KR101330814B1 - 콜린 알포세레이트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시킴으로써 노화나 치매 등의 뇌혈관 질환에 의한 뇌기능 장애를 치료하는데 유용한 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 시중에서 저렴한 비용으로 용이하게 구입할 수 있는 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염과 R-(+)-글리시돌을 각각 출발물질과 반응물질로 사용하여 반응과정에서 반응 중간체를 분리해 내지 않고 인시투(in situ) 상에서 반응을 완료함으로써, 고순도의 콜린 알포세레이트를 저렴한 비용으로 제조할 수 있는 콜린 알포세레이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트, 포스포릴콜린 클로라이드, 글리시돌
Description
본 발명은 뇌 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시킴으로써 노화나 치매 등의 뇌혈관 질환에 의한 뇌기능 장애를 치료하는데 유용한 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 시중에서 저렴한 비용으로 용이하게 구입할 수 있는 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염과 R-(+)-글리시돌을 각각 출발물질과 반응물질로 사용하여 반응과정에서 반응 중간체를 분리해 내지 않고 인시투(in situ) 상에서 반응을 완료함으로써, 고순도의 콜린 알포세레이트를 저렴한 비용으로 제조할 수 있는 콜린 알포세레이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)는 화학명이 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-Glyceryl phosphoryl choline)인 공지의 화합물로서, 뇌 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시키는 기능이 있어서 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 유용하게 사용되고 있다.
[화학식 1]
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상기 콜린 알포세레이트의 제조방법에 대해서는 종래에도 콩 추출물인 레시틴으로부터 가수분해하는 방법을 비롯하여 다양한 유기합성법들이 개발되어 있다.
먼저 유럽특허 제217,765호에는 하기 반응식 1과 같이 조품의 레시틴을 가수분해하여 금속 착화합물을 형성시키고, 피리딘으로 처리하여 금속이온을 제거한 다음, 양이온 수지를 이용하여 콜린 알포세레이트를 정제하는 방법이 소개되어 있다. 그러나 이와 같은 제법은 아연 금속 착화합물 형성 및 제거공정이 추가되어 전체적인 공정이 길며, 마지막 정제 공정 또한 개선되지 않아 비효율적이다.
[반응식 1]
(상기 식에서, GPC는 L-α-글리세로포스포릴 콜린, 즉 콜린 알포세레이트를 의미하며, GPE는 L-α-글리세로포스포릴 콜린 에탄올아민을 의미하며, Zn 은 아연, X 는 염소 혹은 브롬을 나타내고, n 과 m 은 GPC와 GPE의 당량수, n+m 은 1이다.)
또한, 미국특허 제5,250,719호에서는 조품의 콩 레시틴을 메탄올로 추출하고, 나트륨 메톡사이드로 가수분해한 후, 이온교환수지로 여러 번 정제하여 콜린 알포세레이트를 수득하는 방법이 공지되어 있다. 그러나 이 제조방법은 정제과정에서 다양한 수지를 사용해야 하는 등 정제공정이 매우 복잡하고 생산성이 낮은 단점이 있다.
영국특허 제2,058,792호에는 조품의 콩 레시틴으로부터 레시틴을 추출한 후, 알루미나 칼럼을 이용하여 레시틴을 정제하고 나트륨 메톡사이드로 가수분해한 다음, 알루미나를 이용하여 콜린 알포세레이트를 정제하는 방법이 소개되어 있다. 이러한 방법은 정제공정이 비교적 단순화된 장점은 있으나, 상업적으로 값비싼 알루미나 칼럼을 이용하여 레시틴을 정제하는 공정이 포함되어 있는 단점이 있다.
그리고, 국내특허 제10-0262281호에는 하기 반응식 2와 같이, 천연 또는 합성으로 얻어진 포스포리피드 혼합물을 가수분해하고 염기성 이온교환수지를 이용하여 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법이 공지되어 있다. 하지만 이러한 방법 역시 이온교환수지를 이용한 분리 정제과정이 까다롭고 수율이 낮은 단점이 있다.
[반응식 2]
(상기 반응식에서 R'과 R"은 서로 같거나 다른 C13-C25 알킬, 또는 C13-C25 알케닐을 나타낸다.)
