KR20110106720A - 라세믹체, Ｄ체 또는 Ｌ-α-글리세릴 포스포릴콜린의 신규한 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 보관 시 안정성이 부족하고, 가격이 비싼 (S)체 또는 (R)-글리시돌 대신 안정성 및 경제성이 있는 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol)을 출발물질로 이용하여 콜린포스페이트 또는 이의 염과 반응시킴으로써 비싼 시약을 사용해야 하는 불편함 및 복잡한 제조 방법을 개선시켰을 뿐만 아니라, 안정성 및 수율성이 우수하여 의약, 약학을 비롯하여 지속적인 수요가 예측되는 다양한 분야에서 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 대량생산이 가능하므로 산업적으로 유용한 신규한 제조방법이다.
Description
본 발명은 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린의 신규한 제조방법에 관한 것으로 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 출발물질로 이용하여 콜린포스페이트 또는 이의 염과 원팟(one-pot)반응을 수행하여 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린를 제조하는 방법으로 경제성, 안정성 및 수율성이 우수하며, 의약, 약학을 비롯하여 지속적인 수요가 예측되는 다양한 분야에서 대량 생산할 수 있는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트(chloline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC)은 신체의 모든 세포에서 자연적으로 존재하며, 1990년대 후반부에 이 화합물은 콜린이 많이 필요한 신생아의 건강한 신체발달을 위해서, 특히 빠른 두뇌발달에 중요한 물질이라는 것이 처음으로 알려지게 되었다.
L-α-글리세릴 포스포릴콜린은 뇌에서 새로운 아세틸콜린의 생산을 위한 중요한 화합물이다. 아세틸 콜린은 근육조절, 수면, 그리고 지각력을 포함하는 중요한 신경전달물질로서 고령화가 진행됨에 따라 감소되며 이에 따라 지각력 감소, 혈관성 치매, 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 등을 유발한다. 이와 관련된 연구와 임상 실험에 의하여 과학자들은 아세틸콜린의 적합한 전구체가 L-α-글리세릴 포스포릴콜린이라는 것을 밝혀내었다.
[문헌 1] J. Am. Chem. Soc. 70, pp.1394-1399, 1948
현대화, 고령화 사회로 진입하면서 성인병, 특히 노인병에 대한 인식이 중요시 되고 있으며, 특히 인구학적으로 노인인구의 급속한 증가와 평균 수명의 연장으로 인한 고령화 현상이 빠르게 진행되고 있다. 통계청 자료에 의하면 노인인구는 2000년 7.1%로 고령화 사회를 기점으로 2020년에는 13.2%로 예상되고 의학기술의 진보에 기인하여 평균수명은 2000년 74.9세, 2020년 78.1세로 추정되며, 이는 결과적으로 후기 고령 노인, 와상 상태의 노인, 치매노인 등 신체적, 심리적, 경제적으로 의존적인 노인의 문제로 야기될 것은 분명하며, 실제로 점차 신경전달체계와 관련이 많은 노인성 치매, 알츠하이머 병과 같은 신경퇴행성 뇌질환의 비율이 급증하고 있고, 이에 따라 치료제를 복용하는 환자와 시장규모가 매년 20%씩 늘고 있다.
현재 여러 가지 치매 관련 의약품들이 사용되고 있는데 그 중에서 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군에 따른 노인성 인식장애 (기억력저하, 착란, 방향감각상실, 의욕및 자발성 저하, 집중력 감소) 감정 및 행동변화(정서불안, 자극과민성, 관심부족) 노인성 가성우울증을 치료하는 치료제로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린의 출발물질이 고가이며, 5가지 이상의 이온교환수지를 사용 및 트리메칠아민 가스를 사용해야하는 등 상업적으로 비경제적이고, 비효율적일 뿐만 아니라 안정성이 낮고, 순도 및 수득성이 좋지 못하다는 단점이 있어, 이를 용이하게 합성할 수 있는 기술이 절실하게 요구되고 있다.
L-α-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-glyceryl phosphorylcholine; GPC)은 하기 구조식 a의 구조를 가지며, 특히 레시틴의 반합성 유도체이며 콜린신경계 전구체로서 지각력 개선과 뇌기능 개선에 효과적이라고 알려져 있다.
