz, J2=2.0Hz), 7.827 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.975 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.984 (
s, 1H), 8.0686 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.138 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.147 (s, 1H)
, 8.562 (s, 1H).

【０１５２】実施例17 6-［3-（2-オキサ-3-メチル-1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフト
エ酸の合成実施例10からのエステルを、実施例14に記載のとおりに加水分解し、所望の生
成物を得る。

【０１５３】 'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz), 1.763 (s, 4H), 2.073 (s, 3H), 2.141 (s, 5H), 2
.539 (s, 3H), 3.871 (s, 3H), 7.126 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.580 (d, 1H, J=1.
8 Hz), 7.659 (dd, 1H, J1=8.1 Hz, J2=1.7 Hz), 7.895 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.
974 (dd, 1H, J1=8.8, J2=1.4), 8.077 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.156 (d, 1H, J=8
.6 Hz), 8.223 (s, 1H), 8.587 (s, 1H).

【０１５４】実施例18 6-［3-（3,5-ジメチル-1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2
ナフトエ酸の合成実施例11からのエステルを、実施例14に記載のとおりに加水分解し、78%の所
望の生成物を得る。Rf:0.23（ヘキサン中酢酸エチル50%）。

【０１５５】 ^l HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz), 0.875 (s, 6H), 1.208 (s, 2H), 1.368 (d, 2H, J=
11.5Hz), 1.432 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.674 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.717 (d, 2
H, J=12.0Hz), 1.905 (s, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 6.063 (s, 2H), 7.143 (s,
1H), 7.284 (s, 1H), 7.843 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.990 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8
.024 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.120 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.186 (s, 1H), 8.561 (s
, 1H). MS 454 (M⁺).

【０１５６】実施例19 6-［3-（3-メチル-1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナ
フトエ酸の合成実施例12のエステルを、実施例14に記載のとおりに加水分解し、59%の所望の
生成物を得る。Rf:0.22（ヘキサン中酢酸エチル50%）。

【０１５７】 'HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz) : 0.861 (s, 3H), 1.485 (s, 4H), 1.622 (d, 1H, J
=12.4Hz), 1.692 (d, 1H, J=12.3 Hz), 1.766 (s, 2H), 1.962 (d, 2H, J=11.5
Hz), 2.009 (d, 2H, J=12.3 Hz), 2.117 (s, 2H), 6.065 (s, 2H), 7.156 (s, 1
H), 7.297 (s, 1H), 7.877 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.981 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.0
60 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.147 (d, 1H, J=3.6 Hz), 8.221 (s, 1H), 8.601 (s,
1H). MS : 440 (M⁺).

【０１５８】実施例20 6-［3-［（2-オキサ-1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-
ナフトエ酸の合成実施例13のエステルを、実施例14に記載のとおりに加水分解し、65%の所望の
生成物を得る。Rf:0.16（ヘキサン中酢酸エチル50%）。

【０１５９】実施例21 6-［3-（3-メチル-1-アダマンチル）-4-ヒドロキシフェニル］-2-ナフタレン
カルボン酸のメチルエステルの調製アルゴンの存在下、０℃で、実施例８で得たエステル（129mg、0.29ミリモル
）を無水塩化メチレン（5mL）に溶かした溶液に、2Mの三臭化ホウ素溶液（2.1mL
、2.1ミリモル）をゆっくりと加えた。溶液を０℃で90分間攪拌した後、メタノ
ール（20mL）を加えた。16時間後、反応溶液を硫酸水素ナトリウム（0.48g）と
炭酸カリウム（0.8g）の水溶液中に注いだ。混合物をエーテル（2×100mL）での
抽出にかけた。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル
のカラムクロマトグラフィにより、所望の生成物（83mg、65.6%）を得た。

【０１６０】 'NMR (CDCL₃ 500 MHz) ; 0.891 (s, 3H), 1.528 (s, 4H), 1.665 (d, 1H, J=12.
4), 1.754 (d, 1H, J=12.0), 1.892 (s, 2H), 2.087 (d, 2H, J=11.2 Hz), 2.15
5 (d, 2H, J=11.1 Hz), 2.167 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.780 (d, 1H, J=8.2),
7.430 ( dd, 1H, J=2.0, 8.2), 7.58 5 (d, 1H, J=2.0), 7.774 (dd, 1H, J=1.
4, 8.4), 7.918 (d, 1H, J=8.6), 7.988 (d, 1H, J=8.2), 7.996 (s, 1H), 8,06
9 (dd, 1H, J=1.6, 8.4), 8.612 (s, 1H).