국내 공개특허 제10-2009-0084194호에서는 하기 반응식 3과 같이, 콩 추출 레시틴으로부터 가수분해한 후 이온교환수지를 이용하여 분리 정제하는 방법이 소개되어 있다. 이러한 방법은 앞서 예시한 방법들의 단점을 일부 보완하여 비교적 저렴한 방법으로 콜린 알포세레이트를 제조할 수 있는 장점이 있으나, 역시 추출 및 가수분해 후 생성되는 다량의 부산물을 제거하기 위한 공정이 길고, 많은 폐액을 처리해야 하는 문제가 남아 있다.
[반응식 3]
이상 설명한 바와 같이, 콩의 부산물인 레시틴이 비교적 저렴하기 때문에 이를 이용하여 콜린 알포세레이트를 생산하는 방법들이 다양하게 개발되어 있으나, 대체로 추출공정이 길고 불순물의 함량이 높으며, 수율이 낮고, 이온수지 분리정제를 여러 번 거쳐야 하는 등의 단점이 있다. 그래서, 이러한 단점들을 보완할 수 있는 유기합성법의 개발이 이루어지고 있는 바, 그 대표적인 방법들을 몇 가지 예시해 보면 다음과 같다.
먼저 이탈리아 특허 제1,243,724호에는 다음 반응식 4와 같은 제법이 소개되어 있다. 이러한 방법은 비교적 저가의 시약인 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3)를 사용하여 포스포릴레이션(phosphorylation) 시킨 후에 목적물을 제조하는 제조공정으로 비교적 단순한 방법이긴 하지만, 반응 중에 생성되는 불순물을 제거하기 위하 여 이온교환 수지를 이용해 수차 분리 정제과정을 거쳐야하는 단점이 있다.
[반응식 4]
또한, 이탈리아 특허 제1,247,496호에는 하기 반응식 5와 같은 유기합성법이 공지되어 있다. 이 제조방법은 출발물질로 콜린 포스포네이트 나트륨염 및 3-브로모 솔케탈(3-bromo solketal)을 사용하여 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법으로 반응 단계를 단축시킨 장점은 있으나, 출발물질의 합성이 용이하지 않고 가격이 고가여서 경제적이지 못한 단점을 갖고 있다.
[반응식 5] 
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국내 공개특허 제10-2007-0119176호에는 하기 반응식 6과 같이, 콜린포스포릴 클로라이드 칼슘염을 산 조건하에서 처리하여 칼슘이온이 제거된 콜린포스페이트 클로라이드를 제조하고, 이를 알코올 용매 상에서 (R)-글리시돌과 고리열림 반응을 실시하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 제조한 다음, 이온교환수지를 이용하여 염소이온을 제거하여 콜린 알포세레이트를 제조하고 있다.
[반응식 6] 
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그러나, 상기 반응식 6의 제조방법은 콜린포스포릴 클로라이드 칼슘염으로부터 콜린포스페이트 클로라이드를 제조하는 별도의 제조공정이 필요하다. 또한, 콜린포스페이트 클로라이드와 (R)-글리시돌의 고리열림 반응과정에서 에탄올 용매 하에서 고온으로 환류 반응을 실시하여 L-α-글리세로포스포릴 콜린 클로라이드를 제조하는데, 이때 상기 (R)-글리시돌은 고온에서 불안정하기 때문에 분해되기 쉽고 부생성물이 많아 반응 수율이 낮을 뿐 아니라, 고순도로 정제하기도 어렵다. 더구나, 최종 단계에서 염소이온을 제거하기 위하여 이온교환수지를 사용하여 정제를 하고 있어서, 이러한 방법으로 콜린 알포세레이트를 대량생산하는 데는 많은 문제점이 있다.
마지막으로 국내 공개특허 제10-2009-0109172호에는 하기 반응식 7과 같이, 콜린 포스페이트를 출발물질로 사용하여 원팟(One pot) 반응으로 수산화나트륨 등의 무기염기 혹은 요오드화 구리 등의 루이스산(Lewis acid) 존재 하에서 (R)-글리시돌과 반응시킨 다음, 간단한 에탄올 추출공정만으로 고순도의 콜린 알포세레이트 를 고수율로 얻는 제조방법이 공지되어 있다.
하지만 상기 콜린 포스페이트는 비교적 고가의 화합물로서 상업적으로 구매가 용이하지 않은 문제점이 있으며, 또한 에탄올 추출공정만으로는 수용성인 콜린 알포세레이트를 고순도 및 고수율로 수득하기 어려운 기술적 과제를 남겨두고 있다.