(a)
이와 같은 우수한 약리 효과가 있는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 및 이의 유도체의 제조방법은 크게 2가지 방법으로 나뉠 수 있는데 식물(콩레시틴), 동물 (난항 또는 소의 뇌)로부터 추출하는 방법과 글리시돌등의 출발물질로 사용하여 유기합성에 의하여 제조할 수 있다.
먼저 순수 합성방법으로서 J. Am. Chem. Soc. 70, pp.1394-1399, 1948에 하기 반응식 1에 따라 최초로 L-α-글리세로포스포릴 콜린 제법이 소개 되어 있으나 D, L-아세톤글리세롤과 같은 값비싼 출발물질을 사용해야 하고, 수소화 공정 등 산업적으로 적용하기에는 어려운 단점이 있다.
(반응식1)
또한 DE3000246, EP0217765, EP0486100, WO9315088, 및 EP0575717 호 등에도 콜린 알포세레이트에 관련된 기재가 있으나, DE3000246, EP0217765 공보에는 레시틴을 처리하여 추출, 정제, 분리하는 내용이 기재되어 있을 뿐이며, EP0486100 에는 레시틴을 사용하지 않고 합성법이 기재되어 있으나 L-α-아이소프로필리덴 3-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-isopropylidene 3-glycerylphosphorylcholine)을 수득한 후에 IRC 50 type 컬럼을 이용하여 에탄올로 결정화 하는 방법이 개시되어 있다. 또한 WO9315088 에는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 결정화시키는 제조방법에 관하여 기재되어 있고, EP0575717호에는 새로운 합성 방법이 아닌 포스포리피드(phospholipid)를 이온교환 수지로 처리한 후 추출, 분리 및 재결정하는 내용이 개시되어 있을 뿐, L-α-글리세릴 포스포릴콜린의 구체적 합성방법에 관해서는 언급이 없다.
이렇게 상기의 기존 공지 문헌들에 기재되어 있는 내용은 주로 천연물을 출발물질로 하여 이로부터 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 추출하는 방법에 관한 것이거나, 에스테라아제 효소 등의 효소를 사용하여 가수분해하는 공정을 포함하고 있어 대량 공정상의 문제가 존재하였다.
또한 대한민국 공개특허 제10-2007-01197176호의 하기 반응식 2에 개시된 바와 같이 칼슘 2-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트 클로라이드 테트라하이드레이트로부터 콜린포스페이트클로라이드를 제조하여 (R)-글리시돌과 반응시켜 L-α-글리세릴포스포릴 콜린을 제조하였으나, 최종단계에서 염소이온을 제거하기 위해 경제성이 떨어지는 이온교환수지를 사용하여 정제하였으며, 출발물질로 보관상 안정성이 떨어지고 가격이 비싼 (R)-글리시돌을 사용하는 단점이 있다.
(반응식2)
최근 공지 문헌에 개시되어 있는 방법 중 가장 용이하며 편리한 방법으로서 대한민국 공개특허 제10-2009-0109172호에 개시되어 있는 하기 반응식 3의 방법을 들 수 있다.
(반응식3)
상기 반응식 3의 방법은 이온교환수지를 사용하지 않는 장점이 있으나, 출발물질인 (R)-글리시돌이 안정성이 낮고, 고가이기 때문에 이를 대체할 합성 방법에 대한 개발이 시급한 실정이다.
지금까지 상기 문헌의 어디에서도 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 이용하여 콜린포스페이트와 반응시킴을 특징으로 한 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 제조하는 제조방법에 대한 어떠한 내용도 교시되거나 기재된 바 없다.
이에 따라 본 발명자들은 뇌질환 개선제로 사용되는 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴포스포릴 콜린에 관한 연구를 계속하던 중에 보관시 안정성이 우수한 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 출발물질을 이용하여 콜린포스페이트 또는 이의 염과 반응시킴으로서, 최종 공정에서 이온교환수지를 사용하여 정제해야 하는 불편을 해결함과 동시에, 경제성, 안정성 및 수율성이 탁월함을 확인함으로써, 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 대량으로 생산 가능한 제조 방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적들을 달성하기 위하여, 본 발명은 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol)을 출발물질로 사용하여 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 대량으로 생산하는 제조 방법을 제공한다.