【０１６１】実施例22 6-［3-（3-メチル-1-アダマンチル）-4-ヒドロキシフェニル］-2-ナフタレン-
カルボン酸の調製実施例24のエステル（75mg、0.172ミリモル）をn-ブタノール（10mL）中0.25M
水酸化カリウムに溶かした溶液を、アルゴンの存在下で４時間還流した。酢酸を
わずかに過剰に加え、全体を塩化メチレンでの抽出にかけた。有機層をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発を行った。シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィ（1:15メタノール/塩化メチレン）により、所望の生成物をほぼ定量
的な収量で得た。

【０１６２】 'NMR (DMSO-d6, 500 MHz) :.843 (s, 3H), 1.464 (s, 4H), 1.6109 (d, III), 1
.668 (d, 1H), 1.844 (s, 2H), 2.06 (m, 6H), 6.91 (d, 1H, T=8.0 Hz), 7.49
(dd, 1 H, J=2.5, 10.4), 7.85 (dd, 1H, J=1.5, 8.8), 7.96 (dd, 1H, J=0.6-7
.6), 8.05 (d, 1H, J=8.7), 8.124 (d, 1H, J=8.7), 8.147 (s, 1H), 8.571 (s,
1H).

【０１６３】実施例23 N-（2-アミノエチル）-｛6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2
-ナフタレンカルボキサミド｝の調製アルゴンの存在下、6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフ
タレン-カルボン酸（3g、7.27ミリモル）を乾燥トルエン（20mL）に懸濁させた
懸濁液に、塩化チオニル（0.6mL、8.22ミリモル）およびDMF（0.04mL）を加えた
。反応混合物を10分間100℃に加熱し、別のDMF0.04mLを加えた。30分後、塩化チ
オニル（0.1mL、1.37ミリモル）をさらに加え、反応混合物を60分間110℃に加熱
した。溶媒および余分な塩化チオニルを真空中で除去した。得られた個体を、ア
ルゴンの存在下で、乾燥塩化メチレン100mLと共に攪拌した。これを、アルゴン
の存在下、０℃で、すばやく攪拌しながら、エチレンジアミン（5.25mL、70ミリ
モル）を乾燥塩化メチレンに混ぜた混合物に加えた。溶液を１時間を通してすば
やく攪拌し、周囲温度まで温まるようにした。反応混合物を、1NのHCl水溶液350
mL中に攪拌しながら注意深く注ぎ、真空中で塩化メチレンを除去した。得られた
沈殿（生成物の塩酸塩）を、1NのHCl、水、THF、および塩化メチレンで洗浄した
。塩酸塩の収量は、2.76g、77%であった。重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、生
成物をテトラヒドロフラン中に抽出することにより遊離塩基を生成させ、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。MS 455（M+H⁺）。

【０１６４】実施例24 N-｛6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフタレンカルボキ
シル｝-ホモピペラジドの調製このアミドを、実施例24の手順と同様の手順を利用して、6-［3-（1-アダマン
チル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフタレンカルボン酸とホモピペラジンから調
製した。MS:495（M+H⁺）。

【０１６５】実施例25 N-｛6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシ］-2-ナフタレンカルボ
キシル｝ピペラジドの調製このアミドを、実施例24の手順と同様の手順を利用して、6-［3-（1-アダマン
チル）-4,5-メチレンジオキシ］-2-ナフタレンカルボン酸とピペラジンから調製
した。MS:495（M+H⁺）。

【０１６６】実施例26 N-｛6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシ］-2-ナフタレンカルボ
キシル｝ホモピペラジドこのアミドを、実施例24の手順と同様の手順を利用して、6-［3-（1-アダマン
チル）-4,5-メチレンジオキシ］-2-ナフタレンカルボン酸とホモピペラジンから
調製した。MS:509（M+H⁺）。

【０１６７】実施例27 N-（2-アミノエチル）-｛6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフ
ェニル］-2-ナフタレンカルボキサミド｝このアミドを、実施例24の手順と同様の手順を利用して、6-［3-（1-アダマン
チル）-4,5-メチレンジオキシ］-2-ナフタレンカルボン酸とエチレンジアミンか
ら調製した。MS:469（M+H⁺）。

