WO2015119438A1 - 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법 - Google Patents

라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법 Download PDF

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윤대명
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Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing racemic or optically active ⁇ -glycerophosphorylcholine, wherein the cholinephosphate or salt thereof and racemic and optically high purity (S) and (R) -3-halo Preparation of racemic and optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine in a large amount by substitution reaction using inorganic base which increases the activity of the reaction of -1,2-propanediol at high temperature in the presence of medium It is about how to.
  • Racemic or optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine is a compound represented by the following general formula (1), which is a secondary symptom due to cerebrovascular defects and senile perception such as degenerative or degenerative brain matrix mental syndrome. It is known to have excellent effects in treating elderly caustic depression, such as disorders (low memory, confusion, disorientation, decreased motivation and spontaneity, decreased concentration), emotional and behavioral changes (emotional anxiety, irritability, lack of interest), By promoting the production of acetylcholine, a neurotransmitter in the brain, it is known to be an excellent drug that normalizes the abnormality of the cholinergic transmission system due to lack of acetylcholine and normalizes the function of damaged neurons.
  • general formula (1) which is a secondary symptom due to cerebrovascular defects and senile perception such as degenerative or degenerative brain matrix mental syndrome. It is known to have excellent effects in treating elderly caustic depression, such as disorders (low memory, confusion, disorientation, decreased motivation
  • * is a chiral center and means a racemic and optically active D or L- ⁇ -optical isomer.
  • racemic or optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine with good pharmacological effects may be prepared by organic synthesis, or may be produced by plants (lecithin of soy) or animals (eg yolk or bovine brain). It can also be prepared by deacylating acyl phospholipid, and its representative method is as follows.
  • Korean Patent No. 0262281 discloses a method of deacylating a phospholipid mixture obtained by natural or synthetic reaction by alcohol decomposition as in Scheme 1 below, and preparing glycerophosphorylcholine using a basic ion exchange resin. This is known. However, this method is a method of purifying phospholipids containing excessive impurities in the starting material by deacylation reaction to produce glycerophosphorylcholine, and has low recovery rate of glycerophosphorylcholine. Since the basic ion exchange resin is used, there is a disadvantage that it is not suitable for mass production.
  • R and R 1 may be the same or different and are C 13 to C 25 alkyl, C 13 to C 25 mono or polyunsubstituted alkenyl.
  • U.S. Patent No. 5,525,19A discloses a process for preparing L- ⁇ -glycerophosphorylcholine by a method similar to Scheme 1, but this method also has a complicated purification process such as purification using ion exchange resin. , L- ⁇ -glycerophosphorylcholine has a disadvantage of low recovery.
  • European Patent No. 217,765B1 forms a complex of zinc salt with L- ⁇ -glycerophosphorylcholine and L- ⁇ -glycerophosphorylethanolamine after deacylation of lecithin extracted from deoleated soybean or egg yolk. To remove other impurities. Pyridine was used to decompose the complex and separated using an ion exchange resin. Also, a mixture of L- ⁇ -glycerolphosphorylcholine and L- ⁇ -glycerophosphorylethanolamine was converted into L- ⁇ -glycerol as an ion exchange resin. It was prepared by the process of separating rophosphorylcholine. This manufacturing method is manufactured in several steps in the process of preparing L- ⁇ -glycerophosphorylcholine, which not only makes the manufacturing process complicated but also inefficient and very low in yield by using two ion exchange resins for purification. Has its drawbacks.
  • EP-A 468100 discloses racemic or L- ⁇ -glycerophosphate from substitution reaction of isopropylideneglycerol and 2-chloro-2-oxa-3,3,2-dioxophospholane, as shown in Scheme 3 below.
  • a method for preparing forylcholine is disclosed.
  • this method also uses expensive isopropylideneglycerol and 2-chloro-2-oxa-3,3,2-dioxophospholane as starting materials, and the reaction proceeds under anhydrous conditions, which makes the reaction conditions difficult.
  • the racemic or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine must be finally purified using an ion exchange resin.
  • * is a chiral center and means a racemic or L-form optical isomer.
  • a phosphorylcholine chloride calcium anhydride salt is reacted with an alkali metal base in an aqueous solution to generate an alkali metal substitution salt, and then reacts with glycidol without separating the alkali metal substitution salt. It consists of the steps to make.
  • M + represents an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, and Cl ⁇ represents chlorine.
  • the method known in Korea Patent Publication No. 2007-0119176 includes phosphorylcholine obtained after the first step in which phosphorylcholine chloride calcium tetrahydrate is removed from the aqueous solution using oxalic acid, sulfuric acid or EDTA in an aqueous solution, as shown in Scheme 5.