상기의 목적들을 달성하기 위하여, 본 발명은 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol; 4)을 무기 염기 및 유기 염기로 구성된 군으로부터 선택된 염기와 반응 용매하에 반응시켜 라세믹체, (S)체 또는 (R)-글리시돌 중간체(3)를 제조하는 제 1단계; 상기 1단계에서 제조한 중간체(3)를 콜린 포스페이트 또는 이의 염(2)과 별도의 분리 공정 없이 반응 용매하에 반응시키는 원팟(one-pot) 반응을 수행하는 제 2단계 공정을 포함하는 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(1)을 제조하는 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서
*는 키랄센타이며,
Y는 OH 또는 O-이며,
R-는 할로겐 원자 음이온(X-) 또는 존재하지 않는다.
본 발명에서 정의되는 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 수산화리튬, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 또는 포타슘바이카보네이트 등이며, 바람직하게는 산화나트륨 또는 수산화 칼슘을 포함한다.
본 발명에서 정의되는 유기염기는 트리에칠아민, 트리메칠아민, 트리프로필아민, n,n-디메칠프로필아민 또는 n,n-디이소부틸아민 등이며, 바람직하게는 트리에칠아민, 트리메칠아민 또는 트리프로필아민이며, 상기 무기 염기 및 유기 염기는 단독 또는 하나 이상의 염기가 상호 혼합되어 사용됨을 특징으로 한다.
본 발명에서 정의되는 X-로 표기되는 할로겐 음이온은 Cl, Br, I, F 또는 At 이며, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 이며,
본원에서 정의되는 반응 용매는 물, C1 내지 C6 알코올 또는 C1 내지 C6 케톤, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 반응 용매를 포함함을 특징으로 한다.
상기 제조방법에서 구조식 (2) 또는 구조식 (1)은 할로겐 음이온 형태 또는 상기 음이온이 제거된 형태로 제조가능함도 본 발명의 범위 내이며, 만일 음이온이 제거된 유리형태로 제조하기 위해서는 구조식 (2)에 포함된 할로겐 음이온을 이온교환수지를 사용하여 제거함을 특징으로 한다.
또한, 본원에서 정의되는 이온교환수지는 양이온교환수지, 음이온교환수지, 양쪽성수지, 염기성 교환수지, 전자교환수지 및 킬레이트수지로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이온교환수지를 사용함을 특징으로 한다.
본 발명의 출발물질들인 콜린포스페이트 및 3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol)은 상업화되어 있어 저렴한 가격으로 여러 회사들로부터 공급을 받을 수 있기 때문에 상업적으로 이용이 가능하다.
이하 본 발명의 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 제조하는 제조공정을 간략히 나타내면 하기 반응식 4로 도시할 수 있으나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
(반응식4)
상기 식에서
*는 키랄센타이며,
Y는 OH 또는 O-이며,
R-는 할로겐 원자 음이온(X-) 또는 존재하지 않는다.
예를 들어, 상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol; 4)을 무기 염기 및 유기 염기와의 반응을 통해 라세믹 및 광학적으로 순도가 높은 (S) 또는 (R)-글리시돌 중간체(3)를 생성한 후에 별도의 분리 작업 없이 콜린 포스페이트 또는 이의 염기(2) 와 원팟 (one-pot)으로 반응을 수행함으로서 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(1) 유도체가 합성가능하다.
상기 반응식의 제 1단계에서, 중간체인 글리시돌(3)의 제조시에 사용되는 3-클로로-1,2-프로판디올(4) 출발물질의 당량은 0.7 내지 10 당량,바람직하게는 1 내지 3 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 사용되는 염기는 상기에 언급한 무기 염기 또는 유기 염기를 모두 사용할 수 있으며, 반응에 사용되는 염기의 종류는 단독 또는 여러 종류의 염기가 혼합되어 사용되어 질 수 있다. 여기에서 사용되는 염기의 당량이 0.6 당량이하일 경우 반응이 종결되지 않으며, 3 당량 이상일 경우 부반응이 많이 발생할 수 있으므로, 약 0.7 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량을 사용함이 바람직하다. 여기에서 반응온도는 -10 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 60℃이며, 반응시간은 0.2 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간 동안 수행함이 바람직하다.