【０１６８】実施例28 N-（2-ジメチルアミノエチル）-｛6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジ
オキシフェニル］2-ナフタレンカルボキサミド｝このアミドを、実施例24の手順と同様の手順を利用して、6-［3-（1-アダマン
チル）-4,5-メチレンジオキシ］-2-ナフタレンカルボン酸と2-ジメチルアミノエ
チルアミンから調製した。MS:495（M-H^-）。

【０１６９】実施例29 本発明による様々なアダマンチルレチノイド化合物の抗癌活性を、細胞ベース
の高処理スクリーニング・アッセイを利用して、全トランス-レチノイン酸と比
較した。具体的には、以下の化合物、すなわち、全トランス-レチノイン酸、6［
3（1-アダマンチル）-4メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、2-［3-（1-アダマン
チル）-4-メトキシフェニル］-5-ベンズイミダゾールカルボン酸、6-［3-（1-ア
ダマンチル）-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、6-［3-（1-
アダマンチル）-4-アセトキシメチルフェニル］-2-ナフトエ酸、および6-［3-（
1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナフトエ酸を、このアッ
セイで試験した。

【０１７０】これらの化合物を、様々な組織に由来し、異なる腫瘍特性を有するヒト腫瘍細
胞株パネルに対して試験した。腫瘍細胞培養物を、特定の期間、上記のレチノイ
ド化合物に曝露させた。そうして曝露させた後、標準のアッセイを利用して、残
存する細胞の百分率を測定した。次いで、異なる化合物についてその結果を比較
し、残存百分率が80未満になる化合物を活性化合物として定義した。

【０１７１】結果を図11に示す。これらの結果に基づけば、本発明による化合物が、何種類
かの異なるヒトの癌に対して活性であるとみなすことができる。対照的に、全ト
ランス-レチノイン酸では、匹敵する結果が得られなかった。

【０１７２】実施例30 先の結果に基づき、本発明による様々な活性化合物、特に、2-［3-（1-アダマ
ンチル）-4-メトキシフェニル］-5-ベンズイミダゾールカルボン酸、6-［3-（1-
アダマンチル）-4-ヒドロキシメチルフェニル］-2-ナフトエ酸、6-［3-（1-アダ
マンチル）-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、6-［3-（1-ア
ダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナフトエ酸、ならびに全トラ
ンス-レチノイン酸を、様々なヒト癌細胞株に対して、10^-9M〜10^-5Mの範囲のレ
チノイド濃度で試験した。これらの結果を図２〜４に示すが、これは、本発明に
よるアダマンチル化合物が、顕著な抗癌活性を示すことを表している。対照的に
、全トランス-レチノイン酸は同様の活性を示さなかった。

【０１７３】実施例31 また、本発明による化合物6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシ
フェニル］-2-ナフトエ酸の抗癌活性を、ヒト膵臓癌BxPC-3腫瘍細胞を保有する
ヒト異種移植マウスの動物モデルで評価した。腫瘍細胞接種の28日後から始め、
前記の異種移植片保有マウスに、投与量80mg/kg体重のレチノイド化合物を腹腔
内投与した。また、前記のマウスの対照群にも同様の条件下で製剤に使用する薬
剤用賦形剤（ただしレチノイド化合物を含まない）を接種した。

【０１７４】これらの結果は図５に含まれており、本発明によるレチノイド化合物6-［3-（
1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナフトエ酸が、このレチ
ノイド化合物を投与しなかった対照群に比較してかなりの腫瘍サイズの縮小をも
たらすことを示している。したがって、これらの結果に基づけば、明らかにアポ
トーシス誘導活性によるものである、本発明によるアダマンチル化合物の抗癌活
性が、in vitroでもin vivoでも認められたことは明らかである。

【０１７５】実施例32 6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸（「アダパレ
ン」）が子宮頚部癌細胞株の増殖に及ぼす影響アダパレンは、投与量に応じて、子宮頚部癌細胞株の増殖を抑制することを示
した。２種のヒト子宮頚部癌細胞株CaskiおよびC33A（組み込んだヒトパピロー
マウイルス配列を含有する）を、24、48、および96時間、１、２、および10μM
の濃度のアダパレンで、または対照としてのトレチノインで処理した。その後、
28または48時間処理したヒト子宮頚部癌細胞を洗浄し、アダパレンを含まない培
地でインキュベートした。

