WO2021107646A1 - 막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체 - Google Patents

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김승우
정세교
정인아
신현익
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing maxacalcitol and an intermediate therefor, and more particularly, to a method for efficiently and economically producing maxacalcitol and an intermediate used therefor.
  • Maxacalcitol ((1R,3S,Z)-5-(2-((1S,3aS,7aS,E)-1-((S)-1-(3-hydroxy-3) -methylbutoxy)ethyl)-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol) is a drug developed by Japan's Jugai Pharmaceuticals to treat skin diseases such as psoriasis. It is an active ingredient of Oxarol ® used as an ointment or injection for the treatment of secondary hyperthyroidism.
  • U.S. Patent No. 5,436,401 discloses a process for preparing maxacalcitol.
  • the above patent describes a method for preparing maxacalcitol through a light irradiation reaction and a thermoisomerization reaction using DHEA as a starting material, as shown in Scheme 1 below.
  • the manufacturing method has problems in that it is very difficult to supply and demand starting materials to be obtained from microorganisms and is not suitable for mass production.
  • the conventional manufacturing method has a problem in that it is not suitable for mass production due to a large number of steps and specific conditions used.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate prepared by the above production method.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing maxacalcitol using the above intermediate.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing a compound of the following formula (5), the method of the present invention
  • TBS is t-butyldimethylsilyl
  • Ph is phenyl
  • One embodiment of the present invention relates to a compound of Formula 5, which is an intermediate for the preparation of maxacalcitol.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing maxacalcitol represented by the following formula (1), the method of the present invention comprising:
  • TBS is t-butyldimethylsilyl.
  • the compound of Formula 3 may be prepared by subjecting the compound of Formula 2 to an ozone decomposition reaction followed by a reduction reaction.
  • the ozone decomposition reaction may be performed using ozone, and it is preferable to use an industrial ozone generator.
  • the decomposition reaction is preferably performed in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate.
  • a polar and non-polar mixed solvent is suitable as the reaction solvent, and a mixed solvent of dichloromethane and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably -60 to -70°C, and the termination of the ozone decomposition reaction is preferably performed according to the degree of saturation of ozone in the reaction solution that can be visually confirmed.
  • the reduction reaction may be performed in the presence of a reducing agent, and as the reducing agent, triphenylphosphine, thiourea, zinc, dimethyl sulfide, and the like can be used, and dimethyl sulfide is particularly suitable.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 30 °C
  • the reaction time is preferably 12 hours to 16 hours.
  • the compound of Formula 2 used as a starting material can be obtained commercially or can be easily prepared by a method known in the art.
  • Step 2 Synthesis of the compound of formula (4)
  • the compound of Formula 4 may be prepared by subjecting the compound of Formula 3 to a Bayer-Billiger oxidation reaction.
  • the Bayer-Billiger oxidation reaction may be performed using meta-chloroperoxybenzoic acid, performic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid, and the like, and performic acid is particularly suitable.
  • a non-polar solvent is suitable as the reaction solvent, and dichloromethane, chloroform, etc. may be used, and dichloromethane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 30 °C, and the reaction time is preferably 16 to 24 hours.
  • Step 3 Synthesis of the compound of formula (5)
  • the compound of Formula 5 may be prepared by reacting the compound of Formula 4 with the compound of Formula 6 with Horner-Wordsworth-Emmons.
  • the Horner-Wordsworth-Emmons reaction may be performed in the presence of a base.
  • n-butyllithium sodium hydride, methyl magnesium bromide, lithium bis(trimethylsilyl)amide, isopropyl magnesium bromide, sodium carbonate, etc.
  • n-butyllithium is preferable.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, hexane, or diethyl ether may be used, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction temperature is suitably carried out at -60 to -50 °C, and the reaction time is preferably 1 to 2 hours.
  • the compound of Formula 7 may be prepared by hydrolyzing the formate group of the compound of Formula 5.
  • the hydrolysis reaction may be carried out in the presence of a base.
  • sodium methoxide, potassium methoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, n-butyllithium, diisobutylaluminum hydride, etc. may be used, and in particular, sodium methoxide or potassium carbonate is preferable.
  • reaction solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, etc.
  • a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably carried out at 15 to 25 °C, and the reaction time is preferably 2 to 4 hours.
  • the compound of Formula 9 can be prepared by subjecting the compound of Formula 7 and the compound of Formula 8 to a nucleophilic substitution reaction.
  • the nucleophilic substitution reaction may be performed in the presence of a base.
