MXPA97003774A - Analogos de vitamina d3 - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I, en donde R es hidrógeno, flúor, o hidroxilo, R2 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, X es=CH2 o cuando R es hidroxilo, X es (H,H) o=CH2, y A es (ver fórmulas), sonútiles en el tratamiento de trastornos de la piel hiperproliferativos, enfermedades neoplásticas, enfermedades de las glándulas sebáceas, y condiciones asociadas con piel fotolesionada.

Description

ANÁLOGOS DE VITAMINA DESCRIPCIÓN PE LA INVENCIÓN El invento se refiere a análogos de vitamina D3, particularmente análogos de 20-epi-16-eno de vitamina D3 de la fórmula en donde R es hidrógeno, flúor, o hidroxilo, R2 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, X es =Q_2 o cuando R es hidroxilo, X es (H,H) o =CH2, H \ / \ / y A es C= C C= C / \ / \ H H H -CH2-CH2-, con la condición de que cuando A es -CH2-CH2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Como aqui se utiliza, "alquilo inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. De preferencia alquilo inferior es metilo o etilo. Halógeno significa flúor, yodo, bromo o cloro, de preferencia, flúor.

REF: 24821 Los compuestos de fórmula I inducen diferenciación e inhibición de proliferación en diversas líneas celulares de piel y cáncer. Asi pues, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades de piel hiperproliferativas, tal como, psoriasis. Los compuestos de fórmula I son también útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tal como leucemia o cáncer de mama y enfermedades de glándulas sebáceas, tal como acné o dermatitis seborreica. Los compuestos de fórmula I, particularmente lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16,23E-dien-26,27-bishomo-20-epi-colecalciferol son útiles en el tratamiento de osteoporosis. Además, cuando se aplican tópicamente a la piel de un paciente los compuestos de fórmula I invierten las condiciones asociadas con la fotolesión. Asi pues, mediante la aplicación tópica de compuestos de fórmula I a la piel de pacientes que se ha lesionado con la exposición al sol puede invertirse los efectos de arrugas, elastosis y envejecimiento prematuro, conduciendo a una mejora en el aspecto de la piel. Dicho de otro modo, con la administración tópica de los compuestos de la fórmula I se lleva a cabo la aceleración de restauración de la lesión dermal de modo que se proporciona a la piel con un aspecto mas liso y joven. El invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden utilizarse en inducir diferenciación e inhibición de proliferación en líneas celulares de piel y cáncer, particularmente para el tratamiento de enfermedades de piel hiperproliferativas, tal como psoriasis; enfermedades neoplásticas, tal como leucemia; y enfermedades de glándulas sebáceas, tal como acné; así como en la inversión de las condiciones asociadas con fotolesión, particularmente para el tratamiento tópico de piel lesionada con la exposición al sol, los efectos de arrugas, elastosis y envejecimiento prematuro.

El invento se refiere también al empleo de los compuestos de fórmula I en la preparación de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades y condiciones antes citadas. El invento se refiere también a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I e intermedios de fórmula XII. En una modalidad preferida, R es hidroxilo. En un compuesto de fórmula I, R2 es de preferencia hidrógeno o flúor.

Los compuestos preferidos de fórmula I son: 1, 25-dihidroxi-16-en-23-in-20-epi-colecalciferol; l,25-dihidroxi-16-en-20-epi-colecalciferol; l,25-dihidroxi-16-en-23-in-26,27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol; lAlfa-fluoro-25-hidroxi-lß, 23Z-dien-2ß, 27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol; lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16-en-23-in-26,27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol; l,25-dihidroxi-16,23E-dien-26,27-hexafluoro-20-epi-colecal-ciferol; l,25-dihidroxi-16,23Z-dien-26,27-hexafluoro-20-epi-colecalcife-rol; l,25-dihidroxi-16,23Z-dien-19-nor-26,27-hexafluoro-20-epi- -colecalciferol .

Los compuestos de fórmula I se preparan como se describe mas adelante en los Esquemas I-V y los ejemplos. La última etapa en el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I comprende desproteger compuestos correspondientes conteniendo grupos hidroxilo silil protegidos.

ESQUEMA I donde R2 es como se ha decrito antes.

ESQUEMA II en donde R, X y R son como se ha descrito antes ESQUEMA III en donde R, X son como se ha descrito antes y R es hidrógeno o alquilo inferior.

ESQUEMA IV en donde R, X y R son como se ha descrito antes.

ESQUEMA V en donde R, X y R son como se ha descrito antes .

En el Esquema I anterior el compuesto de fórmula II, un compuesto conocido (B. M. Trost, P.R. Bernstein, P.C. Funfschilling, J. American Chemical Society 101, 4378 (1979)), se convierte en el compuesto de fórmula III mediante reacción con anhídrido acético, piridina y dimetilaminopiridina en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como diclorometano. La reacción se lleva a cabo entre 0°C y 50°C, de preferencia a temperatura ambiente, de preferencia bajo una atmósfera de argón. El compuesto de fórmula III se convierte en el compuesto de fórmula IV mediante reacción con una base, tal como, carbonato sódico en un disolvente alcohólico, tal como metanol, bajo, de preferencia, una atmósfera de argón. El compuesto de fórmula IV se convierte en el compuesto de fórmula V mediante reacción con cloruro de oxalilo y sulfóxido de dimetilo en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como diclorometano, bajo una atmósfera de argón. El compuesto de fórmula V se convierte en el compuesto de fórmula VI mediante reacción con benzalacetona en presencia de catalizador de paladio sobre carbón. El compuesto de fórmula VI se convierte en el compuesto de fórmula VII mediante reacción con un 3-trimetilsililpropinal y un ácido Lewis tal como cloruro de dimetilaluminio en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como diclorometano. El compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto de- fórmula VIII mediante reacción del feniltionocarbonato correspondiente con hidruro de tri-n-butilestaño y trietilborano en tolueno.

El compuesto de fórmula VIII se convierte en el compuesto de fórmula IX mediante reacción con una base, tal como, hidróxido sódico en un disolvente alcohólico, tal como etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en la gama de 50°C a 100°C, de preferencia 80°C. El compuesto de fórmula IX se convierte en el compuesto de fórmula X mediante reacción con 1- (trimetilsilil) imidazol en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como cloruro de metileno anhidro. El compuesto de fórmula X se convierte en un compuesto de fórmula XI mediante reacción con el compuesto correspondiente C(R2')3 de la fórmula O = C en donde R2' es hidrógeno, o alquilo C.R2')3 inferior en presencia de una base tal como n-butillitio. La reacción se lleva a cabo, de preferencia a -78°C. Cuando los compuestos de fórmula I en donde R2 es halógeno se preparan, se hace reaccionar el compuesto de fórmula X con una acetona halogenada, tal como hexafluoroacetona en presencia de una base tal como n-butillitio. El compuesto de fórmula XI se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XII mediante reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente etéreo tal como tetra-hidrofurano. Como se expone en el Esquema II se convierte un compuesto de fórmula XII en un compuesto correspondiente de fórmula XIII mediante reacción con un agente oxidante tal como dicromato de piridinio en un disolvente hidrocarbúrico clorado tal como, cloruro de metileno anhidro. Un compuesto de fórmula XIII se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula XIV mediante reacción con 1- (trimetilsilil) imidazol en un disolvente hidrocarbúrico clorado tal como cloruro de metileno anhidro. Se convierte un compuesto de fórmula XIV en un compuesto correspondiente de fórmula la en donde R es hidroxilo y X es =CH , mediante reacción con óxido de [3S- (lZ,3Alfa,5Beta) ]-[2- [3, 5-bis [ [1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil] oxi] -2-metilenciclohexi-liden] etil] difenilfosfina en un éter como disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de n-butil-litio como base. Alternativamente, un compuesto de fórmula XIV se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula la en donde R es hidrógeno mediante reacción con óxido de [5S,Z]-2-[2-[2-metilen-5-[ [ (1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil]oxi] ciclohexili-den] etil] difenilfosfina en un éter como disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de n-butillitio como base. Alternativamente, un compuesto de fórmula XIV se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula la en donde R es flúor mediante reacción con óxido de [3S-(3Alfa,5Beta, Z) ]-2- [2- [2-metilen-3-fluoro-5- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en un éter como disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de n-butillitio como base. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XIV en el compuesto correspondiente de fórmula la en donde R es hidroxilo y X es hidrógeno mediante reacción con óxido de [3R-(3Alfa, 5Beta, Z) -3, 5-bis [ [ ( 1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil] oxi] ci-clohexiliden] etil] difenilfosfina en un éter como disolvente, tal como tetrahidrofurano en presencia de n-butillitio como base. En el Esquema III anterior se reduce un compuesto de fórmula XII a un compuesto correspondiente de fórmula XV mediante reacción con hidrógeno y catalizador Lindlar en un disolvente orgánico, tal como, una combinación de acetato de etilo, hexano y etanol, en presencia de quinolina. Un compuesto de fórmula XV se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula XVI mediante reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como tetrafluoroborato de rodio de 1, -bis (difenilfosfino)butan 1,5-ciclooctadieno y mercurio en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como cloruro de metileno. Un compuesto de fórmula XVI se oxida a un compuesto correspondiente de fórmula XVII mediante reacción con dicromato de piridinio en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como cloruro de metileno. Un compuesto de fórmula XVII se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula XVIII mediante reacción con 1- (trimetilsilil) imidazol en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como cloruro de metileno. Un compuesto de fórmula XVIII se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula IB en donde R es hidroxilo y X es =CH , mediante reacción con óxido de [3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [3, 5-bis [ [1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil] -oxi] -2-metilen-ciclohexiliden] etil] difenil fosfina en presencia de n-butillitio como una base, de preferencia a una temperatura de -78°C en tetrahidrofurano anhidro como disolvente. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XVIII en un compuesto correspondiente de fórmula Ib en donde R es hdiroxilo y X es hidrógeno mediante reacción con óxido de [3R-(3Alfa,5Beta,Z)-3,5-bis[[ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en presencia de n-butillitio como una base en tetrahidrofurano anhidro como disolvente. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XVIII en el compuesto correspondiente de fórmula Ib en donde R es flúor mediante reacción con óxido de [3S-(3Alfa,5Beta,Z) ]-2- [2- [2- [metilen-3-fluoro-5- [ [1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en presencia de n-butillitio como una base en tetrahidrofurano anhidro como disolvente, a una temperatura de -78°C. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XVIII en el compuesto correspondiente de fórmula Ib en donde R es hidrógeno mediante reacción con óxido de [5S,Z]-2-[2-[2-metilen-5-[ [1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] ciclohexiliden] -etil] difenilfosfina en presencia de n-butillitio como base en tetrahidrofurano anhidro como disolvente a una temperatura de -78°C. En el Esquema IV anterior se convierte un compuesto de fórmula XII en un compuesto correspondiente de fórmula XIX mediante reacción con un agente reductor tal como hidruro de litio aluminio en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano en presencia de metóxido sódico como una base.