【０１７６】合計で96時間培養した後、増殖アッセイを行って増殖の抑制または細胞死の程
度を評価した。図６に示す結果からわかるように、10μMのアダパレンで最高の
細胞増殖の抑制が起こった。試験したヒト子宮頚部癌細胞株でのEC₅₀（細胞増殖
を50%抑制するアダパレンの濃度）は、およそ５μMであると推定した。48時間と
96時間の間の細胞成長の抑制の増大は、統計的に有意でないことが判明し（p>0.
05）、この実験のin vitro条件下で24時間より長くインキュベートしても、明ら
かに増殖にはわずかな影響しか及ばなかった。このような結果から、本発明によ
る化合物アダパレンがヒト子宮頚部癌細胞の増殖を有効に抑制する証拠が提供さ
れる。

【０１７７】実施例33 また、別の実験を実施して、本発明による３種の異なるレチノイド化合物、す
なわち、6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、2-［
3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-5-ベンズ-イミダゾールカルボン
酸、および6-［3-（1-アダマンチル）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナフ
トエ酸、対照（DMSO）、ならびに対照レチノイド（全トランス-レチノイン酸）
が、数種のヒト子宮頚部癌細胞株（C33A細胞およびCaski細胞）の増殖に及ぼす
影響を比較した。図７に示すように、本発明による３種のレチノイド化合物は、
前記のヒト子宮頚細胞の増殖に強い抑制効果を及ぼした。対照的に、対照レチノ
イド（全トランス-レチノイン酸）は、細胞増殖に顕著な影響を及ぼさなかった
。

【０１７８】実施例34 6-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸（「アダパレ
ン」）の子宮頚部癌細胞株へのアポトーシス効果実験を行って、先の実施例の化合物が、子宮頚部癌細胞の成長を抑制するだけ
でなく、プログラム細胞死（「アポトーシス」）を誘導することによってそのよ
うな細胞を排除することができるかを判定した。これらの化合物はアポトーシス
を誘導することが判明した。特に、アダパレンでは、アポトーシスを誘導するこ
とにより子宮頚部癌細胞の増殖を有効に抑制することが示された。この実験では
、細胞をBrdUで６時間標識した。標識した後、細胞を、賦形剤（DM50）、10μM
のtRA、0.5mMのセラミド、または１、５、および10μMの投与量のアダパレンで1
8時間処理した。細胞DNA切断ELISAキット（Boehringerから入手可能）を使用し
てアポトーシスを測定した。その結果を図８に示す。その中で、構成単位の１つ
が、賦形剤のみの存在下で成長した細胞から得た値を表している。その結果から
わかるとおり、アダパレンと共にインキュベートした細胞のアポトーシスの程度
は、アポトーシスの強力な誘導物質であるセラミドにと共にインキュベートした
細胞のものに匹敵していた。対照的に、全トランス-レチノイン酸（tRA）は、そ
れほどアポトーシスを誘導しなかった。陽性対照として使用したセラミドも、有
効にアポトーシスを誘導した。このような結果から、本発明によるレチノイド化
合物が、アポトーシスを誘導することにより子宮頚部癌細胞などの癌細胞を排除
するさらなる証拠が提供される。

【０１７９】実施例35 第Ｉ／II相試験：レベルIIまたはIIIの子宮頚部上皮内新生物の患者における6
-［3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸（アダパレン）
の臨床経験子宮頚部上皮内新生物（CIN）は、レベルＩ、レベルII、およびレベルIIIに部
類分けすることができる。レベルＩは軽度の子宮頚部形成異常に、レベルIIは中
等度の形成異常に、レベルIIIは重症の形成異常および上皮内癌に相当する。

【０１８０】進行性子宮頚部形成異常（CIN IIおよびCIN III）の患者に、アダパレン水性
ゲルを子宮頚キャップおよびコラーゲンスポンジで送達する臨床試験を設計し、
認可を受けた。登録の包含基準には、CIN IIまたはCIN IIIの診断を証明する生
検を含める。49名の患者に薬物を与え、その患者らが試験を完了した。