  • sodium hydride potassium carbonate, lithium bis(trimethylsilyl)amide, etc. may be used, and sodium hydride is particularly preferable.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, etc. may be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably carried out at 60 to 70 °C, and the reaction time is preferably 1 to 2 hours.
  • the compound of Formula 10 can be prepared by ring-opening reduction reaction of the epoxide group of the compound of Formula 9.
  • the ring opening reduction reaction may be performed in the presence of a reducing agent.
  • L-selectride As the reducing agent, L-selectride, N-selectride, K-selectride, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, etc. may be used, and L-selectride is particularly preferred.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, methanol, ethanol, etc. may be used, and tetrahydrofuran is especially preferable.
  • the reaction temperature is preferably carried out at 60 to 70 °C, and the reaction time is preferably 2 to 3 hours.
  • the compound of Formula 1 may be prepared by deprotection of the t-butyldimethylsilyl protecting group of the compound of Formula 10.
  • the deprotection reaction may be performed in the presence of an acid catalyst or a fluoride compound.
  • camphorsulfonic acid methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • fluoride compound tetra-n-butylammonium fluoride, potassium fluoride, etc. may be used, and tetra-n -Butylammonium fluoride is preferred.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, etc. can be used, and tetrahydrofuran is especially preferable.
  • the reaction temperature is preferably carried out at 15 to 25 °C, and the reaction time is preferably 70 to 75 hours.
  • the compound of Formula 5 which is a key intermediate required for the preparation of maxacalcitol, can be efficiently and simply prepared, and maxacalcitol can be efficiently and economically prepared therefrom.
  • the compound of formula 2 (50.000 g, 126.05 mmol) and sodium bicarbonate (0.741 g, 8.82 mmol) were dissolved in dichloromethane (1.500 L, 30 v/w) and methanol (0.500 L, 10 v/w) in acetone- The mixture was stirred in an acetone-dry ice bath. When the temperature of the reaction solution reached -70 °C, the ozone generator was operated. After stirring for 6 hours, the ozone generator was stopped when the reaction solution became completely blue. Argon was injected for 3 hours to remove the supersaturated ozone in the reaction solution, and the reaction solution was stirred until it became transparent.
  • the concentrated residue (33.6 g) containing the compound of Formula 3 obtained in Example 1 was dissolved in dichloromethane (151.2 mL, 4.5 v/w) and stirred in an ice bath. When the temperature of the reaction solution reached 0 to 4 °C, formic acid (126.0 mL, 3.75 v/w) was added, and then 30% hydrogen peroxide (69.3 mL, 2.06 v/w) was slowly added dropwise over 30 minutes. After removing the ice bath and stirring at 20 °C for 16 hours, dichloromethane (120 mL) was added to dilute the reaction solution, and an organic layer separated from the water layer was obtained.
  • the compound of Formula 6 (42.88 g, 73.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (225.0 mL, 15 v/w), followed by stirring.
  • the reaction solution is maintained at -45 ⁇ -40 °C under argon gas, and 2.5 M n-butyllithium hexane solution (38.4 mL, 15.4 mmol) is slowly added dropwise over 1 hour, maintaining -45 ⁇ -40 °C 1 stirred for hours.
  • the compound of Formula 7 (31.87 g, 56.87 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (49.1 mL, 1.54 v/w), and 60% w/w sodium hydride (5.69 g, 142.17 mmol) was added thereto. Then, the mixture was stirred at 20 to 25 °C for 30 minutes. After adding the compound of Formula 8 (18.20 g, 113.74 mmol) to the reaction solution, it was heated to 65-70 °C and stirred for 1 hour.
  • the compound of Formula 10 (23.94 g, 36.99 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (23.9 mL, 1 v/w) under argon gas, and then 1M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran at 20-25 ° C. After adding the solution (185.0 mL, 185.00 mmol), the mixture was stirred at isothermal temperature for 72 hours. To the reaction solution, 10% aqueous ammonium chloride solution (300 mL, 12.53 v/w) and ethyl acetate (100 mL, 4.18 v/w) were added to separate the layers, and an organic layer was obtained.
  • the compound of formula 1 (15.42 g, 94%) was obtained.

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Abstract

본 발명은 막사칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체를 제공한다.