Un compuesto de fórmula XIX se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula XX mediante reacción con un agente oxidante tal como dicromato de piridinio en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como, cloruro de metileno. Un compuesto de fórmula XX se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula XXI mediante reacción con 1-(trimetilsilil) imidazol en un disolvente hidrocarbúrico clorado, tal como cloruro de metileno. Un compuesto de fórmula XXI se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula le en donde R es hidroxilo y X es =CH2, mediante reacción con óxido de [3S-(lZ,3Alfa,5Beta) ]-[2- [3, 5-bis [ [1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil]oxi]-2-metilen-ciclo-hexiliden] etil] difenilfosfina en un disovlente etéreo, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como n-butillitio. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XXI en un compuesto correspondiente de fórmula le en donde R es hidroxilo y X es hidrógeno mediante reacción con óxido de [3R- (3alfa, 5beta, Z) ] -3, 5-bis [ [1, 1-dimetil-etil) -dimetilsilil] oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base, tal como n-butillitio. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XXI en un compuesto correspondiente de fórmula le en donde R es hidrógeno mediante reacción con óxido de [5S,Z]-2-[2-[2-metilen-5- [ [1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil]oxiciclohexiliden] etil] -difenilfosfina en presencia de una base tal como n-butillitio.

Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XXI en un compuesto correspondiente de fórmula le en donde R es flúor mediante reacción con óxido de [3S- (3Alfa, 5Beta, Z) ] -2- [2-[2-metilen-3-fluoro-5- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en un éter como disolvente, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como n-butillitio. Como se expone en el Esquema V anterior se convierte un compuesto de fórmula XII en un compuesto correspondiente de fórmula XXII mediante hidrogenación con catalizador Lindlar en presencia de quinolina en una mezcla de disolventes, tal co o una combinación de acetato de etilo, hexano y etanol. Se convierte un compuesto de fórmula XXII en un compuesto correspondiente de fórmula XXIII mediante reacción con agente oxidante tal como dicromato de piridinio en un disolvente hidrocarbúrico clorado tal como cloruro de metileno. Se convierte un compuesto de fórmula XXIII en un compuesto correspondiente de fórmula XXIV mediante reacción con 1- (trimetilsilil) imidazol en un disolvente hidrocarbúrico clo-rado, tal como cloruro de metileno. Se convierte un compuesto de fórmula XXIV en el compuesto correspondiente de fórmula Id en donde R es hidroxilo y X es CH2 mediante reacción con óxido de [3S- (lZ,3Alfa, 5Beta) ]- [2- [3, 5-bis [ [1, 1-dimetiletil) dimetilsilil]oxi] -2-metilenciclo-hexiliden] etil]difenilfosfina en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como butillitio. \ 7 Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XXIV en el compuesto correspondiente de fórmula Id en donde R es hidroxilo y X es hidrógeno mediante reacción con óxido de [3R-(3Alfa, 5Beta,Z) ]-3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en tetrahidrofurano en presencia de una base tal como n-butillitio. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XXIV en el compuesto correspondiente de fórmula Id en donde R es hidrógeno mediante reacción con óxido de [5S,Z]-2-[2-[2-metilen-5-[ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] ciclohexiliden] etil] -difenilfosfina en un éter como disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como n-butillitio. Alternativamente se convierte un compuesto de fórmula XXIV en el compuesto correspondiente de fórmula Id en donde R es flúor mediante reacción con óxido de [3S- (3Alfa, 5Beta, Z) ]-2-[2- [2-metilen-3-fluoro-5-[ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -ciclohexiliden] etil]difenilfosfina en un éter como disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como n-butillitio. Los compuestos de fórmula I pueden adminsitrarse oralmente„, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. Una composición de conformidad con el invento puede procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farma-céuticamente inertes para la preparación de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, y similares, pueden utilizarse como excipientes de esta índole, por ejemplo, para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos, y similares; dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo. Sin embargo no se requiere usualmente excipientes en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Excipientes apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión, glucosa y similares. Excipientes apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Además los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o antioxidantes. Los compuestos de fórmula I, como se ha descrito antes, pueden administrarse oralmente o mediante inyección, para el tratamiento de enfermedades neoplásticas tal como leucemia, a animales de sangre caliente que precisen un tratamiento de esta índole. Mas concretamente los compuestos de fórmula I como se ha descrito antes pueden administrarse oralmente a un humano adulto en dosis que se encuentran en la gama de alrededor de 0,25 a 50 ug por día para el tratamiento de enfermedades neoplásticas tal como leucemia o cáncer de mama. Los compuestos de fórmula I como se ha descrito antes puedn administrarse oralmente, para el tratamiento de enfermedades de la piel hiperproliferativas tal como psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de queratinización y queratosis, a animales de sangre caliente que precisen un tratamiento de esta índole. Mas específicamente, los compuestos de fórmula I como se ha descrito antes pueden administrarse oralmente a un humano adulto en dosis que se encuentran en la gama de alrededor de 0,25 a 50 ^?g por día para el tratamiento de enfermedades de la piel hiperproliferativas tal como psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de queratinización y queratosis. Estos compuestos pueden administrarse oralmente para el tratamiento de acné en humanos a una dosis de alrededor de 0,25 a 50 µg por día; de preferencia de 0,5 a 5 µq por día. Los compuestos de fórmula I como se han descrito antes pueden administrarse tópicamente, para el tratamiento de enfermedades de la piel hiperproliferativas tal como psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de queratinización y queratosis, a animales de sangre caliente que precisen un tratamiento de esta índole. Mas específicamente, los compuestos de fórmula I como se ha descrito antes pueden administrarse tópicamente en dosis que se encuentran en la gama de alrededor de 0,5 a alrededor de 100 µg por gramo de formulación tópica por día, para el tratamiento de enfermedades de la piel hiperpro-liferativas tal como psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de queratinización y queratosis. Los compuestos de fórmula I, como se ha descrito antes, pueden también administrarse tópicamente para el tratamiento de enfermedades de glándulas sebáceas tal como acné o dermatitis seborreica. La actividad útil de compuestos de fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas puede demostrarse mediante los procedimientos de prueba siguientes. Diferenciación de células HL-60 Se ensayó la inducción de diferenciación de células HL-60 midiendo su potencial de estallido oxidativo via la reducción de nitrobluetetrazolio (NBT) . Se mantuvieron céoulas HL-60 en medio RPMI 1640 suplementado con suero vacuno fetal al 10% (FCS), 2mM de L-glutamina, lmM de piruvato sódico, 1% de aminoácidos no esenciales, 50 U/ml de penicilina y 50 ug/ml de estroptomicina (RPMI/FCS) . Se sembraron células HL-60 (30.000 células/90 µl de medio RPMI/suplementado) en pocilios de microtitulación de fondo plano. Inmediatamente después de la siembra se adicioanron a los pocilios al mismo tiempo 10 l de compuestos de prueba diluidos en medio RPMI suplementado para dar concentraciones finales entre 10~H y 10"6 M (a partir de soluciones stock de 10~2 M en etanol guardado a -20°C y protegido de la luz) . De.spués de 3 días . se separó el medio de los pocilios con una pipeta multicanal y sustituyó por 100 µl de solución NBT (1 mg/ml en solución salina tamponada de fosfato (PBS) con 200 nM de forbol miristato acetato (PMA) . Después de una hora adicional de incubación a 37°C se separó la solución de NBT y se adicionó 100 µl de dodecil sulfato sódico al 10% (SDS) en HCl 0,01 N. La cantidad de NBT reducido se cuantificó foto-métricamente a 540 nm utilizando un lector de placas automático. Se calculó la media de 3 pocilios. El E.M.S. estuvo entre 5 y 10%. Los valores se expresaron como porcentaje de diferenciación máxima obtenido con 100-1000 nM de calcitriol en el mismo experimento. La concentración (nM) que conduce al 50% de este valor máximo se determinó gráficamente y se ofrece en la Tabla I como DE5Q. TABLA 1 Actividad antiproliferativa en células de carcinoma de mama T-47-D y MCF-7 A continuación se exponen las dos líneas celulares utilizadas en estos experimentos y sus exigencias de crecimiento: 1. Se desarrolaron células de carcinoma de mama T47-D en medio RPMI 1640 suplementado con 10 µg/ml de insulina bovina, y 10% de bovina fetal. 2. Se desarrolaron células de carcinoma de mama MCF-7 en MEM (Eagles) suplementado con aminoácidos no esenciales, 1 mM de piruvato sódico, 10 µq/ l de insulina bovina, y 10% de suero bovino fetal. Se desarrollaron células en un medio apropiado para retardo de la fase log (confluencia ~80%) . Luego se trip-sinizaron células T47-D o MCF-7 y sembraron a 4000 0 2000 células/pocilio, respectivamente. A 24 horas psot siembra se preparó en el mismo medio dilución en serie de fármacos etanol- solubilizados y se adicionaron a pocilios triplicados a una concentración final de 1.000 a 0,1 nM y 0,1% de etanol. En los dias 3 a 7 después de adición del fármaco se adiciona a cada pocilio 50 µl de una solución de MTT 5 mg/ml (bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il)-2, 5-difeniltetrazolio en solución salina ta ponada de fosfato) y se prosigue la incubación a 37°C durante 2 horas y media. Luego se revuelven las placas brevemente mediante centrifugación a 800 xg durante 5 minutos, se aspira medio de los pocilios y se adiciona 50 µl de etanol/pocillo para disolver el formazan formado durante el periodo de incubación con MTT. Después de un sacudimiento de 15 minutos se determina la densidad óptica de cada pocilio en un lector de placas automático a 570 y 660 nm. Se calcula el porcentaje de inhibición de desarrollo celular comparando densidades ópticas de células tratadas con compuestos de prueba con las de células tratadas solo con etanol al 0,1%. Se determinan los valores CI50 basados en la fórmula Reed and Muench (Reed, L.J., y H. Muench, A simple method of estimating fity percent endpoint. Am. J. Hyg. 27:493-497 (1938)) y los resultados se exponen a continuación en la Tabla II. TABLA II La acrtividad útil de compuestos de fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedad de piel hiperproliferativa puede demostrarse mediante lo siguiente. Inhibición de proliferación de queratinocitos Línea de células HaCat - Se utilizó la línea celular humana inmortalizada HaCat. Se midió la incorporación de -timidina en cultivos de crecimiento exponencial después de 6 días de cultivo en presencia del compuesto de prueba. Cultivo de células - Se cultivaron células HaCat en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) y Nutrient Mixture Ham's F12 (F12), 3:1 (v/v, ICN) conteniendo 4,5 g/1 de glucosa y suplementado con suero bovio fetal al 10% (Gibco, FCS) , L-glutamina (Gibco, 2mM) , penicilina (Gibco, 50 Ul/ml), estreptomicina (Gibco, 50/ug/ml) , EGF (10 ng/ml), hidrocrotisona (400 ng/ml), toxina de colera (8,5 ng/ml) e insulina (5 ng/ml).

