JP2010515716A - 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】これらのプロドラッグの正に荷電したアミノ基は、水における薬剤の溶解性を著しく増大するだけでなく、膜のホスフェート頭部基における負電荷に結合する。この結合は、膜をほんの少し妨害し、プロドラッグの親油性部分のための空間を作ることができる。膜分子が移動する場合、プロドラッグの結合のために膜にほんの少し‘亀裂が入る’ことになる。これにより、プロドラッグが膜に挿入される。プロドラッグは、ヒト又は動物において、レチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態を治療するのに医薬的に使用され得る。プロドラッグは、いかなる種類の医学的治療にも経皮的に投与することができ且つレチノイド又はレチノイド様化合物のほとんどの副作用を避けることができる。
【選択図】図2
Description
残念なことに、レチノイド又はレチノイド様化合物は、あまりにも親油性で、実際に水に不溶である。膜は、二層であり、親水性頭部基(head group)が両側の水性領域に外に向いている。レチノイドは、親油性膜に入ることができるが、類似性による膜の部分として、親油性層にとどまり、細胞の内部のサイトゾルに効率的に入ることができない。高度の不飽和のために、レチノイドは、紫外線、空気、及び酸化剤に非常に感受性がある。レチノイドの局所適用後、膜には入るが、細胞の内部に入らない。太陽光線、空気、又は酸化剤は、レチノイドの化学反応を誘導し、皮膚発赤、灼熱感覚、剥がれ、ひび割れ、水ぶくれ又はかゆみを引き起こす。経口的に服用する場合、肝臓と胃腸管における化合物の化学分解を意味する初回通過代謝が、数分でそれらを破壊し不活性化し得る。レチノイドの経口投与は、不必要な全身曝露を生じ、多くの副作用を引き起こす。
N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBrの調製
32.2g(0.1モル)の9-シス-レチノレイン酸ナトリウムを100mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に26.1g(0.1モル)の2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン.HBrを添加した。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に200mlのエタノールを添加する。ろ過によって固形物を除去する。この溶液を蒸発乾固する。この反応混合物に100mlの酢酸エチルを添加した。ヘキサン(100ml)を添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、36gの所望の生成物(75%)を得た。吸湿性生成物。元素分析: C26H42BrNO2; MW: 480.52. 計算値% C: 64.99; H: 8.81; Br: 16.63; N: 2.91; O: 6.66; 実測値 % C:65.03; H: 8.80; Br: 16.60; N: 2.89; O: 6.68。
N,N-ジエチルアミノエチル13-シス-レチノエート.HBrの調製
32.2g(0.1モル)の13-シス-レチノレイン酸ナトリウムを100mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に26.1g(0.1モル)の2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン.HBrを添加した。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に200mlのエタノールを添加する。ろ過によって固形物を除去する。この溶液を蒸発乾固する。この反応混合物に100mlの酢酸エチルを添加した。ヘキサン(100ml)を添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、38gの所望の生成物(79.l%)を得た。吸湿性生成物。元素分析: C26H42BrNO2; MW: 480.52. 計算値% C: 64.99; H: 8.81; Br: 16.63; N: 2.91; O: 6.66; 実測値 % C:65.03; H: 8.80; Br: 16.60; N: 2.89; O: 6.68。
32.2g(0.1モル)のオール-トランス-レチノレイン酸ナトリウムを100mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に26.1g(0.1モル)の2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン.HBrを添加した。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に200mlのエタノールを添加する。ろ過によって固形物を除去する。この溶液を蒸発乾固する。この反応混合物に100mlの酢酸エチルを添加した。ヘキサン(100ml)を添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、35gの所望の生成物(72.9%)を得た。吸湿性生成物。元素分析: C26H42BrNO2; MW: 480.52. 計算値% C: 64.99; H: 8.81; Br: 16.63; N: 2.91; O: 6.66; 実測値 % C:65.03; H: 8.80; Br: 16.60; N: 2.89; O: 6.68. 480.52。
28.6g(0.1モル)のレチノールを300mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に25mlのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物に16gのN,N-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を添加した。この混合液を室温で5時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去した。この溶液を蒸発乾固した。この残留物に500mlの酢酸エチルを添加した。この混合物に200mlの5%炭酸ナトリウム溶液を撹拌しながら添加した。有機溶液を集め、水洗した(乾燥後、31gの所望の生成物を得た(75.5%)。吸湿性生成物; 元素分析: C24H38ClNO2; MW: 408.02. 計算値% C: 70.65; H: 9.39; Cl: 8.69; N: 3.43; O: 7.84; 実測値 % C:70.60; H: 9.46; Cl: 8.71; N: 3.42; O: 7.81。
34.9 g(0.1モル)の4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]安息香酸(ベキサロテン; Targretin(登録商標))を300mlのクロロホルムに溶解した。この反応混合物に20.6gのN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。この反応混合物に11.6gのジメチルアミノエタノールを添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去した。このクロロホルム溶液を5%NaHCO3(2×lOOml)及び水(3×100ml)で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過によって硫酸ナトリウムを除去した。この反応混合物に3.6gのHClガス/エーテル(100ml)を撹拌しながら添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、40gの所望の生成物(85.8%)を得た。吸湿性生成物; 元素分析: C30H42ClNO2; MW: 484.11. 計算値 % C:74.43; H: 8.74; Cl: 7.32; N: 2.89; O: 6.61; 実測値 % C: 74.39; H: 8.76; Cl: 7.29; N: 2.91, O: 6.65。