Description

막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체
본 발명은 막사칼시톨(Maxacalcitol)의 제조방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 막사칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물인 막사칼시톨 ((1R,3S,Z)-5-(2-((1S,3aS,7aS,E)-1-((S)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol)은 일본의 쥬가이 제약에서 개발한 의약품으로 건선과 같은 피부병을 치료하기 위한 연고 혹은 이차 갑상선 기능항진증을 치료하기 위한 주사제로 사용되는 옥사롤 (Oxarol®)의 유효 성분이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000001
미국 특허 제5,436,401호는 막사칼시톨을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특허에는 하기 반응식 1과 같이, DHEA를 출발물질로 하여 광 조사 반응 그리고 열이성화 반응을 통해 막사칼시톨을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 미생물로부터 얻어야 하는 출발물질의 수급이 매우 어렵다는 점과 대량생산에 적합하지 않다는 문제점이 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000002
또한, 문헌 [Tetrahedron Letters, 1997, 38(27), 4909-4912]에는 하기 반응식 2와 같이 마이클 첨가반응, 수소화 반응 그리고 알킬레이션 반응을 통해 막사칼시톨의 주요 중간체를 제조하는 방법을 기재하고 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000003
그러나 종래의 제조방법은 다수의 단계와 사용되는 특정 조건들 때문에 대량 생산에 적합하지 않은 문제점이 있다.
본 발명자들은 막사칼시톨의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 화학식 2의 화합물을 출발물질로 이용하여 막사칼시톨의 핵심 중간체인 화학식 5의 화합물을 간단하게 제조하고, 이를 이용하여 효율적이고 경제적으로 막사칼시톨을 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 막사칼시톨의 제조방법에 사용되는 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조된 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 중간체를 사용하여 막사칼시톨을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 5의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 가오존 분해반응시킨 후 환원반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 화합물을 베이어-빌리거 산화반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 호너-워즈워드-에몬스 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000004
[화학식 2]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000006
[화학식 4]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000007
[화학식 6]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000008
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이며,
Ph는 페닐이다.
본 발명의 일 실시형태는 막사칼시톨의 제조 중간체인 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000009
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 막사칼시톨의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(iv) 하기 화학식 5의 화합물의 포메이트기를 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 9의 화합물의 에폭사이드기를 고리열림 환원반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 탈보호반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000010
[화학식 5]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000011
[화학식 7]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000012
[화학식 8]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000013
[화학식 9]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000014
[화학식 10]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000015
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2020016987-appb-I000016
제1단계: 화학식 3의 화합물의 합성
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 가오존 분해반응시킨 후 환원반응시켜 제조할 수 있다.
상기 가오존 분해반응은 오존을 사용하여 수행될 수 있으며, 산업용 오존 발생기를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 분해반응은 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응용매로는 극성과 비극성 혼합 용매가 적합하며, 특히 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 -60 내지 -70℃가 적합하고, 가오존 분해반응의 종결은 육안으로 확인 가능한 반응용액 속 오존의 포화도에 따라 수행하는 것이 바람직하다.
상기 환원반응은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있으며, 환원제로는 트리페닐포스핀, 티오요소, 아연, 디메틸설파이드 등이 사용 가능하며, 특히 디메틸설파이드가 적합하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30℃가 적합하고, 반응시간은 12 시간 내지 16 시간이 바람직하다.
한편, 출발물질로 사용된 화학식 2의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
제2단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 베이어-빌리거 산화반응시켜 제조할 수 있다.
상기 베이어-빌리거 산화반응은 메타-클로로퍼옥시벤조산, 과포름산, 과산화수소수, 과아세트산 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 특히 과포름산이 적합하다.
반응용매로는 비극성 용매가 적합하며, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다.
반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 16 내지 24시간이 바람직하다.
제3단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 6의 화합물과 호너-워즈워드-에몬스 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 호너-워즈워드-에몬스 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 n-부틸리튬, 소듐 하이드라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, 소듐 카보네이트 등이 사용될 수 있고, 특히, n-부틸리튬이 바람직하다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 헥산, 디에틸에테르가 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 -60 내지 -50 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 1 내지 2 시간이 바람직하다.
제4단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 5의 화합물의 포메이트기를 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, n-부틸리튬, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등이 사용될 수 있고, 특히, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 카보네이트가 바람직하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 물 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 15 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 2 내지 4 시간이 바람직하다.
제5단계: 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 제조할 수 있다.
상기 친핵성 치환반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 사용될 수 있고, 특히 소듐 하이드라이드가 바람직하다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 60 내지 70 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 1 내지 2 시간이 바람직하다.
제6단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물의 에폭사이드기를 고리열림 환원반응시켜 제조할 수 있다.