Las células se mantuvieron en una atmósfera humidificada conteniendo 5% de CO2 y 95% de aire y transitaron cada 3-4 días. La inhibición de células -HaCat de absorción de 3H-timidina (250 células en medio de cultivo completo) se sembró en cubetas de cutlivo de 96 pocilios y se incubo a 37°C con CO2 al 5% y aire al 95% durante 6 días. Se adicionó inmediatamente, al inicio del ensayo, inhibidores, disuelto a concentración de 10 x en etanol al 1%. Se adicionó -timidina (5 Ci/mmol, Amersham) a una concentración de 1 µCi/pocillo y se señalaron con impulsos las células durante las últimas 6 horas del periodo de crecimiento. Luego se tripsinizaron las células durante 10 minutos a 37°C bajo una vigorosa agitación y se consecharon sobre una placa de filtro GF/C de 96 pocilios (Uni Filter, Packard) utilizando una cosechadora de células Micro Mate 196 (Packard) . Después de secado a 40°C bajo vacío durante 20-30 minutos se adicionó 20 ul de escintillador Micro Scint 0 (Packard) y se contó la radioactividad vinculada a los filtros sobre un TOP COUNT (Packard) . Los resultados se exponen en la Tabla III. TABLA III La actividad útil de compeustos de fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedades de glándulas sebáceas puede demostrarse mediante lo siguiente. Inhibición de Proliferación de sebocito humano in vitro Se aislaron células sebáceas de glándulas sebáceas humanas de adultos mediante una combinación de métodos enzimáticos y mecánicos (Doran et al., Characterization Of Human Sebaceous Cells In Vitro, J. Invest. Dermatol. 96:341-8 (1991)). Las células se cultivaron en medio de Iscove conteniendo suero vacuno fetal al 10% y 4 ug/ml de dexametasona sobre una capa de fibroblastos de ratón 3T3 de desarrollo detenido. Se plaquearon las células en medio sin el compuesto de prueba y luego se administró el compuesto de prueba en medio fresco 24-48 horas después del plaqueado inicial. A los cultivos se proporcionó medio fresco, conteniendo el compuesto de prueba, cada 48 horas. El día del cosechado se lavaron los cultivos con EDTA al 0, 03% (ácido etilendiamin tetroacético) en PBS (solución salina tamponada de fosfato) , para separar solo los fibroblastos 3T3, seguido de incubación en tripsina al 0,05%/EDTA al 0,03%. Se suspendieron las células, mezclaron vigorosamente para preparar una suspensión de células simple y se contaron en un hemocitómetro . Se formaron soluciones Stock de compuestos como soluciones 10~2 M en etanol al 100% desgaseado y se guardó a -20°C en la oscuridad. Durante el uso experimental las soluciones, que se han alicuotado, se llevaron a la temperatura ambiente y utilizaron mediante dilución directamente en medio completo hasta la concentración apropiada. Se probaron los compuestos respecto a la inhibición de proliferación de desarrollo de células sebáceas in vitro a 10~6, 10-7 y 10-8 M. Los resultados se resumen en la Tabla IV como la cantidad de compuesto necesaria para inhibir la proliferación de células sebáceas en el 50% (DE50) en nM en comparación con un cultivo tratado con vehículo.

TABLA IV Prueba de tolerancia de calcio en ratones Cambios profundos en homeostasis de calcio afectan fuertemente el desarrollo del peso de ratones. Ratones (25-30 g de peso corporal) recibieron administraciones subcutáneas diarias del compuesto durante 4 días consecutivos. Se registro el peso corporal justo antes y al final de un período de tratamiento de 5 días. La "dosis mas alta tolerada" (HTD) es la dosis que resulta en ganancia de peso cero durante este período de tratamiento. Los resultados se exponen en la Tabla V.