상기 반응식의 제 2단계에서, 반응 중에 얻어진 글리시돌(3)은 별도의 정제과정 없이 콜린포스페이트(2)와 원팟(one-pot)으로 반응을 수행하는데, 여기에서 사용되는 콜린포스페이트(2)의 당량은 출발물질인 3-클로로-1,2-프로판디올(4) 기준으로 0.3 내지 10당량, 바람직하게는 0.3 내지 2당량을 사용함이 바람직하다. 또한 상기 반응에서 사용되는 염기도 또한 상기에 언급한 무기 및 유기염기를 모두 사용할 수 있으며, 상기 반응에 사용되는 염기의 종류는 단독 또는 여러 종류의 염기가 혼합되어 사용되어 질 수 있다.
본 단계에서 사용가능한 반응용매는 반응에 악영향을 미치지 않고, 콜린포스페이트(2)의 화합물을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지는 않으나, 물, C1 내지 C6의 알코올 또는 C1 내지 C6의 케톤, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물, C1-C6 알코올 또는 C1-C6 케톤, 보다 바람직하게는 물, 에탄올, 메탄올 또는 아세톤을 단독 또는 하나 이상의 용매와 상호 혼합하여 사용가능하다.
또한 본 발명의 호환적인 구현예로서, 본 발명은 상기 제 2단계에서 사용되는 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 유도체 (2)(콜린포스페이트 염; 2)을 이온교환수지를 이용하여 할로겐 염이 제거된 유리형의 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 유도체(콜린포스페이트)(2-1)를 제조하는 단계를 추가로 수행가능하다.
(반응식5)
상기 반응시에서 사용가능한 이온교환수지는 양이온교환수지, 음이온교환수지, 양쪽성수지, 염기성 이온교환수지, 전자교환수지 또는 킬레이트수지, 바람직하게는 Acryl계 및 Styrene계 약염기성 음이온 교환수지, 1급, 2급 또는 3급의 아미노기를 가지는 약염기성 이온교환수지, Styrene계 강염기성 음이온교환수지, 4급 암모늄 염기를 가지는 강염기성 이온교환수지, 아미노기 또는 암모늄기와 함께 술폰산기 또는 카르복실기를 함께 가지는 양쪽성 이온 교환수지, 보다 더 바람직하게는 IRC-50(AlFA), Amberite IRN-150(Rohm & Hass), Amberite MB-20(Rohm & Hass), Dowex MB-46(Dow chemical), Dowex MB-3(Dow chemical), MB-400(Purolite), MRW-37(Purolite), IONAC NM-60 SG(Bayer), IONAC NM-60(Sybron chemical), Lewatit SM-94(Sybron chemical) 또는 IONAC NM-73(Sybron chemical)이며, 가장 바람직하게는 Dowex MB-3(Dow chemical) 또는 Dowex MB-46(Dow chemical)를 단독 및/또는 조합하여 사용가능함을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법은 안정성 및 경제적인 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 출발물질로 이용하여 콜린포스페이트 또는 이의 염과 반응시킴으로써 비싼 시약을 사용해야 하는 불편함을 해결하고 경제적이면서도 취급이 용이한 물질들을 사용하여 복잡한 제조 방법을 개선시켰을 뿐만 아니라 안정성 및 수율성이 우수하여 의약, 약학 분야를 비롯한 다양한 분야에서 지속적인 수요가 예측되는 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 대량생산이 가능하므로 산업적으로 유용하다.
본 발명은 제조방법은 보관 시 안정성이 부족하고, 가격이 비싼 (S)체 또는 (R)-글리시돌 대신 안정성 및 경제성이 있는 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol)을 출발물질로 이용하여 콜린포스페이트 또는 이의 염과 반응시킴으로써 비싼 시약을 사용해야 하는 불편함 및 복잡한 제조 방법을 개선시켰을 뿐만 아니라, 안정성 및 수율성이 우수하여 의약, 약학을 비롯하여 지속적인 수요가 예측되는 다양한 분야에서 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 대량생산이 가능하므로 산업적으로 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
콜린포스페이트의
제조
100g (0.455mol)의 포스포콜린 클로라이드를 물 300ml의 정제수에 녹인 후, Dowex MB-3(Dow chemical)이온교환수지에 가하고, 염소이온 제거는 질산은 시약을 사용하여 확인하였다. 얻어진 물질을 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 86.9g의 콜린포스페이트를 얻었다(수율 95%).