[반응식 7]
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 상기와 같은 종래 기술들의 문제점을 개선하기 위하여 콜린 알포세레이트를 제조함에 있어서, 첫째, 상업적으로 저렴하게 구매 가능한 출발물질과 반응물질을 사용할 수 있고, 둘째, 반응과정에서 반응 중간체를 분리하지 않고 인시투(in situ) 상에서 반응을 완료시킬 수 있으며, 셋째, 원료의약품으로 사용할 수 있는 고순도의 콜린 알포세레이트를 대량 생산하기에 적합한 새로운 콜린 알포세레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 2의 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염을 수용액 하에서 알칼리금속 염기와 반응시켜서 하기 화학식 3의 알칼리금속 치환염을 생성시키는 단계와; 상기 알칼리금속 치환염을 분리하지 않고 하기 화학식 4의 R-(+)-글리시돌과 반응시키는 단계; 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
삭제
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 식에서, M+은 리튬, 나트륨 혹은 칼륨 양이온 등의 알칼리금속을 나타낸다.
[화학식 4])
(상기 식에서, (R)은 입체선택적으로 우선성을 의미한다.)
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 콜린 알포세레이트를 XAD 1600, Amberite IRA-410, Amberite IRA-93, Lewatit SM-94, IONAC NM-73, Dowex MB-46, MB-400, NRW-37, CNP 80 및 IONAC NM60 중에서 선택된 어느 하나의 이온교환수지로 정제하는 단계; 를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 출발물질로 사용되는 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염과 반응물질로 사용되는 R-(+)-글리시돌이 모두 시중에서 저렴한 비용으로 구입할 수 있는 것들이기 때문에 전체적인 제조원가가 매우 저렴한 효과가 있다.
또한, 알칼리금속 염기를 사용하여 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염의 칼슘을 알칼리금속으로 치환하여 출발물질의 반응성을 높여주기 때문에 반응수율이 크게 향상되는 효과가 있다.
또한, 상기 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염에서 유리된 칼슘이온은 수용액 상에서 분리 및 제거가 용이한 불용성 칼슘염을 생성하고, 동시에 반응 중간체인 알칼리금속 치환염을 분리하지 않고 인시투(in situ) 상에서 R-(+)-글리시돌과 반응을 진행시킬 수 있기 때문에 전체적인 공정이 매우 간편하고 경제적이며, 특히 대량생산에 적합한 효과가 있다.
마지막으로 본 발명에 따라 제조된 조품의 콜린 알포세레이트는 이온 교환수지로 간단하게 분리 정제하면, 원료의약품으로 사용 가능한 고순도의 콜린 알포세레이트를 수득할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 콜린 알포세레이트의 제조방법을 하나의 반응식으로 표시하면 다음 반응식 8과 같다.
[반응식 8]
(상기 반응식에서, M+은 리튬, 나트륨 혹은 칼륨 양이온 등의 알칼리금속을 나타내며, Cl-은 염소 음이온을 나타낸다.)
상기 반응식 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에서는 먼저 상기 화학식 2의 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염을 수용액 하에서 알칼리금속 염기와 반응시켜서 상기 화학식 3의 알칼리금속 치환염을 생성시킨다. 상기 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염에서 칼슘을 알칼리금속으로 치환하면 그 반응성이 크게 향상되는 효과가 있다. 이때, 유리된 칼슘이온은 상기 수용액에 불용성인 탄산칼슘 혹은 인산칼슘 등의 형태로 석출시켜 반응을 비가역화 하는 것이 중요하다.
상기 알칼리금속 염기로는 리튬 포스페이트, 디리튬하이드로겐 포스페이트, 소디움 포스페이트, 디소디움하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 리튬 카보네이트, 리튬 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디소디움하이드로겐 포스페이트, 디포타슘하이드로겐 포스페이트, 포타슘 바이카보네이트를 사용하는 것이 좋다.
상기 알칼리금속 염기의 사용량은 상기 화학식 2의 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염에 대하여 1 ~ 4당량 사용할 수 있으나, 바람직하게는 수용액에 불용성인 탄산칼슘 혹은 인산칼슘 등의 무기염이 완전히 석출될 수 있는 2당량 이내에서 사용하는 것이 좋다.
또한 반응용매로 사용되는 상기 수용액의 온도는 0℃ ~ 100℃ 범위에서 반응시키는 것이 가능하지만, 바람직하게는 20℃에서 40℃ 범위 내에서 진행하는 것이 좋으며, 반응시간은 30분 내지 5시간, 바람직하게는 1시간에서 3시간이 적당하다.