  • chloride is reacted with (R) -glycidol in an organic solvent, and impurities are finally removed using an organic solvent and an ion exchange resin to finally obtain L- ⁇ -glycerophosphorylcholine.
  • the manufacturing process of Scheme 5 and 6 may cause the calcium salt of the phosphoryl choline chloride calcium tetrahydrate to remove the calcium salt according to the pH or temperature of the reactants to interfere with the next reaction to cause the yield to drop.
  • (R) -glycidol is a reaction proceeds using (R) -glycidol is unstable and easy to decompose due to the large number of by-products, it is difficult to purify with high purity, the step of using an organic solvent and ion exchange resin after the reaction There are several problems, including the complexity.
  • the present invention in order to achieve the above object, the present invention, the choline phosphate represented by the formula (2) or its salt and (S) and (R) -3-halo-1,2-propanediol represented by the formula (3) in the presence of a medium to 60 to A racemic and optically active D or L- represented by the following Chemical Formula 1, characterized in that one-pot reaction is performed without performing a (R) -glycidol intermediate process by performing a substitution reaction at 100 ° C.
  • a method for preparing ⁇ -glycerophosphorylcholine is provided in the presence of a medium to 60 to A racemic and optically active D or L- represented by the following Chemical Formula 1, characterized in that one-pot reaction is performed without performing a (R) -glycidol intermediate process by performing a substitution reaction at 100 ° C.
  • Formula 1 represents racemic and optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine isomer
  • Formula 2 represents cholinephosphate and salts thereof
  • X in Formula 3 is fluorine, Means chlorine, bromine and iodine.
  • the present invention provides cholinephosphate represented by the formula (2) or a salt thereof and (S) and (R) -3-halo-1,2-propanediol represented by the formula (3) at 60 to 100 ° C in the presence of a medium.
  • Formula 1 represents racemic and optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine isomer
  • Formula 2 represents cholinephosphate and salts thereof
  • X in Formula 3 is fluorine, Means chlorine, bromine and iodine.
  • the "one-pot reaction” of the present invention means synthesizing a desired product in a single process without going through several steps.
  • the starting material is racemic and optically high purity ( S) or (R) -3-halo-1,2-propanediol is used, but as in Korean Laid-Open Patent Publication No. 2011-01067, it is not necessary to synthesize intermediate (R) -glycidol, but it may Mic and optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine and its salts can be mass-produced in high purity and high yield.
  • the racemic or optically active (S) or (R) -3-halo-1,2-propanediol represented by the formula (3) is a choline phosphate represented by the formula (2) or 1-5 equivalents can be added based on the salt, Preferably it is preferable to use 1-2 equivalents. If racemic or optically active (S) or (R) -3-halo-1,2-propanediol is added in less than 1 equivalent based on cholinephosphate or its salt, the reaction will not proceed. When generated and added in excess of 5 equivalents, an excess of unreacted racemic or optically active (S) or (R) -3-halo-1,2-propanediol remains uneconomical. There is a problem that needs to be removed.
  • racemic or optically active (S) or (R) -3-halo-1,2-propanediol represented by the general formula (3) is classified to X (fluorine, chlorine, bromine, iodine). According to the present invention, (S) or (R) -3-chloro-1,2-propanediol was preferably used.
  • inorganic bases added to increase the activity of the reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate and their It is characterized in that at least one selected from the group consisting of a mixture, preferably potassium hydroxide or potassium carbonate, may be used alone or in combination.
  • Such inorganic bases may be used in the amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, based on the reactants. If it is added less than 1 equivalent on the basis of the reactants, the reaction rate is slow, and there may be a problem of unreacted. If it is added more than 5 equivalents, by-products are increased and a separate purification process is required. There is a problem that the yield is reduced.
  • the substitution reaction is characterized in that 60 to 100 °C, preferably 60 to 80 °C, the reaction time is 2 to 48 hours, preferably 5 to 24 hours reaction. If the reaction temperature is less than 60 °C or more than 100 °C, by-products increase to reduce the reaction yield, as well as a separate purification process is required.
  • the medium is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, di Ethyl is selected from the group consisting of ethyl acetate, dimethylacetamine, and mixtures thereof. In the present invention, methanol or ethanol is preferably used.
  • the racemic and optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine was prepared by using the method of Scheme 8 of the present invention, and the inorganic agent increases the activity of the reaction.
  • the inorganic agent increases the activity of the reaction.
  • L- ⁇ -glycerophosphorylcholine and racemic ⁇ -glycerophosphorylcholine were prepared, it was confirmed that all were obtainable with a high yield of 97% or more.
  • a racemic ⁇ -glycerophosphorylcholine was prepared using the method of producing intermediate (R) -glycidol by the method of Korean Patent Application Publication No. 2011-01067, yielding a yield of up to 58%. It was confirmed that racemic ⁇ -glycerophosphorylcholine production efficiency is significantly lower than the production method of the present invention (Table 1).
