ES2225865T3 - Uso dermatologico de derivados de la vitamina d. - Google Patents
Uso dermatologico de derivados de la vitamina d.Info
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Abstract
DERIVADOS DE VITAMINA D DE FORMULA (I), DONDE: X ES = CH2 O H,H; Y ES UN GRUPO (A) C(O) OR1, (B) 2 O (C) 2 CH2; R1 ES ALQUILO DE BAJO PESO MOLECULAR, CICLOALQUILO, CICLOALQUILMETILO, CH2R3; R2 ES ALQUILO DE BAJO PESO MOLECULAR, CICLOALQUILO O R3; R3 ES HIDROXI PESO MOLECULAR, HIDROXI OXI PUNTEADO EN EL ANILLO DE CINCO MIEMBROS ES OPCIONAL; PUEDE UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES DERMATOLOGICAS, EN PARTICULAR ALTERACIONES DE LA QUERATINIZACION.
Description
Uso dermatológico de derivados de la vitamina
D.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de la vitamina D de la fórmula I
en la
que
X es =CH_{2} o H,H;
| Y es un resto | -CH(CH_{3})-(A)_{n}-C(O)-OR^{1} | (a), |
| -CH(CH_{3})-CH_{2}-O-C(O)-R^{2} | (b) o | |
| -C(O)-OR^{1} | (c); |
A es -CH=CH- o
CH_{2}-CH_{2}-,
R^{1} es alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilmetilo, -CH_{2}R^{3} o
-CH_{2}-CH_{2}R^{3};
R^{2} es alquilo inferior, cicloalquilo o
R^{3};
R^{3} es hidroxi-alquilo
inferior, hidroxi-cicloalquilo o
trifluormetil-hidroxi-alquilo
inferior; en el que alquilo inferior contiene de 1 a 5 átomos de
carbono,
n es el número 0 ó 1;
y el enlace del anillo de cinco eslabones que se
ha marcado con línea discontinua es opcional;
para la fabricación de
composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de estados
patológicos dermatológicos, en particular los trastornos de
queratinización, por ejemplo la psoriasis, así como la acné y la
piel dañada por exposición a la luz; y al uso de los compuestos de
la fórmula I para la fabricación de composiciones farmacéuticas
destinadas al tratamiento de los estados patológicos
mencionados.
La invención se refiere además a los nuevos
derivados de la vitamina D de la fórmula I, recién presentada, en la
que X, Y, A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n tienen los significados
definidos anteriormente; con la condición de que X es H,H cuando Y
es un resto
-CH(CH_{3})-CH_{2}-OC(O)-C(OH)(CH_{3})_{2}
y el enlace del anillo de cinco
eslabones marcado con línea discontinua está ausente; a un proceso
para la obtención de los compuestos de la fórmula I y a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula
I, en la que X, Y, A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n tienen los
significados definidos anteriormente; con la condición de que X es
H,H cuando Y es un resto
-CH(CH_{3})-CH_{2}-OC(O)-C(OH)(CH_{3})_{2}
y el enlace del anillo de cinco eslabones marcado con línea
discontinua está
ausente.
El término "inferior" empleado en esta
descripción denota con preferencia restos que contienen de 1 a 5
átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
tert-butilo y 3-pentilo. Los restos
cicloalquilo pueden ser monocíclicos, tales como el ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo o bicíclicos, por ejemplo
el
6,6-dimetil-biciclo[3.3.1]hept-2-ilo.
Son ejemplos de restos hidroxi-alquilo inferior el
2-hidroxi-2-propilo,
el
2-hidroxi-2-metil-butilo
y el
3-hidroxi-3-metil-butilo.
Son ejemplos de hidroxi-cicloalquilo el
1-hidroxi-ciclopentilo,
1-hidroxi-ciclohexilo y el
1-hidroxi-cicloheptilo. Un resto
trifluormetil-hidroxi-alquilo
inferior es por ejemplo el
2-hidroxi-2-trifluor-propilo.
En las fórmulas estructurales presentadas en esta
descripción, un enlace roto (HO'''') denota que el sustituyente está
situado por debajo del plano de la molécula y un enlace en cuña
(\blacktriangleleftOH) denota que el sustituyente está situado por
encima del plano de la molécula. En los compuestos de la fórmula I,
en los que el enlace del anillo de cinco eslabones marcado con trazo
discontinuo está ausente, Y está situado por encima del plano de la
molécula (\blacktriangleleftY). En los compuestos de la fórmula I
en la que Y es un resto (a) o (b), el átomo de carbono 20 (que ocupa
la posición adyacente al átomo de carbono del anillo) puede tener
una configuración R o S.
Según esta invención, los nuevos compuestos de la
fórmula I pueden obtenerse por un proceso que consiste en eliminar
los grupos protectores hidroxi de un compuesto de la fórmula II
en la que Z es un grupo protector e
Y' es un resto Y cuyos grupos hidroxi están todos ellos
protegidos,
con la condición de que se excluye
la obtención de compuestos en los que X es =CH_{2} cuando Y es un
resto
-CH(CH_{3})-CH_{2}-OC(O)-C(OH)(CH_{3})_{2}
y el enlace del anillo de cinco eslabones marcado con trazo
discontinuo está
ausente.
Los grupos protectores Z pueden ser cualquier
grupo protector convencional del grupo hidroxi. Son ejemplos de
tales grupos los grupos protectores silil-éter, por ejemplo el
tert-butil-dimetilsilanilo. Otro
ejemplo de un grupo protector del grupo hidroxi es el
tetrahidropiranilo. La eliminación de los grupos Z protectores del
grupo hidroxi puede llevarse a cabo por un método de por sí conocido
de eliminación de tales grupos. Por ejemplo, los grupos silil-éter y
tetrahidropiranilo pueden eliminarse por tratamiento con agentes
ácidos, por ejemplo el fluoruro de hidrógeno o el fluoruro de
tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse
por reacción de un compuesto de la fórmula III
con un compuesto de la fórmula
IV
o por esterificación de un
compuesto de la fórmula
V
con un ácido de la fórmula
R^{2}COOH o un derivado reactivo del mismo, en las fórmulas
anteriores pH es fenilo; e Y', X y Z tienen los significados
definidos
anteriormente.
