JP2009536639A - 純リセドロン酸または塩を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ビスホスホン酸またはその塩、特に式（Ｉ）を有するリセドロン酸、［１−ヒドロキシ−２（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸またはその塩を高純度かつ高収量で作製する工業的に有利な方法に関する。
【選択図】
【化１】
式I
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式I
Description
本発明は、骨疾患の治療に有用なビスホスホン酸、特に、リセドロン酸またはその医薬的に許容可能な塩を調製するための方法に関する。より特定的には、本発明は、式Ｉ
式Ｉ
を有するリセドロン酸、すなわち、［１−ヒドロキシ−２（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸またはその塩を高純度かつ高収量で調製するための新規な方法に関する。
ビスホスホン酸の塩であるビスホスホネートは、パジェット病および骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用である重要なクラスの薬剤である。
エチドロネート、パミドロネートおよびリセドロネートなどのビスホスホネートは、様々な非毒性で医薬的に許容可能なエステル、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属の塩、ならびにそれらの様々な水和物の形態で使用される。物質の形態は、その溶解性およびそのバイオアベイラビリティに根本的な影響を及ぼし得る。リセドロネートの好ましい形態は、ナトリウム塩およびカルシウム塩である。
［１−ヒドロキシ−２（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸として化学的に知られ、現在ではアクトネルという商標名でリセドロン酸ナトリウムとして市販されているリセドロン酸は、骨粗鬆症を治療するための重要な活性医薬成分である。
リセドロン酸およびその医薬的に許容可能な塩は、米国特許第５，５８３，１２２号に初めて開示された。米国特許第５，５８３，１２２号はリセドロン酸を開示しているが、その調製については例証していない。それどころか、この特許は、クロロベンゼン中で亜リン酸および三塩化リンと（２−ピリジル）酢酸を反応させることによって、異性体である１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）−１，１−ジホスホン酸を合成することについて開示している。反応終了時に、混合物は凝固し、溶媒はデカンテーションによって除去される。
しかし、記載されるように、この反応が希釈剤としてのクロロベンゼン中で行われるとき、クロロベンゼンは反応成分を可溶化しない。反応は二相系として始まり、溶融物は徐々に粘度が高くなり、攪拌不能な塊になる。この半固体状の粘り気のある塊は、最終的に硬い剛性材料へと変わり、この材料が反応容器の壁を被覆して円滑な熱移動を妨げている。この方法は、グラム量の生成物を実験室で調製するのには適しているかもしれないが、工業的生産には許容できず、中規模の場合でさえも適当ではない。
米国特許第５，９０８，９５９号は、長鎖グリコールを使用して、反応混合物の凝固を防止する試みについて教示しているが、凝固を完全に回避することはできず、これらグリコールは、潜在的に毒性を有する可能性があるそれらの対応する塩化物誘導体へと変換されるので再利用することができない。
米国特許第５，６４８，４９１号は、反応溶媒としてのメタンスルホン酸の使用について開示している。しかしながら、反応混合物の温度が８５℃を超えると、この溶媒が反応条件下で制御不能な反応を引き起こすので、この技術は安全性の面で危険を伴う。また、メタンスルホン酸は、皮膚に対して腐食性であり、刺激性であり、かつ極めて高価である。
米国特許第６，５６２，９７４号は、ピリジン塩酸塩、モルホリン塩酸塩およびリン酸を７０℃で用いてジェミナルビスホスホネートを調製するための方法について開示している。
米国特許出願公開第２００４／００４３９６７Ａ１号は、リセドロネートの調製方法について開示しており、この方法は、芳香族炭化水素またはシリコーン流体を、場合によりポリアルケングリコールと共に使用することを含んでなる。しかしながら、これら溶媒は費用が高く、かつ、沸点が高い為に最終生成物から排除するのが困難である。また、大量のポリアルケングリコールが反応に必要とされるので、大規模で使用するには非効率的である。