  • the reaction mixture was diluted by concentration with 10 ml of water, and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with ethyl acetate, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to give 11.4 g of L- ⁇ -glycerophosphorylcholine (yield 97%). Obtained.
  • reaction mixture was diluted by concentration of 10 ml of water to the concentrated solution, washed twice with acetone, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to give 11.60 g of L- ⁇ -glycerophosphorylcholine (99% yield). Obtained.
  • the NMR analysis result of the prepared L- ⁇ -glycerophosphorylcholine is the same as the analysis result of Example 1.
  • reaction mixture was diluted by concentration of 50 ml of water to the concentrated solution, washed twice with acetone, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to obtain 57.02 g of racemic- ⁇ -glycerophosphorylcholine (yield 97%). Obtained.
  • the degree of formation of glycidol and glycerin in racemic 3-chloro-1,2-propanediol was analyzed by adding an inorganic base, and racemic was prepared using the method disclosed in Korean Patent Application Publication No. 2011-0106720 as a comparative example. The degree of (R) -glycidol and glycerin formation in 3-chloro-1,2-propanediol was confirmed.
  • the manufacturing method of the present invention does not produce intermediate (R) -glycidol, but is directly racemic or optically active in a one-pot reaction. Or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine can be prepared.
  • the method for preparing racemic or optically active D or L- ⁇ -glycerophosphorylcholine according to the present invention is economical by using a low cost starting material compared to the conventional method, and one-pot (without a separate purification process).
  • D or L- ⁇ -glycerol which is quantitatively racemic and optically active without side reactions in the presence of a medium by using inorganic bases which increase the activity of the reaction.

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Abstract

본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법에 관한 것으로, 콜린포스페이트 또는 그의 염과 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 및 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 매질 존재 하에 고온에서 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기를 이용한 치환반응으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 대량으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법은 종래의 방법과 비교하여 저가의 출발물질을 사용하여 경제적이고, 별도의 정제과정 없이 원팟(one-pot)반응으로 수행함으로써 제조 과정이 간편할 뿐만 아니라, 반응의 활성을 증가시켜주는 무기염기를 사용함으로써 매질 존재 하에서 부반응 없이 정량적으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 및 그의 염을 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.

Description

라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법
본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법에 관한 것으로, 콜린포스페이트 또는 그의 염과 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 및 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 매질 존재 하에 고온에서 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기를 이용한 치환반응으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 대량으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로, 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신 증후군 등의 노인성 인식장애(기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 의욕 및 자발성저하, 집중력감소), 감정 및 행동변화(정서불안, 자극과민성, 관심부족) 등의 노인성 가성 우울증 치료에 우수한 효과가 있는 물질로 알려져 있으며, 뇌의 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진함으로써 아세틸콜린의 부족으로 인한 콜린신경 전달체계의 이상을 정상화시켜 주고, 손상된 신경세포의 기능을 정상화시켜 주는 우수한 약물로 알려져 있다.
화학식 1
Figure PCTKR2015001183-appb-I000001
여기서, ＊는 키랄센터(chiral center)이고, 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-광학 이성질체를 의미한다.
이와 같이, 우수한 약리효과가 있는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린은 유기합성 방법으로 제조하거나, 식물(콩의 레시틴) 또는 동물(난황 또는 소의 뇌)의 아실포스포리피드를탈아실화하는 것으로도 제조할 수 있으며, 그 대표적 방법을 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 대한민국 등록특허 제0262281호에는 하기 반응식 1과 같이 천연 또는 합성으로 얻어진 포스포리피드 혼합물을 알코올 분해에 의하여 탈아실화반응을 하고, 염기성 이온교환수지를 이용하여 글리세로포스포릴콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이 방법은 출발물질에 과량의 불순물이 포함되어 있는 포스포리피드를 탈아실화 반응하여 정제하는 방법으로 글리세로포스포릴콜린을 제조하는데 있어서는 글리세로포스포릴콜린의 회수율이 낮으며, 정제과정에서 염기성 이온교환수지를 사용하고 있어 대량생산에 적합하지 못한 단점이 있다.
반응식 1
Figure PCTKR2015001183-appb-I000002
여기서, R과 R1은 같거나 다를 수 있고, C13~C25 알킬, C13~C25 모노 또는 폴리미치환된알케닐이다.
미국등록특허 제5250719호에서도 상기 반응식 1과 유사한 방법으로 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 공정이 개시되어 있으나, 이 방법 역시 이온교환 수지를 사용하여 정제하여야 하는 등 정제과정이 복잡하고, L-α-글리세로포스포릴콜린의 회수율이 낮다는 단점이 있다.