La reacción de un compuesto de la fórmula III con
un compuesto de la fórmula IV puede llevarse a cabo en las
condiciones convencionales de una reacción de Wittig, es decir en
presencia de una base, p.ej. butil-litio, en un
disolvente orgánico inerte, p.ej. el tetrahidrofurano. La
esterificación de un compuesto de la fórmula V se lleva a cabo de
forma idónea por reacción del compuesto de la fórmula V con el ácido
apropiado en presencia de un agente de condensación, por ejemplo la
diclohexilcarbodiimida o la EDCI o en las condiciones convencionales
de una reacción de Mitsunobu. Estas reacciones así como la obtención
de los compuestos previos de síntesis de los compuestos de la
fórmula II se describen con detalle en los ejemplos de A a S. Con
una elección apropiada de los materiales de partida, los
procedimientos descritos en los ejemplos de A a S pueden aplicarse
también a la obtención de compuestos de la fórmula II y de sus
productos previos de síntesis que no se describen explícitamente a
continuación.
Se disuelve el
1-etinilciclopentanol (25,0 g, 227 mmoles) y la
2,6-lutidina (29,2 g, 272 mmoles) en diclorometano
seco (250 ml); se añade por goteo a la mezcla reaccionante agitada a
-78ºC el triflato TES (56 ml, 249 mmoles) en diclorometano seco (50
ml); una vez finalizada la adición se prosigue la agitación durante
una hora. Se deja calentar la mezcla reaccionante a 0ºC; se añade
ácido cítrico 0,5 M (250 ml) y se continúa la agitación durante 30
min; se separa la fase orgánica, se lava con una solución acuosa
semisaturada de NaCl (100 ml) y se seca con MgSO_{4}; se filtra y
se elimina el disolvente con vacío; se purifica el producto en bruto
por destilación. Se obtiene el
1-etinil-1-trietilsilaniloxi-ciclopentano
(A1) en forma de aceite incoloro; p.eb. 52ºC (0,08 mbar).
De modo similar se obtienen:
A2:
1-etinil-1-trietilsilaniloxi-ciclohexano
en forma de aceite incoloro a partir del
1-etinil-1-hidroxi-ciclohexano,
p.eb. (0,03 mbar): 78ºC (tubo de bolas);
A3:
1-etinil-1-trietilsilaniloxi-cicloheptano
en forma de aceite incoloro a partir del
1-etinil-1-hidroxi-cicloheptano,
p.eb. (0,03 mbar): 73ºC (tubo de bolas).
Se prehidrogena el catalizador de Lindlar (250
mg) en hexano (40 ml) y piridina (0,25 ml) durante 30 min; se añade
el
1-etinil-1-trietilsilaniloxi-ciclopentano
(11,22 g, 50,0 mmoles) disuelto en hexano (80 ml) y se continúa la
hidrogenación a temperatura ambiente y presión normal hasta que
termina el consumo de hidrógeno; se separa el catalizador por
filtración a través de un lecho de alúmina neutra (act. 3); se
elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el producto
en bruto por destilación. Se obtiene el
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclopentano
(B1) en forma de aceite incoloro; p.eb. 100ºC (0,2 mbar), tubo de
bolas.
De modo similar se obtienen:
B2:
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclohexano
en forma de aceite incoloro, partiendo del
1-etinil-1-trietilsilaniloxi-ciclohexano,
p.eb. (0,05 mbar): 100ºC (tubo de bolas);
B3:
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-cicloheptano
en forma de aceite incoloro, partiendo del
1-etinil-1-trietilsilaniloxi-cicloheptano,
p.eb. (0,07 mbar): 100ºC (tubo de bolas).
Se ozoniza a -78ºC el
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclopentano
(9,06 g, 40,0 mmoles) en una mezcla de diclorometano (180 ml) y
metanol (20 ml); se añade sulfuro de dimetilo (8,0 ml) y se deja
calentar la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente. Se
extrae con una solución acuosa semisaturada de NaCl (200 ml), se
seca la fase orgánica con MgSO_{4}; se filtra, se elimina el
disolvente con vacío; se diluye el aceite residual con
tert-BuOMe (200 ml) y se añade por goteo a 0ºC con
agitación el DIBAL-H (solución 1 M en hexano; 44,0
ml, 44,0 mmoles); pasada una hora se hidroliza la mezcla
reaccionante a 0ºC mediante la adición por goteo de
2-propanol (8,0 ml), agua (8,0 ml) y ácido cítrico
0,5 M (80 ml); se continúa la agitación a temperatura ambiente
durante una hora. Se separa la fase orgánica, se lava con una
solución acuosa saturada de NaCl (100 ml) y se seca con MgSO_{4};
se filtra, se elimina el disolvente con vacío; se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
(hexano:tert-BuOME = 4:1), obteniéndose el
(1-trietil-silaniloxi-ciclopentil)-metanol
(C1) en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtienen:
C2:
(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-metanol
en forma de aceite incoloro a partir del
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclohexano;
C3:
(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-metanol
en forma de aceite incoloro a partir del
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclopentano.
Se disuelve el
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclopentano
(9,06 g, 40,0 mmoles) en THF seco (100 ml); a 0ºC se le añade por
goteo el borano (1 M en THF, 40,0 ml, 40,0 mmoles) y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una hora. A 0ºC
se añade por goteo agua (50 ml) y después NaBO_{3}\cdot4H_{2}O
(7,69 g, 50,0 mmoles) se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 horas más; se filtra, se separa la capa orgánica y se
concentra con vacío; se extrae la capa acuosa con
tert-BuOMe (2 veces, 50 ml cada vez); se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl
(50 ml) y se secan con MgSO_{4}. Se filtra, se elimina el
disolvente con vacío, se cromatografía el producto en bruto a través
de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1). Se obtiene el
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-etanol
(D1) en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtienen:
D2:
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-etanol
en forma de aceite incoloro, partiendo del
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-ciclohexano;
D3:
2-(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-etanol
en forma de aceite incoloro, partiendo del
1-vinil-1-trietilsilaniloxi-cicloheptano.
Se añaden lentamente a -78ºC 547 mg (1,76 mmoles)
de la
(1S,3aR,4S,7aR)-4-[(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]etanona
en 5 ml de THF seco a una solución de diisopropilamina de litio
(1,94 mmoles) en 5 ml de THF. Pasada 1 hora a esta temperatura se
interrumpe la reacción añadiendo a la solución un exceso de cloruro
de trimetilsililo (5,28 mmoles) y se concentra por evaporación a
sequedad. Se disuelve el residuo en 10 ml de etanol y se ozonoliza
hasta la formación de un color azul persistente. Se elimina el
exceso de ozono con argón y se añade la solución resultante a -30ºC
a una suspensión de 669 mg (17,6 mmoles) de borhidruro sódico en 10
ml de etanol. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 1 hora, se hidroliza con agua, se elimina el etanol con
vacío y se extrae el residuo con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución acuosa 0,5 N de ácido cítrico, salmuera,
se seca con sulfato sódico y se concentra. Se cromatografía a través
de gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de
etilo = 4:1), obteniéndose 516 mg (39%) del ácido
(1S,3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-indeno-1-carboxílico
puro en forma de sólido incoloro.