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０３／９３２８２Ａ１号は、１５℃〜１２０℃にてイオン液体（塩化トリブチルアンモニウム）を溶媒として使用してリセドロネートおよびその一価カチオンを調製するための方法について記載している。開示された発明は、高価な試薬であり、回収するのが困難な溶媒を使用している。また、報告されている収量は非常に低い。
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０５／０４４８３１Ａ２号は、反応溶媒としてスルホネートを使用することにより、リセドロン酸を調製する方法について記載している。スルホランを含有する反応混合物を水で急冷することによって発熱性が高くなり、反応は制御不能となるので、対処するのが困難である。
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０５／６３７７９Ａ２号は、溶媒の不存在下、亜リン酸および塩化リンの混合物を用いてリセドロネートを調製する方法について記載している。反応のためにはより長い反応時間および大量の反応物質が必要条件となるので、この方法は、大規模で使用するには非効率的かつ高価になる。また、得られた収量は非常に低い。
リセドロン酸およびその医薬的に許容可能な塩を調製するための様々な既知の方法には、それらの使用に関連する幾つかの欠点があることが従来技術から明らかである。よって、従来技術の方法の欠点を克服することができ、かつ工業的に実現可能であるべきリセドロン酸またはその塩を調製するための方法を開発することが差し迫って必要である。
従って、本発明の目的は、リセドロン酸を調製するための効果的で、安全かつ便利な方法であって、アセトニトリルなどの水混和性中性溶媒を使用し、更に、高収量かつ高純度でリセドロン酸モノナトリウム塩に変換される方法を提供することである。
本発明は、式Ｉ
式Ｉ
の、［１−ヒドロキシ−２（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸として化学的に知られているリセドロン酸または塩を高純度かつ高収量で調製するための工業的に有利な方法を提供する。
より特定的には、本発明は、リセドロン酸およびリセドロン酸モノナトリウム塩を調製するための改良型方法を提供する。
本発明の一実施形態において、リセドロン酸または塩、好ましくはモノナトリウム塩は、アセトニトリルなどの水混和性中性溶媒中で、ハロゲン化リンの存在下、亜リン酸とカルボン酸化合物、特に３−ピリジル酢酸を反応させ、場合によりこの溶媒を蒸留し、反応混合物を水で急冷し、ナトリウム源を用いてｐＨを調節し、純リセドロン酸モノナトリウム塩を高収量かつ高純度で単離することを含んでなるワンポット方法によって調製することができる。
別の実施形態において、本発明は、アセトニトリルなどの水混和性中性溶媒中で、ハロゲン化リンの存在下、亜リン酸とカルボン酸化合物、特に３−ピリジル酢酸を反応させ、場合によりこの溶媒を蒸留し、反応混合物を水で急冷することによってリセドロン酸を得ることを含んでなる、効率的で経済的かつ環境にも優しい方法を提供する。その後、リセドロン酸は、従来技術で報告された方法によってリセドロン酸モノナトリウム塩に変換される。
本発明の更に別の実施形態は、単純な層分離方法により純生成物のデカンテーションおよび単離を行わずに、クロロベンゼンを使用してリセドロン酸を調製するための方法を提供する。
本詳細な説明は、本発明を実施する上で当業者を支援するために本明細書に提供されている。それでも、当業者は、本創意的発見の精神または範囲を逸脱することなく、本明細書中で検討される実施形態における修正および変更を行うことができるので、本詳細な説明は、本発明を不当に制限するものと解釈すべきではない。
従って、本発明は、アセトニトリルのような好適な溶媒中で、亜リン酸およびハロゲン化リンと、式ＩＩ
のカルボン酸、特に３−ピリジル酢酸を反応させることにより、式Ｉ
のリセドロン酸または塩を調製するための方法を提供する。
本発明は、高収量かつ高純度でリセドロン酸を調製する安全な態様に関する。本発明は、水混和性中性溶媒であり、比較的安全かつ安価なアセトニトリルを使用している。
本発明の詳細な実施形態によれば、アセトニトリル中の式ＩＩの３−ピリジル酢酸および亜リン酸を、４０℃〜８０℃、好ましくは約７０℃〜７５℃の温度で、ホスホニル化が完了するまでハロゲン化リンと反応させる。ハロゲン化リンは、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどからなる群から選択することができる。
特定的には、アセトニトリル中の式ＩＩの３−ピリジル酢酸および亜リン酸を三塩化リンと反応させる。約７０℃±５℃の温度で、反応混合物に三塩化リンを少量ずつ添加する。ホスホニル化が完了するまで、反応混合物を約１時間〜約１２時間、７０℃±５℃の温度に還流させる。場合により、アセトニトリルを完全に留去する。そのように蒸留によって回収されたアセトニトリルは再使用可能であるので、方法はより経済的かつ費用効率的になる。反応混合物を周囲温度にて脱塩水で急冷する。