유럽특허 제217,765B1에서는 탈올리에이트된 콩 또는 난황 등에서 추출한 레시틴을 탈아실화 반응을 한 후 L-α-글리세로포스포릴콜린과 L-α-글리세로포스포릴에탄올아민을 아연염과 복합체를 형성하여 다른 불순물을 제거하였다. 이를 다시 피리딘을 사용함으로써 복합체를 분해하여 이온교환수지를 이용하여 분리하였고 또한 L-α-글리세롤포스포릴콜린과 L-α-글리세로포스포릴에탄올아민의 혼합물을 이온교환수지로 L-α-글리세로포스포릴콜린을 분리하는 과정으로 제조하였다. 이 제조방법은 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 과정에서 여러 단계로 제조되어 제조공정이 복잡할 뿐만 아니라 정제 과정에서도 두 번의 이온교환수지를 사용하여 정제함으로써 비효율적이며 또한 수율이 매우 낮다는 단점이 있다.
이밖에 식물성 재료 또는 동물의 기관으로부터 추출된 레시틴을 탈아실화 반응을 통하여 글리세로포스포릴콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있으나(Biochim. Biophys. Acta, 488:36, 1977; Biochim. Biophys. Acta, 1003:277, 1989), 이 방법은 탈아실화 반응의 반응조건(반응시간, 온도, 염기 및 용매 종류)에 따라, D-1,2-글리세로포스페이트 등과 같은 여러 가지 부산물들이 생성되어 정제과정이 복잡하고 수율이 낮다는 단점이 있다.
전술된 공지의 예들에서 보는 바와 같이, L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는데 있어서, 식물 또는 동물로부터 추출된 레시틴 등과 같은 물질을 이용하는 방법들은 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하기 위해 필요한 물질들을 자연에서 쉽게 얻을 수 있다는 장점은 있지만, 추출과정에서 과량의 불순물이 포함되어 있기 때문에 이온교환수지 등을 이용하여 이를 정제하여야 하므로, 정제과정이 복잡하고 고순도로 제조하기 어려우며 회수율이 낮아 비경제적일 뿐만 아니라, 산업적으로 대량 생산하기에는 부적합하다.
한편, 유기합성 방법으로 글리세로포스포릴콜린을 제조하는 종래의 방법을 살펴 보면, 하기 반응식 2에서와 같이 D, L-아세톤 글리세롤을 출발물질로 사용하여 D, L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있으나(J. Org. Chem., 26:608, 1961), 이 방법은 총 네 단계로 반응이 진행되므로, 반응과정이 복잡하고 또한 무수 조건하에서 반응이 이루어지기 때문에 반응과정이 까다롭다는 단점이 있다. 특히, 출발물질인 D, L-아세톤 글리세롤은 매우 고가이며, 반응의 보호기로 작용하는 페닐기 및 염소이온을 제거하기 위하여 파라듐, 실버카보네이트와 같은 고가의 화합물을 사용하고 있어 산업적으로 적용하기에 어려운 단점이 있다.
반응식 2
Figure PCTKR2015001183-appb-I000003
또한 J. Am. Chem. Soc. Vol. 70. pp 1394(1948)에서도 위와 유사한 방법을 통하여 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
유럽공개특허 제468100호에는 하기 반응식 3과 같이, 이소프로필리덴글리세롤과 2-클로로-2-옥사-3,3,2-디옥소포스폴란의 치환반응으로부터 라세믹 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법 역시 출발물질로 고가의 이소프로필리덴글리세롤 및 2-클로로-2-옥사-3,3,2-디옥소포스폴란을 사용하고 있고, 무수조건에서 반응이 진행되어 반응조건이 까다로우며, 가수분해 반응 후에 최종적으로 이온교환수지를 이용하여 라세믹 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 정제해야 되는 문제점이 있다.
반응식 3
Figure PCTKR2015001183-appb-I000004
여기서, ＊는 키랄센터이고, 라세믹 또는 L-형태의 광학 이성질체를 의미한다.
대한민국 공개특허 제2011-0066004호에 공지된 방법에는 포스포릴콜린클로라이드 칼슘 무수물염을 수용액 하에서 알칼리금속 염기와 반응시켜서 알칼리금속 치환염을 생성시킨 후 알칼리금속 치환염을 분리하지 않고 글리시돌과 반응시키는 단계로 이루어져 있다.
반응식 4
Figure PCTKR2015001183-appb-I000005
(상기 반응식에서 M+는 리튬, 나트륨 혹은 칼륨 등의 알칼리 금속을 나타내며, Cl- 는 염소를 나타낸다.)
