JPS63101347A - 新規なレチノイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 ％式％ 式中、Ｒｅｔはレチノイドカルボン酸のアシル残基であ
り、Ａは残基（−ＣＨＲ）−ＣＨ２０）、Ｒ’、（−Ｃ
Ｈ２）、ＳＲ，’、（−Ｃｆ（２）−Ｘ　　Ｒ”　、　
　（−ＣＩ２）、−トｌｅｔ、　　、−Ｎ（Ｒ２）２、
−ｃ　（Ｒ４）２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨ２−ＣＩ−Ｉ
（ＯＨ２）ＣＨ，ＯＲ２または−ＣＨ（ＣＨ２０Ｒ２）
２であり； Ｒは水素またはメチルであり、 Ｆｊ’は水素、Ｃ２〜６−アルキルまたはＣ３〜６−ア
ルカノイルであり、 Ｒ２はＣ５〜６−アルキルであり、 Ｒ３はＣ２〜６−アルキル、Ｃ５〜、−アルコキシ、ジ
ー０１〜６−アルキルアミノ、フェニル、置換されたフ
ェニル、スチリルまたはフェニル残基において置換され
たスチリルもしくは２−ベンゾイル−フェノキシ−Ｃ１
〜６−アルキルであり： Ｒ４は水素、ＣＩ〜６−アルキルまたはフェニルであり
； Ｘは＞ＳＯまたは＞ＳＯ２であり、 ＨｅｔはＮ−複素環式環の残基であり、ｎは３〜４０の
整数であり、そして ｍは１〜４の整数であり、 条件として、Ａが−ＣＨ２Ｓ）１’である場合、Ｒ’ｆ
、ＩＣ，〜６−アルキルまたはＣ１〜６−アルカノイル
であるものとする、 の新規なレチノイドに関する。

以下にレチノイドカルボン酸なる用語はレチノイン酸に
存在するノナテトラエン酸残基または環形成によってこ
のものから誘導されたカルボキシフェニル−プロペン−
２−イル残基を含む化合物であるとみなすべきであり、
また譲残基は置換されていてもよい。かかるレチノイド
カルボン酸は例えば米国特許第４，２］、５，２１５号
、同第４゜０５４．５８９号、同第４，３２６，０５５
号及び同第４，４７６．０５６号に記載されている。

なかでも殊に興味あるものは式 ％式％： 式中、Ｚｌは置換されたフェニルまたはシクロへキセニ
ル残基であり、Ｚ２は置換された二環式の炭素環式また
は複素環式残基であり、ｐｈはフェニレン残基であり、
そして（ａ＞のポリエン鎖における二重結合はＥ−また
はＺ−立体配置を有することができる、 のレチノイドカルボン酸である。

置換されたフェニル残基Ｚ１の例は、Ｃ１〜、−アルキ
ル、０１〜６−アルコキシ、ハロゲンまたはｌ・リフル
オロメトキシで好ましくは多数置換されるフェニル残基
である。置換されたシクロへキセニル残基の例は２，６
．６−）ツメチルシクロヘキセン−１−イル、２，６．
６−１〜リメチル−３−ヒドロキシシクロヘキセン−１
−イル及び２゜６．６−ドリメチルー３−オキソシクロ
ヘキセン＝　１−ス　ｒＬ　ｆ−訊７′、　　　　貿Ｉ
西へ餉　ｔ・−（口堝ゝめｉ居士（冒哄１残基の例は１
，１，３．３−テトラメチル−５−インダニル及び５，
６，７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフチルである。二環式の複素環式残基の例
は４，４−ジメチル−６−クロマニル、４．４−ジメチ
ル−６−チオクロマニル、４．４−ジメチル−１，２，
３゜４−テトラヒドロ−６−キラリニル及び４，４−ジ
メチル−６−チオクロマニル１．１−ジオキシドである
。

式■の好ましい化合物は、Ｒｅｔが全トランス−９−（
４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニル）−３
，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエン酸、
ｐ　−［（Ｅ）　−２−（５゜６．７．８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プ
ロペニルコ安息香酸、全トランス−ビタミン−Ａ酸また
は１３−シス−ビタミン−Ａ酸のアシル残基である化合
物である。

好ましい残基Ａは式−〇　（Ｒ’）２０Ｃ（０）Ｒコの
基であり、特にＲ３がＣ＝、−アルキルであり、そして
Ｒ４が水素または０１〜６−アルキルである基である。

Ｃ３〜６−アルキル及びＣ１〜６−アルコキシの例はＣ
−原子１〜６個を有する直鎮状及び分枝鎖状アルキル残
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イン１０ピル、
ブチル、ｊｅｒｔ、−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘ
キシルである。

２個の残基Ｒ１，Ｒ２またはＩＮ’がＡに存在する場合
、これらの基は同一であるか、または相互に異なるもの
であることができる。複素環式残基Ｈｅｔの例は５〜７
−員の飽和または不飽和単環式残基、例えばピロリジノ
、ピペリジノ、モノ−またはジケトピロリジノ、モノ−
またはジケトピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ４−〇、〜４
−アルキルピペラジノ、モルホリノ及びチアモルホリノ
である。

置換されたフェニル残基及びスチリル残基Ｒ３は１個ま
たはそれ以上の置換基、例えばヒドロキシ、Ｃ２〜６−
アルコキシ及びＣｌ−６−アルカノイルオキシを含むこ
とができる。かかる残基の例はヒドロキシフェニル、３
．４．５−）リメトキシフェニル、アセトキシフェニル
及びメトキシスチリルである。２−ベンゾイル−フェノ
キシ−０１〜。

−アルキル残基はフェノキシ部分に０１〜！−アルキル
、Ｃ１〜、−アルコキシまたはハロゲンで置換されてい
てもよい。

式Ｉの化合物は縮合剤の存在下において、式Ｒｅｔ−０
Ｈ１但し、Ｒｅｔは上記の意味を有する、のレチノイド
カルボン酸またはその反応性誘導体を式ＨＡ、但し、Ａ
は上記の意味を有する、のアルコールもしくはその反応
性誘導体または弐〇ａｌ−Ａ、但し、Ａは上記の意味を
有し、モしてＨａｌはハロゲンである、のハライドと反
応させるか、或いは式Ｒｅ　ｔ　　ＯＣ（Ｒ’）　２　
８ａｌ、但し、Ｒｅｔ、Ｈａｌ及びＲ４は上記の意味を
有する、の化合物を式Ｒ”Ｃ００Ｈ１但し、Ｒコｌは０
１〜Ｇ−アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ス
チリルまたはフェニル残基において置換されたスチリル
である、のカルボン酸と反応させ、そして必要に応じて
、反応生成物における反応性基を官能的に改変すること
によって製造することができる。

本発明による方法の一具体例においては、式Ｒｅ　ｔ　
−ＯＨのレチノイドカルボン酸を縮合剤、例えばＮ、Ｎ
−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミドの存在下において、ＨＡのアルコ
ールと反応させる。この反応は不活性有機溶媒、例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン
中で有利に行われる。反応温度は臨界的でなく、反応は
室温で有利に行われる。この反応は好ましくは不活性ガ
ス下で、光線及び水分を排除しながら行われる。

本発明による方法の他の具体例においては、レチノイド
カルボン＃ＪｉＲｅｔ−ＯＨの反応性誘導体、例えば酸
ハロゲン化物または無水物、好ましくは酸塩化物を式Ｈ
Ａのアルコールと反応させることができる。この反応に
対する適当な縮合剤は塩基例えばアミン、例えばトリエ
チルアミンである。