IR : 3400 cm¹(hydroxy),1460cm¹(CH3, CH2), 1220~1180cm¹(schoulder,P=O), 1080cm¹(PO), 1040cm¹(P-O-C), 960 and 910 cm¹ (P-OH)Thin layer chromatography : acetic acid-n-propanol-water(1:3:4) Rf : 0.35
실시예
2.
글리세릴
포스포릴콜린의
제조
2-1. L-α-
글리세릴
포스포릴콜린
(1)
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (2당량, 0.9mol)을 에탄올 400ml에 용해시킨 후 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다. 36.2g의 수산화나트륨(2.0당량, 0.9mol)을 증류수 40ml에 녹인 후, 이 용액을 상기의 반응물에 내부온도가 -5 내지 0℃를 유지하도록 천천히 가하여 동일온도에서 약 1시간 동안 교반하였다.
상기 용액에 실시예 1에서 제조한 콜린 포스페이트 82.8g (1당량, 0.45mol)을 넣은 후에 50 내지 60℃ 에서 약 15시간 동안 교반하고 반응이 완료되면 온도를 5~10℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과시키고, 여과된 여액을 감압 농축하였다. 얻은 농축물을 400ml의 물에 용해시킨 후에 200ml의 아세트산에틸을 가하여 2회 세척하였다, 얻은 수층을 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 112.2g(수율: 97 %)을 얻었다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ 3.23(s, 9H), 3.65(m, 4H), 3.91(m, 4H), 4.29(m, 2H)
2-2. L-α-
글리세릴
포스포릴콜린
(2)
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (2당량, 0.9mol)을 물 400ml에 용해시킨 후 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 36.2g의 수산화나트륨(2.0당량, 0.9mol)을 증류수 40ml에 녹인 후에 이 용액을 상기의 반응물에 내부온도가 20 내지 25℃를 유지하도록 천천히 가하여 동일온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 실시예 1에서 제조한 콜린 포스페이트 82.8g(1당량, 0.45mol)을 넣고 50 내지 60℃ 에서 약 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응물을 농축 후에 얻은 여액에 에탄올 400ml를 넣고 상온에서 30분 교반하였다. 여기에서 생성된 고체를 여과하고, 여과한 여액을 감압 농축 후에 얻은 농축물을 400ml의 물에 용해시킨 후에 200ml의 아세트산에틸을 가하여 2회 세척하였다. 얻어진 수층을 감압 농축하여 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 109.9g (수율: 95 %)을 수득하였다.
최종 목적물질의 얻어진 1H NMR 분석 결과는 상기 실시예 2-1의 분석결과와 동일하다.
2-3. L-α-
글리세릴
포스포릴콜린
(3)
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (2.0당량, 0.9mol)을 에탄올 300ml에 용해시키고, 186.6g의 포타슘카보네이트(3.0당량, 1.35mol)을 첨가한 후에 상온에서 24시간 교반하였다. 상기 실시예 1에서 제조한 콜린 포스페이트 82.8g(1당량, 0.45mol)을 넣고 50 내지 60℃에서 약 15시간 동안 교반하고, 반응이 완료되면 온도를 5 내지 10℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 여액을 감압 농축 후에 얻은 농축물을 400ml의 물에 용해시킨 후에 200ml의 아세트산에틸을 가하여 2회 세척하였다. 상기에서 얻은 수층을 감압 농축하여 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 111.2g(수율: 97 %)을 얻었다. 최종 목적물질의 얻어진 1H NMR 분석 결과는 실시예 2-1의 분석결과와 동일하다.
2-4. L-α-
글리세릴
포스포릴콜린
(4)
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 상기 참 100g의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (2당량, 0.9mol)을 에탄올 400ml에 용해시킨 후에 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 36.2g의 수산화나트륨(2.0당량, 0.9mol)을 증류수 40ml에 녹인 후에 이 용액을 상기의 반응물에 내부온도가 -5 내지 0℃를 유지하게끔 천천히 가한 후에 동일온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 포스포콜린 클로라이드 99.3g (1당량, 0.45mol)을 넣고 35 내지 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 반응이 완료되면 온도를 5 내지 10℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과한 후, 여과된 여액을 감압 농축한다. 얻은 농축물을 400ml의 물에 용해 시킨 후에 200ml의 아세트산에틸을 가하여 2회 세척하였다. 상기에서 얻은 수층을 감압 농축하여 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 클로라이드 124.2g(수율: 94%)을 얻었다. 최종 목적물질의 얻어진 1H NMR 분석 결과는 실시예 2-1의 분석결과와 동일하다.