그러나, 상기 반응식 4의 제조공정은 포스포릴콜린클로라이드 칼슘 무수물 염과 (R)-글리시돌을 수용액 상에서 고온으로 환류 반응을 하여 고리열림 반응을 통해 L-α-글리세로포스포릴콜린클로라이드를 제조하는 것으로, 고온에서 (R)-글리시돌이 불안정 하여 분해가 되기 쉽고 부생성물이 많아 반응 수율이 낮고 고순도로 정제하기가 어렵다. 또한, 최종 단계에서 불용성 염을 제거하는 과정과 이온을 제거하기 위하여 이온교환수지를 통한 정제가 추가되는 등 여러 가지 문제점 때문에 상기 반응식 4의 제조방법을 이용하여 대량으로 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 데는 많은 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제2007-0119176호에 공지된 방법으로는 반응식 5에서 나타내는 것과 같이 포스포릴콜린클로라이드 칼슘 4수화물을 수용액 상에서 옥살산, 황산 또는 EDTA를 이용해 칼슘염을 제거하는 1차 공정 후 얻어진 포스포릴콜린클로라이드를 반응식 6에서 나타내는 것과 같이 유기용매상에서 (R)-글리시돌과 반응시키고, 유기용매 및 이온교환수지를 이용해 불순물을 제거 후 L-α-글리세로포스포릴콜린을 최종적으로 얻는 방법이다.
반응식 5
Figure PCTKR2015001183-appb-I000006
반응식 6
Figure PCTKR2015001183-appb-I000007
상기 반응식 5 및 반응식 6의 제조공정은 포스포릴콜린클로라이드 칼슘 4수화물의 칼슘염 제거 시 반응물의 pH나 온도에 따라 칼슘염이 잔류하여 다음에 진행되는 반응을 방해 해 수율이 떨어지는 원인이 될 수 있으며, (R)-글리시돌을 이용한 반응을 진행하므로 (R)-글리시돌이 불안정 하여 분해가 되기 쉽고 부생성물이 많아 고순도로 정제하기가 어려우며, 반응종료 후 유기용매와 이온교환수지를 이용하는 단계가 복잡한 점 등 여러 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제2011-0106720호에 공지된 방법은 하기 반응식 7에서 보는 바와 같이, 광학적으로 활성이 있는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 메탄올, 또는 에탄올 용매 하에 -10~0℃의 온도조건에서 증류수에 녹인 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 포타슘카보네이트 염기와 반응시켜 중간체인 (R)-글리시돌을 합성하고, 합성된 글리시돌과콜린포스페이트 또는 그 염을 50~60℃의 온도 조건에서 고리열림 반응 (ring-opening reaction)을 통하여 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하고 있다.
반응식 7
Figure PCTKR2015001183-appb-I000008
(상기 반응식 7에서 ＊는 키랄센터이며 Y는 OH또는 O-이며, R- 는 할로겐원자 음이온(X-)또는 존재하지 않는다.)
하지만, 반응식 7의 제조공정은 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에서 (R)-글리시돌의 반응 중 미반응된 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올이 남아 있을 수 있고, (R)-글리시돌을 반응시키는 경우 반응 시간이 경과 함에 따라 글리세린의 생성이 증가하여 제거가 용이하지 않은 문제점이 발생할 수도 있다. 또한, 중간 생성물인 (R)-글리시돌이 불안정하여 분해가 되기 쉬워 부생성물이 많아질 수 있으므로 반응 수율이 낮고 고순도로 정제하기 어려운 문제점이 있어, 대량으로 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하는 데는 많은 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 예의 노력한 결과, 콜린포스페이트 또는 그의 염과 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 및 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 매질 존재 하에 고온에서 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기를 이용한 치환반응을 수행하면, 중간물질인 (R)-글리시돌 생성과정 없이 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조할 수 있는 것을 확인하였으며, 또한 별도의 정제과정 없이 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 고순도와 고수율로 경제적이면서 용이하게 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 간단한 제조공정과 저렴한 비용으로 광학순도가 높은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 대량으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 (S) 및 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 매질 존재하에 60 내지 100℃에서 치환반응을 수행하여 (R)-글리시돌 중간체 생성과정 없이 원팟(one-pot) 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법을 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2015001183-appb-I000009
화학식 2
Figure PCTKR2015001183-appb-I000010
화학식 3
Figure PCTKR2015001183-appb-I000011
상기 ＊는 키랄센터이고, 화학식1 은 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 이성질체를 나타내며, 화학식 2는 콜린포스페이트 및 그의 염을 나타내고 화학식 3의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 일 관점에서, 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 (S) 및 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 매질 존재하에 60 내지 100℃에서 치환반응을 수행하여 (R)-글리시돌 중간체 생성과정 없이 원팟(one-pot) 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure PCTKR2015001183-appb-I000012
화학식 2
Figure PCTKR2015001183-appb-I000013
화학식 3
Figure PCTKR2015001183-appb-I000014
상기 ＊는 키랄센터이고, 화학식1 은 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 이성질체를 나타내며, 화학식 2는 콜린포스페이트 및 그의 염을 나타내고 화학식 3의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
본 발명의 "원팟((one-pot)반응"은 여러 단계를 거치지 않고 한 번의 과정으로 원하는 생성물을 합성하는 것을 의미하며, 본 발명의 제조방법에서는 출발물질을 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 사용하지만, 대한민국 공개특허 제2011-01067호처럼 중간물질인 (R)-글리시돌을 합성하지 않고 직접 치환반응에 의한 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 및 그의 염을 고순도, 고수율로 대량생산 할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 및 그의 유도체를 제조하는 공정을 간략히 나타내면 다음 하기 반응식 8로 정리될 수 있다.