다음은 상기 화학식 3의 알칼리금속 치환염을 분리하지 않고 인시투(in situ) 상에서 상기 화학식 4의 R-(+)-글리시돌을 반응시키면 정량적으로 콜린 알포세레이트가 합성된다. 이때 상기 R-(+)-글리시돌의 사용량은 상기 화학식 2의 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염에 대하여 1 ~ 5당량을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 1 ~ 2당량 이내에서 사용하는 것이 좋다.
상기 알칼리금속 치환염과 R-(+)-글리시돌을 반응시키는 단계에서는 에폭사이드의 개환반응을 촉진하기 위하여 촉매량의 루이스산(Lewis acid)을 첨가할 수도 있다. 상기 루이스산으로는 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, Zn(OTf)2, SnCl2, SnCl4, TiCl4, AlCl3, PCl5 및 p-TsOH 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있으나, 바람직하기로는 ZnCl2, TiCl4, PCl5 혹은 p-TsOH를 사용하는 것이 좋다.
상기 알칼리금속 치환염과 R-(+)-글리시돌의 반응온도는 실온에서 100℃ 범위 내에서 반응시키는 것이 가능하지만, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃가 좋다. 그리고, 반응시간은 1시간에서 24시간 내에서 반응이 완결되나, 바람직하게는 2시간에서 12시간이 적당하다.
본 발명에서는 출발물질로 사용된 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염과 반응물질로 사용된 R-(+)-글리시돌은 시중에서 저렴한 비용으로 구입할 수 있다.
한편, 상기와 같은 방법으로 제조되는 콜린 알포세레이트는 조품으로수득된다. 따라서, 원료의약품으로 사용할 수 있는 고순도의 목적물질을 얻기 위해서는 이온교환수지를 사용하여 상기 조품을 분리, 정제하여야 한다. 이때 사용되는 이온교환수지로는 XAD 1600(Rohm & Haas사 제품, 이하, 괄호안에 기재된 것은 제조회사를 표시한다.), Amberite IRA-410(Rohm & Haas), Amberite IRA-93(Rohm & Haas), Lewatit SM-94(Sybron Chemicals Inc.), IONAC NM-73(Sybron Chemicals Inc.), Dowex MB-46(Dow Chemical), MB-400(Purolite), NRW-37(Purolite), CNP 80(Bayer) 또는 IONAC NM60 등이 사용될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는 XAD 1600(Rohm & Haas), Amberite IRA-410(Rohm & Haas) 혹은 CNP 80(Bayer)을 사용하는 것이 좋다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어 보면 다음과 같다. 하기 실시 예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이기 때문에 하기 실시예들로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1 >
500 ml 반응용기에 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염 50g (194.05 mmol, 1당량)을 정제수 200 ml에 용해시킨다. 이 용해액에 정제수 75 ml로 녹인 K2HPO4 33.80 g(194.05mmol, 1당량) 용액을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켜 알칼리 금속으로 치환시킨 다음, 그 반응액을 농축한다. 이어 상기 반응액에다 실온에서 (R)-(+)-Glycidol 28.75g (388.09 mmol, 2당량)을 가하고, 6시간 교반하면 콜린 알포세레이트가 정량적으로 합성된다.
반응이 종결된 후, 불용성 염을 1차 여과하고 여액은 감압 농축한다. 농축 된 잔사에 다시 MeOH 을 가하여 불용성 염을 석출시키고, 이를 2차 여과한 다음 여액을 감압 농축한다. 농축된 잔사를 MeOH에 용해하여 이온교환수지 Amberite IRA-410에 로딩하고, 물과 MeOH로 분리 정제한 다음 감압 농축하면 다음과 같은 NMR 데이터를 갖는 고순도의 콜린 알포세레이트가 46g(92%) 수득된다.
1H NMR (D2O, 300MHz): δ 3.25 (s, 9H), 3.58 (m, 2H), 3.65 (m, t), 3.75 (1H, m), 3.88 (m, 2H), 4.27 (m, 2H).
