JP5015006B2 - 〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸及びその2.5水和物モノナトリウム塩の製造方法 - Google Patents
〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸及びその2.5水和物モノナトリウム塩の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【0001】
本発明は〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の製造方法及び骨粗しょう症(オステオポローシス)の治療に有用な上記の2.5水和物(ヘミーペンタハイドレート)モノナトリウム塩の取得方法に関する。
【0002】
〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸は
式(1)
【0003】
【化1】
【0004】
で示される化合物であり、国際的な一般名(INN)リセドロン酸(risedronic acid)の名でも知られている。〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の2.5水和物モノナトリウム塩は国際名リセドロネートナトリウムの名で知られており、多くのビスホスホネートの1つであり、異常カルシウム代謝が原因の疾病、即ち骨粗しょう症又はパジェット病、の治療に用いられる大きな医薬群を形成している。
【0005】
リセドロネートナトリウムは閉経後期の骨粗しょう症の治療に用いられており、椎骨骨折及び大腿骨折のリスク低減に特に有効に用いられている。
〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の製造方法は、主に3−ピリジニル酢酸と亜リン酸とリン酸塩化物との反応によるものである。
【0006】
これらの合成ルートでの溶媒として、クロロベンゼン、フルオロベンゼン及びメタンスルホン酸が知られており、公知文献での収率は52%以下である。
特許文献1には、3−ピリジニル酢酸を3塩化リンを添加して、亜リン酸と反応させる方法が開示されている。
【0007】
特許文献2には、3−ピリジニル酢酸塩酸塩を亜リン酸及び3塩化リンと、クロロベンゼン又はフルオロベンゼン中で反応させることによるリセドロン酸の製造方法が開示されている。ここでは、次いで溶媒を除き、リセドロン酸を単離し、アルカリ金属又はアンモニウムの水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩と反応させてリセドロン酸のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩を得ている。特許文献2に記載の方法によると、リセドロン酸が49〜50%の収率で得られる。
【0008】
3−ピリジニル酢酸と亜リン酸はいずれもクロロベンゼン及びフルオロベンゼンに不溶である。つまり全プロセスが不均一系で行なわれ、混合が困難を伴う。生成物の単離は、無定形の油状反応生成物からクロロベンゼン又はフルオロベンゼンを傾斜して行っている。これらの実験での収率は再現性がないと共に10〜47%の範囲である。
【0009】
溶媒としてメタンスルホン酸を用いると(非特許文献1)、低収率で生成物が得られる。さらなる問題は、この方法を行う場合、メタンスルホン酸が高反応性で毒性をもつということである。
【0010】
【特許文献1】
EPO 186 405 B1
【特許文献2】
ポーランド特許出願P.346517号
【非特許文献1】
J.Org.chem.1995,60;8310−8312
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明の目的は上記問題点を解決することにある。
意外にも、本発明者らは、〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸及びその2.5水和物モノナトリウム塩の製造方法において3塩化リンを溶媒兼反応試薬として用いると、反応が均一系で行われることを見出した。また、もし正しいpHと乾燥条件を守れば、リセドロン酸の収率が82%、その2.5水和物モノナトリウムの収率が67%を達成できる。リセドロン酸の結晶化が反応中に生ずるリン酸、亜リン酸及び塩酸の除去を促進する。
【0012】
本発明は、〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸及びその2.5水和物モノナトリウム塩の新規製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、3−ピリジニル酢酸塩酸塩を3塩化リンと反応させて〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸及びその2.5水和物モノナトリウム塩を製造するに際し、3−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を0〜5℃で3塩化リンに滴加して反応させ、過剰の3塩化リンを除去し、水を加えて反応生成物を加水分解し、水に懸濁している結晶質〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸を単離し、ソーダ灰を加えそして得られた混合物を乾燥して〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の2.5水和物モノナトリウム塩を得ることを特徴とする上記方法である。