本発明の更に別の実施形態において、不純物の除去を支援するために、吸着剤で、好ましくは活性炭で基質を処理することが効率的である。濾過した塊を、加水分解が完了するまで、８５℃±５℃の温度で約１時間〜約１２時間更に還流させる。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、２時間〜３時間攪拌する。
本発明の好ましい実施形態において、リセドロン酸をろ過し、脱塩水で洗浄する。場合により、調製されたリセドロン酸を、水中のリセドロン酸を塩基で処理してｐＨを７より高く調節し、更に鉱酸で処理してｐＨを１〜２にするような酸塩基処理によって精製することができる。
本発明の方法は、従来技術の方法のいずれと比較しても、高収量かつより高い品質でリセドロン酸を提供することが認められる。その後、従来技術で報告された方法によって、リセドロン酸をリセドロン酸モノナトリウム塩に変換する。
特に、リセドロン酸モノナトリウム塩を調製するための方法は、形成されたリセドロン酸を脱塩水に懸濁することを含んでなり、ｐＨは、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物またはアルカリ重炭酸塩から選択される塩基を用いて４．２〜４．５に好適に調節される。本発明の好ましい実施形態において、使用される塩基は、水酸化ナトリウムであり、好ましくは５０％水酸化ナトリウムである。沈殿した塩を、当該技術分野で周知の方法によって単離してもよい。
別の実施形態によれば、本発明は、好適な溶媒中で、亜リン酸およびハロゲン化リンと、式ＩＩ
のカルボン酸、特に、３−ピリジル酢酸を反応させ、この反応物を水で急冷し、場合によりこの溶媒を留去し、ナトリウム源を用いてｐＨを調節し、非常に純粋なリセドロン酸モノナトリウム塩を高収量かつ高純度で単離することによる、式ＩＩＩ
のリセドロン酸モノナトリウム塩を調製するためのワンポット方法を提供する。
本発明の詳細な実施形態によれば、式ＩＩの３−ピリジル酢酸および亜リン酸を、アセトニトリルのような好適な溶媒中、還流温度で反応させる。４０℃〜１００℃、好ましくは約７０℃±５℃の温度で、ホスホニル化が完了するまで、ハロゲン化リンを上記反応混合物にゆっくりと添加する。ハロゲン化リンは、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどからなる群から選択することができ、好ましくは、三塩化リンが使用される。
ホスホニル化が完了したら、溶媒を留去する。先に論じたように、アセトニトリルの存在が反応過程を妨害することはないので、蒸留は本明細書においては必須の工程ではない。
蒸留後、濾過した塊を周囲温度、好ましくは２５℃±２℃まで冷却し、反応塊を水で急冷する。次いで、結果として得られた反応塊を炭に通して（ｃｈａｒｃｏａｌｉｓｅｄ）、反応塊を脱色する。
反応塊を約１時間〜１２時間還流させて、加水分解を完了させる。加水分解後、リセドロン酸をモノナトリウム塩に変換する。ナトリウム塩の調製は、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ１２．０のｐＨ依存性である。好ましくは、ｐＨを４．３に調節し、好適な塩基を用いてモノナトリウム塩を得る。
塩基は、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物またはアルカリ重炭酸塩から選択することができる。本発明の好ましい実施形態において、使用する塩基は水酸化ナトリウムであり、より好ましくは５０％水酸化ナトリウムである。
反応を、更に二通りに進めることができる。本発明の一実施形態によれば、反応塊を水酸化ナトリウムで直接塩基性化してｐＨ４．２〜４．５にする。本発明の別の実施形態によれば、反応塊を最初に水酸化ナトリウムで塩基性化してｐＨ８〜９にし、次に濃塩酸で酸性化して、ｐＨを４．２〜４．５にする。
反応塊を初めに周囲温度まで冷却し、最終的に５℃よりも低い温度まで冷却する。その後、ろ過などの当該技術分野で知られている方法によって、生成物を反応混合物から単離することができる。
本発明の更に別の実施形態によれば、反応混合物から純リセドロン酸を単離するための方法であって、３−ピリジル酢酸を、亜リン酸および三塩化リンとクロロベンゼン中で反応させる方法が提供される。
本発明の詳細な実施形態によれば、米国特許第５，５８３，１２２号において報告されているように、ホスホニル化が完了するまで、クロロベンゼン中で好適な温度、好ましくは約９０℃±５℃で、３−ピリジル酢酸および亜リン酸を三塩化リンと反応させる。