更に、本発明による方法の具体例においては、レチノイ
ドカルボンｆｌｊ　Ｒｅ　ｔ−ＯＨをアルコールＨＡと
反応させる。二とかで・き乙−反応性Ａ浅漬め例として
、例えばトシレート及びメシレートまたはハライド、即
ち、１−個のヒドロキシ基がトシルオキシもしくはメシ
ルオキシ基、またはハロゲン、特にヨウ素で置換された
化合物が考えられる。最後に、レチノイドカルボン酸の
ハロアルキルエステル、ｌ川ち、式Ｒｅ　ｔ　　ＯＣ（
Ｒ４）　ｔ　　Ｈａ　１の化合物を式Ｒ”Ｃ０ＯＨのカ
ルホン酸と反応させることができる。この反応に対する
好ましい縮合剤は１．８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ
）ウンデク−７−エン（１，５−５＞である。クロロア
ルキルエステル、特にクロロメチルエステルが好ましい
ハロアルキルエステルであり、アルカンカルボン酸、例
えば酢酸が式Ｒ３’Ｃ０ＯＨの好ましいカルボン酸であ
る。これらの全ての反応はそれ自体公知の方法において
、例えばテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　
、３６．２４０９〜２４３３（１９８０）に記載された
如くして行うことができる。すでに述べた反応において
、好ましくは１個のみの遊離ヒドロキシ基が存在し、そ
して更に存在し得るヒドロキシ基が、例えばテトラヒド
ロピラニルエーテルの如き容易に開裂し得るエーテルま
たは容易に開裂し得るエステルとして保護された型で存
在するアルコールＨＡを用いる。かかる保護基を、式Ｉ
の化合物を得るために、それ自体公知の方法においてア
ルコールＨＡとレチノイドカルボン酸またはその反応性
誘導体との最初に得られた反応生成物から開裂させるこ
とができる。

反応生成物をそれ自体公知の方法において、例えば溶媒
の蒸留、残存成分の有機溶媒及び水相間への分配並びに
クロマトグラフィー、例えばシリカゲル上で、そして／
または溶媒から結晶化によって処理することかできる。

式■の反応生成物に存在する反応性基をそれ自体公知の
方法において官能的に改変させることができる。

例えばヒドロキシ基及びメルカプト基をそれぞれアルキ
ル化またはアシル化によってＣ１〜６−アルコキシもし
くはＣ４〜Ｇ−アルカノイルオキシまたはＣ２〜６−ア
ルキルチオもしくはＣ２〜、−アルカノイルチオ基に変
えることができる。０１〜６−アルキルチオ基を過酸の
如き酸化剤で処理してＣ３〜６−アルキルスルフィニル
及びＣ１〜６−アルキルスルホニル基に変えることがで
きる。

式Ｉの化合物は治療的に活性であり、皮ふの角質化病に
伴う疾患、例えば乾瘍、魚鱗癖及びダリエー病（Ｄａｒ
ｉｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）　、線維芽細胞活性障害
、例えば蟹足腫症及び局在する堂皮症に；並びに皮ふの
前癌状態及び座癒の好ましくは局部的処置に用いること
ができる。

本化合物は、殊に、良好な許容性、例えば局部的に投与
した場合に皮ふ刺激のないことに特徴がある。メチレン
アセテート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６
４リメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６
．８−ノナテトラエノエートが殊に重要である。

本化合物の活性を、ジメチルベンズアントラセン及び綿
寅油で処置して誘発させた皮ふ乳頭腫をもつマウスにお
いて立証することができる１式■の化合物の局部的投与
によって、乳頭腫の退行が認められ、この退行は例えば
乾癩の処置に対する化合物の治療効力に対する尺度を表
わす。乳頭腫の誘発に対する試験法はユーロビアン・ジ
ャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃ
ａｎｃｅｒ）、Ｌ更、７３１−７３７　（１９７４）に
記載されている。皮ふ乳頭腫の治療は、マウスにおいて
少なくとも６個の乳頭腫が最少直径５ｍｍに発展した際
に行った。適当な賦形剤中の化合物を４匹の動物からな
る各群の３個の乳頭腫の各々に塗布した。

乳頭腫当りの各々の場合に活性物質溶液２．５μを合計
１４回、即ち、１日１回、２．３．４．５．８．９．１
０．１１．１２．１５．１６．１７．１８及び１９日目
に塗布した。賦形剤のみを塗布した４匹の動物を対照と
した。

本化合物の効力を評価するために、３個の処置した乳頭
腫の直径の和を測定し、各群に対する平均値を計算した
。測定を治療開始前（第１８目）並びに８．１５及び２
２日目に行った。動物当りの乳頭腫直径の平均相の増加
または減少を出発値（第１８目）の百分率として表わす
。

ヤ悟り「全１．−七１八で　崗−ｌギノリブーＶ１）、
≧１１ηテート中の飽和溶液として実施例３において製
造した化合物の塗布によって、９０％の処置した乳頭腫
の退行が認められた。乳ｊｆｆ腫を賦形剤（イソプロピ
ルミリステート）のみで処置した対照動物の場合、実際
に、乳頭腫直径の退行は明白にならなかった。

本化合物は皮ふに良好な浸透力を有することに特徴があ
る、ヌードラットの皮ふによる試験管内試験の場合、例
えば対応するレチノイドカルボン酸（全Ｅ−９−（４−
メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニル）−３，７
−ジメチル−２，４゜６．８−ノナテトラエン酸）の場
合よりも、実施例３の化合物によって、２００倍以上の
浸透が認められた。

局部的用途に対して、活性物質は軟膏、チンキ、クリー
ム、ゲル、溶液、ローション、スプレー、懸濁液等の形
態において有利に用いられる。軟膏及びクリーム並びに
溶液が好ましい０局部的用途に対して明記したこれらの
調製物は活性成分として式Ｉの化合物を局部的処置に適
する且つかかる調製物には普通の無毒性の不活性な固体
または液体担体と混合することによって製造することが
できる。

局部的用途に対して、有利には約０．０１〜５％、好ま
しくは０．０５〜％溶液及びローション並びに約０，０
１〜５％、好ましくは約０．０５〜２％軟膏またはクリ
ームが適当である。

酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ−メチル−γ−
トコフェラミン並びにブチル化されたヒドロキシアニソ
ールまたはブチル化されたしドロキシトルエンを、必要
に応じて調製物と配合することができる。更に、調製物
には他の補助剤及び安定剤、特に照射保護剤、例えばシ
リケート、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛またはケイ
皮酸誘導体、例えば〉パルツル＜　（＞　Ｐ　ａｒｓｏ
ｌ＜　）を含ませることができる。