반응식 8
Figure PCTKR2015001183-appb-I000015
반응식 8에서 ＊는 키랄 센터를 의미하며, (1)은 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 이성질체를 나타내며, (2)는 콜린포스페이트 및 그의 염을 나타내고, (3)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
상기 반응식 8에서와 같이 화학식 1의 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 및 그의 염을 제조하는 과정에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-3-할로-1,2-프로판디올은 콜린포스페이트 또는 그의 염과 매질 존재 하에서 치환반응으로 진행되며, 이때 반응의 활성을 증가시켜 주기 위해 무기염기를 첨가하여 반응을 진행한다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-3-할로-1,2-프로판디올은 반응에 첨가되는 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염을 기준으로 1~5당량 첨가시킬 수 있고, 바람직하게는 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 만약 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 콜린포스페이트 또는 그의 염을 기준으로 1당량 미만으로 첨가시킬 경우 반응이 진행되지 않는 문제가 발생되고, 5당량을 초과하여 첨가시킬 경우에는 과량의 미반응 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-3-할로-1,2-프로판디올이 남아 있어 비경제적이며, 이를 제거해야 하는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (S) 또는 (R)-3-할로-1,2-프로판디올은 X(플루오르, 염소, 브롬, 요오드)에 종류에 따라 다양하게 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 바람직하게 (S) 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 사용하였다.
본 발명에 있어서, 반응의 활성을 증가시키기 위해 첨가되는 무기염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 수산화리튬, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 포타슘카보네이트일 수 있으며, 단독 또는 혼합되어 사용될 수 있다.
이러한 무기염기는 반응물을 기준으로 1~5 당량, 바람직하게는 1~3 당량 사용할 수 있다. 만약, 반응물 기준으로 1당량 미만으로 첨가시킬 경우 반응속도가 느리고, 미반응의 문제가 발생될 수 있으며, 5당량을 초과하여 첨가시킬 경우에는 부생성물이 증가하여 별도의 정제과정이 필요하고, 반응 수율이 감소하는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치환반응은 60 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 80℃인 것을 특징으로 하며, 반응시간은 2 내지 48시간, 바람직하게는 5 내지 24시간 반응시키는 것을 특징으로 한다. 만약, 반응온도가 60℃ 미만이거나 100℃를 초과하면, 부생성물이 증가하여 반응 수율을 감소시킬 뿐만 아니라, 별도의 정제 과정이 필요하다.
본 발명에 있어서, 매질로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디에틸이써, 에틸아세테이트, 디메틸아세트아민 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하며, 본 발명에서는 바람직하게 메탄올 또는 에탄올을 사용하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 상기 반응식 8의 방법을 이용하여 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하였으며, 반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기 및 매질 존재하에 치환반응으로 원팟 반응시켜 광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하기 위해, 다양한 조건으로 실험을 수행하였다.
광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴콜린 및 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린을 제조한 결과, 모두 97% 이상의 높은 수율로 수득 가능한 것을 확인하였다. 또한, 비교예로 대한민국 공개특허 제2011-01067호의 방법으로 중간체인 (R)-글리시돌을 생성하는 방법을 사용하여 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린을 제조한 결과, 최대 58% 수율을 보여 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린 제조 효율이 본 발명의 제조방법에 비해 현저히 낮은 것을 확인하였다 (표 1)
또한, 본 발명의 제조방법으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하였을 때, 실제로 중간체인 (R)-글리시돌의 생성이 이루어지지 않는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 그 결과, 비교예 2의 경우 3-클로로-1,2-프로판디올이 중간체인 (R)-글리시돌로 전환되었으며(표 3), 반응시간이 길어짐에 따라 부산물인 글리세린의 생성이 증가하는 것을 확인한 반면, 본 발명의 제조방법의 경우, 중간체인 (R)-글리시돌의 생성이 거의 일어나지 않았으며, 반응시간이 길어져도 부산물인 글리세린의 양이 증가하지 않는 것을 확인할 수 있었다 (표 2). 이는 본 발명의 제조방법이 중간체인 (R)-글리시돌을 생성하지 않고, 원팟반응으로 바로 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1
무기 염기를 이용한 광학적으로 활성이 있는 라세믹 또는 광학적 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린의 제조
반응의 활성을 증가시켜 주는 무기염기를 사용하여, 매질 존재하에 치환반응으로 원팟 반응시켜 광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하기 위해, 다양한 조건으로 실험을 수행하였다.