Se disuelven 144 mg (0,218 mmoles) de
2,2-dimetil-propionato de
(5Z,7E)-1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en tolueno seco (3 ml) y se enfrían a -78ºC. Se añade por goteo el
Dibal (0,55 ml de una solución 1,2 M en tolueno, 0,65 mmoles). Se
deja que la mezcla reaccionante se caliente a 0ºC y entonces se
interrumpe la reacción añadiendo metanol 0,5 ml). Se añade una
solución acuosa 2 M de tartrato sódico-potásico (2
ml) y se agita hasta que alcanza una separación neta de las fases.
Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente y se realiza una
cromatografía de columna del residuo (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 8/2), obteniéndose 108
mg (86%) del
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol
en forma de espuma incolora.
Se disuelven 1,43 g (4,58 mmoles) de
(S)-1-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]etanol
en 15 ml de piridina y se enfrían a 0ºC. Se añaden lentamente 420
\mul de POCl_{3}. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante una noche, después se vierte sobre un tampón de pH
4 y se extrae con n-hexano. Se lava la solución
orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra por
evaporación a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de
columna (eluyente: n-hexano), obteniéndose 516 mg
(39%) del
(E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-etilideno-7a-metil-octahidro-indeno
en forma de aceite incoloro.
Se disuelven 1740 mg de
(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-al
en THF anhidro (35 ml). Se añade el DBN (640 ml, 5,36 mmoles) y se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante cuatro horas. Se
enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre una solución fría de
ácido cítrico, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera
y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente,
obteniéndose un aceite incoloro en bruto (mezcla aproximadamente 1:1
en C(20)).
A continuación se disuelve la mezcla en bruto en
isopropanol (40 ml), se enfría a 0ºC y se añade NaBH_{4} (232 mg,
6,13 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se continúa la
agitación durante media hora a temperatura ambiente. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre salmuera fría, se extrae con acetato de
etilo y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente,
obteniéndose un aceite incoloro. La cromatografía HPLC (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 85/15) permite separar
los dos diastereoisómeros, obteniéndose 887 mg (50,7%) del
(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-ol
deseado en forma de aceite incoloro.
Se disuelven 174 mg (0,59 mmoles) de
(E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-etilideno-7a-metil-octahidro-indeno
y 17,7 mg (0,59 mmoles) de paraformaldehído en 2 ml de tolueno a 0ºC
y se tratan con 0,59 mmoles de cloruro de dimetilaluminio. Se agita
la solución a temperatura ambiente durante una noche, después se
vierte sobre un tampón de pH 4 y se extrae con acetato de etilo. Se
lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se
concentra por evaporación a sequedad. Se purifica el residuo a
través de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1),
obteniéndose el
(R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il]-propan-1-ol
en forma de aceite incoloro.
Se disuelven 198 mg (0,606 mmoles) de
(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-ol
en piridina (3 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade DMAP (18,5 mg, 0,152
mmoles) y después se añade lentamente el cloruro de pivaloílo (97
ml, 0,79 mmoles). Se mantiene la mezcla en reacción a 0ºC durante
media hora y a temperatura ambiente durante media hora. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre una solución fría de HCl acuoso (del 25%).
Se extrae con éter, se lava con salmuera, se seca con
Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente, obteniéndose un aceite
oscuro que se purifica por cromatografía de columna a través de gel
de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
97/3), obteniéndose 215 mg (86,3%) del
2,2-dimetil-propionato de
(R)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo
(J1) en forma de aceite amarillo.
De manera similar se obtienen:
J2:
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(R)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo
en forma de aceite amarillo, partiendo del
(R)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-ol.
J3:
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(S)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo
en forma de aceite amarillo, partiendo del
(S)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-ol.
Se disuelven 200 mg (0,612 mmoles) de
(R)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-ol
en THF (2 ml). Se añade PPh_{3} (169 mg, 0,643 mmoles) y se enfría
la mezcla a 0ºC. A continuación se añade por goteo mediante una
cánula una solución de DEAD (95 mg, 0,612 mmoles) y ácido
2-hidroxi-isobutírico (64 mg, 0,612
mmoles) en THF (2 ml). Pasadas cuatro horas se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua fría, se extrae con éter y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente y se realiza una
cromatografía del residuo en una columna a través de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 85/15), obteniéndose 232 mg
(91%) del
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(S)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo
(K1) en forma de aceite amarillo.
De modo similar se obtiene:
K2:
2-etil-2-hidroxi-butirato
de
(S)-2-[1R,3aR,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo
en forma de aceite amarillo, partiendo del
(S)-2-[1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propan-1-ol.
Se disuelven 2570 mg de
(E)-(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]pent-2-enoato
de etilo en etanol absoluto (50 ml). Se añaden 245 mg de paladio al
10% sobre carbón, se desgasifica la solución y se mantiene durante
una noche en una presión de hidrógeno de 1 atm. Se filtra la
solución a través de un lecho de gel de sílice y se elimina el
disolvente. Se obtienen 2188 mg (84,7%) del
(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-indan-1-il]pentanoato
de etilo en forma de aceite incoloro, lo bastante puro para poder
utilizarse en la etapa siguiente.
Se disuelven 490 mg de
(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-indan-1-il]pentanoato
de etilo en una mezcla 1:1 de THF/etanol (10 ml). Se añade una
solución acuosa 4 N de NaOH (1 ml, 4 mmoles) y se agita durante una
noche. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una
solución fría de ácido cítrico. Se extrae con acetato de etilo, se
seca con Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente, obteniéndose
un producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna
(eluyente: n-hexano/isopropanol = 9/1), obteniéndose
450 mg (98,8%) del ácido
(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-indan-1-il]pentanoico
puro. Se disuelven 150 mg (0,41 mmoles) del ácido anterior en
dicloro-metano (5 ml); se añaden la
diclohexilcarbodiimida (DCC) (155 mg, 0,75 mmoles), el DMAP (11 mg,
0,08 mmoles) y el isopropanol (1 ml, 13 mmoles) y se prosigue la
agitación durante una noche.