상기 고리열림 환원반응은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 환원제로는 L-셀렉트라이드, N-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드, 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 L-셀렉트라이드가 바람직하다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 60 내지 70 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 2 내지 3 시간이 바람직하다.
제7단계: 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 1의 화합물은 화학식 10의 화합물의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 탈보호반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈보호반응은 산 촉매 혹은 플루오라이드 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 산 촉매로는 캠퍼설포닉산, 메탄설포닉산, p-톨루엔설포닉산 등이 사용될 수 있고, 플루오라이드 화합물로는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드 등이 사용될 수 있으며, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드가 바람직하다.
반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 15 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 70 내지 75 시간이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 막사칼시톨의 제조에 필요한 핵심 중간체인 화학식 5의 화합물을 효율적이고 간단하게 제조할 수 있고, 이로부터 막사칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물 (50.000 g, 126.05 mmol)과 탄산수소나트륨(0.741 g, 8.82 mmol)을 디클로로메탄 (1.500 L, 30 v/w)과 메탄올 (0.500 L, 10 v/w)에 녹인 후 아세톤-드라이아이스 배스 (acetone-dry ice bath)에서 교반하였다. 반응용액의 온도가 -70 ℃가 되었을 때 오존 발생기를 작동시켰다. 6 시간 동안 교반 후 반응용액이 완전한 푸른 색이 되었을 때 오존 발생기의 작동을 멈췄다. 반응용액 속 과포화된 오존을 제거하기 위해 3 시간 동안 아르곤을 주입하며 반응용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 아세톤-드라이아이스 배스를 제거한 후 반응용액의 온도가 -30 ℃가 되었을 때 디메틸설파이드 (0.046 L, 630.26 mmol)를 투입하였다. 20 ℃에서 16 시간 교반한 후 반응용액을 농축하여 디클로로메탄과 메탄올을 제거하였다. 농축된 잔류물에 디클로로메탄 (0.500 L, 10 v/w)와 물 (0.750 L, 15 v/w)을 넣었다. 층이 나뉘어진 용액에 아황산나트륨 (79.44 g, 630.26 mmol)을 넣고 2 시간 동안 교반하여 후처리 과정을 진행하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물은 33.60 g이며, 불순물이 함유되어 있는 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물의 제조에 더 이상의 정제과정 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, 11.6 Hz), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 2 H), 2.11-1.74 (m, 7 H), 1.51-1.35 (m, 1 H), 1.17 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.95 (dd, 1 H, J = 6.8 Hz, 10.7 Hz), 0.69 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 211.2, 204.2, 61.0, 51.4, 50.0, 49.1, 40.9, 38.6, 26.4, 23.9, 19.5, 13.4, 12.8.
실시예 2: 화학식 4의 화합물의 제조
실시예 1을 통해 얻은 화학식 3의 화합물을 포함한 농축된 잔류물(33.6 g)을 디클로로메탄 (151.2 mL, 4.5 v/w)에 녹인 후 아이스 배스 (ice bath)에서 교반하였다. 반응용액의 온도가 0~4 ℃가 되었을 때 포름산 (126.0 mL, 3.75 v/w)을 가한 후 30 % 과산화수소수 (69.3 mL, 2.06 v/w)를 30분에 걸쳐서 천천히 적가하였다. 아이스 배스를 제거하고 20 ℃에서 16 시간 동안 교반 후 디클로로메탄 (120 mL)를 첨가하여 반응용액을 묽힌 후, 물층과 분리된 유기층을 얻었다. 분리된 유기층을 30 % 티오황산나트륨 수용액 (300 mL)로 1 회, 7 % 탄산수소나트륨 수용액 (300 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 화학식 4의 화합물 (13.52 g, 화학식 2의 화합물로부터 47.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 5.13-5.04 (m, 1 H), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.5 Hz, 11.4 Hz), 2.35-2.17 (m, 2 H), 2.09-1.71 (m, 7 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.31 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 0.66 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 210.9, 160.6, 71.8, 61.5, 55.6, 48.8, 40.8, 37.8, 24.5, 23.6, 20.6, 19.0, 13.1.