1-1 : 광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 10g의 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 228mmol)를 메탄올 200ml에 용해시킨다. 그 다음, 5.1g의 수산화칼륨(2당량, 455mmol)을 상기의 반응물에 서서히 넣은 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 60℃로 가온한 다음, 10g의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(2당량, 452mmol)을 천천히 가한 후 24시간 동안 환류시켜 치환반응을 수행하였다.
반응 완료 후 감압 농축하여 얻은 농축물에 10ml의 물을 첨가하여 반응물을 희석시킨 다음, 에틸아세테이트로 2회 세척하고 수층을 감압 농축하여 L-α-글리세로포스포릴콜린 11.4g (수율 97%)을 수득하였다.
상기 제조된 L-α-글리세로포스포릴콜린에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ 3.23(s, 9H), 3.65(m, 4H), 3.91(m, 4H), 4.29(m, 2H)
1-2: 광학적으로 활성이 있는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 10g의 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 228mmol)를 메탄올 200ml에 용해시킨 다음, 5.1g의 수산화칼륨(2당량, 455mmol)을 상기의 반응물에 서서히 넣은 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 65℃로 가온한 다음, 10g의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(2당량, 452mmol)을 천천히 가한 후 16시간 환류시켜 치환반응을 수행하였다.
반응 완료 후 감압 농축하여 얻은 농축물에 10ml의 물을 첨가하여 반응물을 희석시킨 다음, 아세톤으로 2회 세척하고 수층을 감압 농축하여 L-α-글리세로포스포릴콜린 11.60g (수율 99%)을 수득하였다.
상기 제조된 L-α-글리세로포스포릴콜린에 대한 NMR 분석결과는 실시예 1의 분석결과와 동일하다.
1-3: 라세믹-α-글리세로포스포릴콜린의 제조
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 50g의 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 456mmol)을 에탄올 350ml에 용해시킨 다음, 25.5g 의 수산화칼륨 (2당량, 910mmol)을 상기의 반응물에 서서히 넣은 후 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 80℃로 천천히 가온한 다음, 50g의 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올(2당량, 910mmol)을 천천히 가한 후 5시간 환류시켜 치환반응을 수행하였다.
반응 완료 후 감압 농축하여 얻은 농축물에 50ml의 물을 첨가하여 반응물을 희석시킨 다음, 아세톤으로 2회 세척하고 수층은 감압 농축하여 라세믹-α-글리세로포스포릴콜린 57.02g (수율 97%)을 수득하였다.
상기 제조된 라세믹-α-글리세로포스포릴콜린에 대한 NMR 분석결과는 실시예 1의 분석결과와 동일하다.
1-4: 라세믹-α-글리세로포스포릴콜린의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 250ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 10g 의 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 569mmol)을 에탄올 20ml에 용해 시킨 다음, 3.07g 의 수산화칼륨(1.2당량, 683mmol)을 에탄올 20ml에 녹인 용액을 상기의 반응물에 천천히 가한 후 아세토나이트릴 40ml을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃로 천천히 승온하여 30분 동안 교반시킨 다음, 상기 교반된 반응물에 7.55g의 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올 (1.5당량, 854mmol)을 천천히 가한 후 19시간 동안 환류시켜 치환반응을 수행하였다.
반응이 완료되면 얻은 용액은 감압 농축하고 얻은 농축물에 100ml의 물을 첨가하여 반응물을 희석시킨 다음, 에틸아세테이트로 2회 세척하고 수층을 감압 농축하여 라세믹-α-글리세로포스포릴콜린 11.52g (수율 98%)을 수득하였다.
상기 제조된 라세믹-α-글리세로포스포릴콜린에 대한 NMR 분석결과는 실시예 1의 분석결과와 동일하다.
1-5: 비교예 1, 무기염기를 이용한 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올에서 글리시돌의 제조 후 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린의 제조 (대한민국 공개특허 제2011-0106720호 참조)
온도계, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 25g의 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올(1당량, 900mmol)을 에탄올 200ml에 용해시킨 후 -15~-10℃로 냉각시켰다. 9.05g의 수산화나트륨 (1당량, 900mmol)을 증류수 10ml에 용해시킨 후 이 용액을 상기의 반응물에 내부 온도가 -5~0℃를 유지하도록 천천히 가하여 동일 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다.