Se vierte la mezcla reaccionante sobre una
solución acuosa fría 1 N de HCl. Se extrae con acetato de etilo, se
lava con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se cromatografía a
través de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato
de etilo = 9/1), obteniéndose 167 mg (rendimiento cuantitativo) del
(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-indan-1-il]pentanoato
de isopropilo (M1) en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtiene:
M2:
(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-indan-1-il]pentanoato
de 1-etil-propilo en forma de aceite
incoloro, partiendo del
(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-indan-1-il]pentanoato
de etilo.
Se disuelve el ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
(560,8 mg, 2,5 mmoles) y dimetilaminopiridina (320,7 mg, 2,63
mmoles) en diclorometano seco (25,0 ml); se añade a 0ºC cloruro de
4-tolueno-sulfonilo (476,8 mg, 2,5
mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 horas.
Se añaden la dimetilaminopiridina (320,7 mg, 2,63
mmoles) y el hidroximetilciclopropano (216,3 mg, 3,0 mmoles); se
continúa la agitación a 0ºC durante 15 min; después se guarda la
mezcla reaccionante en un frigorífico durante 16 horas.
Se elimina el disolvente con vacío; se diluye el
residuo con tert-BuOMe (25,0 ml) y se extrae
sucesivamente con ácido cítrico 1 M (10,0 ml), agua (10,0 ml) y una
solución acuosa saturada de NaCl (10 ml); se seca la fase orgánica
con MgSO_{4}. Se filtra, se elimina el disolvente con vacío y se
cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 85:15). Se obtiene el
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de ciclopropilmetilo (N1), en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtienen:
N2:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de ciclopentilmetilo en forma de aceite incoloro, partiendo del
ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de ciclopentilmetanol.
N3:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de ciclohexilmetilo en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de ciclohexilmetanol.
N4:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
(1R,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de (-)transmirtanol.
N5:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
(1R,2R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de (-)cismirtanol.
N6:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
(1R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]
hept-2-en-2-ilmetilo en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico y de (-)mirtenol.
hept-2-en-2-ilmetilo en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico y de (-)mirtenol.
N7:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclopentilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de
(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-metanol.
N8:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de
(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-metanol.
N9:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
1-trietilsilaniloxi-cicloheptilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de
(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-metanol.
N10:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-etilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-etanol.
N11:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-etilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-etanol.
N12:
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propionato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-etilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del ácido
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propiónico
y de
2-(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-etanol.
Se disuelven 207 mg de
2,2-dimetil-propionato de
(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo
en THF (2,5 ml), se añade por goteo a temperatura ambiente HF acuoso
concentrado (del 40%) y se agita durante una noche. Se vierte la
mezcla sobre una solución acuosa fría de bicarbonato, se extrae con
acetato de etilo y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el
disolvente, obteniéndose el alcohol correspondiente. Se disuelve el
alcohol en DMF (5 ml) y se añade en porciones en un período de diez
minutos el PDC (285 mg, 0,756 mmoles). La reacción ha finalizado al
cabo de una hora a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre
salmuera fría, se extrae con una mezcla 1:1 de acetato de
etilo/hexano y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el
disolvente y se cromatografía el residuo en una columna (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo 82/18), obteniéndose 133
mg (89,6%) del
2,2-dimetil-propionato de
(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
en forma de aceite amarillo.
De modo similar se obtienen:
R2:
(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]pentanoato
de isopropilo en forma de aceite incoloro, partiendo del
(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]pentanoato
de isopropilo;
R3:
(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]pentanoato
de 1-etil-propilo en forma de aceite
incoloro, partiendo del
(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]pentanoato
de 1-etil-propilo;
R4:
2,2-dimetil-propionato de
(R)-2-[(3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il]propilo
partiendo del 2,2-dimetil-propionato de (R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il]-propilo;
partiendo del 2,2-dimetil-propionato de (R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il]-propilo;
R5:
(E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]pent-2-enoato
de etilo en forma de aceite amarillo, partiendo del
(e)-(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]pent-2-enoato
de etilo;
R6:
(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]pentanoato
de etilo en forma de aceite incoloro, partiendo del
(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-inden-1-il]pentanoato
de etilo.
Se disuelven 107 mg del
ceto-alcohol del
2-metil-2-hidroxi-propionato
de
(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
en THF (4 ml) y se enfrían a 0ºC. A continuación se añaden
sucesivamente el trimetilsililimidazol (52,9 ml, 0,361 mmoles), el
imidazol (12,3 mg, 0,18 mmoles) y el trimetilclorosilano (22,8 ml,
0,18 mmoles) y se agita la mezcla durante media hora.
Se vierte la mezcla reaccionante sobre salmuera
fría, se extrae con éter y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina
el disolvente y se cromatografía el residuo en columna (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 95/5), obteniéndose 123
mg de
2-metil-2-trimetil-silaniloxi-propionato
de
(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
(P1) en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtienen:
P2:
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo;
P3:
2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato
de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
2-etil-2-hidroxi-butirato
de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-inden-1-il]-propilo;
P4:
(1S,3aR,7aS)-7a-metil-4-oxo-octahidroindeno-1-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo,
partiendo del
(1S,3aR,4S,7aS)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-7a-metil-octahidro-indeno-1-carboxilato
del
3-hidroxi-3-metil-butilo.
EM (EI), m/e = 339 (M^{\bullet+}-CH3)
Según la etapa de oxidación del ejemplo P se
obtiene el 2,2-dimetil-propionato de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
en forma de aceite amarillo partiendo del
2,2-dimetil-propionato de
(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-hidroxi-7a-metil-octahidro-inden-1-il]propilo.
Se disuelven 62 mg (0,108 ml) del
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)trien-21-ol
en diclorometano (3 ml). A continuación se añaden la DCC (33,4 mg,
0,162 mmoles), el DMAP (2,6 mg, 0,022 mmoles) y el ácido isovalérico
(23,8 mg, 0,216 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche. Se
elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de
columna (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
97/3), obteniéndose 65 mg (91%) del
3-metil-butirato de
(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-il]propilo
(R1) en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtienen:
R2: mezcla 1:1 de (R)- y
(S)-3-hidroxi-3-trifluormetil-butirato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de aceite incoloro, partiendo de la
alfa-(2-amino-5-clorofenil)-2-furanometanoimina.
R3: mezcla 1:1 de (R)- y
(S)-3-hidroxi-3-metil-pentanoato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de aceite incoloro, partiendo de la
alfa-(2-amino-5-clorofenil)-2-furanometanoimina.