TABLA V Los compuestos de fórmula I cuando se aplican tópicamente a la piel invierten la condición asociada con fotolesión de modo que moderan y retardan la lesión de la piel causada por exposición al sol. El daño causado por exposición al sol puede incluir envejecimiento prematuro, elastosis y formación de arrugas. Esta lesión es mas pronunciada en pacientes mayores. Con la aplicación de los comuestos de fórmula I tópicamente a la piel en una cantidad efectiva para invertir las condiciones asociadas con fotolesión se produce la aceleración de restauración de la piel para mejorar la piel con aspecto mas liso y joven. Los compuestos de fórmula I deben aplicarse a la porción o área de la piel que está afectada de fotolesión o en donde se desea el tratamiento. El empleo de los compuestos de fórmula I, de conformidad con este invento, puede proporcionar los efectos de anti-envejecimiento y anti-arrugas, así como favorecer la restauración de piel dañada por el sol. Un compuesto de fórmula I, o una combinación de compuestos de fórmula I puede aplicarse de conformidad con este invento a piel humana en composiciones tópicas convencionales. Estas composiciones pueden utilizarse para aplicar compuestos de fórmula I a la piel del cuerpo, particularmente la cara, piernas, brazos y manos. El método preferido de aplicación de compuestos de fórmula I tópicamente para producir los mejores efectos debe empezar cuando un paciente tiene entre 30 y 55 años, cuando empieza a aparecer elastosis y se vuelve mas pronunciada. Luego esta composición puede aplicarse de modo continuo a pacientes para reducir los efectos y lesión asociados con la exposición al sol. En general es preferible empezar el tratamiento cuando el paciente alcanza aproximadamente 30 años de edad y continuar el tratamiento durante su vida, con el fin de que se reduzcan los efectos de elastosis e impedir cualquier progresión adicional de fotolesión. Los compuestos de fórmula I pueden adminsitrarse de conformidad con este invento en cualquier preparación tópica convencional apropiada, o sea, en combinación con cualquier vehículo convencional apropiado útil para adminsitración tópica. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden administrarse de conformidad con este invento en cualquier composición tópica apropiada tal como crema, ungüento, jabón, solución, loción, emulsión, champú, y similares. En general para resultados mas eficaces estas composiciones tóppicas contienen de alrededor de 0,0001% a alrededor de 0,1% en peso de la composición total de un compuesto de fórmula I, siendo especialmente preferidas cantidades entre alrededor de 0,0001% y alrededor de 0,1% en peso de la composición. Si se desea pueden utilizarse concentraciones superiores dependiendo de la naturaleza y extensión de elastosis. En la formulación de estas composiciones pueden utilizarse cualquier base o vehículo darmatológicamente aceptable atóxico convencional en donde sea estable un compuesto de fórmula I. Las composiciones preferidas para uso en este invento son composiciones convencionalmente cosméticas que pueden contener un ingrediente cosméticamente activo que se administre tópicamente a la piel humana para proporcionar un efecto cosmético. Entre los materiales cosméticamente activos convencionales que pueden utilizarse en esta composición se incluye: filtros solares, mejoradores de penetración, humectantes, tensoactivos, emolientes, colorantes, condicionadores, bacteriocidas, astringentes, detergentes, y similares. Si se desea las composiciones tópicas de este invento pueden contener agentes de filtro solar apropiados. Puede utilizarse cualquier agente de filtro solar convencional en la foprmulación de las formulaciones que contienen los compuestos de fórmula I que pueden utilizarse de conformidad con este invento. Estas composiciones tópicas que contienen compuestos de fórmula I pueden contener cualquiera de los excipientes y aditivos convencionales comunmente utilizados en la preparación de composicines tópicas. Entre los aditivos o excipientes convencionales, que pueden utilizarse en la preparación de estas composiciones cosméticas de conformidad con este invento son los conservantes, espesantes, perfumes y similares. En adición, pueden incorporarse a estas composiciones antioxidantes convencionales, tal como hidroxianisoles butilados (BHA) , ascorbil palmitato, propil galato, ácido cítrico, hidroxi tolueno butilado (BHT), etoxiquin, tocoferol y similares. Estas composiciones tópicas pueden contener vehículos aceptables convencionales para aplicaciones tópicas que se utilizan generalmente en estas composiciones. Estas composiciones pueden contener agentes espesantes, humectantes, agentes emulgentes y estabilizadores de la viscosidad, tal como los generalmente utilizados. En adición estas composiciones pueden contener agentes saborizantes, colorantes y perfumes que son convencionales en la preparación de composiciones cosméticas. Las composiciones tópicas que contienen compuestos de fórmula I pueden aplicarse a la piel y deben aplicarse de preferencia una vez al día a la piel. Para la obtención de la inversión de elastosis con el fin de impartir a la piel un aspecto liso y mas joven, las composiciones tópicas deben aplicarse, de preferencia, durante un período de 6 meses. Después de ello las composiciones que contienen compuestos de fórmula I deben aplicarse de modo continuo para mantener el efecto de piel mas joven y mas lisa. Estas preparaciones pueden aplicarse de conformidad con la necesidad del paciente según determine el facultativo que lleve el caso. En cualquier caso el régimen particular para aplicación de esta composición a un paciente dependerá típicamente de la edad, peso y estado de la piel del individuo. La actividad útil de los compuestos de fórmula I para invertir la fotolesión en piel expuesta al sol puede demostrarse como sigue: Restauración de Lesión Dermal Inducida por UVB en ratón sin pelo con los Compuestos de fórmula I. Se estabularon ratones sin pelo (hembras, raza HRS/J, Jackson Labs, de 5-7 semanas de edad al inicio de los experimentos) en luz amarilla y se irradiaron tres veces por semana con un banco de 8 lámparas solares estinghouse (FS72T12 HO, irradiación máxima a 313 nm) dispuesto unos 20 cm por encima de los animales. Se midió la potencia de UVB sobre un International Light Research Radiometer, modelo IL 1700, utilizando un detector SEE240. Con esta disposición la potencia de la lámpara fue aproximadamente 3,5 m.W/cm.2 y el tiempo de exposición para 0,06 J/cm2 fue de unos 17 segundos; 1 MED es aproximadamente 0,03 J/cmA La dosis precisa se suministró mediante un Phototherapy Exposure Control IL 844A. Las dosis diarias fueron de 0,03 J/crn^ durante dos semanas, 0,06 J/cm.2 durante dos semanas y 0,08 J/an.2 posteriormente, hasta que se acumuló una dosis total de 4 J/cm.2. Para efectuar la restauración de la lesión dermal se interrumpió la irradiación de UVB y se dividieron los animales en grupos de aproximadamente ocho y se trataron tres veces por semana con varias concentraciones de análogos de vitamina D disueltos en etanol. Toda la dosificación se realizó bajo luz amarilla. Se incluyó un grupo de control tratado con solo acetona. Se tomaron longitudinalmente tiras de dos cms de piel dorsal del centro del área irradiada (y tratada) . Se mancharon fibras de elastina con fucsina aldehídica de Luna y colágeno por Van Gieson. En ese modelo la restauración se define por la aparición de una dermis normalizada que se extiende desde la epidermis hasta la capa de elastina comprimida. La extensión de la restauración se refleja por el ancho de esta zona. En estos estudios, puesto que el ancho de la zona varia considerablemente, se mide mediante análisis de imagen el área de la zona sobre una longitud estandard de sección histológica. Se prueban los compuestos con tres dosis y se calcula una DE50 aproximada. Los resultados se exponen en la Tabla VI. TABLA VI *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 vs control de vehículo El comuesto A es l,25-dihidroxi-16,23E-dien-26,27-hexa- fluoro-20-epi-colecalciferol . Los ejemplos que siguen se proporcionan para ampliar la descripción del invento y no deben entenderse como limitativos en modo alguno. EJEMPLO 1 A una solución magnéticamente agitada de 14,06 g (25 mmol) de [lR-[lAlfa(S*) ,3aAlfa,4Beta,7aBeta] ] -octahidro-4-hidroxi-beta,7a-dimetil-lH-inden-l-etanol, en 75 ml de diclorometano bajo una atmósfera de argón se adicionaron 47 ml (33,8 g, 331 mmol) de anhídrido acético, seguido de 53,5 ml de piridina y 1,0 g de dimetilaminopiridina. Después de 3,5 horas se adicionaron 25 ml de metanol. Después de 15 minutos se virtió la mezcla reaccíonal en 750 ml de ácido fosfórico 1 M y se adicionaron 400 ml de diclorometano. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa 2 veces mas con 500 ml de diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas con 250 ml de agua seguido de 750 ml de bicarbonato sódico 1 M para dar, espués de secado con Na2S0 , filtración y evaporación, 19,85 g (rendimiento cuantitivo) de acetato de [lR[lAlfa(S*) , 3aAl-fa, 4Beta, 7aBeta] ] -4- (acetiloxi) -octahidro-Beta, 7a-dimetil-lH-inden-1-etanol en form de un sólido blanco. EJEMPLO 2 A una solución agitada magnéticamente de 20,81 g (20,6 mmol) de acetato de [lR-[lAlfa(S*J , 3aAlfa,4Beta,7aBeta] ]-4- (acetiloxi)-octahidro-beta,7a-dimetil-lH-inden-l-etanol, en 200 ml de metanol bajo una atmósfera de argón se adicionaron 8,18 g (77,2 mmol) de carbonato sódico. Se agitó la suspensión durante 16 horas y luego se separó la mayor parte del metanol bajo presión reducida sobre un evaporador giratorio. Se distribuyó el concentrado entre 300 ml de agua y 250 ml de éter. Se extrajo la fase acuosa 3 veces mas con 250 ml de éter y se lavaron las fases etéreas con 300 ml de agua, se secó con a2S04, se filtró y se evaporó, lo que dio 18,02 g de producto bruto. La cromatografía sobre LC de presión media (Waters 500) dio, mediante elución con hexano-acetato de etilo 2:1, 1,42 g de diacetato no hidrolizado, 16,08 g (rendimiento del 90%) de [1R-[ lAlfa (S* ) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -4- (acetiloxi ) -octahidro-be-ta, 7a-dimetil-lH-inden-l-etanol, en forma de un aceite incoloro. EJEMPLO 3 Un matraz de tres cuellos y dos litros, equipado con agitación magnética, termómetro y embudo de goteo y mantenido bajo una atmósfera de argón se cargó con 6,62 ml (75,8 mmol) de cloruro de oxalilo y 50 ml de diclorometano. Se enfrió el matraz hasta -65°C en un baño de hielo seco: acetona; luego se adicionó a gotas a una velocidad rápida, durante 20 minutos y manteniendo la temperatura entre -62° y 63°, una solución de 10,7 ml (151 mmol) de sulfóxido de dimetilo en 125 ml de diclorometano. Después de la adición se agitó la reacción durante 5 minutos mas; luego se adicionó a gotas, durante 20 minutos y manteniendo la temperatura a -65°, una solución de 16,0 g de [IR- [lAlfa (S*) , 3aAlfa,4Beta,7aBeta] ]—4- (acetiloxi) -octahidro-Beta, 7a-dimetil-lH-inden-l-etanol en 200 ml de dicloroemtano (secado sobre tamices moleculares 4Á) Durante la adición se formó un precipitado. Después de 20 minutos mas a -70°, se adicionó durante 15 minutos una solución de 42,1 ml (302 mmol) de trietilamina en 75 ml de diclorometano seco. Se agitó la suspensión durante 45 minutos, se separó el baño refrigerante, y se dejó que la mezcla reaccional alcanzara la temperatura ambiente (1 hora y media) . La mayor parte del diclorometano se separó sobre un evaporador giratorio bajo presión reducida (baño de temperatura ambiente) y se equilibró el residuo con 500 ml de agua y 750 ml de éter. Se extrajo la fase acuosa 3 veces con 750 ml de éter y se lavaron las fases etéreas en contracorriente con 500 ml de agua para dar, después de secado con a2S04, filtración, y evaporación bajo presión reducida, 15,36 g de producto bruto. Cromatografía de presión media sobre gel de sílice, utilizando hexano-éter 4:1 como el eluente (fracciones recogidas bajo una atmósfera de nitrógeno) dio 14,95 g (rendimiento del 94%) de [lR-[lAlfa- (S*) , 3aAlfa, 4Beta,7aBeta] ] -4- (acetiloxi) -octahidro-Alfa-7a-dimetil-lH-inden-1-acetaldehido como un aceite incoloro. EJEMPLO _4 A una solución agitada magnéticamente de 2,0 g (7,95 mmol) de [IR- [lAlfa- (S*) ,3aAlfa,4Beta,7aBeta] ] -4- (acetiloxi) -octahidro-Alfa-7a-dimetil-lH-inden-l-acetaldehido en 10 ml de éter bajo una atmósfera de argón se adicionaron 100 mg de paladio sobre carbón al 10%. Después de 20 minutos a temperatura ambiente se filtró la suspensión. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Al residuo se adicionó 1,40 g (9,5 mmol) de benzalacetona y 200 mg de paladio al 10% sobre carbón. Se desgaseo la suspensión evacuando el matraz y rellenándolo con argón. Luego se sumergió parcialmente el matraz en un baño de aceite de 230°C durante 30 minutos. Después de enfriamiento el contenido del matraz se sometió a cromatografía instantánea sobre 100 g de gel de sílice para separar la benzalacetona mas polar y su producto de reducción (benzilacetona) de la mezcla de quilibrio de olefinas de indeno ?17E, ?17z, ?l6, y £20 ^Q están presentes en una relación de 65:4:27:4, respectivamente. Cromatografía de presión media sobre columnas de gel de sílice impregnadas con nitrato de plata (dos pasadas) separó el producto deseado (?17E) de las olefinas menos polares (?17z, ?16 y ?20 en orden de elución) . La purificación pudo seguirse mediante placas de tic que se rociaron con una solución al 10% de nitrato de plata en acetonitrilo y aire secado antes del uso. De este modo se obtuvo un total de 976 mg (rendimiento del 55%) de acetato de [3aR- (1E, 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ]-l-etilidenoctahidro-7a-metil-lH-inden-4-ol en forma de un aceite incoloro. La mezcla olefínica mas polar (420 mg, rendimiento del 24%) puede reequilibrarse convenientemente con la adición a una reacción de fragmentación aldehídica subsiguiente. EJEMPLO 5 Acetato de [3aS-[3 (lR*,2R*S*,3aBeta, 7beta,7aAlfa) ]-3a,4, 5, 6,7,-7a-hexahidro-3-[2-hidroxi-l-metil-4- (trimetilsilil) -3-butinil]-3a-metil-lH-inden-7-ol Un matraz de tres cuellos y dos litros secado con llama y equipado con agitador, embudo de goteo, termómetro, y admisión de argón se cargó con 22,3 g (100 mmol) de acetato de [3aR- (1E, 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -l-etilidenoctahidro-7a-metil-lH-inden- 4-ol y 300 ml de diclorometano seco. Se enfrió la solución a - 20°C con un baño de acetona mediante la adición de hielo seco según sea necesario. En este punto se adicionaron incrementalmente los reactivos. Inicialmente se adicionó a gotas rápidamente, durante 5 minutos 200 ml (200 mmol) de cloruro de dimetil aluminio 1M en hexano, seguido, después de 10 minutos, de lenta adición a gotas durante 1 hora de 50 ml de una solución de 55,5 g (500 mmol) de 3-trimetil-sililpropinal diluido hasta 260 ml con diclorometano seco. La adición de reactivos se repitió de este modo 4 veces mas utilizando 100 ml (100 mmol) de cloruro de dimetilamonio 1M en hexano adicionado rápidamente seguido de 50 ml de una solución de 3-trimetilsilil-propinal adicionado lentamente durante 1 hora. Después de la adición final la TLC (CH2C1 -Et 0, 98:2) confirmó la ausencia de olefina de partida, y se virtió la mezcla reaccional con vigorosa agitación en 2 litros de solución de sal Rochelle al 20% a la que se adicionó unos 500 g de hielo (la temperatura final fue de 20°) . Se alcalinizó la mezcla con la adición de 25 ml de hidróxido sódico 4N y se adicionó 1 litro de éter. Se separaron las fases y se lavó la fase etérea con 500 ml de salmuera. Se extrajeron las fases acuosas a contracorriente dos veces con 1,5 litro de éter para dar, después de secado con Na2S04, filtración y evaporación bajo presión reducida, 78 g de un aceite. La cromatografía de presión media sobre gel de sílice se complicó por la dificultad de separar los productos de un sub-producto, 4-trimetilsilil-3-butin-2-ol. A continuación se tomó ventaja de la volatilidad del 4-trimetilsilil-3-butin-2-ol para separarlo de las fracciones cromatográficas . Asi pues se obtuvieron 25,54 de isómero mayor puro mas polar, 2,07 g de una mezcla 87:13 (estimado mediante RMN) de isómeros mayores y menores, y 0,53 g de isómero menor puro. El rendimiento total de productos fue del 79% (rendimiento del 77% del isómero mayor) . Una muestra analítica del isómero mayor, acetato de [3aS- [3 (IR*, 2S*, 3aBeta, 7beta, 7aAlfa) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [2-hidroxi-l-metil-4- (trimetilsilil) -3-butinil] -3a-metil-lH- inden-7-ol, obtenido en forma de un sólido blanco a partir de acetato de etilo-hexano, punto de fusión 66-67°.