[HPLC 분석조건 및 사용기기]
- 사용기기 : Waters 1525
- 컬럼 : Optimapak Sil-51002546 4.6mm * 25cm
- 이동상 : 물(1.0ml/min)
- 검출기 : RI-dectector(Waters 410)
- Oven temp. : 40도
< 실시 예 2 ~ 4 >
다음 표 1에 기재된 알칼리금속 염기를 사용하는 것 이외에는 상기 < 실시예 1 > 과 같이 동일한 방법으로 실시하여 목적물질을 제조하고, 각 실시예에서 얻어진 목적물질의 수율을 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
| 실시예 | 알칼리금속 염기 | 수율 |
| 2 | K2CO3 | 75% |
| 3 | K3PO4 | 85% |
| 4 | Na2HPO4 | 70% |
< 실시예 5 >
500 ml 반응용기에 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염 50 g(194.05mmol, 1당량)을 정제수 200 ml에 용해시킨다. 이 용해액에 정제수 75 ml로 녹인 K2HPO4 33.80 g(194.05mmol, 1당량) 용액을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켜 알칼리금속으로 치환한다.
이어 상기 반응액에다 실온에서 인시투(in situ)로 (R)-(+)-Glycidol 28.75g (388.09 mmol, 2당량)과 ZnCl2 10.58g(77.62mmol, 0.4당량)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 3시간 반응시키면 콜린 알포세레이트가 정량적으로 합성된다.
반응이 종결된 후 불용성 염을 1차 여과하고 여액은 감압 농축한다. 농축 된 잔사에 다시 MeOH 150 ml를 가하여 불용성 염을 석출시키고, 이를 2차 여과한 다음 여액을 감압 농축한다. 농축된 잔사를 MeOH에 용해하여 이온교환수지 Amberite IRA-410에 로딩하고 물과 MeOH로 분리 정제한 다음, 감압 농축하면 고순도의 콜린 알포세레이트가 45g(90%) 수득된다.
< 실시예 6 ~ 8 >
다음 표 2에 기재된 루이스산(Lewis acid)을 사용하는 것 이외에는 상기 < 실시예 5 > 와 같이 동일한 방법으로 실시하여 목적물질을 제조하고, 각 실시예에서 얻어진 목적물질의 수율을 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
| 실시예 | Lewis acid | 수율 |
| 6 | ZnBr2 | 85% |
| 7 | TiCl4 | 83% |
| 8 | p-TsOH | 75% |
상기 실시예 1 ~ 8의 결과에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따르면 고순도의 콜린 알포세레이트를 70~92%의 높은 수율로 제조할 수 있다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)를 제조하는 방법에 있어서,하기 화학식 2의 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염을 수용액 하에서 포타슘 포스페이트 또는 디포타슘하이드로겐 포스페이트와 반응시켜서 하기 화학식 3의 알칼리금속 치환염을 생성시키는 단계와;상기 알칼리금속 치환염을 분리하지 않고 하기 화학식 4의 R-(+)-글리시돌과 반응시키는 단계; 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트의 제조방법.[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 식에서, M+은 칼륨 양이온을 나타낸다.)[화학식 4]
(상기 식에서, (R)은 입체선택적으로 우선성을 의미한다.) - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 포타슘 포스페이트 또는 디포타슘하이드로겐 포스페이트의 사용량은 상기 화학식 2의 포스포릴콜린 클로라이드 칼슘 무수물염에 대하여 1 ~ 4당량인 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트의 제조방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 알칼리금속 치환염과 R-(+)-글리시돌을 반응시키는 단계에서는 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, Zn(OTf)2, SnCl2, SnCl4, TiCl4, AlCl3, PCl5 및 p-TsOH 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 루이스산(Lewis acid)을 촉매량 만큼 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트의 제조방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 콜린 알포세레이트를 XAD 1600, Amberite IRA-410, Amberite IRA-93, Lewatit SM-94, IONAC NM-73, Dowex MB-46, MB-400, NRW-37, CNP 80 및 IONAC NM60 중에서 선택된 어느 하나의 이온교환수지로 정제하는 단계; 를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트의 제조방법.
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|---|---|---|---|---|
| KR101616945B1 (ko) | 2014-02-10 | 2016-04-29 | 엔자이텍 주식회사 | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴 콜린의 제조방법 |
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| KR20230023339A (ko) | 2021-08-10 | 2023-02-17 | 스마트바이오팜 주식회사 | 연속흐름공정을 이용하여 콜린알포세레이트를 제조하는 방법 |
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| KR20090109172A (ko) * | 2008-04-15 | 2009-10-20 | 엔자이텍 주식회사 | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α-글리세로포스포릴콜린 및 그 유도체의 제조방법 |
-
2009
- 2009-12-10 KR KR1020090122724A patent/KR101330814B1/ko active IP Right Grant
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