R4:
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,
10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ilo, partiendo del (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-
19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ol.
10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ilo, partiendo del (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-
19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ol.
Se disuelve el óxido de la
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina
(456,7 mg, 0,8 mmoles) en THF seco (5,0 ml), se le añade a -78ºC el
n-BuLi (solución \approx 1,6 M en hexano, 0,5 ml)
y se agita la mezcla durante 30 min; se añade una solución de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de ciclopropilmetilo (111,4 mg, 0,4 mmoles) en THF seco (1,0 ml) y
se continúa la agitación a -78ºC durante dos horas más. Se deja
calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se añade
ácido cítrico 0,1 M (10,0 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl
(5,0 ml); se prosigue la agitación durante 15 min. Se separa la fase
orgánica y se concentra con vacío; se extrae la capa acuosa con
t-BuOMe (3 veces con 5 ml cada vez); se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl
(5,0 ml) y se secan con MgSO_{4}. Se filtra, se elimina el
disolvente con vacío y se cromatografía el producto en bruto a
través de gel de sílice (hexano:t-BuOMe = 90:10),
obteniéndose el
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopropilmetilo (S1), en forma de aceite incoloro.
De modo similar se obtienen:
S2:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopentilmetilo, en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de ciclopentilmetilo y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S3:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopentilmetilo, en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de ciclohexilmetilo y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S4:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
(1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S5:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
(1R,2R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S6:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-ilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
(1R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-ilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S7:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclopentilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclopentilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S8:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S9:
(5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[2'-metileno-3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S10:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-cicloheptilmetilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
1-trietilsilaniloxi-cicloheptilmetilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S11:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-etilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-etilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S12:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-etilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-etilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S13:
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-etilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propionato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-etilo
y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S14:
(7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-24-oato
de isopropilo en forma de aceite incoloro, partiendo del
(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-pentanoato
de isopropilo y del óxido de
(Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S15:
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-cola-5,7,10(19)-trien-24-oato
de 1-etil-propilo en forma de aceite
incoloro, partiendo del
(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-pentanoato
de 1-etil-propilo y del óxido de
(Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S16:
2,2-dimetil-propionato de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ilo
partiendo del 2,2-dimetil-propionato
de
(R)-2-[((3aR,7aS)-7a-metil-4-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-1-il]-propilo
y del óxido de la
(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S17:
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-19-nor-9,10-seco-cola-5,7,22-trien-24-oato
de etilo en forma de aceite amarillo, partiendo del
(E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-pent-2-enoato
de etilo y del óxido de
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[((1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S18:
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-cola-5,7-dien-24-oato
de etilo en forma de aceite incoloro, partiendo del
(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-
inden-1-il]-pentanoato
de etilo y del óxido de
(Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S19:
2,2-dimetil-propionato de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-
pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo en forma de espuma incolora partiendo del 2,2-dimetil-propionato de (R)-2-[(1R,3aR,
7aS)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propilo y del óxido de la (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo en forma de espuma incolora partiendo del 2,2-dimetil-propionato de (R)-2-[(1R,3aR,
7aS)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]-propilo y del óxido de la (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S20:
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de aceite amarillo, partiendo del
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
y del óxido de la
(Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S21:
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(5Z,7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
y del óxido de la
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S22:
2,2-dimetil-propionato de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-
pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo en forma de espuma incolora, partiendo del 2,2-dimetil-propionato de (S)-2-[(1R,3aR,
7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo y del óxido de la (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo en forma de espuma incolora, partiendo del 2,2-dimetil-propionato de (S)-2-[(1R,3aR,
7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo y del óxido de la (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S23:
2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,
10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo en forma de aceite incoloro, partiendo del 2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato de (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo y del óxido de la (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo en forma de aceite incoloro, partiendo del 2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato de (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo y del óxido de la (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S24:
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo
en forma de aceite amarillo, partiendo del
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
y del óxido de la
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S25:
2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo
en forma de aceite incoloro, partiendo del
2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato
de
(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metil-4-oxo-octahidro-inden-1-il]propilo
y del óxido de la
[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]ciclohexilideno]etil]difenil-fosfina;
S26:
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trieno-17b-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo
partiendo del
(1S,3aR,7aS)-7a-metil-4-oxo-octahidroindeno-1-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo
y del óxido de la
(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina;
S27:
(7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dieno-17b-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo
partiendo del
(1S,3aR,7aS)-7a-metil-4-oxo-octahidroindeno-1-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo
y del óxido de la
(Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metileno-ciclohexilideno]-etil]-difenil-fosfina.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
para el tratamiento de estados patológicos dermatológicos, en
particular de la psoriasis. A diferencia de los derivados de la
vitamina D, por ejemplo el calcitriol, que se han propuesto
anteriormente para el tratamiento de la psoriasis, los compuestos de
la fórmula I aplicados por vía tópica no ejercen actividad sistémica
o, si la ejercen, es menor. De este modo pueden evitarse los efectos
no deseados, por ejemplo la pérdida de peso corporal o los depósitos
de calcio en los riñones, que se han observado en el tratamiento de
la psoriasis empleando los derivados ya conocidos de la vitamina D o
pueden reducirse sustancialmente estos inconvenientes cuando el
compuesto de la fórmula I se aplica por vía tópica.
Según esta invención, los compuestos de la
fórmula I pueden presentarse en composiciones farmacéuticamente
aceptables, con preferencia tópicas. Estas composiciones
farmacéuticas de la invención contienen un compuesto de la fórmula I
combinado con un material excipiente compatible y farmacéuticamente
aceptable. Puede utilizarse cualquier excipiente convencional. El
excipiente puede ser un material inerte orgánico o inorgánico,
idóneo para la administración tópica, por ejemplo soluciones,
suspensiones, ungüentos, cremas, geles, polvos micronizados,
aerosoles, etcétera. Las composiciones farmacéuticas pueden
esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, por ejemplo
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
sales para variar la presión osmótica y/o tampones. Entre los
métodos preferidos de aplicación de la composición que contiene los
agentes de esta invención está la forma de gel, la loción y la
crema. La preparación farmacéutica para la administración tópica a
la piel puede fabricarse mezclando el ingrediente activo ya
mencionado antes con excipientes no tóxicos, sólidos o líquidos,
terapéuticamente inertes, que se utilizan habitualmente para tales
preparaciones. Estas preparaciones pueden contener por lo menos 1
\mug del ingrediente activo por cada g de la composición. Es
preferido que estas preparaciones contengan del 0,001 al 0,015 por
ciento en peso de ingrediente activo, referido al peso total de la
composición. Es preferido además aplicar estas preparaciones una o
dos veces al día sobre la piel. Estas preparaciones pueden aplicarse
con arreglo a las necesidades del paciente.