以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
。温度は℃で示した。

実施例　１ 全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフ
ェニル）−３，７−ジメチル−２，４゜６．８−ノナテ
トラエン酸４．９ｇを乾燥テトうしドロフラン１００ｍ
１に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール２．
９ｇで処理し、窒素通気し且つ光線及び水分を除去しな
がら４時間撹拌した。第二の反応フラスコ中で、乾燥テ
トラヒドロフラン４０ｍ１中のトリエチレングリコール
１１．２ｇを水素化ナトリウム分散体（油中５５〜６０
％）４０ｍｌで処理した。水素の発生が終了した後、２
種の溶液を合液し、室温で更に４時間撹拌した０次に溶
媒を真空下にて回転蒸発機で除去し、油状残渣を塩化メ
チレン３００ｍ１に採り入れ、希塩酸１５０ｍ１で１回
、飽和塩化ナトリウム溶液各１５０ｍｊ＋で２回抽出し
、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び蒸発
後に残った油をシリカゲル２５０ｇ上で、塩化メチレン
−ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル７：３を用いてク
ロマトグラフィーによって精製した。副生成物として生
じたジエステル（＠点１２８〜１２９で一塩化メ手しン
ー石油エーテルかち再結晶）を最初のフラクションとし
て分離した。主フラクションとして、２−　（２−（ヒ
ドロキシエトキシ）エトキシ）エチル（全Ｅ）−９−（
４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニル）−３
，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエノエー
トを溶離した。高真空下で溶離液を蒸発させた後、黄色
のロウ状の塊が残った。収量：　４　、４ｆ１．　ＲＦ
（シリカゲル／塩化メチレン−ｔｅｒｔ、−ブチルメチ
ルエーテル７： 実施例　２ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−　（４−メトキシ−
２，３．６−）リメチルフェニル）−３。

７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び
テトラエチレングリコールから、反応混合物を処理した
後（シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン−ｔｅ
ｒｔ．−ブチルメチルエーテル７：３を用いてクロマト
グラフィーにかけた）、ジエステルに加えて、粘性油と
して、２−　（２−（２−　（２−ヒドロキシエトキシ
）エトキシ）工ｋ　七ら　翫　〒，ｄ，＋１−　　／　
６口　嘱　−　Ｏ　　　　ＩＡ　　−　讐　ｋ　七．ζ
７−２．３．６−）−リンチルフェニル）−３，７−ジ
メチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエートが得ら
れた。Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン−ｔｅｒｔ、−
ブチルメチルエーテル７：３）：０．２３゜ 実施例　３ 実施例２の生成物はまたアルコールを酸塩化物でアシル
化することによっても得ることができた。

かくして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３゜６−ド
リメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．
８−ノナテトラエン酸１６．３１Ｆを乾燥トルエン２０
０ｍ１’に懸濁させ、三塩化リン４．７ｇで処理した。

反応混合物を室温で、窒素通気し且つ光線及び水分を排
除しながら、１５時間撹拌した。生じた酸塩化物溶液を
塩化メチレン３５０ｍ１’中のテトラエチレングリコー
ル４８ｇ及びトリエチルアミン１３ｇの氷で０℃に冷却
した溶液に滴下した。添加終了後、混合物を室温で更に
３時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化ナトリウム溶液５
００ｍ１に注いだ、有機相を分離し、飽和塩化すトリウ
ム溶液各２００ｍ１で２回抽出し、有機相を硫酸すｈリ
ウム上で乾燥した。まだ存在する酸を除去するために、
この黄色溶液をフロリシル（Ｆ　Ｉｏｒｉｓｉｌ）　５
０ｇ上で濾過し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル３
５０ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン−ｔｅｒｔ、−
ブチルメチルエーテル７：３を用いてクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含むフラクションを合液
し、高真空下で溶媒を除去した。黄色油１６．５ｇが残
り、このものは実施例２の生成物と同一であった。

実施例　４ また実施例２のエステルは、酸を１個のしドロキシ基が
反応性の雛脱性基で置換されたテトラエチレングリコー
ル誘導体でアルキル化することによって製造することも
できる。かくして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３
，６−１〜リメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２
．４，６．８−ノナテトラエン酸４，９１を乾燥アセト
ニＩ・リルＦ３Ｑｍ（ｌに懸濁させ、１，８−ジアザビ
シクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（１，５−５
）２．３ｇの添加後、窒素通気し且つ光及び水分を排除
しながら、室温で１０分間撹拌した６次にテトラエチレ
ングリコールモノトシレー）５．２ｇ及びヨウ化ナトリ
ウム０．５ｇを加え、混合物を室温で更に１５時間撹拌
した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン２
５０ｍｆｆ１に採り入れ、２Ｎ塩酸１００ｍｊｌ’で１
回、飽和塩化ナトリウム溶液外１００ｍ１で２回抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、フロリシル５
０ｇ上で濾過して未反応の酸を除去した。溶媒を除去し
た後の残渣をシリカゲル１５０ｇ上で、溶離剤として塩
化メヂレンーｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル（３：
２）を用いて、クロマトグラフィーにかけた。実施例２
の生成物と同一である黄色油４．２ｇを単離することが
できた。

出発物質として用いたテトラエチレングリコールモノト
シレートは次の如くして製造した。

塩化メチレン１００ｍＮ中のテトラエチレングリ１−ル
’）？、−Ｊ、ａ７３γメビリジンＩＱｇの冷瀉渣（０
℃）をはげしく撹拌しながら、合計１９ｇのｐ−トルエ
ンスルホニルクロライドで一部づつ処理した。添加終了
後、混合物を室温で更に５時間撹拌した。これに塩化メ
チレン２００ｍ＆’及び水Ｌｏｏｍ１を加え、有機相を
分１１１１ｔした。有機相を順次、２Ｎ塩酸１００ｍＮ
、５％炭酸水素ナトリウム溶Ｍ１００ｍｌ及び水１００
ｍｆで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真
空下で除去し、残渣をシリカゲル４００ｇ上で、溶離剤
として塩（ヒメチレンー酢酸エチルーメタノール（５；
４＝１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

少量のテトラエチレングリコールモトシレートに加えて
、無色の液体として、テトラエヂレングリコールモノト
シレ−１−１７ｇを単離した。Ｒ２（シリカゲル／塩化
メチレン−酢酸エチル−メタノール５：４：１）０．６
゜ 実施例　５ 実施例１と同様にして、３．７−ジメチル−９−（２，
６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセソー１−）７シ
）一つ１７）　　Ａ　　八　Ｑ　／ｆ’；’１−ノナテ
トラエン酸及びテトラエチレングリコールから、２−（
２−（２−（２−しドロキシエトキシ）エトキシ）エト
キシ）エチル３．７−ジメチル−９−　（２，６，６−
ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−２（Ｚ
）、４．６．８（Ｅ）−ノナテトラエノエートを製造す
ることができた。

シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン−ｔｅｒｔ
、−ブチルメチルエーテル（３：２）を用いてクロマト
グラフィーにかけ、溶媒を高真空下で蒸発させた後、黄
色の粘性油としてエステルが得られた。Ｒ，（シリカゲ
ル／塩化メチレン−ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル
３：２）：０．４３゜ 実施例　６ 実施例１と同様にして、全Ｅ−３，７−ジメチル−９−
　（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸及びテト
ラエチレングリコールから、反応混合物をクロマトグラ
フィーにかけた後（シリカゲル／塩化メチレン−ｔｅｒ
ｔ、−ブチルメチルエーテル３：２）、黄色の粘性油と
して、２−　（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エトキシ）エトキシ）エチル（全Ｅ）−３，７−ジメチ
ル−９−　（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエノエ
ートが得られた。Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン−ｔ
　ｅ　ｒ　ｔ　、−ブチルメチルエーテル３：２）：０
．３６゜ 実施例　７ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−）リンチルフェニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びポリエチレング
リコール４００から、ポリエチレングリコール（４００
）モノ＝（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−
１−リンチルフェニル）−３，７−ジメチル−２．４，
６．８−ノナテトラエノエートを製造することができた
。反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによ
って精製した。かくして、少量において生成したジエス
テルを最初に塩化メチレン−酢酸エチル（１：１）で溶
離した。次にモノエステルをアセトン−酢酸エチル（１
：１）で溶離することができた。平均エチレンオキシド
数９を有するポリエチレングリコールエステル混合物が
得られた。生成物は黄色の粘性液体であった。ＲＦ（シ
リカゲル／酢酸エチル−アセトン１：１）：０．１〜０
．６（数個のスポット）；　Ｒ，（ＨＰＴＬＣ−ＲＰ−
１８／メタノール’）：０．５５゜実施例　８ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びポリエチレング
リコール６００から、ポリエチレングリコール（６００
）モノ−（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−
）リンチルフェニル）−３，７−ジメチル−２．４，６
．８−ノナテトラエノエートを製造することができた０
反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによっ
て精製した。また夕煙において生成したジエステルを最
初に酢酸エチルで分離した。モノエステルを酢酸エチル
−アセトン（１：　２）で溶離することができた。溶媒
を高真空下で除去した後、黄色の粘性油が残り、このも
のは平均エチレンオキシド数１３を有するポリエチレン
グリコールエステル混合物として分析的に同定された。