Claims (39)
- 一般式(1)‘構造1’に対応する化合物。
- N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HA (ここで、A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある)である、請求項1に記載の化合物。
- 一般式(2)‘構造2’に対応する化合物。
- N,N-ジエチルアミノエチル13-シス-レチノエート.HA (ここで、A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある)である、請求項3に記載の化合物。
- 一般式(3)‘構造3’に対応する化合物。
- N,N-ジエチルアミノエチルオール-トランス-レチノエート.HA (ここで、A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある)である、請求項5に記載の化合物。
- 一般式(4)‘構造4’に対応する化合物。
- レチニルN,N-ジメチル-2-アミノアセテート.HA (ここで、A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある)である、請求項7に記載の化合物。
- 一般式(5)‘構造5’に対応する化合物。
- N,N-ジエチルアミノエチル4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HA(ここで、A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある)である、請求項9に記載の化合物。
- 一般式(6)‘構造6’に対応する化合物。
- 一般式(7)‘構造7’に対応する化合物。
- 一般式(8)‘構造8’に対応する化合物。
- 一般式(9)‘構造9’に対応する化合物。
- 一般式(10)‘構造10’に対応する化合物。
- 一般式(11)‘構造11’に対応する化合物。
- 一般式(12)‘構造12’に対応する化合物。
- 一般式(13)‘構造13’に対応する化合物。
- 一般式(14)‘構造14’に対応する化合物。
- 一般式(15)‘構造15’に対応する化合物。
- 一般式(16)‘構造16’に対応する化合物。
- 一般式(17)‘構造17’に対応する化合物。
- 一般式(18)‘構造18’に対応する化合物。
- 一般式(19)‘構造19’に対応する化合物。
- 一般式(20)‘構造20’に対応する化合物。
- 一般式(21)‘構造21’に対応する化合物。
- 一般式(22)‘構造22’に対応する化合物。
- 一般式(23)‘構造23’に対応する化合物。
- 一般式(24)‘構造24’に対応する化合物。
- 一般式(25)‘構造25’に対応する化合物。
- 一般式(26)‘構造26’に対応する化合物。
- 一般式(27)‘構造27’に対応する化合物。
- 請求項l、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、21、22、27、28、29、30、31、及び32のいずれか1項に記載の一般式(1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、16、17、22、23、24、25、26、及び27)‘構造l、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、16、17、22、23、24、25、26、及び27’で表される化合物の調製方法であって、前記化合物を、レチノイン酸又は関連化合物から、カップリング試薬、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、O-(ベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等を用いて、下記一般式(28)‘構造28’で表される化合物と反応させることにより調製することを特徴とする方法。
- 請求項7、8、18、19、20、23、24、25、及び26のいずれか1項に記載の一般式(4、13、14、15、20、及び2l)‘構造4、13、14、15、20、又は21’で表される化合物の調製方法であって、前記化合物を、レチノール及び関連化合物から、下記一般式(29)‘構造29’で表される化合物と反応させることにより調製することを特徴とする方法。
- 請求項1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、21、22、27、28、29、30、31、及び32のいずれか1項に記載の一般式(1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、16、l7、22、23、24、25、26、及び27)‘構造1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、16、17、22、23、24、25、26、及び27’で表される化合物の調製方法であって、前記化合物を、XがOである場合のレチノイン酸又は関連化合物の金属塩、有機塩基塩、又は固定化塩基塩から、下記一般式(30)‘構造30’で表される化合物と反応させることにより調製することを特徴とする方法。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の一般式(1〜27)‘構造1〜27’で表される化合物又は有効成分として一般式(1〜27)‘構造1〜27’の少なくとも一つの化合物を含む組成物であって、ヒト又は動物においてレチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態を治療するために、経口投与又は経皮投与可能である化合物又は組成物であって、前記レチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態が、アクネ、アクネ瘢痕、乾癬、魚鱗癬、湿疹、角化異常症、前癌病変、化学的予防、いぼ、サルコイドーシス、光により老化した皮膚の治療、光により老化した皮膚の予防、年代的に老化した皮膚、脱毛、種々の癌等を含むが、これに限定されるものではない化合物又は組成物。
- ヒト又は動物において、レチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に(溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で)経皮的に(局所的に)投与することにより、有効成分として請求項1〜32のいずれか1項に記載の一般式(1〜27)‘構造1〜27’で表される化合物の治療的に有効な血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
- ヒト又は動物において、アクネ、アクネ瘢痕、乾癬、魚鱗癬、湿疹、角化異常症、前癌病変、化学的予防、いぼ、サルコイドーシス、光により老化した皮膚の局所的な治療、光により老化した皮膚の局所的な予防、年代的に老化した皮膚、脱毛、種々の癌等の局所的な治療のための方法であって、有効成分として請求項1〜32のいずれか1項に記載の一般式(1〜27)‘構造1〜27’で表される化合物の治療的に有効な量を疾患の特定の部位に投与することを特徴とする方法。
- ヒト又は動物において、レチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態を治療するための、請求項1〜32のいずれか1項に記載の一般式(1〜27)‘構造1〜27’で表される化合物を活性成分として含む経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、レチノイド又はレチノイド様化合物が絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、レチノイド又はレチノイド様化合物の副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
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