【０１８１】４日間のみの治療を受けた２名の患者は、反応を示さなかった。８日間または
14日間の治療を受けた残りの評価可能な47名の患者の中では、治療後90日の総体
的奏効率（部分および完全）が、48.7%（23/47）であった。12名の患者が完全反
応を、11名の患者が部分反応を示した。26名の患者で、疾患が進行を伴わず安定
を示した。疾患が、高い自然退縮率を特徴とし、外科的処置を必要としない状態
であるCAN Iに後退する反応を、部分反応とした。

【０１８２】表IIに示すとおり、治療期間を８日から14日に延ばしても奏効率は向上しなか
った。８日間治療した患者で、60.8%の最高総体的奏効率が認められた。

【０１８３】また、表III〜VIに、治療した患者およびその反応に関するさらなる情報を示
す。具体的には、以下の表IIIには、評価可能な患者の個体群統計および投与状
況に関する情報が含まれている。

【０１８４】以下の表IVには、治療期間に基づく患者の反応（完全、部分、総体的、安定、
進行）を記載している。

【０１８５】以下の表Ｖでは、患者の反応を、治療期間と形成異常の重症度に応じて比較し
ている。

【０１８６】以下の表VIでは、形成異常の重症度および喫煙状況に基づく患者の反応を比較
している。

【０１８７】以下の表に記載の結果からわかるように、副作用（averse effect）はすべて
軽度で、有害事象のために試験を中止した患者はなかった。さらに、この治療に
参加した全患者が、この治療レジメンを完了することができた。このような結果
から、重度の子宮頚部形成異常を患う女性にとって、アダパレンなどのレチノイ
ドをコラーゲンスポンジ／子宮頚キャップ送達系で使用する非外科的治療が、損
傷を伴う治療に代わる実現可能な治療となることが示唆される。さらに、軽度の
子宮頚部形成異常は重度の疾患の患者にも存在するので、このような治療は、軽
度の疾患の治療にも適している。

【０１８８】

【表２】

【０１８９】

【表３】

【０１９０】

【表４】

【０１９１】

【表５】

【０１９２】

【表６】

【０１９３】前述の臨床的な結果に基づけば、アダパレンには、子宮頚部形成異常（CIN I
、II、III）などのヒトの癌の治療または予防において、特に、これが癌細胞の
増殖を抑制し、癌細胞のアポトーシスを誘導することに基づく重要な治療上の適
用分野があることがわかる。

【０１９４】

【化３４】

【０１９５】

【化３５】

【０１９６】

【化３６】

【０１９７】

【化３７】

【０１９８】

【化３８】

【０１９９】

【化３９】

【０２００】

【化４０】

【図面の簡単な説明】

【図１】ヒト癌細胞系に対する、選択された本発明によるアダマンチルレ
チノイド、およびオールトランスレチノイン酸の活性を比較した図である。

【図２】ヒト非小肺癌細胞系に対する、選択された本発明によるアダマン
チルレチノイド、およびオールトランスレチノイン酸の活性を比較した図である
。

【図３Ａ】ヒト前立腺腺癌、ヒト転移性前立腺腺癌、およびヒト前立腺癌
細胞系に対する、選択された本発明によるアダマンチルレチノイド、およびオー
ルトランスレチノイン酸の活性を比較した図である。

【図３Ｂ】図３Ａのつづきである。

【図３Ｃ】図３Ｂのつづきである。

【図４】ヒト肝臓癌細胞系に対する、選択された本発明によるアダマンチ
ルレチノイド、およびオールトランスレチノイン酸の活性を比較した図である。

【図５】ヒト膵臓癌BxP-3動物モデルにおける、6-［3-（1-アダマンチル
）-4,5-メチレンジオキシフェニル］-2-ナフトエ酸の影響を示した図である。

【図６Ａ】子宮頚部癌細胞系の増殖に対する、6-［3-（1-アダマンチル）
-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、およびオールトランスレチノイン酸（ｔ
RA）の影響を比較した図である。