2-5.
라세믹
-α-
글리세로포스포릴
콜린
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 라세믹 3-클로로-1,2-프로판디올 (2당량, 0.9mol)을 에탄올 400ml에 용해시킨 후 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 36.2g의 수산화나트륨(2.0당량, 0.9mol)를 증류수 40ml에 녹인 후에 이 용액을 상기의 반응물에 내부온도가 -5 내지 0℃를 유지하게끔 천천히 가한 후에 동일온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 실시예 1에서 제조한 콜린 포스페이트 82.8g(1당량, 0.45mol)을 넣고 50 내지 60℃에서 약 15시간 동안 교반하고, 반응이 완료되면 온도를 5 내지 10℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과한 후, 여과된 여액을 감압 농축한다. 얻은 농축물을 400ml의 물에 용해시킨 후 200ml의 아세트산에틸을 가하여 2회 세척하였다. 얻은 수층을 감압 농축하여 라세믹-α-글리세릴 포스포릴콜린 109.9g(수율: 95 %)을 얻었다. 최종 목적물질의 얻어진 1H NMR 분석 결과는 실시예 2-1의 분석결과와 동일하다.
2-6. D-α-
글리세로포스포릴
콜린
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 (S)- 3-클로로-1,2-프로판디올 (2당량, 0.9mol)을 에탄올 400ml에 용해시킨 후 -10~-5℃로 냉각하였다. 36.2g의 수산화나트륨(2.0당량, 0.9mol)를 증류수 40ml에 녹인 후에 이 용액을 상기의 반응물에 내부온도가 -5~0℃를 유지하게끔 천천히 가한 후에 동일온도에서 한 시간 교반한다. 여기에 82.8g의 콜린 포스페이트(1당량, 0.45mol)를 투입 후 50 내지 60℃에서 15시간 교반하였다. 반응이 완료되면 온도를 5~10℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하고 여과된 여액을 감압 농축하였다. 얻은 농축물을 400ml의 물에 용해시킨 후 200ml의 아세트산에틸을 가하여 2회 세척하였다, 얻은 수층을 감압 농축하여 D-α-글리세릴 포스포릴콜린 122.8g(수율:93 %)을 얻었다.
최종 목적물질의 얻어진 1H NMR 분석 결과는 실시예 2-1의 분석결과와 동일하다.
비교예
1. L-α-
글리세릴
포스포릴콜린의
제조 (대한민국 공개특허 제10-2009-0109172호 참조)
온도계, 교반기가 부착된 1000ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 100g의 콜린포스페이트(1당량, 450 mmol)를 증류수 200ml에 용해 시켰다. 38.25g의 수산화나트륨(2.2당량, 970 mmol)를 증류수 200ml에 녹인 후에 이 용액을 상기 반응물에 천천히 적가하였다. 상온에서 2시간 교반 시키고 이때 pH를 7~8로 유지한 후에 64.4g의 (R)-글리시돌(2당량, 900 mmol)을 천천히 가한 후에 상온에서 24시간 교반 시켰다. 반응이 완료되면 반응액에 100ml의 아세트산에틸을 가하여 반응물을 2회 세척하고, 수층을 감압 농축한 후, 여기에 100ml의 증류수를 사용하여 완전히 용해시키고, 300ml의 에탄올을 첨가하여 에탄올 층을 얻은 후, 얻은 에탄올을 감압 농축하여 광학적으로 활성이 높은 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 101g(수율: 87%)을 수득하였다.