Ｒ，（シリカゲル／酢酸エチル−アセトン１　：　２）
　：０．１〜０．５５（数個のスポット）；Ｒ，（ＨＰ
ＴＬＣ−１（Ｐ−１８／メタノール）：０．５７゜実施
例　９ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル−
２゜４，６．８−ノナテトラエン酸及びポリエチレング
リコール１０００から、ポリエチレングリコール（１０
００）モノ−（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，
６−ドリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４
，６．８−ノナテトラエノエートが得られた。生成物を
シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン−メタノー
ル（９：１）を用いてクロマトグラフィーに１−っプ結
頓奮か　遺ａｔｔ冬静よｔす）す志　励古貴つ、３４℃
の黄色ロウが得られ、このものは平均エチレンオキシド
数２２を有するポリエチレングリコールエステル混合物
として同定された。Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン−
メタノール９：１）：０．５　；Ｒｒ（ＨＰＴＬＣ−Ｒ
Ｐ−１８／メタノール−水９：１）＋０．２１゜ 実施例　１０ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−）リンチルフェニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び２−メチルチオ
−エタノールから、２−（メチルチオ）エチル（全Ｅ）
−９−（４−メトキシ−２，３，６−１リメチルフエニ
ル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラ
エノエートを製造することができた６反応混合物から生
成物を単離するために、生成物を抽出し、シリカゲル上
で、溶離剤として塩化メチレンを用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。Ｍ点１０４℃（塩化メチレン−ヘキサン
から再結晶）、ＲＦ（シリカゲル／塩化メチレン）：０
．６３゜ 実施例　１１ 塩化メチレン２２０ｍ１中の２−（メチルチオ）エチル
（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３゜６−ドリメチ
ルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノ
ナテトラエノエート（実施例１０において製造したもの
）１０ｇの水冷した溶液を合計４．５ｇの３−クロロ安
息香酸で６０分間以内に一部づつ処理した。反応溶液を
０℃で更に２時間撹拌した。これに更に塩化メチレン１
００ｍ１を加え、混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液
各１００ｍ１で２回及び水苔１００ｍ１’で２回抽出し
た。フロリシル５０ｇ上で濾過した後、蒸発させた残渣
をシリカゲル２５Ｏｙ上で、溶離剤として塩化メチレン
−ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル（２：　３）を用
いてクロマＩ・グラフィーにかけた。生成物をよむフラ
クションを合液し、真空下で蒸発させ、塩化メチレン−
ヘキサンから再結晶させた。２−（メチルスルフィニル
）エチル（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−
ドリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２゜３．６
．８−ノナテトラエノエート５．１ｇが得られた。、融
点１０９〜１１０℃、Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン
−ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル２：３）：０．１
７゜ 実施例　１２ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び２−ヒドロキシ
メチルスルホンから、２−（メチルスルホニル）エチル
（全Ｅ）−９−（４−メドキシー２，３．６−ドリメチ
ルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノ
ナテトラエノエートが得られた。フロリシル上で濾過し
た後、生成物を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶させ
た。融点１２８〜１２９℃。ＲＦ（シリカゲル／塩（ヒ
メチレンーｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル９：１）
：０．７４゜ 実施例　１３ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル〉−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び１−（２−ヒド
ロキシエチル）−アザシクロペンタン−２−オンから、
２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル（全Ｅ）
　−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエ
ニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテト
ラエノエートを製造することができた。生成物をシリカ
ゲル上で、溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル（１
：１）を用いてクロマトグラフィーによって単離した。

融点８３〜８４℃（塩化メチレン−ヘキサン）。Ｒ，（
塩化メチレン−酢酸エチル１：１）：Ｑ、３５゜ 実施例　１４ 実施例１と同様にして、（全Ｅ）−３，７−ジメチル−
９−　（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン
−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸及び
１−（２−ヒドロキシエチル）−アザシクロペンタン−
２−オンから、２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
エチル（全Ｅ）−０−／リ　ｃ　　ｔ−１，、＋＋讐Ａ
−＋１．−１−５／々肖八（セン−１−イル）−３，７
−ジメチル−２．４゜６．８−ノナテトラエノエートが
得られた。シリカゲル上で、塩化メチレン−酢酸エチル
（７：３）を用いてクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン−石油ニーデルから結晶させた後、融点６４〜６
６℃の黄色結晶が得られた。ＲＦ（シリカゲル／塩化メ
チレン−酢酸エチル７：３）：０．３０゜実施例　１５ 実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−、イル
）−２（Ｚ）、４，６．８　（Ｅ）−ノナテトラエン酸
及び１−（２−ヒドロキシエチル）−アザシクロペンタ
ン−２−オンから、２−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）エチル３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ドリ
メチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−２（Ｚ）、
４゜６．８（Ｅ）−ノナテトラエノエートが得られた。

シリカゲル上で、塩化メチレン−酢酸エチル（７：３）
を用いてクロマトグラフィーにかけた後、生成物を塩化
メチレン−石油エーテルから再結晶させた。融点８７〜
８９°Ｃの結晶が得られた。

Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン酢酸エチル７：３）：
０．４１゜ 実施例　１６ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−）リンチルフェニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び１−（２−ヒド
ロキシエチル）−サクシンイミドから、２−サクシンイ
ミドエチル全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３，６−）
リンチルフェニル）−３，７−ジメチル−２．４．６．
８−ノナテトラエノエートか得られた。反応混合物を処
理するために、抽出後、生成物をシリカゲル上で、塩化
メチレンー酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶させ
た。融点１２７℃の黄色結晶が得られた。Ｒ２（シリカ
ゲル／塩化メチレン−酢酸エチル４：１）：０１６５゜ 実施例　１７ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−トリ、メチルフェニル）−３゜７−ジメチル
−２．４．６．８−ノナテトラエン酸及び１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−グルタルイミドから、２−グルタル
イミドエチル（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，
６−ドリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４
．６．８−ノナテトラエノエートを製造した。生成物を
シリカゲル上で、塩化メチレン−酢酸エチル（９：１）
を用いてクロマトグラフィーによって単離し、塩化メチ
レン−ヘキサンから結晶させた。融点１２７〜１２９℃
の黄色結晶が得られた。Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレ
ン−酢酸エチル９：１）：０−５゜ 実施例　１８ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び１−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペリジンから、２−（１−ピペリジ
ニル）エチル（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，
６−）リンチルフェニル）−３，７−ジメチル−２．４
，６．８−ノナテトラエノエートが得られた。このエス
テルをシリカゲル上で、塩化メチレン−メタノール（２
：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ、石油エーテ
ルから再結晶させた。融点５２〜５３”Ｃ，ＲＦ　（シ
リカゲル／塩化メチレン−メタノール２：１）：０．２
１゜ 実施例　１９ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエノン酸及び４−（２−し
ドロキシエチル）−モルホリンから、２−（４−モルホ
リニル）エチル全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３，６
−）リンチルフェニル）−３，７−ジメチル−２．４．
６．８−ノナテトラエノエートを製造した。生成物を塩
化メチレン−ヘキサンから再結晶させた。融点９３℃、
ＩＬｙ（シリカゲル／塩化メチレン−ｔｅｒｔ　。