Una muestra analítica del isómero menor, acetato de [3aS- [3 (IR*, 2R*, 3aBeta, 7beta, 7aAlfa) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3-[2-hidroxi-l-metil-4- (trimetilsilil) -3-butinil] -3a-metil-lH-inden-7-ol, obtenido en forma de un aceite incoloro. EJEMPLO 6 A una solución agitada magnéticamente de 24,2 g (69 mmol) de acetato de [3aS-[3 (1R*,2S*, 3aBeta, 7beta, 7aAlfa) ]-3a, , 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [2-hidroxi-l-metil-4- (trimetilsilil) -3-butinil]-3a-metil-lH-inden-7-ol en 300 ml de diclorometano seco y 23,3 ml dé piridina seca se adicionaron 25,0 g (145 mmol) de fenil cloro-tionoformato. Se generó un color ámbar amarillo. Se agitó la mezcla reaccional durante 3 horas y luego se adicionaron 10 ml de metanol. Después de 15 minutos se transfirió la mezcla a un embudo separador conteniendo 1 litro de éter. Se lavó la fase etérea sucesivamente con 2 x 250 ml de ácido fosfórico 1 M, 500 ml de agua, y 500 ml de bicarbonato sódico 1 M. Se extrajeron las fases acuosas en contracorriente con 500 ml de éter. Se secaron las fases etéreas combinadas con Na2S0 , se filtró y se evaporó bajo presión reducida, lo que dio 47 g de producto bruto. La cromatografía instantánea sobre 500 g de gel de sílice dio 33,4 g (rendimiento cuantitativo) del éster de tionocarbonato. A un matraz de tres cuellos y dos litros, equipado con agitador, embudo de goteo, termómetro y admisión de argón cargado con 33,4 g (69 mmol) del éster de tionocarbonato anterior en 500 ml de toluenose adicionó rápidamente a gotas, durante 5 minutos 135 ml (500 mmol) de hdiruro de tri-n-butilestaño, seguido de 276 ml (276 mmol) de trietilborano durante 15 minutos. Después de 1,3 hr, se adicionaron 15 ml mas (56 mmol) de hidruro de tri-n-butilestaño. Después de 50 minutos se virtió la mezcla reaccional en 500 ml de bicarbonato sódico al 10% y se adicionaron 500 ml de éter. Se extrajo la fase acuosa dos veces con 500 ml de éter. Se lavaron las fases etéreas a contracorriente tres veces con 250 ml de agua; y después de secado con a S?4, filtración y evaporación bajo presión reducida, dio el producto bruto que se cromatografió de modo instantáneo sobre 500 g de gel de sílice. El producto conteniendo fracciones en solución de diclorometano se lavó con carbonato sódico al 10% para separar el fenol formado en la reacción. La cromatografía de presión media requirió varias pasadas para separar los productos y ofreció 16,13 g (70%) de acetato de [3aS-[3 (lS*,3aBeta,7beta,7aAlfa) ]-3a, 4, 5, 6,7,7a-hexa-hidro-3- [l-metil-4- (trimetilsilil) -3-butinil] -3a-metil-lH-inden-7-ol puro en forma de un aceite incoloro. EJEMPLO 7 [3aS- [3 <1S*, 3aBeta, 7beta, 7aAlfa) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [1-metil-3-butinil]-3a-metil-lH-inden-7-ol. A una solución de 5,01 g (15 mmol) de acetato de [3aS- [ (ÍS*, 3aBeta, 7beta, 7aAlfa) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [1-metil-4- (trimetilsilil) -3-butinil]-3a-metil-lH-inden-7-ol en 50 ml de etanol se adicionaron 30 ml (60 mmol) de hidróxido sódico 2N y se calentó a 80°C durante cuatro horas. Luego se diluyó con 500 ml de agua-salmuera (1:1), y se extrajo a fondo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (4:1) para dar 3,14 g (95,4%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 8 [3aS- [1 (S*) , 3aBeta, 7Beta, 7aAlfa) ]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [1-metil-3-butinil]-3a-metil-7-[ (trimetilsilil) oxi] -lH-indeno A una solución de 3,14 g (14,4 mmol) de [3aS- [ 1 (S*) , 3aBeta, 7Beta, 7aAlfa) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [1-metil-3-butinil]-3a-metil-lH-inden-7-ol en 30 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionaron 4,22 ml (28,8 mmol) de 1- (trimetilsilil) imidazol, y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se enfrió con la adición de hielo triturado y agitación durante 15 minutos. Después de dilución con agua y salmuera se extrajo a fondo con hexano. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-cloruro de metileno (40:1), para dar 3,55 g (85%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 9 [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (l,5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil) -7a-metil-4- (trimetilsilil) -oxi]-3H-indeno A una solución de 612 mg (2,10 mmol) de [3aS- [1 (S*) , 3aBeta, 7Beta, 7aAlfa) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3- [1-metil-3-butinil]-3a-metil-7-[ (trimetilsilil) oxi] -lH-indeno en 15 ml de éter anhidro a -78°C se adicionó 1,6 ml (2,52 mmol) de n-butillitio 1,6 M en hexano bajo atmósfera de argón. Después de agitación durante 1 hora a -78°C se adicinó 1,5 ml (21 mmol) de acetona anhidra y se prosiguió la agitación durante 1 hora. Se enfrió la reacción con agua-salmuera (1:1) y se extrajo a fondo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. La separación mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (9:1) regeneró 166 mg (27%) de material de partida, y dio 521 mg (71%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 10 [ 1 (S* ) , 3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil)-7a-metil-3H-inden-4-ol. A una soluciona gitada de 521 mg (1,50 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil) -7a-metil-4- (trimetilsilil) oxi] -3H-indeno en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 3 ml (3 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y media, luego se diluyó con agua y salmuera y se extrajo a fondo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto resultó cristalino. Se recristalizó en hexano, lo que dio 360 mg (87%) del compuesto del epígrafe, punto de fusión 115-116°C (en hexano) . EJEMPLO 11 [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil) -7a-metil-4H-inden-4-ona. A una solución de 240 mg (0,868 mmol) de [l(S*),3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil) -7a-metil-3H-inden-4-ol en 7 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionaron 980 mg (2,6 mmol) de dicromato de piridinio. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se adicionaron 500 mg mas (1,33 mmol) de dicromato de piridinio y se prosiguió la agitación durante 2,25 horas. Después de la adición de 30 ml de éter y agitación durante 15 minutos se filtró la mezcla a través de Celite, y se lavó la almohadilla de Celite con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Se lavaron los filtrados combinados con 20 ml de HCl ÍN, agua, 40 ml de bicarbonato potásico 2N y una mezcla de agua y salmuera 1:1. Se reextrajeron las fases acuosas con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El produdto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 2:1, lo que dio 214 mg (89%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 12 [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 4,5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1,5-dimetil-5- [ (trimetilsilil) oxi] -3-hexinil) -7a-metil-4H-inden-4-ona A una solución de 214 mg (0,78 mmol) de [l(S*),3aR- (3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hi-droxi-3-hexinil) -7a-metil-4H-inden-4-ona en 7 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionaron 750 mg (4,7 mmol) de 1- (trimetilsilil) -imidazol. Se agitó la mezcla durante 17 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y luego se enfrió con 5 ml de agua y se agitó durante 20 minutos. Luego se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se combinaron los extractos y se lavaron con 5 x 50 ml de mezcla de agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (12:1), lo que dio 255 mg (94%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 13 l,25-dihdiroxi-16-en-23-in-20-epi-colecalciferol A una solución agitada de 730 mg (1,25 mmol) de óxido de [3S-(lZ,3Alfa,5Beta) ] -[2- [3, 5-bis [ [1, 1-dimetiletil) dimetil-si-lil] oxi ] -2-metilenciclohexiliden] etil]difenilfosfina, un compuesto conocido, en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,78 ml (1,25 mmol) de n-butil-litio 1,6M en hexano a gotas en una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 minutos, a la solución color rojo así obtenida se adicionó a gotas una solución de 255 mg (0,736 mmol) de [l(S*),3aR- (3aAlfa,7aBeta) ]-3,3a,5, 6,7,7a-hexahidro-l-(l,5-dimetil-5-[ (trimetilsilil) oxi] -3-hexinil)-7a-metil-4H-inden-4-ona en 4,5 ml de tetrahidrofurano anhidro durante un período de 10 minutos, y se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 90 minutos. Luego se enfrió la reacción con la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de sal de Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se adicionaron 30 ml mas de sal Rochelle/bicarbonato potásico y se extrajo la mezcla reaccional con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 40:1, lo que dio 467 mg (89%) del intermedio trisililado. A la solución del intermedio trisililado (467 mg) en 4,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 7 ml (7 mmol) de un fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano, y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 17 horas. Luego se enfrió la reacción con la adición de 5 ml de agua y agitación durante 20 minutos. Luego se separó el tetrahidrofurano en vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 1:5, lo que dio 250 mg (83%) del compuesto del epígrafe cristalino. Se recristalizó en 1,5 ml de tetrahidrofurano con la adición de 7 ml de metil formato; punto de fusión 148-149°C. EJEMPLO 14 [ 1 (S* ) , 3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3Z-hexenil) -7a-metil-3H-inden-4-ol Una mezcla de 1,02 g (3,6 mmol) de [l(S*),3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil)-7a-metil-3H-inden-4-ol, 13,5 ml de acetato de etilo, 34 ml de hexano, 1,3 ml de etanol absoluto, 0,067 ml de quinolina y 225 mg de catalizador Lindlar se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3 horas y media. Se filtró la mezcla reaccional a través de una almohadilla de Celite, que se lavó subsiguientemente con acetato de etilo. Se lavaron los filtrados combinados con HCl ÍN, agua, bicarbonato potásico 2N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC pre-parativa utilizando gel de sílice con hexano-acetato de etilo 3:2. Dio 954 mg (92,6%) del compuesto del epígrafe, punto de fusión 88-90°C (en CH2Cl2-hexano) . EJEMPLO 15 [ 1 (S* ) , 3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6,7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-hexanil) -7a-metil-3H-inden-4-ol A una solución de 601 mg (2,16 mmol) de [l(S*),3aR- (3aAlfa, 4Beta, 7aBeta) ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-3Z-hexenil) -7a-metil-3H-inden-4-ol en 35 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionaron 120 mg de tetrafluoroborato de 1, 4-bis (difenil-fosfeno)butano-l, 5-ciclooctadieno rodio y una gota de mercurio y luego se hidrogenó utilizando un aparato Parr a temperatura ambiente y 50 libras por pulgada cuadrada de presión durante 1,25 horas. La TLC (hexano-acetato de etilo, 3:2) mostró que se completó la reacción. Se filtró la mezcla reaccional a través de una almohadilla de Celite, que luego se lavó con acetato de etilo. Se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 3:2, y luego mediante HPLC preparativa utilizando una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo 3:2, 100 ml/min. Proporcionó 550 mg (91%) de compuesto del epígrafe cristalino. EJEMPLO 16 [1 (S* ) , 3aR (3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dime-til-5-hidroxihexanil) -7a-metil-4-inden-4-ona A una solución de 270 mg (0,963 mmol) de [(S*),3aR- (3aAlfa, 7aBeta) ] -3a, 4, 5,6,7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hidroxi-hexanil) -7a-metil-3H-inden-4-ol en 7 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionó 1,58 g (4,2 mmol) de dicromato de piridinio. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 4,75 horas. Luego se diluyó con 25 ml de éter, se agitó durante 15 minutos mas y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se lavó la almohadilla con 3 x 50 ml de éter. Se lavaron los filtrados combinados con 40 ml de bicarbonato potásico 2N y mezcla de agua-salmuera. Se lavaron las fases acuosas con 2 x 90 ml de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se • evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (2:1), lo que dio 254 mg (95%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 17 [1 (S*) , 3aR (3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dime-til-5-[ (trimetilsilil) oxi] -hexanil) -7a-metil-4H-inden-4-ona A una solución de 254 mg (0,912 mmol) de [l(S*),3aR- (3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-l- (1, 5-dimetil-5-hi-droxi-hexanil)-7a-metil-4H-inden-4-ona en 6 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionó 0,8 ml (5,45 mmol) de l-(tri-metilsilil) -imidazol. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente bajo argón durante 4,25 horas. Se enfrió luego con la adición de 5 ml de agua y agitación durante 20 minutos, y se extrajo con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (12:1), lo que dio 308 mg (96%) del compuesto del epígrafe.