Para fabricar los preparados tópicos descritos
pueden utilizarse los aditivos mencionados antes, por ejemplo
conservantes, espesantes, perfumes, etcétera, que se utilizan de
modo convencional en las fabricaciones farmacéuticas de preparados
tópicos. Pueden incorporarse además a los preparados tópicos que
contienen el ingrediente activo mencionado antes los antioxidantes
convencionales o mezclas de antioxidantes convencionales. Entre los
antioxidantes convencionales que pueden utilizarse en estos
preparados se incluyen la
N-metil-\alpha-tocoferolamina,
los tocoferoles, los hidroxianisoles butilados, el hidroxitolueno
butilado, la etoxiquina, etcétera. Las formulaciones farmacéuticas
de base crema que contienen el principio activo de esta invención,
constan de emulsiones acuosas que contienen un alcohol de ácido
graso, un hidrocarburo de petróleo semisólido,
1,2-etilenglicol y un agente emulsionante.
Las formulaciones de ungüentos que contienen el
principio activo según esta invención constan de mezclas de un
hidrocarburo de petróleo semisólido y una dispersión del principio
activo en un disolvente. Las composiciones de tipo crema que
contienen el principio activo a utilizar en esta invención contienen
con preferencia emulsiones formadas por una fase acuosa de un
humectante, un estabilizador de la viscosidad y agua; una fase
aceite de un alcohol de ácido graso, un hidrocarburo semisólido de
petróleo y un agente emulsionante; y una fase que contiene el
principio activo dispersado en una solución acuosa estabilizada y
tamponada. Al preparado tópico pueden añadírsele estabilizantes.
Según esta invención puede utilizarse cualquier estabilizante
convencional. En la fase aceite, los componentes alcohol de ácido
graso actúan como estabilizantes. Estos componentes alcohol de ácido
graso se derivan de ácidos grasos saturados de cadena larga por
reducción, dichos ácidos tienen por lo menos 14 átomos de carbono.
Pueden utilizarse también según esta invención perfumes y lociones
convencionales, empleados normalmente en los preparados tópicos
capilares. Además, si se desea, en los preparados tópicos de esta
invención pueden utilizarse también agentes emulsionantes.
Las propiedades farmacéuticas de los compuestos
de la fórmula I se determinan mediante los siguientes procedimientos
de ensayo:
Con el fin de determinar la activación del
receptor de la vitamina D (VDR) mediante análogos de la vitamina D
en las células se utiliza el ensayo de activación de la
transcripción. Se co-transfectan células COS con el
VDR humano (expresado en pSG5) y un gen informante (reporter gen)
que contiene tres elementos de respuesta (VDRE3) del gen de la
osteocalcina de la rata, del promotor basal de
timidina-cinasa y el gen informante de la
luciferasa.
En este sistema, la actividad del compuesto a
ensayar se expresa en forma de concentración que conduce a una
inducción de 8 a 10 veces la actividad de la luciferasa con una
actividad semi-máxima (ED_{50}).
Este ensayo rutinario proporciona una visión
global de la fijación calcémica. Los cambios profundos en la
homeostasis del calcio afectan en gran manera el desarrollo del peso
de los animales. Este parámetro se utiliza como ensayo primario de
tolerancia.
Los ratones (35-30 g de peso
corporal) reciben diariamente administraciones subcutáneas del
derivado de la vitamina D durante 4 días consecutivos. Se registra
el peso corporal inmediatamente antes de empezar y de finalizar un
período de tratamiento de 5 días. La "dosis mejor tolerada"
(HTD) por los ratones es la dosis que provoca una ganancia de peso
cero durante este período de tratamiento.
Los resultados obtenidos con los compuestos de la
fórmula I en estos ensayos se recogen en la tabla 1.
Los siguientes ejemplos detallan la
invención.
Se disuelve el
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopropilmetilo (239,5 mg, 0,38 mmoles) en acetato de etilo
(3,8 ml) y acetonitrilo (7,6 ml); se añade HF acuoso (0,38 ml); se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
hora. Se añade agua (8,0 ml) y una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (8,0 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (10,0
ml y 2 veces 5,0 ml cada vez); se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (10,0 ml) y se secan
con MgSO_{4}. Se filtra, se elimina el disolvente con vacío; se
cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice
(acetato de etilo:2-propanol = 95:05).
Se obtiene el
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopropilmetilo en forma de sólido incoloro.
EM (EI) m/e: 402 (M^{\bullet+}), 55 (100).
IR (KBr): 3387, 2947, 2876, 2844, 1731, 1158,
1048, 975 cm^{-1}.
De modo similar se obtienen los compuestos
siguientes (ejemplos 2-32):
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopentilmetilo en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopentilmetilo.
EM (EI) m/e: 430 (M^{\bullet+}), 180 (56), 133
(66), 81 (60), 55 (100), 41 (72).
IR (KBr): 3426, 2948, 2872, 1731, 1453, 1159,
1047, 976 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclohexilmetilo en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclohexilmetilo.
EM (EI) m/e: 444 (M^{\bullet+}), 180 (40), 133
(38), 97 (43), 55 (100), 41 (37).
IR (KBr): 3406, 2929, 2876, 2851, 1733, 1447,
1159, 1049 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo.
EM (EI) m/e: 484 (M^{\bullet+}), 137 (28), 95
(38), 81 (100), 69 (47).
IR (KBr): 3437, 2940, 2872, 1732, 1458, 1157,
1049 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo.
EM (EI) m/e: 484 (M^{\bullet+}), 137 (31), 95
(42), 81 (100), 69 (54).
IR (KBr): 3433, 2942, 2876, 1731, 1457, 1156,
1047 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-ilmetilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-ilmetilo.
EM (EI) m/e: 482 (M^{\bullet+}), 207 (42), 135
(59), 107 (63), 93 (100), 79 (70), 69 (33), 55 (42), 43 (43).
IR (KBr): 3415, 2942, 2876, 1737, 1438, 1378,
1246, 1204, 1170, 1048 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de 1-hidroxi-ciclopentilmetilo en
forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclopentilmetilo.
EM (EI) m/e: 446 (M^{\bullet+}), 133 (46), 95
(40), 81 (100), 69 (30), 55 (40), 41 (41).
IR (KBr): 3406, 2945, 2876, 1734, 1155, 1045, 978
cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de 1-hidroxi-ciclohexilmetilo en
forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo.