비교예
2. L-α-
글리세릴
포스포릴콜린의
제조 (대한민국 공개특허 제10-2007-0119176호)
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ml의 3구 둥근 바닥 플라스크에 63.27g 포스포릴콜린 클로라이드(1당량, 288.1mmol)를 189.8ml 에탄올에 용해시킨 후에 80℃로 가열하여 환류시켰다. 여기에 40g의 (R))-글리시돌(1.87 당량, 539.9 mmol)을 천천히 첨가한 후에 12시간 반응시켰다. 이소프로필아민을 이용하여 pH를 8.0으로 조절하여 3시간 더 반응시킨 후에 냉각시켰다. 얻은 용액을 감압 농축시켜 얻은 농축물을 313.2ml의 물에 용해시킨 후, 156.1g의 sec-부탄올로 3회 세척하였다.
상기에서 얻은 수층을 감압 농축하여 수분 함량을 5% 이내로 한 후, 여기에 260.4ml의 에탄올을 넣고 80℃로 가열시켜 용해시킨 뒤, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 130.2ml의 이소프로필알콜을 첨가하였고, 얻은 결정을 여과하여 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 클로라이드를 52.08g(수율 70.3%) 얻었다.
Claims (12)
- 라세믹체, (S)체 또는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(3-chloro-1,2-propanediol; 4)을 무기 염기 및 유기 염기로 구성된 군으로부터 선택된 염기와 반응 용매하에 반응시켜 라세믹체, (S)체 또는 (R)-글리시돌 중간체(3)를 제조하는 제 1단계; 상기 1단계에서 제조한 중간체(3)를 콜린 포스페이트 또는 이의 염(2) 과 별도의 분리 공정 없이 반응 용매하에 반응시키는 원팟(one-pot) 반응을 수행하는 제 2단계 공정을 포함하는 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(1)을 제조하는 제조 방법:
(4)
(3)
(2)
(1)
상기 식에서
*는 키랄센타이며,
Y는 OH 또는 O-이며,
R-는 할로겐 원자 음이온(X-) 또는 존재하지 않는다.
- 제 1항에 있어서,
상기 X-로 표기되는 할로겐 원자 음이온은 Cl, Br, I, F 또는 At 인 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 반응식의 제 1단계에서, 중간체인 글리시돌(3)의 제조시에 사용되는 3-클로로-1,2-프로판디올(4) 출발물질의 당량은 0.7 내지 10 당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 반응식에서, 반응 용매는 물, C1 내지 C6 알코올 또는 C1 내지 C6 케톤, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 반응 용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 반응식에서, 반응온도는 -10 내지 100℃에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 수산화리튬, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 또는 포타슘바이카보네이트인 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 유기염기는 트리에칠아민, 트리메칠아민, 트리프로필아민, n,n-디메칠프로필아민 또는 n,n-디이소부틸아민인 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 반응식에서, 콜린포스페이트(2)의 당량은 출발물질인 3-클로로-1,2-프로판디올(4) 기준으로 0.3 내지 10당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 R-가 존재하지 않는 경우는 제 2단계에서 사용되는 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 유도체 (2)(콜린포스페이트 염; 2)을 이온교환수지를 이용하여 할로겐 염이 제거된 유리형의 라세믹체, D체 또는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린 유도체(콜린포스페이트)(2-1)를 제조함을 특징으로 하는 제조방법 :
- 제 9항에 있어서,
상기 이온교환수지는 양이온교환수지, 음이온교환수지, 양쪽성수지, 염기성 이온교환수지, 전자교환수지 또는 킬레이트수지를 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 이온교환수지는 Acryl계 및 Styrene계 약염기성 음이온 교환수지, 1급, 2급 또는 3급의 아미노기를 가지는 약염기성 이온교환수지, Styrene계 강염기성 음이온교환수지, 4급 암모늄 염기를 가지는 강염기성 이온교환수지, 아미노기 또는 암모늄기와 함께 술폰산기 또는 카르복실기를 함께 가지는 양쪽성 이온 교환수지를 단독 및/또는 조합하여 사용가능함을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서,
상기 이온교환수지는 IRC-50(AlFA), Amberite IRN-150(Rohm & Hass), Amberite MB-20(Rohm & Hass), Dowex MB-46(Dow chemical), Dowex MB-3(Dow chemical), MB-400(Purolite), MRW-37(Purolite), IONAC NM-60 SG(Bayer), IONAC NM-60(Sybron chemical), Lewatit SM-94(Sybron chemical) 또는 IONAC NM-73(Sybron chemical) 단독 및/또는 조합하여 사용가능함을 특징으로 하는 방법.
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-
2010
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