EJEMPLO 18_ 1, 25-dihidroxi-16-en-20-epi-colecalciferol A una solución agitada de 850 mg (1,46 mmol) de óxido de [3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsi-lil] -oxi] -2-metilenciclohexiliden] -etil] difenilfosfina en 9 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,91 ml (1,46 mmol) de n-butil-litio 1,6M en hexano a gotas en una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 minutos se adicionó a gotas a la solución de color rojo así obtenida una solución de 308 mg (0,878 mmol) de [ (S*) , 3aR(3aAlfa, 7aBeta) ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-1- (1, 5-dimetil-5- [ (trimetilsilil) oxi] -hexanil) -7a-metil-4H-inden-4-ona en 4,5 ml de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas y leugo se enfrió con la adición de 10 ml de mezcla 1:1 de sal de Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y mediante calentamiento hasta temperatura ambiente. Después de la adición de 30 ml de sal de Rochelle/bicarbonato potásico se extrajo la mezcla con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 50:1, lo que dio 541 mg de intermedio sililado. A la solución de este intermedio en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 5,5 ml (5,5 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio 1 M en tetrahidrofurano y se agitó la solución a temperatura ambiente bajo argón durante 23 horas. Se enfrió la reacción con 5 ml de agua y agitación durante 20 minutos. Después de la adición de 25 ml de salmuera se extrajo con 3 por 100 ml. de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y samuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo primero se purifico por medio de cromotografía FLASH con hexano-acetato de etilo (1:9) y después por HPLC (columna de silica gel) con acetato de etilo para dar 296 mg. (81%) del compuesto del titulo cristalino, punto de fusión 124-125°C (formato de etilo).

EJEMPLO 13 [3a R- [1(S*),3aa, 4ß,7aß]]-3,3a>5I6,7,7a-Hexahidro-7a-metil-1-[6,6,6-trifluoro-5-hidroxi-1-metril-5-(trifluorometilo)-3-hexinil]-4-[(trimetilsilil)oxi]-3H-indeno. En un matraz en forma de corazón de 100 mm. habilitado con una entrada para gas se coloco una solución de 1 g. (3.44 mmoles) de [3aS-[^S^.SaßJß aal-Sa^.d.ß Ja-hexaidro-S-ll-metil-S-butinill-Sa-metil^ -[(trimetilsilil)oxi]-1H-indeno en 25 ml. de tetraidrofurano anhidro. Después se enfrío a -78° C, luego se adiciono gota a gota durante un período de 10 minutos 3.2ml. (5.16 mmoles) de n-butilitio en exano, y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. Después de adiconar 10 ml. de tetrahidrofurano anhidro, se burbujeó una corriente de hexaf luoroacetona dentro de la mezcla durante 1 minuto. Después de agitar durante 1 hora y 15 minutos la TLC mostró que la reacción se llevo a cabo en aproximadamente 70%. En este punto la reacción fué enfriada bruscamente al adicionar 25 ml. de salmuera saturada, seguido por un calentamiento a temperatura ambiente. Después éste se extrajo con hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secarón sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. La purificación del producto crudo se realizó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (10:1). Esto dio 270 mg (27%) de material de partida y 1,15 g (73%) del compuesto del epígrafe. En el segundo experimento se adicionó a gotas, durante 10 minutos, a la solución del acetileno de partida 1,38 g (4,75 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C en atmósfera de argón 4,5 ml (7,2 mmol) de n-butil-litio 1,6M en hexano. Después de agitación durante 30 minutos se insufló hexa-fluóroacetona a una velocidad lenta durante 2 minutos, se agitó durante 30 minutos, se insufló durante un minuto mas, se agitó durante 60 minutos, y por último se insufló durante 30 segundos y se agitó durante 30 minutos. En este momento la TLC mostró que se había completado la reacción. En este experimento la reacción se enfrió con sal de Rochelle 2N y la purificación mediante cromatografía FLASH se produjo con hexano-acetato de etilo (14:1). Dio 1,97 g (91%) del compuesto del epígrafe. EJEMPLO 20 [3aR- [1 (S* ) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3--hexinil]-3H-inden-4-ol. - A una solución de 1,17 g (2,56 mmol) de [3aR- [1(S*), 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -3, 3a, 5,6,7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3-hexi-nil] -4- [ (trimetilsilil) oxi] -3H-indeno en 20 ml de tetrahi-drofurano anhidro se adicionaron 7,12 ml (7,12 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio 1M en tetrahidrofurano y se agitó en atmósfera de argón durante 3 horas y media. Luego se diluyó la mezcla reaccional con 250 ml de mezcla de agua-salmuera 1:1, y se extrajo a fondo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. La purificación del producto bruto se llevó a cabo mediante cromatografía FLASH, lo que dio 946 mg (96%) del compuesto del epígrafe; punto de fusión 75-76°C después de recristalización en hexano. EJEMPLO 21 [1 (S* ) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5,6,7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3--hexinil]-4H-inden-4-ona A una solución de 284 mg (0,74 mmol) de [3aR- [1 (S* ) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3-hexinil]-3H-inden-4-ol en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionó en porciones 2,15 g (5 mmol) de dicromato de piridinio y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de 50 ml de éter y agitación durante 15 minutos se filtró la mezcla reaccional a través de almohadilla de Celite, que se lavó subsiguientemente con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Se lavaron los filtrados combinados con HCl 2N, agua, bicarbonato potásico 2N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (3:1), para dar 259 mg (91%) del compuesto cristalino del epígrafe. EJEMPLO 22 1, 25-dihidroxi-l 6-en-23-in-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecalci-ferol A una solución agitada de 987 mg (1,69 mmol) de óxido de [ 3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsi-lil]oxi] -2-metilenciclohexiliden]etil]difenilfosfina en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 1,05 ml (1,69 mmol) de n-butil-litio 1,6M en hexano a gotas en una atmósfera de argón. Después de agitación durante 15 minutos a la solución de color rojo así obtenida se adicionó a gotas una solución de 259 mg (0,677 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta) -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3-hexinil] -4H-inden-4-ona en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro y la mezcla reaccional así obtenida se agitó a -78°C durante 1 hora. Luego se enfrió la reacción mediante adición de solución de sal Rochelle 2N y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la adición de salmuera saturada se extrajo a fondo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (9:1), para dar 370 mg de disilil éter intermedio. A la solución de este intermedio (370 mg) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 3 ml (3 mmol) de un floruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla reaccional así obtenida a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó con agua y salmuera y se extrajo a fondo con 4 x 50 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (1:4), lo que dio 249 mg (71%) del compuesto del epígrafe como una espuma. EJEMPLO 23 [3aR-[l (S*) ,3aAlfa,4Beta, 7aBeta] ] -3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-1- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) - 3E-hexenil] -3H-inden-4-ol A una suspensión agitada bajo argón de 165 mg (4,34 mmol) de hidruro de litio aluminio en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, enfriada en un baño de hielo, se adicionaron, primero, 235 mg (4,34 mmol) de metóxido sódico sólido, y luego a gotas 334 mg (0,87 mmol) de [3aR- [1 (S*) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] - 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) — 3—hexenil]-3H-inden-4-ol disuelto en ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla reaccional así obtenida se calentó bajo reflujo (80°C) durante 2 horas y media, cuando la TLC indicó que la reacción se había completado. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y luego se enfrió cuidadosamente con 1 ml de agua y 1 ml de hidróxido sódico 2N.