【0014】
本発明では、方法の初期段階で、3−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を0〜5℃の温度で3塩化リンに滴加する。次いでこの混合物を反応させ、過剰の3塩化リンを除去する。次いで水を加えて混合物を加水分解する。結晶質〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸を単離して水に懸濁し、45%ソーダ灰を加える。生じたモノナトリウム塩の沈澱を濾過し、乾燥する。この反応で用いる3−ピリジニル酢酸塩酸塩対3塩化リン対水のモル比は1:6:7.4(モル)である。
【0015】
生成物を2.5水和物モノナトリウム塩の形で得るために、反応にはpH4.9〜5.0が必要である。この塩の乾燥は25〜30℃の温度で行われる。
適切な温度で乾燥することで最終生成物は
式(2):
【0016】
【化2】
で示される〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の2.5水和物の形をもつものとなる。 次に実施例によって本発明を例証するが、これらは本発明を制限するものではない。
【実施例1】
【0017】
〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の製造方法。
35.75g(0.206モル)の3−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を0〜5℃の温度に冷却した169.93g(1.23モル)の3塩化リン酸中に、0〜5℃の温度で激しい混合下に1時間かけて滴加した。次いで反応混合物を75〜80℃の温度に徐々に加熱し、そして固体状態の反応混合物が得られる迄この温度を維持した。反応に用いた過剰の3塩化リンを減圧下に留去した。次いで、200mlの水を加え、混合物を6時間沸騰させて加水分解した。冷却後、混合物を濾過し、水洗し、乾燥した。結果として、48g(収率82%)の〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸を得た。
【0018】
1HNMR(D2O)δ=3.35(t.,J(H,P)=11.9Hz,2H,CH2);7.42(dd.,J=8.1Hz,J=4.9Hz,1H,CH);8.00(d.,J=8.1Hz,1H,CH);8.42(dd.,J=4.9Hz,J=1.5Hz,1H,CH);8.59(d.,J=1.5Hz,1H,CH)
【0019】
13CNMR(D2O)δ=40.8(CH2);78.2(t.,J=128Hz,C);127.8(CH);138.8(t.,J=8Hz,C);144.6(CH);150.5(CH);155.1(CH)
31 PNMR(D2O)δ=18.2
【実施例2】
【0020】
〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の2.5水和物モノナトリウム塩の製造方法。
20gの1−〔ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸を100mlの水に懸濁させ、そして100〜102℃の温度へ加熱してから6.58gの45%ソーダ灰をpHが4.9〜5.0になる迄滴加した。この反応混合物を約2時間沸騰させ、次いで1.25gの活性炭を加えた。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を25℃の温度に冷却し、この温度に4時間維持した。次いで反応混合物をメタノールで洗い、25〜30℃の濃度で乾燥した。結果として、16.5g(収率67%)で〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸の2.5水和物モノナトトリウム塩を得た。
【0021】
1HNMR(D2O)δ=3.35(t.,J(H,P)=12.2Hz,2H,CH2);7.54(bm.,1H,CH);8.16(bm.,1H,CH);8.41(d.,J=4.9Hz,1H,CH);8.60(s.,1H,CH)
【0022】
13CNMR(D2O)δ=40.8(CH2);78.1(t.,J=130Hz,C);128.7(CH);140.2(t.,J=8Hz,C);147.7(CH);148.0(CH);152.3(CH)
31 PNMR(D2O)δ=17.8
Claims (4)
- 3−ピリジニル酢酸塩酸塩を3塩化リンと反応させて〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸及びその2.5水和物モノナトリウム塩を製造するに際し、3−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を0〜5℃で3塩化リンに滴加して反応させ、過剰の3塩化リンを除去し、水を加えて反応生成物を加水分解し、水に懸濁している結晶質〔1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン〕ビスホスホン酸を単離し、ソーダ灰を加えそして得られた混合物を乾燥して
式(2):
- 3−ピリジニル酢酸塩酸塩対3塩化リン対水のモル比が1:6:7.4である請求項1の方法。
- 該塩を生ずる反応がpH4.9〜5.0で行われる請求項1の方法。
- 該塩の乾燥が25〜30℃の温度で行われる請求項1の方法。
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