EM (EI) m/e: 460 (M^{\bullet+}), 133 (45), 95
(100), 81 (51), 55 (54), 41 (35).
IR (KBr): 3424, 2935, 2873, 1732, 1451, 1159,
1047, 972 cm^{-1}.
(5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-oato
de 1-hidroxi-ciclohexilmetilo en
forma de espuma incolora, a partir del
(5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-ciclohexilmetilo.
EM (EI) m/e: 472 (M^{\bullet+}), 134 (69), 95
(100), 81 (33), 55 (24), 41 (25).
IR (neto): 3419, 2937, 2873, 1732, 1444, 1379,
1262, 1160, 1055, 964, 917 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de 1-hidroxi-cicloheptilmetilo en
forma de aceite incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
1-trietilsilaniloxi-cicloheptilmetilo.
EM (EI) m/e: 474 (M^{\bullet+}), 133 (64), 109
(87), 55 (88).
IR (neto): 3400, 2930, 2874, 1730, 1456, 1379,
1261, 1161, 1046 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-hidroxi-ciclopentil)-etilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclopentil)-etilo.
EM (EI) m/e: 460 (M^{\bullet+}), 180 (19), 133
(22), 95 (100), 55 (27).
IR (KBr): 3500, 3387, 2939, 2873, 1711, 1457,
1393, 1334, 1283, 1175, 1051 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-hidroxi-ciclohexil)-etilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-ciclohexil)-etilo.
EM (EI) m/e: 474 (M^{\bullet+}), 109 (100), 81
(30), 67 (35), 55 (28).
IR (KBr): 3430, 2933, 2872, 1729, 1710, 1452,
1263, 1162, 1047, 975 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-hidroxi-cicloheptil)-etilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-trietilsilaniloxi-cicloheptil)-etilo.
EM (EI) m/e: 488 (M^{\bullet+}), 123 (71), 81
(100), 67 (46), 55 (49), 41 (34).
IR (KBr): 3411, 2931, 2871, 1732, 1458, 1161,
1048, 977 cm^{-1}.
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dien-24-oato
de isopropilo en forma de aceite incoloro, a partir del
(7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dien-24-oato
de isopropilo.
EM m/e: 418 (M^{\bullet+}).
IR (neto): 3373, 2930, 2874, 1731, 1450, 1375,
1260, 1216, 1178, 1108, 1048, 978, 810 cm^{-1}.
(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-24-oato
de 1-etil-propilo en forma de
aceite
amarillo, a partir del (5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-cola-5,7,10(19)-trien-24-oato de 1-etil-propilo.
amarillo, a partir del (5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-cola-5,7,10(19)-trien-24-oato de 1-etil-propilo.
EM m/e: 458 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3361, 2942, 2876, 1731, 1458, 1380,
1259, 1219, 1171, 1098, 1054, 956, 897 cm^{-1}.
2,2-dimetil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
2,2-dimetil-propionato de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-dien-21-ilo.
EM (EI) m/e: 416 (M^{\bullet+}).
IR (neto): 3397, 2931, 1728 cm^{-1}.
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-19-nor-9,10-seco-cola-5,7,22-trien-24-oato
de etilo en forma de sólido incoloro, a partir del
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-19-nor-9,10-seco-cola-5,7,22-trien-24-oato
de etilo.
EM m/e: 402 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3351, 2958, 2931, 2873, 1717, 1650,
1456, 1369, 1334, 1272, 1235, 1198, 1178, 1143, 1094, 1037, 982
cm^{-1}.
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-9,10-seco-cola-5,7-dien-24-oato
de etilo en forma de espuma incolora, a partir del
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-cola-5,7-dien-24-oato
de etilo.
EM m/e: 416 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3425, 2945, 2873, 1736, 1446, 1376,
1298, 1255, 1218, 1183, 1096, 1055 cm^{-1}.
2,2-dimetil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de espuma incolora, a partir del
2,2-dimetil-propionato de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM m/e: 430 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3431, 2960, 2933, 2873, 1728, 1634,
1479, 1457, 1399, 1364, 1286, 1164, 1054 cm^{-1}.
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM m/e: 432 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3427, 2934, 2874, 1729, 1467, 1380,
1274, 1162, 1055 cm^{-1}.
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(5Z,7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo.
EM m/e: 420 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3424, 2936, 2875, 1729, 1460, 1380,
1273, 1160, 1048, 976 cm^{-1}.
2,2-dimetil-propionato
de
(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-23,24-dinor-9,10-seco-cola-5,7-dien-22-ilo
a partir del 2,2-dimetilpropionato de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM m/e: 430 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3443, 2946, 2874, 1729, 1702, 1478,
1399, 1292, 1164, 1053 cm^{-1}.
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
2-metil-2-trimetisilaniloxi-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM m/e: 432 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3435, 2945, 2875, 1727, 1468, 1378,
1275, 1164, 1054, 957 cm^{-1}.
2-etil-2-hidroxi-butirato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de espuma incolora, a partir del
2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM m/e: 460 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3427, 2943, 2877, 1725, 1460, 1378,
1235, 1167, 1054, 986, 956 cm^{-1}.
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
2-metil-2-trimetilsilaniloxi-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo.
EM m/e: 420 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3403, 2941, 2877, 2826, 1747, 1453,
1416, 1361, 1273, 1205, 1145, 1051, 977 cm^{-1}.
2-etil-2-hidroxi-butirato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo
en forma de espuma incolora, a partir del
2-etil-2-trimetilsilaniloxi-butirato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo.
EM m/e: 448 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3545, 3372, 2942, 2877, 1721, 1457,
1378, 1337, 1293, 1229, 1159, 1091, 1052, 987, 808 cm^{-1}.
3-metil-butirato
de
2-[(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-il]-propilo
en forma de espuma incolora, a partir del
3-metil-butirato de
(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-il]-propilo.
EM m/e: 430 (M^{\bullet+}).
IR (KBr): 3426, 2955, 2874, 1735, 1466, 1371,
1296, 1257, 1190, 1055 cm^{-1}.
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir de una mezcla 1:1 del (R)- y
del
(S)-3-hidroxi-3-trifluormetil-butirato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM m/e: 500 (M).
IR (KBr): 3428, 2948, 2875, 1721, 1380, 1345,
1294, 1168, 1098, 1054 cm^{-1}.