−ブチルメチルエーテル４：１）：０．２３゜実施例　
２０ 実施例１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びＮ、Ｎ−ジエチ
ル−ヒドロキシルアミンから、Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｏ−
［（全Ｅ）−９−（４−メＩ・キシ−２，３，６−ドリ
メチルフエニル）＝３．７−ジメチル−２．４，６．８
−ノナテトラエノイル］ヒドロキシルアミン［融点８５
〜８６°Ｃ１石油エーテルから再結晶、Ｒ，（シリカゲ
ル／シクロヘキサン−酢酸エチル７：３）：０．４４］
及びＮ、Ｎ−ジエチル−〇−９−［（２Ｚ、４Ｅ、６Ｅ
、８Ｅ）（４−メトキシ−２，３゜６−ドリメチルフエ
ニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテト
ラエノイル］ヒドロキシルアミンし融点１３８〜１４０
℃、石油エーテルから再結晶、Ｒ，（シリカゲル／シク
ロヘキサン−酢酸エチル７：３）：０．５２］を製造し
た。

２種の異性体をシリカゲル上で、塩１ヒメチレンーｔｅ
ｒｔ、−ブチルメチルエーテル（９５：５）を用いてク
ロマトグラフィーによって分離した。

実施例　２１ １．８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデク−７−
エン（１，５−５）１．６ｇを乾燥アセトニトリル７０
ｍ１中の全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３，６−１リ
メチルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８
−ノナテトラエン酸３．２ｆｔの懸濁液に加え、混合物
を窒素通気し且つ光及び水分を排除しながら、室温で１
時間撹拌した。次にアセトニトリル４０ｍ１中のヨード
メチルアセテート３ｇを加え、混合物を室温で１５時間
撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン
２００ｍ＋＋に採り入れ、２Ｎ塩酸８０ｍ１で１回、飽
和塩化ナトリウム溶液各１００ｍρで２回洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。未反応の酸を除去
するために、有機相をフロリシル４０ｇ上で濾過し、塩
化メチレン−エーテル（１：１）ですずぎ、炉液をシリ
カゲル１５０ｆＩ上で、合計１．３１の塩化メチレン−
ヘキサン（３：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。溶離剤を蒸発させ、残った黄色油を塩化メチレン−
石油エーテルから再結晶させた。融点７８〜７９℃の橙
−黄色結晶としてメチレンアセテート（全Ｅ）−９−（
４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３
，７−ジメチル−２゜４．６．８−テトラエノエート２
．３２が得られた。、Ｒ１（シリカゲル／ヘキサン−塩
化メチレン−ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル５０：
４５：５）＋０．５９゜ 出発物質として用いたヨードメチルアセテートは次の如
くして製造した： 酢酸クロロメチル［ウリッチ（Ｌ、　Ｈ，Ｕｌｉｅｈ）
、アダムス（Ｒ，Ａｄａｍｓ）　、ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｎ。

ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、）　４３．６６０−６６７　（
１９２１）に従って製造したちの１２１．７３及びヨウ
化ナトリウム４５ｆを乾燥アセトン２００ｍ１中にて４
０℃で２時間撹拌した。冷却後、分離した塩化ナトリウ
ムを除去し、炉液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン２０
０ｍ１に採り入れ、５％亜硫酸ナトリウム溶液各１００
ｎ１１で２回、水容１００ｍ１で２回抽出した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、残渣を水
流ポンプによる真空下で、光を排除しながら且つスパチ
ュラ１杯の亜硫酸ナトリウｔ、を加えて蒸留した。沸点
４９〜５１℃／　１３　ｍｌＨりの無色の液体が得られ
た。

実施例　２２ 実施例２１と同様にして、全−Ｅ−９−（４−メＩ・キ
シ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７−ジメ
チル−２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びヨードメ
チルビバレートがら、メチレン（全Ｅ）　−９−（４−
メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７
−ジメチル−２゜４．６．８−ノナテトラエノエートビ
バレートが得られた。石油エーテルから結晶させた後、
融点１０９〜１１１℃の黄色結晶が得られた。Ｒ，（シ
リカゲル／ヘキサン−塩化メチレン−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルメチルエーテル５０：４５：５）：０．６゜実施例　
２３ ↓ＳｍＭ′）１２■汀りごｊ、て　（仝Ｆｌ−”ｌ−７
−ジメチル−９−（２，６，６−）ジメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラ
エン酸及びヨードメチルビバレートから、メチレン（全
Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−）ジメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８
−ノナテトラエノエートビバレートが得られた０反応混
合物の抽出後、生成物をシリカゲル上で塩化メチレン−
シクロヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフィー
にかけた。メタノールから結晶させた後、融点６１〜６
２℃の黄色結晶が得られた。Ｒ，（シリカゲル／塩化メ
ヂレンーシクロヘキサン１：１）：０．４２゜ 実施例　２・１ 実施例２１と同様にして、ヨウ化ナトリウムの存在下に
おいて全Ｅ−９−（４−メトキシ−２゜３．６−ドリメ
チルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４．６．８−
ノナテトラエン酸及びクロロメチルベンゾエートから、
メチレンベンゾエート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−
２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７−ジメチル
−２゜４．６．８−ノナテトラエノエートが得られた。

反応混合物から生成物を単離するために、抽出後、生成
物をシリカゲル上で、塩化メチレン−ヘキサン（７：３
）を用いてクロマトグラフィーにがけな。塩化メチレン
−石油エーテルから結晶させた後、融点１３６〜１３９
℃の黄色結晶としてエステルが得られた。Ｒ，（シリカ
ゲル／ヘキサン−塩化メチレン−ｔｅｒｔ、−ブチルメ
チルエーテル５０：４５：５）：Ｑ、７４゜ 実施例　２５ 実施例２１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−
２，３，６−）リンチルフェニル）−３゜７−ジメチル
−２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びヨードメチル
３，４．５−トリメトキシベンゾエートから、メチレン
（全Ｅ）　−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメ
チルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−
ノナテトラエノエート３，４．５−トリメトキシベンゾ
エートが得られた０反応混合物の抽出後、有機相をフロ
リシル上で濾過し、塩化メチレン−エーテル（１：１）
ですすぎ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−石油
エーテルから結晶させた、融点１０６〜１０８℃、Ｒ２
（シリカゲル／シクロヘキサン−酢酸エチル７：３）：
０．５３゜ 出発物質として用いたヨードメチル３，４．５−トリメ
トキシベンゾエートは次の方法で製造した： 塩化メチレン３０ｍ１中のクロロメチルクロロスルフェ
ート１９ｇを、塩化メチレン−水（１：１）中の３．４
．５−トリメトキシ安息香酸２１゜１ｇ、炭酸水素すｌ
・リウム３３．６ｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム３．４ｇの撹拌された混合物中に室温で導入した０
反応を完了させるために、混合物を室温で更に２時間撹
拌し、２相を分離し、水相を塩化メチレン１００ｍ１で
洗浄し、合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した
。

溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル４５０２上で
、塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーにかけた。

生成物を含むフラクションを蒸発させ、残渣を塩化メチ
レン−石油エーテルから結晶させた。融点８５〜８６℃
の無色の針状晶としてクロロメチル３，４．５−）リン
トキシベンゾエート１０．５ｆｆが得られた。Ｒ，（シ
リカゲル／塩化メチレン）：０．４５゜ クロロメチル３．４．５−）リントキシベンゾエ−１・
７．８ｇをアセトニトリル１５０ｍ１に溶解し、ヨウ化
ナトリウム９ｇで処理し、窒素通気し且つ光を排除しな
がら、室温で１５時間撹拌した。

次に分離した塩化ナトリウムを炉別し、炉液を真空下で
蒸発させた。残渣をエーテル１５０ｍｆに採り入れ、５
％亜硫酸ナトリウム溶液１００ｍ１で１回、水容１００
ｍ１で２回振盪し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。乾燥剤を炉別した後、エーテルを真空下で除去し、
油状残渣を更に精製せずに反応に用いた。ＲＦ（シリカ
ゲル／塩化メチレン−石油エーテル４：１）：０．４５
゜実施例　２６ 実施例２１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メに藤：）
一つ　貴　八−ｋｌｌノ羊ルツルア　−ＩＬ　）−電７
−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びヨ
ードメチル０−アセトキシベンゾエートから、メチレン
Ｏ−アセトキシベンゾエート（全Ｅ）−９−（４−メト
キシ−２，３，６−）リンチルフェニル）〜３．７−ジ
メチル−２．４，６゜８−ノナテトラエノエートを製造
した６融点９７〜９８℃（酢酸エチル−石油エーテル）
、Ｒ，（シリカゲル／シクロヘキサン−酢酸エチル７：
３）二〇、５７゜ 出発物質として用いたヨードメチル０−アセトキシベン
ゾエートは、クロロメチル３，４．５−トリメトキシベ
ンゾエートに対して実施例２５に述べた如くして、アセ
チルサルチル酸及びクロロメチルクロロスルフェートか
ら製造した。クロロメチル０−アセトキシベンゾエート
［無色の液体、Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン）：０
．６８］をヨウ化ナトリウムによってヨードメチル０−
アセトキシベンゾエート［黄色油、ＲＦＣシリカゲルゲ
ル化メチレン）：０．７］に転化した。

実施例　２７ 実施例２１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−
２，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル
−２．４．６．８−ノナテトラエン酸及びヨードメチル
（（２−ベンゾイル−５−メトキシ）フェノキシ］アセ
テートから、メチレン［（２−ベンゾイル−５−メトキ
シ）フェノキシ１アセテート（全Ｅ）−９−（４−メト
キミ　２゜３．６−ドリメチルフエニル）−３，７−ジ
メチル−２．４．６．８−ノナテトラエノエートを製造
することができた。反応生成物を精製するために、この
ものをシリカゲル上で、塩化メチレン−石油エーテル−
ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル（２６：１０：１）
を用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−石油
エーテルから再結晶させた。融点１１９〜１２１℃の黄
色結晶が得られた。Ｒ，（シリカゲル／塩化メチレン−
石油エーテル＝ｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル２６
：１０：１）＋０．５゜ 出発物質として用いたヨードメチルしく２−ベンゾイル
−５−メトキシ）フェノキシ］アセテートは、実施例２
５のヨードメチル３，４．５−トリメトキシベンゾエー
トと同様にして、２−（２−ベンゾイル−５−メトキシ
）フェノキシ−酢酸及びクロロメチルクロロスルフェー
トから製造した。クロロメチル［（２−ベンゾイル−５
−メトキシ）フェノキシ１アセテート（無色の固体、融
点７０〜７２℃、塩化メチレン−石油エーテルから再結
晶）のヨードメチル［（２−ベンゾイル−５−メトキシ
）フェノキシ］アセテートへの転化はアセトニトリル中
でヨウ化ナトリウムを用いて行った。ＲＦ（シリカゲル
／塩化メチレン）−〇、４４゜ 実施例　２８ 実施例２１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−
２，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル
−２．４，６．８−ノナテトラエン酸及びヨードメチル
シンナメートから、メチレンシンナメート（全Ｅ）　−
９−（４−メトキシ−２゜＋Ｓ　　　ｔ　　　　　Ｌｌ
ｌＪｉ乙　＋１．−′Ｉ　−−＋＋、　　＼　−り　　
　７−　コブ　ｑ　＃ちルー２，４，６．８−ノナテト
ラエノエートを製造した６石油エーテルから結晶させた
後、融点６７〜６９℃の黄色結晶が得られた。Ｒ，（シ
リカゲル／シクロヘキサン−酢酸エチル７：３）：０．
６６゜ 出発物質として用いたヨードメチルシンナメートは、ヨ
ードメチル３．４．５−トリメトキシベンゾエートに対
して実施例２５に述べた如くして、ケイ皮酸及びクロロ
メチルクロロスルフェートから製造した。クロロメチル
シンナメート［帯黄色の液体、Ｒ，（シリカゲル／塩化
メチレン−石油エーテル４：ｔ＞　：０．７４］をヨウ
化ナトリウムによってヨードメチルシンナメートに転化
した。

Ｒｔ（シリカゲル／塩化メチレン−石油エーテル４　二
　１　）　二　〇　、　７８　。

実施例　２９ 実施例２１と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−
２，３，６−）リンチルフェニル）−３゜７−ジメチル
−２．４．６．８−ノナテトラエンら、メチレンｐ−メ
トキシシンナメート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２
，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−
２．４，６．８−ノナテトラエノエートを製造した。融
点８６〜８８℃（エタノールから再結晶）、Ｒ，（シリ
カゲル／シクロヘキサン−酢酸エチル８：２）：０．４
゜出発物質として用いたヨードメチルｐ−メトキシシン
ナメートは、実施例２５のヨードメチル３゜４．５−）
リントキシベンゾエートと同様にして、ｐ−メトキシケ
イ皮酸及びクロロメチルクロロスルフェートから製造し
た。かくして得られたクロロメチルｐ−メトキシシンナ
メート（融点６４〜６５℃の無色の固体、酢酸エチル−
石油エーテルから再結晶）をアセトニトリル中でヨウ化
ナトリウムによってヨードメチルｐ−メトキシシンナノ
−１・に転化した。Ｒ，（シリカゲル／シクロヘキサン
−酢酸エチル８：２）：０．５２を有する帯黄色のロウ
が得られた。

実施例　３０ 全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフ
エニル）−３，７−ジメチル−２．４゜６．８−ノナテ
トラエン酸１３．１ｙ及び細かく粉砕した炭酸カリウム
５．６ｇをジメチルホルムアミド２５０ｍ１中にて８０
℃で２時間撹拌した。

ジメチルホルムアミド２０ｍ１中の１−クロロエチルア
セテ−１・５．５ｇ及びヨウ化カリウム１ｇを加えた後
、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。その後、溶
媒を真空下にて回転蒸発機で除去し、残液を塩化メチレ
ン３００ｍ１に採り入れ、希塩酸１５０ｍ１で１回、飽
和塩化ナトリウム溶液１５０ｍ１で２回抽出した。塩化
メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、フロリシル８
０ｇ上で濾過した。フロリシルを塩化メチレン−ｔｅｒ
ｔ、−ブチルメチルエーテル（９５：５）ですすいだ。