反応が完了した後、反応混合物を５０℃より低い温度まで冷却し、脱塩水をゆっくりと添加する。反応塊を約３０分間攪拌し、層を定着および分離させる。次いで、有機層を脱塩水で抽出する。結合した水性層を炭に通して反応塊を脱色する。ろ過した塊を約１時間〜１２時間共沸するように還流させて、加水分解および微量のクロロベンゼンの除去を完了させる。次いで、反応塊を周囲温度まで冷却する。その後、ろ過などの当該技術分野で知られている方法によって、生成物を反応混合物から単離することができる。得られた生成物は、非常に純粋で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度が９７％よりも高く、収量は８０％よりも高い。故に、本反応過程に記載される層分離法は、従来技術の方法の欠点を克服するので、クロロベンゼンを使用してもなお工業的に再現可能な経路を提供する。
本発明で実現される主要な利点は、工程生産性および生成物の純度が向上することである。本発明の方法は、商業的に実現可能であり、かつ、工業的規模でも単純である。リセドロン酸を単離することなく、３−ピリジル酢酸をリセドロン酸モノナトリウム塩へ直接変換することにより、反応の時間サイクルを低減し、複雑な分離または精製工程を省き、機器の費用を低減するので、本方法は工業的に有利かつ費用効率的になる。
本発明を、以下の実施例により更に例証するが、本実施例は、本発明の例示のためだけに提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。幾つかの修正および等価物は、当業者にとって明白であり、本発明の範囲に包含されることを意図するものである。
リセドロン酸の調製
３−ピリジン酢酸（１００ｇ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（１４２ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（２７１ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。
３−ピリジン酢酸（１００ｇ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（１４２ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（２７１ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。
溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（４００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４．０時間還流させた。反応塊を０℃〜５℃まで冷却し、２時間攪拌した。それをろ過し、脱塩水で洗浄して、リセドロン酸（１７５ｇ、収量８４．５８％）を９８．５９％のＨＰＬＣ純度を有する白色結晶性固体として得た。
リセドロン酸モノナトリウム塩の調製
３−ピリジン酢酸（１００ｇ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（１４２ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（２７１ｇ）を７０℃でゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（４００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４．０時間還流させた。反応塊を０℃〜５℃まで冷却し、２時間攪拌した。それをろ過し、脱塩水で洗浄して、リセドロン酸を白色結晶性固体として得た。湿った材料を脱塩水（３００ｍｌ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム溶液を反応塊に添加してｐＨを塩基性にし、炭に通し、濃塩酸で酸性化した。反応塊を更に１．０時間攪拌した。固体をろ過し、脱塩水で洗浄して、９９．２５％のＨＰＬＣ純度を有する純リセドロン酸（１６０ｇ、収量７７．３３％）を得た。
３−ピリジン酢酸（１００ｇ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（１４２ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（２７１ｇ）を７０℃でゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（４００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４．０時間還流させた。反応塊を０℃〜５℃まで冷却し、２時間攪拌した。それをろ過し、脱塩水で洗浄して、リセドロン酸を白色結晶性固体として得た。湿った材料を脱塩水（３００ｍｌ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウム溶液を反応塊に添加してｐＨを塩基性にし、炭に通し、濃塩酸で酸性化した。反応塊を更に１．０時間攪拌した。固体をろ過し、脱塩水で洗浄して、９９．２５％のＨＰＬＣ純度を有する純リセドロン酸（１６０ｇ、収量７７．３３％）を得た。