【図６Ｂ】図６Ａのつづきである。

【図６Ｃ】図６Ｂのつづきである。

【図６Ｄ】図６Ｃのつづきである。

【図７Ａ】２つの子宮頚部癌系の増殖に対する、本発明による化合物の影
響を示した図である。

【図７Ｂ】図７Ａのつづきである。

【図８】子宮頚部癌系のアポトーシスに対する、6-［3-（1-アダマンチル
）-4-メトキシフェニル］-2-ナフトエ酸、CD437、セラミド、およびオールトラ
ンスレチノイン酸の影響を比較した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 ４Ｃ０８４ 31/352 31/352 ４Ｃ０８６ 31/357 31/357 ４Ｃ２０６ 31/36 31/36 31/4184 31/4184 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/551 31/551 31/7008 31/7008 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 235/12 Ｃ０７Ｄ 235/12 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ 295/10 295/10 ＡＺ 307/80 307/80 317/60 317/60 493/08 493/08 ＣＣ０７Ｈ 7/033 Ｃ０７Ｈ 7/033 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者シャン−ピン・ルアメリカ合衆国・ニュージャージー・ 08502・ベル・ミード・ウエストミンスター・コート・36 (72)発明者ダリル・ライドアウトアメリカ合衆国・カリフォルニア・ 92121・サン・ディエゴ・シー・ミスト・コート・5058 (72)発明者ホンギュ・ツァンアメリカ合衆国・カリフォルニア・ 92127・ラ・ホラ・カミニト・ソノマ・ 8226 Ｆターム(参考） 4C022 DA06 4C037 PA06 4C057 CC03 DD01 EE03 4C071 AA03 BB01 BB05 CC11 EE07 FF17 GG06 GG10 JJ06 LL01 4C076 AA09 BB29 BB40 CC27 4C084 AA19 MA02 MA55 MA60 MA70 ZB21 ZB26 ZC75 4C086 AA01 BA06 BA13 BC39 BC50 BC54 BC73 CA01 EA02 EA07 MA01 MA02 MA04 MA55 MA60 MA70 NA14 ZB21 ZB26 4C206 AA01 CA17 DA19 DB15 DB43 GA08 GA22 HA10 KA01 MA01 MA02 MA04 MA75 MA80 NA14 ZB21 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の一般式の１つを有するアダマンチルレチノイド関連化
合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、光学異性体および／または幾何異
性体のアポトーシス誘発有効量を投与することによって、癌または前癌細胞のア
ポトーシスを誘発することにより、そのような治療または予防を必要としている
対象においてヒト子宮頚部癌または前癌を治療または予防する方法であって、化合物は一般式（Ｉ）の化合物であって、【化１】ただし、式（Ｉ）の前記レチノイドはＲＡＲ−γレセプタ特異的アゴニストリガ
ンドではなく、式中、Ｗは、独立して−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−であ
り、Ｘは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）の中から選択された基であり、【化２】式中、Ｙは、−ＣＯ−Ｖ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_３Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＣＨ_３
−、または【化３】 −ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−Ｏ−、または【化４】の基であり、Ｖは、酸素原子（−Ｏ−）、アザ基（−ＮＨ−）、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ
≡Ｃ−基であり、Ｚは−ＣＨ−基であり、Ｚ’は酸素原子であるか、またはＺは窒素原子（Ｎ）であり、Ｚ’はアザ基（−ＮＨ−）であり、Ｒ_１は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり、Ｒ’_１は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり、Ｒ_２は、ヒドロキシル基、１つまたは複数のヒドロキシルまたはアシル基で任意
に置換されたアルキル基、１つまたは複数のヒドロキシル、アルコキシル、また
はアミノカルボニル基で任意に置換され、かつ／または１つまたは複数の酸素原
子によって任意に中断されたアルコキシル基、アシル基、アミノカルボニル基、
またはハロゲンであり、Ｒ_３は、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、またはアルコキシル基であり
、Ｒ_２およびＲ_３は、合わせて−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−基を形成することができ、Ｒ_４は、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲンであり、Ｒ_５は、−ＣＯ−Ｒ_１０基、１つまたは複数のヒドロキシル基で任意に置換され
たアルキル基、またはハロゲンであり、Ｒ_６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基であ
り、Ｒ_７は、水素原子、またはハロゲンであり、Ｒ_８は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基であり、Ｒ_９は、水素原子、ヒドロキシル基、またはハロゲン原子であり、Ｒ_１０は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、式−Ｎｒ’ｒ’’の基であって、式
中、ｒ’およびｒ’’は、水素原子、任意に置換されたアミノアルキル基、モノ
またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基、あるいはアミ
ノ酸または糖残基を表す基である化合物、または一般式（ＩＩＩ）を有する化合物であって、【化５】式中、Ｒ’_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＷは、式（Ｉ）の
化合物に関して定義したとおりである化合物、または式（ＩＶ）の化合物であっ
て、【化６】式中、Ｒ’_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＷは、式（Ｉ）の
化合物に関して上に定義したとおりである化合物であり、前記ヒト子宮頚部癌ま
たは前癌が、頚部上皮内癌（レベルＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ）、および頚部癌腫
からなる群から選択される方法。
【請求項２】前記化合物が以下の式を有し、【化７】式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ’_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、請求項１で定義した
とおりであり、あるいは薬剤として許容される塩、またはその光学異性体および
／または幾何異性体を含み、ただし前記化合物は、ＲＡＲ−γレセプタ特異的ア