실시예 3: 화학식 5의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 6의 화합물 (42.88 g, 73.6 mmol)을 테트라하이드로푸란 (225.0 mL, 15 v/w)에 녹인 후 교반하였다. 반응액을 아르곤 가스 아래에서 -45 ~ -40 ℃로 유지하며 2.5 M n-부틸리튬 헥산용액 (38.4 mL, 15.4 mmol)을 1 시간에 걸쳐서 천천히 적가하고, -45 ~ -40 ℃를 유지하며 1 시간 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 -75 ~ -70 ℃로 유지하며, 화학식 4의 화합물 (15.00 g, 66.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 (30.0 mL, 2 v/w)에 녹인 용액을 1 시간에 걸쳐서 천천히 적가 후, 등온도에서 30 분간 교반하였다. 30 분에 걸쳐서 서서히 0 ~ 5 ℃ 로 승온 후, 등온도를 유지하며 물 (150.0 mL, 10 v/w)을 10 분간 천천히 적가하였다. 20 ℃로 30분에 걸쳐서 서서히 승온 후, 등온도에서 30 분간 교반하였다. 에틸아세테이트 (500.0 mL)에 반응물을 희석시키고, 유기층을 물 (500.0 mL)로 세척하여 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=30:1)로 정제하여 화학식5의 화합물 (16.54 g, 42 %)을 수득하였다. 이 과정에서 정제를 하지 않고 화학식 7의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.5 Hz), 4.23-4.15 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 14.4 Hz), 2.45 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, 13.0 Hz), 1.90-1.65 (m, 8 H), 1.55-1.50 (m, 4 H), 1.36-1.19 (m, 5 H), 0.87 (s, 18 H), 0.55 (s, 3 H), 0.06 (s, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 148.3, 139.7, 135.6, 122.9, 118.5, 111.3, 73.3, 72.1, 67.5, 56.1, 55.6, 46.1, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 25.1, 23.1, 22.0, 20.8, 18.2, 18.1, 12.5, -4.7, -4.8, -5.1.
실시예 4: 화학식 7의 화합물의 제조
실시예 3을 통해서 얻어진 화학식 5의 화합물 (30.00 g, 50.9 mmol)을 메탄올 (180.0 mL, 6 v/w)과 테트라하이드로푸란 (30.0 mL, 1 v/w)에 녹인 후 포타슘 카보네이트 (1.41 g, 10.2 mmol)를 가하였다. 반응액을 20 ~ 25 ℃에서 4 시간 교반 후, 감압증류하여 150 ~ 200 mL의 용매를 제거하였다. 농축된 반응물에 물 (300.0 mL)과 에틸아세테이트 (300.0 mL)를 가하여 충분히 섞어준 다음 유기층을 얻어내고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 화학식 7의 화합물 (27.88 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (dd, 1 H, J = 1.0 Hz, 2.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.6 Hz), 4.22-4.15 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 2.83 (dd, 2 H, J = 3.8 Hz, 11.3 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, 13.1 Hz), 2.04-1.1.75 (m, 5 H), 1.75-1.43 (m, 7 H), 1.33-1.22 (m, 5 H), 0.87 (m, 18 H), 0.53 (s, 3 H), 0.06 (m, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.3, 140.2, 135.4, 123.0, 118.3, 111.2, 72.0, 70.3, 67.5, 58.7, 56.1, 46.0, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 24.9, 23.6, 23.1, 22.1, 18.25, 18.16, 12.6, -4.65, -4.68, -4.8, -5.1.
실시예 5: 화학식 9의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 7의 화합물 (31.87 g, 56.87 mmol)을 테트라하이드로푸란 (49.1 mL, 1.54 v/w)에 녹인 후, 60% w/w 소듐 하이드라이드 (5.69 g, 142.17 mmol)을 가한 후 20 ~ 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 화학식 8의 화합물 (18.20 g, 113.74 mmol)을 가한 후 65~70 ℃로 가열하며 1 시간 동안 교반하였다. 0~5 ℃에서 10% 염화암모늄 수용액 (100 mL, 3.14 v/w)을 30 분에 걸쳐서 천천히 적가하고, 에틸아세테이트 (100 mL, 3.14 v/w)를 이용하여 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=49:1)로 정제하여 화학식 9의 화합물 (31.76 g, 87 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 6.6 Hz), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.66 (ddd, 1 H, J = 2.3 Hz, 5.5 Hz, 10.8 Hz), 3.45-3.23 (m, 2 H), 2.92 (dt, 1 H, J = 1.9 Hz, 5.4 Hz), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.9 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz, 13.1 Hz), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.94-1.77 (m, 3 H), 1.77-1.60 (m, 3 H), 1.58-1.41 (m, 4 H), 1.38-1.25 (m, 8 H), 1.23-1.11 (m, 3 H), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.53-0.52 (m, 3 H), 0.07-0.06 (m, 12 H).