Después de la adición de 20ml de éter se agitó 0,5 hora, se adicionaron 2,2 g de sulfato de magnesio, se agitó durante media hora, se filtró y evaporó hasta sequedad. Dio 335 mg (100%) de compuesto cristalino del epígrafe (TLC puro) . EJEMPLO 24 [ 1 (S* ) , 3aR- ( 3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3E- -hexenil] -4H-inden-4-ona A una solución de 256 mg (0,66 mmol) de [3aR- [ 1 (S* ) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -3a, 5,6,7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3E-hexenil] -3H-inden-4-ol en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se adicionó en porciones de 1,12 g (3 mmol) de dicromato de piridinio, y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 25 ml de éter y agitación durante 15 minutos se filtró la mezcla reaccional a través de una almohadilla de Celite, que se lavó subsiguientemente con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Se lavaron los filtrados combinados con bicarbonato potásico 2N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con cloruro de metileno-acetato de etilo (9:1) para dar 230 mg (90%) del compuesto del epígrafe cristalino. EJEMPLO 25 [1 (S*) ,3aR-(3aAlfa,7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5- (trimetilsilil) oxi-l-metil-5-trifluorometil) -3E-hexenil] -4H-inden-4-ona A una solución agitada de 268 mg (0,697 mmol) de [1 (S* ) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3E-hexenil]-4H-inden-4-ona en 8 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente se adicionó 0,92 ml (6,27 mmol) de 1- (trimetil-silil) -imidazol, y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó la mezcla reaccional con agua y se extrajo a fondo con hexano. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera hasta neutralidad, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 9:1, lo que dio 310 mg (97%) del compu -sto dei epígrafe. EJEMPLO 26 1, 25-dihidroxi-165, 23E-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecalci-ferol A una solución agitada de 725 mg (1,24 mmol) de óxido de [3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metilen-ciclohexilien] etil] difenilfosfina en 15 ml de tetrahidrufurano anhidro a -78°C se adicionó 0,78 ml (1,24 mmol) de n-butil-litio 1,6M en hexano a gotas en una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 minutos a la solución de color rojo así obtenida se adicionó a gotas una solución de 307 mg (0,672 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta) -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5- (trimetilsilil) oxi-1-metil-5- (trifluoro-metil) -3E-hexenil]-4H-inden-4-ona en 9 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas y media y luego se enfrió con agua y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de dilución adicional con agua se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El intermedio de disilil éter así obtenido se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo 9:1, lo que dio 449 mg de intermedio puro (el grupo de 25-sililoxi se hidrolizó durante la reacción) . A la solución de este intermedio (449 mg) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 3,6 ml (3,6 mmol) de un fluoruro de tetrabutil amonio 1M en tetrahidrofurano y la mezcla reaccional así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la reacción con hielo, se agitó 15 minutos, diluyó con agua y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (1:2), lo que dio el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 291 mg (83%) . EJEMPLO 27 [3aR-[l(S*) ,3aAlfa,4Beta,7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6,7, 7a-hexahidro-7a-metil-1- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3Z-hexenil ] -3H-inden-4-ol Una mezcla de 1,62 g (4,21 mmol) de [3aR- [ 1 (S*) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3-hexinil]-3H-inden-4-ol, 16 ml de acetato de etilo, 40 ml de hexano, 1,6 ml de etanol absoluto, 0,080 ml de quinolina y 320 mg de catalizador Lindlar se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 70 minutos a temperatura ambiente. Luego se filtró sobre Celite y se lavó la torta de filtración con 3 x 60 ml de acetato de etilo. Se lavó el filtraddo con 25 ml de HCl ÍN y 4 veces con una mezcla de agua y salmuera. Se extrajeron las fases acuosas con 2 x 90 ml de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante HPLC sobre columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (3:1), flujo 100 ml/min., lo que dio 1,51 g (93%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 28 [1 (S*) ,3aR-(3aAlfa,7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 1 , 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3Z-hexe-nil ] -4H-inden-4-ona A una solución de 750 mg (1,94 mmol) de [3aR- [1 (S* ) , 3aAlfa, 4Beta, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3Z-hexe-nil]-3H-inden-4-ol en 14 ml de cloruro de metileno se adicionó, en porciones, 3,64 g (9,68 mmol) de dicromato de piridinio y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla reaccional se adicionó luego 30 ml de éter, se agito' durante 15 minutos, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó la almohadilla con 3 x 50 ml de éter. Se lavaron los filtrados combinados con bicarbonato potásico 2N (50 ml) y tres veces con agua y salmuera 1:1. Se extrajeron las fases acuosas con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo, lo que dio 720 mg (96,5%) del compuesto del epígrafe como sólido blanco. EJEMPLO 29 [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-trimetilsililoxi-l-metil-5-trifluorometil-3Z-hexeni1] -4-inden-4-ona A una solución agitada de 720 mg (1,87 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta) 3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5-trifluorometil-3Z-hexenil] -4H-inden-4-ona en 13 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente se adicionó 1,86 ml (12,68 mmol) de 1-trimetilsilil-imidazol, y se agitó la mezcla reaccional bajo atmósfera de argón durante 17 horas. Luego se enfrió la reacción con 7 ml de agua y se agitó durante 15 minutos, se adicionaron 20 ml de salmuera y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados cinco veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (9:1), lo que dio 825 mg (96,5%) del comuesto del epígrafe amorfo. EJEMPLO 30 l,25-dihidroxi-16,23Z-dien-26,27-hexafluoro-20-epi-colecal-ciferol A una solución agitada de 555 mg (0,952 mmol) de óxido de [3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metilenciclohexiliden] etil]difenilfosfina en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,595 ml (0,952 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano a gotas en una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 minutos, a la solución color rojo así obtenida se adicionó a gotas una solución de 270 mg (0,591 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta] ]-3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-trimetilsililoxi-l-metil-5-trifluorometil-3Z-hexenil]-4-inden-4-ona en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro durante un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 1,75 horas, y luego se enfrió con la adición de 10 ml de sal Rochelle 2N y mediante calentamiento hasta temperatura ambiente. Luego se diluyó con 30 ml de sal Rochelle 2N y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El intermedio bruto sililado se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (10:1), lo que dio 355 mg de intermedio puro. A la solución de este intermedio en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 3,8 ml (3,8 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio 1M en tetrahidrofurano bajo argón, y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 19 horas. Luego se enfrió la reacción con 5 ml de agua y se agitó durante 15 min. Después de dilución con 20 ml de salmuera se extrajo con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados 4 veces con mezcla de agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (1:3), lo que dio 237 mg (77%) del compuesto del epígrafe cristalino; punto de fusión 120-122°C (en recristalización de tetrahidrofurano-metil formato) . EJEMPLO 31 l,25-dihidroxi-16,23Z-dien-26,27-hexafluoro-20-epi-19-nor-cole-calciferol Una solución de 700 mg (1,23 mmol) de óxido de [3R- (3Alfa, 5Beta, Z) -3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió en un baño de hielo seco hasta -78°C y trató con 0,77 ml (1,23 mmol) de n-butil-litio 1,6M en hexano y se agitó durante 5 minutos bajo una atmósfera de argón. A esto se adicionó a gotas en el curso de 10 minutos una solución de 277 g (0,607 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta) -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-trimetilsililoxi-l-metil-5-trifluorometil-3Z-hexenil]-4H-inden-4-ona en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla reaccional así obtenida se agitó a -78°C durante 2 horas. Después de la adición de 10 ml de sal Rochelle 2N se calentó hasta temperatura ambiente. Después de dilución adicional con 25 ml de sal Rochelle 2N se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se cromatografió el residuo sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (10:1), seguido de elución con hexano-acetato de etilo (1:3) para recuperar el precursor A de anillo. Dio 329 mg del compuesto del epígrafe disililado A de anillo. A la solución de 329 mg del compuesto del epígrafe disililado en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 4,4 ml (4,4 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 65 horas. Luego se enfrió con 10 ml de agua, se secó durante 15 minutos, se adicionaron 20 ml de salmuera y se extrajo con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó primero mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (1:8), y luego mediante HPLC sobre una columna de gel de sílice, lo que dio 210 mg (68%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca.