溶媒の蒸発後に残った黄色油をシリカゲル３００ｇ上で
、溶離剤として塩化メチレン／石油エーテル／　ｔ　ｅ
　ｒ　ｔ　、−ブチルメチルエーテル（３０：６５　：
　５）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

純粋なフラクションを合液し、真空下で濃縮し、残渣を
結晶させた６融点１０６〜１０８℃（塩化メチレン−石
油エーテル）の黄色結晶として、エチレンアセテート（
全Ｅ）−９−＜４−メトキシ−２，３，６−）リンチル
フェニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナ
テトラエン酸−）６．６＃が得られた。ＲＦ（シリカゲ
ル／塩化メチレン−石油エーテル−ｔｅｒｔ、−ブチル
メチルエーテル３０　：　６５　：　５）＝０．３４゜
実施例　３１ 実施例３０と同様にして、全Ｅ−９−（４−メトキシ−
２，３，６−ドリメチルフエニル）−３゜７−ジメチル
−２．４，６．８−ノナテトラエン酸及び１−クロロエ
チルベンゾエートから、エチレンベンゾエート（全Ｅ）
−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニ
ル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラ
エノエートが得られた。抽出及びフロリシル濾過後、精
製を塩化メチレン−メタノールから２回結晶させて行っ
た。融点１２３〜１２５℃の黄色結晶が得られた。ＲＦ
（シリカゲル／塩化メチレン−ヘキサ６５　：　　５）
＝０．４゜ 実施例　３２ 実施例３０と同様にして、溶媒としてアセトニトリル中
の全Ｅ−９−（４−メトキシ−２，３゜６−ドリメチル
フエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナ
テトラエン酸及び１−クロロエチルエチルカルボネート
から、エチリデン（エチルカルボネート）（全Ｅ）−９
−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）
−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエノ
エートを製造した。抽出及びフロリシル濾過後、生成物
をアセトン−メタノールから結晶させた。融点１１７〜
１１８℃の黄色結晶が得られた。ＲＦ（塩化メチレン−
石油エーテル３　：　１）＝０．７１゜実施例　３３ 実施例２１の生成物はまた酢酸をレチノイン酸のクロロ
メチルエステルでアルキル化して製造することもできた
。かくして、乾燥アセトニトリル２０ｍ１中の酢酸０．
１６ｇ及びＤＢＶ［１，８−ン（１，５−５）］　０．
４１ｇを３０分間撹拌した。この溶液をクロロメチル（
全Ｅ）　−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチ
ルフエニル）−３，７−ジメチル−２．４，６．８−ノ
ナテトラエン酸−）０．９４ｙで処理し、この反応混合
物を、光及び水分を排除しながら、８０℃で２時間撹拌
した。溶媒を真空下にて回転蒸発機で除去し、残渣を塩
化メチレン５０ｍ１に採り入れ、希塩酸２５ｍ１で、そ
して飽和塩化ナトリウム溶液２５ｒｎ１で２回抽出した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、フロリシル１５
ｇ上で濾過した。

溶媒の蒸発後、残った油をエタノール１０ｍ１から結晶
させた。融点７８〜８０℃の橙−黄色の結晶０．８６Ｆ
Ｉが得られ、このものは実施例２１による生成物と同一
であった。

出発物質として用いたクロロメチル（全Ｅ）−９−（４
−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，
７−ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエノエート
は次の方法で製造した：塩化メチレン２５ｍ１中のクロ
ロメチルクロロスルフニー）４．３ｇを、水８０ｍｊ！
／塩化メチレン１５０ｒｎｉ’中の全Ｅ−９−（４−メ
トキシ−２゜３．６−ドリメチルフエニル）−３，７−
ジメチル−２．４，６．８−ノナテトラエン酸６．５ｇ
、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．６８ｇ及び炭
酸水素ナトリウム６．７ｇの撹拌された混合物に室温で
滴下した。添加終了後、反応混合物を更に２時間撹拌し
た。相を分離し、水相を塩化メチレン５０ｍ１で再び抽
出し、合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。

未反応の出発物質を除去するために、有機相をフロリシ
ル５０ｇ上で濾過し、このものを塩化メチレンですすい
だ。

溶媒の蒸発後、残った油をシリカゲル２５０ｇ上で、溶
離剤として塩化メチレン−石油エーテル１゜＝１を用い
てクロマトグラフィーにがけな。生成物を含むフラクシ
ョンを合液し、真空下で溶媒を除去した。油状残渣を塩
化メチレン／石油エーテルから結晶させた。融点１０６
〜１０８℃の黄色結晶（５，３ｇ）が得られた。Ｒ，（
シリカゲル／塩化メチレン−石油エーテル１：１）＝０
．３８゜実施例Ａ（ゲル） 活性物質　　　　　　　　　　　　０．０５〜１ｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　２〜５ｇプロピレングリ
コール　　　　　　５〜２０ｇエタノール　　　　　　
　　　　　４０〜８０ｇ水、１００ｇにするたに　　　
　　十分な１活性物質をエタノールに溶解し、透明な溶
液が得られた。プロピレングリコール−水溶液の混合後
、ヒドロキシプロピルを膨潤させ、透明なゲルが得られ
た。

実施例Ｂ（クリーム、ｏ　／　ｗタイプ）活性物質　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０５〜２ｇポリオキ
シエチレンソルビタンエステル　　３〜１０ＦＩセチル
アルコール　　　　　　　　　　　　７〜１２ｇワセリ
ン、白色　　　　　　　　　　　　　１５〜３５ｇグリ
セリン　　　　　　　　　　　　　　５〜１５ｇ安息香
ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，ｔ〜０．３
ｇ水、１００ｇにするために　　　　　　　　十分な址
活性物質を溶融した脂肪相に約７０〜７５℃で配合した
。グリセリン及び乳化剤を安息香酸水溶液と混合した。

水相及び脂肪相を約７０℃で均等化し、均等化しながら
放冷して室温にした。

実施例Ｃ（クリーム、ｗ１０タイプ） 活性物質　　　　　　　　　　　　　　　０．０５〜２
ｇワセリン、白色　　　　　　　　　　　　２０〜４０
ｙロウ、白色　　　　　　　　　　　　　　５〜１５ｙ
パラフイン油、粘性　　　　　　　　　　１０〜２０ｇ
グリセリンソルビタン脂肪酸エステル　５〜１０ｇ安息
香酸　　　　　　　　　　　　　　　０，１〜０．２ｙ
水、１００ｇにするなめに　　　　　　　十分な１活性
物質を溶融した脂肪相に約８０’Ｃで配合した。同様に
約８０℃の安息香酸水溶液を均等化しながら脂肪相と混
合し、更に均等化しながらこの乳液を放冷して室温にし
た。

実施例Ｄ（軟膏） 活性物質　　　　　　　　　　　　　　　０．０５〜２
ｇパラフィン、粘性　　　　　　　　　　　３０〜５０
ｇワセリン、白色　　　　　　　　　　　　４０〜５ｏ
ｇヒマシ油、硬化したもの、 活性物質を約８０℃の脂肪相中に配合し、この混合物を
撹拌しながら放冷して室温にした。