Mezcla 1:1 de (R)- y
(S)-3-hidroxi-3-metil-pentanoato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir de una mezcla 1:1 del (R)- y
del
(S)-3-hidroxi-3-metil-pentanoato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
EM: 328 (M^{-} O_{2}CC_{5}H_{13}OH).
IR (KBr): 3425, 2944, 2877, 1713, 1458, 1377,
1330, 1204, 1144, 1054, 989 cm^{-1}.
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ilo.
EM (EI) m/e: 418 (M^{\bullet+}).
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dieno-17b-carboxilato
de
3-hidroxi-3-metil-butilo
en forma de espuma incolora, a partir del
(7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dieno-17b-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo.
EM (EI) m/e: 406 (M^{\bullet+}).
IR (neto): 3412, 2932, 2879, 1726 cm^{-1}.
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trieno-17b-carboxilato
de
3-hidroxi-3-metil-butilo
en forma de sólido incoloro, a partir del
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trieno-17b-carboxilato
de
3-metil-3-trimetilsilaniloxi-butilo.
EM (EI) m/e: 418 (M^{\bullet+}).
IR (neto): 3424, 2987, 2932, 2879 cm^{-1}.
| compuesto de la fórmula I | 0,001-1 mg/g |
| % en peso | |
| alcohol cetílico | 1,5 |
| alcohol estearílico | 2,5 |
| monoestearato de sorbita | 2,0 |
| monoestearato de glicerilo y polioxi-etilenglicolestearato | 4,0 |
| Polysorbate 60 | 1,0 |
| aceite mineral | 4,0 |
| propilenglicol | 5,0 |
| propilparaben | 0,05 |
| hidroxianisol butilado | 0,05 |
| solución de sorbita | 2,0 |
| EDTA Na | 0,01 |
| metilparaben | 0,18 |
| agua dest. cant. suficiente hasta | 100,00 |
Claims (18)
1. El uso de un compuesto de la fórmula I
en la
que
X es =CH_{2} o H,H;
A es -CH=CH- o
CH_{2}-CH_{2}-,
R^{1} es alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilmetilo, -CH_{2}R^{3} o
-CH_{2}-CH_{2}R^{3};
R^{2} es alquilo inferior, cicloalquilo o
R^{3};
R^{3} es hidroxi-alquilo
inferior, hidroxi-cicloalquilo o
trifluormetil-hidroxi-alquilo
inferior; en el que alquilo inferior contiene de 1 a 5 átomos de
carbono,
n es el número 0 ó 1;
y el enlace del anillo de cinco eslabones que se
ha marcado con línea de puntos es opcional;
para la fabricación de
composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de estados
patológicos dermatológicos, en particular los trastornos de
queratinización, por ejemplo la psoriasis, así como la acné y la
piel dañada por exposición a la
luz.
2. Compuestos de la fórmula I de la
reivindicación 1, en la que X es =CH_{2} e Y es un resto (b) o
(c); o bien X es H,H e Y es un resto (a), (b) o (c), con la
condición de que X es H,H cuando Y es un resto
-CH(CH_{3})-CH_{2}-OC(O)-C(OH)(CH_{3})_{2}
y el enlace del anillo de cinco eslabones marcado con línea de
puntos está ausente.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que X es =CH_{2}.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en los
que X es un resto (b).
5. Los compuestos de la reivindicación 4,
2,2-dimetil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo,
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo,
2,2-dimetil-propionato
de
(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-23,24-dinor-9,10-secocola-5,7-dien-22-ilo,
2-etil-2-hidroxi-butirato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo,
3-metil-butirato
de
2-[(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-il]-propilo,
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo,
mezcla 1:1 de (R)- y de
(S)-3-hidroxi-3-metil-pentanoato
de
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ilo.
6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
Y es un resto (c).
7. El compuesto de la reivindicación 6,
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trieno-17b-carboxilato
de
3-hidroxi-3-metil-butilo.
8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X es H,H.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
Y es un resto (a).
10. El compuesto de la reivindicación 9,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopropilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclopentilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de ciclohexilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2S,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1S,2R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
(1R,5S)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-ilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de 1-hidroxi-ciclopentilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de 1-hidroxi-ciclohexilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de 1-hidroxi-cicloheptilmetilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-hidroxi-ciclopentil)-etilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-hidroxi-ciclohexil)-etilo,
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oato
de
2-(1-hidroxi-cicloheptil)-etilo,
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dien-24-oato
de isopropilo,
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-19-nor-9,10-seco-cola-5,7,22-trien-24-oato
de etilo.
11. Compuestos según la reivindicación 8, en los
que Y es un resto (b).
12. Los compuestos de la reivindicación 11
2,2-dimetil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ilo,
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo,
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ilo,
2-etil-2-hidroxi-butirato
de
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-trien-21-ilo,
2-hidroxi-2-metil-propionato
de
(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihidroxi-20-metil-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ilo.
13. Compuestos según la reivindicación 8, en los
que Y es un resto (c).
14. Los compuestos de la reivindicación 13,
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dieno-17b-carboxilato
de
3-hidroxi-3-metil-butilo.
15. Compuestos de la fórmula II
en la que Z es un grupo protector,
X tiene el significado definido en la reivindicación 2 e Y' es un
resto Y definido en la reivindicación 2, en el que todos los grupos
hidroxi contenidos en él están protegidos, con la condición de que
estén excluidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es
=CH_{2} cuando Y es un resto
-CH(CH_{3})-CH_{2}-OC(O)-C(OH)(CH_{3})_{2}
y el enlace marcado con una línea de puntos dentro del anillo de
cinco eslabones está
ausente.
16. Composiciones farmacéuticas para la
aplicación tópica, que contienen un compuesto de la fórmula I
definido en una cualquiera de las reivindicaciones
2-14 y los excipientes farmacéuticos usuales.
17. Un proceso para la obtención de compuestos de
la fórmula I definida en la reivindicación 2, que consiste en
eliminar los grupos protectores del grupo hidroxi de los compuestos
de la fórmula II
en la que Z es un grupo protector,
X tiene el significado definido en la reivindicación 2 e Y' es un
resto Y definido en la reivindicación 2, en la que todos los grupos
hidroxi contenidos en él están protegidos, con la condición de que
esté excluida la obtención de compuestos de la fórmula I en la que X
es =CH_{2} cuando Y es un resto
-CH(CH_{3})-CH_{2}-OC(O)-C(OH)(CH_{3})_{2}
y está ausente el enlace marcado con una línea de puntos dentro del
anillo de cinco
eslabones.
18. El uso de los compuestos de la fórmula I, ya
definida en la reivindicación 2, para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la psoriasis.
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