EJEMPLO 32 lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16, 23Z-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol A una solución de 460 mg (0,977 mmol) de óxido de [3S-(3Alfa, 5Beta, Z) ] -2- [2- [2-metilen-3-fluoro-5- [ [ (1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil]oxi]ciclohexiliden]etil]difenil fosfina en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,61 ml (0,976 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano a gotas en una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 minutos se adicionó a gotas durante 10 minutos una solución de 277 mg (0,607 mmol) de [1 (S*) , 3aR- (3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-5- (trimetilsilil) oxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3Z-hexenil] -4-inden-4-ona en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro. Luego se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas. Luego se enfrió con 10 ml de sal Rochelle 2N y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de una dilución adicional con 30 ml de Sal Rochelle 2N se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad, lo que dio 630 mg de intermedio bruto. Se purificó mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (10:1), lo que dio 220 mg de compuesto del epígrafe disililado. (El 25-silil éter se hidroliza durante este procedimiento) . A la solución de 220 mg de intermedio disililado en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 2,5 ml (2,5 mmol) de un fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano bajo argón, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. En este momento se adicionaron 5 ml de agua y se agitó 15 minutos, seguido de la adición de 20 ml de salmuera y extracción con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía FLASH con hexano-acetato de etilo (2:1), lo que dio 170 mg (53%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma. EJEMPLO 33 lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16-en-23-in-26,27-hexafluoro-20-epicole-calciferol - - A una solución de 740 mg (1,57 mmol) de óxido de [3S- (lZ,3Alfa,5Beta) ]-[2-[5-[ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3-fluoro-2-metilenciclohexiliden]etil]difenilfosfina en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó con agitación 0,98 ml (1,57 mmol) de n-butil-litio 1, 6 M en hexano, a gotas, bajo argón. Después de agitación durante cinco minutos a la solución roja así formada se adicionó una solución de 262 mg (0,685 mmol) de [3aR- [1 (S*) , 3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l-[6, 6, 6-trifluoro-5-hidroxi-l-metil-5- (trifluorometil) -3--hexinil]-4H-inden-4-ona en 5 ml de tetrahidrofurano, a gotas durante un período de 10 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas. Luego se enfrió mediante adición de 15 ml de una mezcla 1:1 de sal de Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N, seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente. Después de adicionarse 30 ml de la misma mezcla de sales se extrajo 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (5:1), lo que dio 250 mg del compuesto del epígrafe monosililado. A la solución de 250 ml de intermedio de sililo en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 2,8 ml (2,8 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano bajo argón. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionaron 10 ml de agua y se agitó durante 15 minutos, luego se diluyó con 20 ml de salmuera y se extrajo con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas cuatro veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (2:1) y mediante HPLC sobre una columna de sílice. Dio 175 mg (49%) del compuesto del epígrafe amorfo . EJEMPLO 34 lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16, 23E-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol A una solución agitada de 350 mg (0,744 mmol) de óxido de [3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [5- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi]-3-fluoro-2-metilenciclohexiliden] -etil] difenilfosfina en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,463 ml (0,74 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano a gotas bajo argón. Después de agitación durante 5 minutos a la solución roja así formada se adicionaron 230 mg (0,503 mmol) de [3aR- [1 (S*3E) ) , 3aAlfa, 7aBeta] ] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-l- [6, 6, 6-trifluoro-l-metil-5- (trifluorometil) -5- [ (trimetilsilil) -oxi] -3-hexenil] -4H-inden-4-ona en 4,5 ml de tetrahidrofurano anhidro a gotas durante un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante dos horas. Luego se enfrió mediante laadición de 10 ml de una mezcla 1:1 de sal Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de adición de 30 ml de la misma mezcla de sal se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetatode etilo, lo que dio 236 mg del compuesto del epígrafe disililado. A la solución de 236 mg de intermedio de disililo en 3,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionó 3 ml (3 mmol) de un fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano bajo argón y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 18 horas. El enfriamiento se realizó con la adición de 5 ml de agua y agitación durante 10 minutos. Después de dilución con 20 ml de salmuera se extrajo la mezcla con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (2:1) y HPLC sobre una columna de sílice, lo que dio 140 mg (53%) del compuesto del epígrafe amorfo. EJEMPLO 35 l,25-dihidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-colecalciferol A una solución agitada de 435 mg (0,746 mmol) de óxido de [3S-(lZ,3Alfa,5Beta) ]- [2- [3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metilenciclohexiliden] etil] difenilfosfina en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,465 ml (0,744 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano a gotas bajo argón. Después de agitación durante 5 minutos a esta solución roja obtenida se adicionó una solución de 169 mg (0,451 mmol) de [3aR- [ 1 (S* ) , 3aAlfa, 7aBeta] ] -1- [5-etil-l-metil-5- [ (trimetilsilil) oxi] -3-heptinil] -3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro, a gotas, durante un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas y media. Luego se enfrió con la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de sal Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de adicionarse 25 ml de la misma sal, se extrajo con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (40:1), lo que dio 260 mg del compuesto del epígrafe trisililado. A la solución de 260 mg de intermedio trisililado en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 3 ml (3 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 17 horas, y luego se enfrió mediante la adición de 10 ml de agua y agitación durante 10 minutos. Después de dilución con 20 ml de agua y salmuera se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas cuatro veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:3), lo que dio 158 mg (80%) del compuesto del epígrafe, que se cristalizó en metil formato, punto de fusión 103-105°C. EJEMPLO 36 l,25-dihidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-19-nor-20-epi-colecal-ciferol A una solución agitada de 300 mg (0,525 mmol) de óxido de [3R-trans-[2-[3, 5-bis [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -ciclohexiliden] etil] difenilfosfina en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,325 ml (0,520 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano, a gotas, bajo argón. Después de agitación durante 5 minutos, a la solución roja así obtenida se adicionó una solución de 77 mg (0,205 mmol) de [3aR- [1 (S*) , 3aAlfa, 7aBeta] ] -1- [5-etil-l-metil-5- [ (trimetil-silil) -oxi]-3-heptinil]-3, 3a, 5, 6,7, 7a-hexahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro, a gotas, durante un período de 5 minutos. Se agitó la reacción a -78°C durante 2 horas y media y luego se enfrió con la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de sal Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y calentó hasta temperatura ambiente. Después de una dilución adicional con 25 ml de la misma mezcla de sales se extrajo con 3 x 75 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo, lo que dio 58 mg del compuesto del epígrafe trisililado. A una solución de 124 mg de intermedio de trisililo (obtenido de dos reacciones de acoplamiento precedentes) en 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionaron 2,5 ml (2,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano bajo argón. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 40 horas. Luego se enfrió con la adición de 10 ml de agua y agitación durante 15 minutos. Después de dilución con 20 ml de agua y salmuera, se extrajo con 3 x 70 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas cuatro veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:7), lo que dio 74 mg (25,3%) de compuesto del epígrafe, que se recristalizó en metil formato, punto de fusión 130-132°C. EJEMPLO 37 lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-cole-calciferol A una solución agitada de 390 mg (0,829 mmol) de óxido de [3S- (1Z, 3Alfa, 5Beta) ] - [2- [5- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] -3-fluoro-2-metilenciclohexiliden] etil] difenilfosfina en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,53 ml (0y848 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano, a gotas, bajo argón. Después de agitación durante 5 minutos a la solución roja así obtenida se adicionó una solución de 200 mg (0,534 mmol) de [3aR- [1 (S*) , 3aAlfa, 7aBeta] ] -1- [5-etil-l-metil-5- [ (trimetil-silil) oxi] -3-heptinil]-3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona en 4,5 ml de tetrahidrofurano anhidro, a gotas, durante un período de 10 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas, y se enfrió con la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de sal Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y calentó hasta temperatura ambiente. Después de dilución con 30 ml de la misma mezcla de sales se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta, sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía FLASH sobre columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (30:1), lo que dio 254 mg del compuesto del epígrafe disililado. A una solución de 254 mg del intermedio de disililo en 3,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionó bajo argón 3,5 ml (3,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se enfrió con la adición de 10 ml de agua y agitación durante 15 minutos. Después de dilución con 20 ml de agua y salmuera se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas cuatro veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (7:4), y mediante HPLC sobre una columna de sílice con hexano-acetato de etilo (3:2), lo que dio 159 mg (67,6%) del compuesto del epígrafe amorfo.

EJEMPLO 38 lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16,23E-dien-26,27-bishomo-20-e?i--colecalciferol A una solución agitada de 240 mg (0,51 mmol) de óxido de [3S-(lZ,3Alfa,5Beta) ]-[2-[5-[[ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi]-3-fluoro-2-metilenciclohexiliden] etil]difenilfosfina en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se adicionó 0,319 ml (0,51 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano, a gotas, bajo argón. Después de agitación durante 5 minutos, a la solución roja así obtenida se adicionó una solución de 103 mg (0,273 mmol) de [3aR-[l (S*) , 3aAlfa,7aBeta] ]-l-[5-etil-l-metil-5-[ (trimetil-silil) oxi] -3-heptinil] -3, 3a, 5, 6, 7,7a-hexahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro, a gotas, durante un período de 10 minutos. Se agitó la mezcla reaccional a -78°C durante 2 horas, luego se dispuso en congelador (-20°C) durante una hora, se enfrió con la adición de 10 ml de una mezcla 1:1 de sal Rochelle 2N y bicarbonato potásico 2N y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de dilución con 25 ml mas de la misma mezcla de sales se extrajo con 3 x 90 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:4), lo que dio 145 mg del compuesto del epígrafe disililado. A una solución de 145 mg del intermedio de disililo en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionó 1,7 ml (1,7 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano bajo argón. Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se enfrió con la adición de 10 ml de agua y agitación durante 15 minutos. Se diluyó con 20 ml de agua y salmuera y se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas cuatro veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía FLASH sobre una columna de gel de sílice de 30 mm x 5" con hexano-acetato de etilo (3:2), y mediante HPLC sobre una .-columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1). Dio 90 mg (74%) del compuesto del epígrafe; punto de fusión 91-92°C, cristalización en acetato de metilo-hexano. Con medios convencionales pueden formularse cremas, geles y soluciones conteniendo ingredientes dentro de las proporciones expuestas en los ejemplos A a C que siguen. Referencia al compuesto A, que es l,25-dihidroxi-16,23E-dien-26,27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol, en estos ejemplos es ilustrativo de cualquiera de los compuestos reivindicados.

EJEMPLO A Crema EJEMPLO B Gel EJEMPLO C Solución tópica Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la sol icitante- para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1 . - Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R es hidrógeno, flúor, o hidroxi lo,_ R2 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, X es =CH2 o cuando R es hidróxilo X es (H, H) o =CH2,
2. H \ / \ / y A es - C = C- , C= C C= C / \ / \ H H H
3. -CH2-CH2, con la salvedad de que cuando A es -CH2-CH2-, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidroxilo. 3.- El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque A es -C=C-
4. 4.- El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque A es -CH2-CH2-.
5. 5. - El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque \ \ / es C — C c )' C= C / \ H / \ H H
6. 6. - El compuesto de la reivindicación 1, Caracterizado porque R2 es fl úor. 1. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado ooraue R2 es hidrógeno. 8. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R es alqui lo inferior , particularmente meti lo o eti lo. 9. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R es flúor. 10. - El compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque X es (H, H) . 11 . - Los compuestos de la reivindicación 1 : l, 25-dihidroxi-16-en-23-in-20-epi-colecalciferol, l,25-dihidroxi-16-en-20-epi-colecalciferol, 1, 25-dihidroxi-16-en-23-in-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecal-ciferol, l,25-dihidroxi-16,23E-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecal-ciferol, 1, 25-dihidroxi-16, 23Z-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecal-ciferol, 1, 25-dihidroxi-16, 23Z-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-19-nor-colecalciferol, lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16, 23Z-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol, lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16-en-23-in-26,27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol, lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16, 23E-dien-26, 27-hexafluoro-20-epi-colecalciferol, 1, 25-dihidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-colecalciferol, 1, 25-dihidroxi-16-en-23-in-26, 27-bishomo-19-nor-20-epi-cole-calciferol, lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-20-epi-cole-calciferol, lAlfa-fluoro-25-hidroxi-16, 23E-dien-26, 27-bishomo-20-epi-cole-calciferol. 12.- una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I como en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende desproteger compuestos correspondientes que contienen grupos hidroxi silil protegidos. 14.- Los compuestos de fórmula I, como en la reivindicación 1, para uso en inducir diferenciación e inhibición de proliferación en líneas celulares de piel y cáncer, particularmente para tratar enfermedades de piel hiperproliferativas, tal como psoriasis; enfermedades neoplásticas, tal como leucemia; y enfermedades de las glándulas sebáceas, tal como acné. 15.- Los compuestos de la fórmula I como en la reivindicación 1, para uso en invertir las condiciones asociadas con fotolesión, particularmente para el tratamiento tópico de la piel lesionada con la exposición al sol, los efectos de las arrugas, elastosis y envejecimiento prematuro. 16.- El empleo de los compuestos de fórmula I como en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas para inducir diferenciación e inhibición de proliferación en líneas celulares de piel y cáncer, particularmente para tratar enfermedades de piel hiperproliferativas, tal como psoriasis; enfermedades neoplásticas, tal como leucemia; y enfermedades de las glándulas sebáceas, tal como acné. 1
7. 7.- El empleo de los compuestos de fórmula I como en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas para invertir las condiciones asociadas con fotolesión, particularmente para el tratamiento tópico de la piel lesionada con la exposición al sol, los efectos de las arrugas, elastosis y envejecimiento prematuro.