그 후 24.83g의 포스포릴콜린클로라이드 (0.5당량, 450mmol)을 넣은 후에 53℃에서 27시간 교반하여 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린를 제조하였다.
표 1
Figure PCTKR2015001183-appb-T000001
반응시간에 따른 포스포릴콜린클로라이드(PC-Cl)의 남아있는 양 및 생성된 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린의 양을 측정한 결과, 최대 58% 라세믹 α-글리세로포스포릴콜린이 생성된 것을 확인하였다 (표 1).
실시예 2
무기염기를 이용한 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올에서 글리시돌 및 글리세린의 생성
본 발명의 제조방법으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조하였을 때, 실제로 중간체인 (R)-글리시돌의 생성이 이루어지지 않는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다.
무기염기를 첨가하여 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올에서 글리시돌 및 글리세린의 생성 정도를 분석하였으며, 대한민국 공개특허 제2011-0106720호에 개시되어 있는 방법을 비교예로 하여 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올에서 (R)-글리시돌 및 글리세린 생성 정도를 확인하였다.
2-1: 무기염기를 이용한 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올에서 글리시돌 및 글리세린의 생성
온도계, 교반기가 부착된 250ml의 3구 둥근바닥 플라스크에 2.53g의 수산화 칼륨 (1당량, 452mmol)을 메탄올 100ml에 용해시킨 후 65℃로 가온하여 교반하였다. 그 다음, 5g의 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올 (1당량, 452mmol)을 서서히 넣어 준 후 23시간 동안 교반하였으며, 시간별로 글리세린, (R)-글리시돌, 3-클로로-1,2-프로판디올의 양을 측정하였다 (표 2).
표 2
Figure PCTKR2015001183-appb-T000002
그 결과, 중간체인 (R)-글리시돌의 생성이 거의 일어나지 않은 것을 확인할 수 있었으며, 반응시간이 길어져도 부산물인 글리세린의 양이 증가하지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 제조방법이 다른 선행기술(대한민국 공개특허 제2011-0106720호)와 달리, 중간체인 (R)-글리시돌을 생성하지 않고, 원팟반응으로 바로 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린을 제조할 수 있는 것을 의미한다.
2-2: 비교예 2, 무기염기를 이용한 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올에서 글리시돌 및 글리세린의 생성 (대한민국 공개특허 제2011-0106720호 참조)
온도계, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 25g의 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올(1당량, 900mmol)을 에탄올 200ml에 용해시킨 후 -15~-10℃로 냉각시켰다. 9.05g의 수산화나트륨(1당량, 900mmol)을 증류수 10ml에 용해시킨 다음, 이 용액을 상기의 반응물에 내부 온도가 -5~0℃가 유지하도록 천천히 가하여 동일 온도에서 21시간 동안 교반하여 (R)-글리시돌 중간체를 제조하였다.
반응 완료 후, 부산물인 글리세린 생성량, 반응 후 남아있는 3-클로로-1,2-프로판디올 양 및 수득된 (R)-글리시돌 생성량을 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure PCTKR2015001183-appb-T000003
그 결과, 3-클로로-1,2-프로판디올이 중간체인 (R)-글리시돌로 전환된 것을 확인할 수 있었으며, 반응시간이 길어짐에 따라 부산물인 글리세린의 생성이 증가하는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법은 종래의 방법과 비교하여 저가의 출발물질을 사용하여 경제적이고, 별도의 정제과정 없이 원팟(one-pot)반응으로 수행함으로써 제조 과정이 간편할 뿐만 아니라, 반응의 활성을 증가시켜주는 무기염기를 사용함으로써 매질 존재 하에서 부반응 없이 정량적으로 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 및 그의 염을 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 화학식 2로 표시되는 콜린포스페이트 또는 그의 염과 화학식 3으로 표시되는 (S) 및 (R)-3-할로-1,2-프로판디올을 매질 존재하에 60 내지 100℃에서 치환반응을 수행하여 (R)-글리시돌 중간체 생성과정 없이 원팟(one-pot) 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법:
    화학식 1
    Figure PCTKR2015001183-appb-I000016
    화학식 2
    Figure PCTKR2015001183-appb-I000017
    화학식 3
    Figure PCTKR2015001183-appb-I000018
    상기 ＊는 키랄센터이고, 화학식 1은 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 이성질체를 나타내며, 화학식 2는 콜린포스페이트 및 그의 염을 나타내고 화학식 3의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 의미함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치환반응은 반응의 활성을 증가시키기 위해 무기염기를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 포타슘바이카보네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 매질은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 디에틸이써, 에틸아세테이트, 디메틸아세트아민 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 라세믹 및 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린의 제조방법.
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