실시예 6: 화학식 10의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 9의 화합물 (31.66 g, 49.07 mmol)을 아르곤 기체 하에서 테트라하이드로푸란 (126.6 mL, 4 v/w)에 녹인 후, 20 ~ 25 ℃에서 1 M L-셀렉트라이드 테트라하이드로푸란용액 (88.3 mL, 88.33 mmol)을 30 분간 적가하였다. 반응액을 65 ~ 70 ℃로 가열하며 2 시간 동안 교반 후, 0 ~ 5 ℃를 유지하며 10% 소듐 하이드록사이드 수용액 (70 mL, 2.21 v/w)을 30 분에 걸쳐서 적가 후, 30% 과산화수소수 (31.7 mL, 1 v/w)을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응액을 20 ~ 25 ℃에서 1 시간 동안 교반 후, 30 % 티오황산나트륨 수용액 (100 mL, 3.16 v/w)을 등온도에서 가하고, 20 ~ 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 (100 mL, 3.16 v/w)를 가하여 추출하고, 수층을 에틸아세테이트 (200 mL, 6.32 v/w)를 가하여 1회 추출하여 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=19:1)로 정제하여 화학식 10의 화합물 (29.85 g, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 6.5 Hz), 4.22-4.13 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.52 (dd, 1 H, J = 3.0 Hz, 11.5 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.2 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.1 Hz, 13.2 Hz), 2.02-1.78 (m, 5 H), 1.78-1.61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 5 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 12.6 Hz), 1.24 (d, 6 H, J = 2.5 Hz), 1.19 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.52 (s, 1 H), 0.07-0.06 (m, 12 H).
실시예 7: 화학식 1의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 10의 화합물 (23.94 g, 36.99 mmol)을 아르곤 기체 하에서 테트라하이드로푸란 (23.9 mL, 1 v/w)에 녹인 후, 20 ~ 25 ℃에서 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 테트라하이드로푸란용액 (185.0 mL, 185.00 mmol)을 가한 후, 등온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 염화암모늄 수용액 (300 mL, 12.53 v/w)과 에틸아세테이트 (100 mL, 4.18 v/w)를 가하여 층을 나눠주고 유기층을 얻었다. 수층은 에틸아세테이트 (300 mL, 12.53 v/w)로 2회 추출하여 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:아세토니트릴=2:1)로 정제하여 화학식 1의 화합물 (15.42 g, 94 %)을 수득하였다. 얻어진 화학식 1의 화합물은 재결정 (헥산:에틸아세테이트=40:9)하여 정제된 결정성 고체인 화학식 1의 화합물 (11.34 g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.35 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.32 (m, 1 H), 4.98 (m, 1H), 4.42 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.8 Hz), 2.58 (dd, 1 H, J = 3.4 Hz, 13.4 Hz), 2.30 (dd, 1 H, J = 6.6 Hz, 13.4 Hz), 2.18-2.16 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.04-1.85 (m, 5 H), 1.73 (d, 1 H, J = 5.6 Hz),1.69-1.44 (m, 7 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz), 1.23 (s, 6 H), 1.19 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 0.53 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.7, 142.1, 133.5, 124.6, 117.5, 111.9, 78.7, 70.7, 70.6, 66.7, 65.5, 57.1, 56.1, 45.2, 44.8, 42.8, 41.5, 39.5, 29.2, 29.1, 28.9, 25.6, 23.2, 22.2, 18.9, 12.6.

Claims (10)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 가오존 분해반응시킨 후 환원반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 3의 화합물을 베이어-빌리거 산화반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (iii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 호너-워즈워드-에몬스 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000017
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000018
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000019
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000020
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000021
    상기 식에서,
    TBS는 t-부틸디메틸실릴이며,
    Ph는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 가오존 분해반응은 염기의 존재 하에 오존을 사용하여 수행되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 베이어-빌리거 산화반응은 과포름산을 사용하여 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 호너-워즈워드-에몬스 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  5. 하기 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000022
    상기 식에서,
    TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
  6. (iv) 하기 화학식 5의 화합물의 포메이트기를 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (vi) 하기 화학식 9의 화합물의 에폭사이드기를 고리열림 환원반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (vii) 하기 화학식 10의 화합물의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 탈보호반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 막사칼시톨의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000023
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000024
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000025
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000026
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000027
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020016987-appb-I000028
    상기 식에서,
    TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 친핵성 치환반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 고리열림 환원반응은 L-셀렉트라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 탈보호반응은 플루오라이드 화합물의 존재 하에 수행되는 제조방법.
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