特許出願人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・ アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｒｅｔ−ＯＡ I 式中、Ｒｅｔはレチノイドカルボン酸のアシル残基であ
   り、Ａは残基（−ＣＨＲ）−ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＲ＾１、
   （−ＣＨ＿２）＿ｍＳＲ＾１、（−ＣＨ＿２）＿ｍＸＲ
   ＾２、（−ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ＾２）＿
   ２、−Ｃ（Ｒ＾４）＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾３、−ＣＨ＿２
   −ＣＨ（ＯＲ＾２）ＣＨ＿２ＯＲ＾２または−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ＿２ＯＲ＾２）＿２であり； Ｒは水素またはメチルであり、 Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルまたはＣ＿１
   ＿〜＿６−アルカノイルであり、 Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキルであり、 Ｒ＾３はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６−
   アルコキシ、ジ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルアミノ、フ
   ェニル、置換されたフェニル、スチリルまたはフェニル
   残基において置換されたスチリルもしくは２−ベンゾイ
   ル−フェノキシ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルであり； Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルまたはフェニ
   ルであり； Ｘは＞ＳＯまたは＞ＳＯ＿２であり、 ＨｅｔはＮ−複素環式環の残基であり、 ｎは３〜４０の整数であり、そして ｍは１〜４の整数であり、 ただし、Ａが−ＣＨ＿２ＳＲ＾１である場合、Ｒ＾１は
   Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６−アル
   カノイルであるものとする、 の化合物。 ２、Ｒｅｔが式 Ｚ＾１−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（ａ） 及び Ｚ＾２−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ−Ｐｈ−ＣＯＯＨ（ｂ） 式中、Ｚ＾１は置換されたフェニルまたはシクロヘキセ
   ニル残基であり、Ｚ＾２は置換された二環式の炭素環式
   または複素環式残基であり、Ｐｈはフェニレン残基であ
   り、そして（ａ）のポリエン鎖における二重結合はＥ−
   またはＺ−立体配置を有することができる、 のレチノイドカルボン酸のアシル残基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒｅｔが全トランス−９−（４−メトキシ−２，３
   ，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，
   ４，６，８−ノナテトラエン酸、ｐ−［（Ｅ）−２−（
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
   ラメチル−２−ナフチル）プロペニル］安息香酸、全ト
   ランス−ビタミン−Ａ酸または１３−シス−ビタミンＡ
   酸のアシル残基である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４、Ａが残基−Ｃ（Ｒ＾４）＿２ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾３であ
   る特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾３がＣ＿１＿〜＿６−アルキルであり、そして
   Ｒ＾４が水素またはＣ＿１＿〜＿６−アルキルである特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、メチレンアセテート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ
   −２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチ
   ル−２，４，６，８−ノナテトラエノエートである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エト
   キシ）エトキシ）エチル（全Ｅ）−９−（４−メトキシ
   −２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチ
   ル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル（全
   Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフ
   ェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
   トラエノエート、 ２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
   ）エトキシ）エチル３，７−ジメチル−９−（２，６，
   ６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−イル）−２
   （Ｚ），４，６，８（Ｅ）−ノナテトラエノエート、 ２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
   ）エトキシ）エチル（全Ｅ）−３，７−ジメチル−９−
   （２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
   イル）−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ポリエチレングリコール（４００）モノ−（全Ｅ）−９
   −（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）
   −３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノ
   エート、 ポリエチレングリコール（６００）モノ−（全Ｅ）−９
   −（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）
   −３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノ
   エート、 ポリエチレングリコール（１０００）モノ−（全Ｅ）−
   ９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル
   ）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエ
   ノエート、 ２−（メチルチオ）エチル（全Ｅ）−９−（４−メトキ
   シ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメ
   チル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ２−（メチルスルフィニル）エチル（全Ｅ）−９−（４
   −メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，
   ７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート
   、 ２−（メチルスルホニル）エチル（全Ｅ）−９−（４−
   メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７
   −ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル（全Ｅ）
   −９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニ
   ル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラ
   エノエート、 ２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル（全Ｅ）
   −９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
   −１−イル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエノエート、２−（２−オキソ−１−ピロリジ
   ニル）エチル３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
   リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２（Ｚ）
   ，４，６，８（Ｅ）−ノナテトラエノエート、 ２−サクシンイミドエチル（全Ｅ）−９−（４−メトキ
   シ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメ
   チル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ２−グルタルイミドエチル（全Ｅ）−９−（４−メトキ
   シ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメ
   チル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ２−（１−ピペリジル）エチル（全Ｅ）−９−（４−メ
   トキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−
   ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 ２−（モルホリニル）エチル（全Ｅ）−９−（４−メト
   キシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジ
   メチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｏ−［（全Ｅ）−９−（４−メトキ
   シ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメ
   チル−２，４，６，８−ノナテトラエノイル］ヒドロキ
   シルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−９−［（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８
   Ｅ）（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル
   ）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエ
   ノイル］ヒドロキシルアミン、 メチレン（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−
   トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６
   ，８−ノナテトラエノエートピバレート、 メチレン（全Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，
   ６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２
   ，４，６，８−ノナテトラエノエートピバレート、 メチレンベンゾエート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−
   ２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル
   −２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 メチレン（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−
   トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６
   ，８−ノナテトラエノエート３，４，５−トリメトキシ
   ベンゾエート、 メチレンｏ−アセチルベンゾエート（全Ｅ）−９−（４
   −メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，
   ７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート
   、 メチレン［（２−ベンゾイル−４−メトキシ）フェノキ
   シ］アセテート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３
   ，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，
   ４，６，８−ノナテトラエノエート、 メチレンシンナメート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−
   ２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル
   −２，４，６，８−ノナテトラエノエート、 メチレンｐ−メトキシシンナメート（全Ｅ）−９−（４
   −メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，
   ７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート
   、 エチリデン（エチルカルボネート）（全Ｅ）−９−（４
   −メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，
   ７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート
   、 エチリデンベンゾエート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ
   −２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチ
   ル−２，４，６，８−ノナテトラエノエート及び エチリデンアセテート（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−
   ２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル
   −２，４，６，８−ノナテトラエノエート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１〜７
   項のいずれかに記載の化合物。 ９、縮合剤の存在下において、式Ｒｅｔ−ＯＨ［式中、
   Ｒｅｔは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する］の
   レチノイドカルボン酸またはその反応性誘導体を式ＨＡ
   ［式中、Ａは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
   ］のアルコールもしくはその反応性誘導体または式Ｈａ
   ｌ−Ａ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＨａｌは
   ハロゲンである］のハライドと反応させるか、或いは式
   Ｒｅｔ−Ｏ−Ｃ（Ｒ＾４）＿２−Ｈａｌ［式中、Ｒｅｔ
   及びＨａｌは上記の意味を有し、そしてＲ＾４は特許請
   求の範囲第１項記載の意味を有する］の化合物を式Ｒ＾
   ３＾１ＣＯＯＨ［式中、Ｒ＾３＾１はＣ＿１＿〜＿６−
   アルキル、フェニル、置換されたフェニル、スチリルま
   たはフェニル残基において置換されたスチリルである］
   のカルボン酸と反応させ、そして必要に応じて、反応生
   成物における反応性基を官能的に改変することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 １０、活性物質として特許請求の範囲第１〜７項のいず
   れかに記載の化合物及び普通の製薬学的担体物質を含有
   することを特徴とする製薬学的組成物。 １１、皮ふ科学的病気の処置のための薬剤の製造におけ
   る特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物
   の使用。 １２、特許請求の範囲第９項記載の方法或いは明らかに
   その化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第１
   〜７項のいずれかに記載の化合物。