ゴニストリガンドでない請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記化合物が式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ_２、Ｒ_３、および
Ｒ_４の少なくとも２つが水素でない請求項１に記載の方法。
【請求項４】Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４の少なくとも２つが水素でない請求
項２に記載の方法。
【請求項５】Ｗ基の少なくとも２つが−ＣＨ_２−である請求項１に記載の
方法。
【請求項６】Ｗ基の３つすべてが−ＣＨ_２−である請求項５に記載の方法
。
【請求項７】Ｒ’_１およびＲ_１が共に水素である請求項６に記載の方
法。
【請求項８】前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載
の方法。
【請求項９】前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物である請求項１に記載の
方法。
【請求項１０】前記化合物が、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダ
マンチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（
１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］−２−ナフトエ
酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニル］−２−
ナフトエ酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル］−２−ナフトエ酸、Ｎ−｛６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキ
シフェニル］−２−ナフタレンカルボキソイル｝ピペリジド、４−｛３−オキソ
−３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１−プロピニル
｝安息香酸、４−［Ｎ−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイル
）アミド］２−メトキシ安息香酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシフェニル］−５−メチルベンズイミダゾール、６−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−２−ナフトエ酸、６−
［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−２−ナ
フトエ酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−６−メチルフェニ
ル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル］−２−ヒドロキシメチルナフタレン、４−［３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシベンジルオキシ］安息香酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニル］−５−ベンゾフランカルボン酸、６−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフトエ酸のメチルエステル、１−
メチル−４−ヒドロキシ−６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェ
ニル］−２−ナフトエ酸のメチルエステル、Ｎ−｛４−［Ｎ−（３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシベンゾイル）アミド］ベンゾイル｝モルホリド、４−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ］−２−フルオロ
安息香酸、３−（１−アダマンチル−４−メトキシ安息香酸の４−ヒドロキシカ
ルボニル−２−フルオロフェニルエステル、６−［３−（１−アダマンチル）−
４−エチルフェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４
−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（１
−アダマンチル）−４−アミノカルボニルフェニル］−２−ナフトエ酸、Ｎ−（
４−カルボキシフェニル）−３−（１−アダマンチル）−３−オキソプロピオン
アミド、２−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキ
シフェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝安息香酸、（Ｓ）−６−［３−（１−
アダマンチル）−４−（２Ｓ，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−
ナフトエ酸、（Ｅ）４−｛３−オキソ−３−［３−メトキシ−４−（１−アダマ
ンチル）フェニル］プロプ−１−エニル｝安息香酸、（Ｅ）４−｛３−オキソ−
３−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−３−（１−アダマンチル）フェ
ニル］プロプ−１−エニル｝安息香酸、（Ｅ）４−｛２−［４−（６−アミノカ
ルボニルペンチルオキシ）−３−（１−アダマンチル）フェニル］エテニル｝安
息香酸、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−カルボキシフェ
ニル）ベンズアミジン、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−２−ナフトエ酸の４’’−エリスロマイシンＡエステル、３−（１−アダ
マンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロキシ）安息香酸の４−カルボキシ
フェニルエステル、６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸、Ｎ−４−カルボキシフェニル３
−（１−アダマンチル）−４−（メトキシカルボニル）ベンズアミド、６−［３
−（１−アダマンチル）−４，５−ジヒドロキシフェニル］−２−ナフトエ酸、
６−［３−（３−メチル−１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（２−オキサ−１−アダマンチル）−４，
５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（２−オキサ−
１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（
２−オキサ−３−メチル−１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−
ナフトエ酸、６−［３−（３−メチル−１−アダマンチル）−４−メトキシフェ
ニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（３，５−ジメチル−
１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、
Ｎ−｛６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフタ
レンカルボキソイル｝ホモピペラジド、Ｎ−（２−アミノエチル）−｛６−［３
−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフタレンカルボキサ
ミド｝、Ｎ−｛６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ］
−２−ナフタレンカルボキソイル｝ピペラジド、Ｎ−｛６−［３−（１−アダマ
ンチル）−４，５−メチレンジオキシ］−２−ナフタレンカルボキソイル｝ホモ
ピペラジド、Ｎ−（２−アミノエチル）−｛６−［３−（１−アダマンチル）−
４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフタレンカルボキサミド｝、およ
び６−［３−（３−メチル−１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−
２−ナフタレンカルボン酸からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】前記化合物が、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダ
マンチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］−２−ナフトエ酸、６−［３−（
１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］−２−ナフトエ
酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニル］−２−
ナフトエ酸、および６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキ
シフェニル］−２−ナフトエ酸からなる群から選択される請求項１に記載の方法
。
【請求項１２】前記化合物が、以下の式（Ｖ）の化合物であり、【化８】あるいは薬剤として許容される塩、またはその幾何異性体および／または光学異
性体を含み、ただし前記化合物は、ＲＡＲ−γレセプタ特異的アゴニストリガン
ドでない請求項１に記載の方法。
【請求項１３】式（Ｖ）の前記化合物において、Ｒ_５がヒドロキシカルボ
ニル基であり、かつ／またはＲ_２がヒドロキシル基、アルコキシル基であるか、
またはＲ_２およびＲ_３が合わせて−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ基を形成する請求項１２に記
載の方法。
【請求項１４】前記化合物が、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダ
マンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、およびそ
の混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】前記化合物が、全身、経腸的、非経口的、または局所的に
投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】前記化合物が、全身、経腸的、非経口的、または局所的に
投与される請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】前記化合物が、全身、経腸的、非経口的、または局所的に
投与される請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】有効量が、０．０１ｍｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重
ｋｇの範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】有効量が、０．０１ｍｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重
ｋｇの範囲である請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】有効量が、０．０１ｍｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重
ｋｇの範囲である請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】そのような治療を必要としている患者の子宮頚管にゲル含
有前記化合物を適用する請求項１に記載の方法。
【請求項２２】前記化合物を、頚部キャップおよびコラーゲンスポンジを
用いて適用する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】前記化合物が、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダ
マンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、およびそ
の混合物からなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】前記化合物が、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダ
マンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、およびそ
の混合物からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル
］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル
］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４
，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、およびその混合物からな
る群から選択された少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有し、頚部キャッ
プおよびコラーゲンスポンジと組み合わせて局所的に適用可能な、子宮頚部癌ま
たは前癌を治療および／または予防するのに適した水性ゲル配合物。
【請求項２６】前記頚部キャップが、ゴム、またはシリコーンで作られる
請求項２５に記載の水性ゲル配合物。
【請求項２７】６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル
］−２−ナフトエ酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル
］−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４
，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエ酸、およびその混合物からな
る群から選択された少なくとも１種の化合物の予防または治療有効量、および薬
剤として許容される担体を含むヒト子宮頚部癌または前癌を予防および／または
治療するために採用された組成物であって、前記ヒト子宮頚部癌または前癌が、
頚部上皮内癌（レベルＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ）、および頚部癌腫からなる群か
ら選択される組成物。
【請求項２８】アポトーシスを誘発する少なくとも１種の他の化合物をさ
らに含む請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】前記他の化合物がレチノイドである請求項２８に記載の組
成物。
【請求項３０】癌または前癌が頚部上皮内癌であり、化合物が６−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸である請求項
１に記載の方法。
【請求項３１】キット中にさらに頚部キャップを含む請求項２７に記載の
組成物。
【請求項３２】キット中にさらにコラーゲンスポンジを含む請求項２７に
記載の組成物。
【請求項３３】キット中にさらに頚部キャップおよびコラーゲンスポンジ
を含む請求項２７に記載の組成物。