リセドロン酸モノナトリウム塩の調製
３−ピリジン酢酸（２５ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（３５．５ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（１００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４時間〜５時間還流させた。反応塊を周囲温度まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム溶液を反応塊に添加してｐＨを塩基性にし、炭に通し、濃塩酸で酸性化して、ｐＨを４．２〜４．５にした。反応塊を周囲温度まで冷却し、次いで０℃〜５℃まで冷却し、更に２．０時間攪拌した。固体をろ過し、２０％含水エチルアルコールで洗浄して、９９．６６％のＨＰＬＣ純度を有する純リセドロン酸ナトリウム（５１ｇ）を得た。
３−ピリジン酢酸（２５ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（３５．５ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（１００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４時間〜５時間還流させた。反応塊を周囲温度まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム溶液を反応塊に添加してｐＨを塩基性にし、炭に通し、濃塩酸で酸性化して、ｐＨを４．２〜４．５にした。反応塊を周囲温度まで冷却し、次いで０℃〜５℃まで冷却し、更に２．０時間攪拌した。固体をろ過し、２０％含水エチルアルコールで洗浄して、９９．６６％のＨＰＬＣ純度を有する純リセドロン酸ナトリウム（５１ｇ）を得た。
リセドロン酸モノナトリウム塩の調製
３−ピリジン酢酸（２５ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（３５．５ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（１００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４時間〜５時間還流させた。反応塊を５０℃〜６０℃まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム溶液を反応塊に添加してｐＨを４．２〜４．５にした。反応塊を周囲温度まで冷却し、次いで０℃〜５℃まで冷却し、更に２．０時間攪拌した。固体をろ過し、２０％含水エチルアルコールで洗浄して、９９．２４％のＨＰＬＣ純度を有する純リセドロン酸ナトリウム（３３ｇ）を得た。
３−ピリジン酢酸（２５ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（３５．５ｇ）を添加した。反応塊を還流温度（７０℃〜７５℃）まで加熱した。これに、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加し、反応塊を５．０時間還流させた。溶媒を真空下で完全に留去した。脱塩水（１００ｍｌ）を反応塊に周囲温度で添加し、炭に通した。ろ過した塊を８５℃で４時間〜５時間還流させた。反応塊を５０℃〜６０℃まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム溶液を反応塊に添加してｐＨを４．２〜４．５にした。反応塊を周囲温度まで冷却し、次いで０℃〜５℃まで冷却し、更に２．０時間攪拌した。固体をろ過し、２０％含水エチルアルコールで洗浄して、９９．２４％のＨＰＬＣ純度を有する純リセドロン酸ナトリウム（３３ｇ）を得た。
リセドロン酸の調製
３−ピリジン酢酸（２５ｇ）をクロロベンゼン（２５０ｍｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（３５．５０ｇ）を添加した。反応塊を８５℃〜９０℃まで加熱した。これに、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加した。反応塊を９０〜９５℃でさらに３〜４時間維持し、２５℃まで冷却した。反応塊に、脱塩水を周囲温度でゆっくりと添加した。反応塊を３０分間攪拌した。層を定着および分離させた。有機層を脱塩水（５０ｍｌ）で抽出した。結合した水性層を炭に通し、ろ過した塊を共沸するように１２時間還流させた。反応塊を周囲温度まで冷却し、ろ過し、脱塩水（５０ｍｌ）で洗浄して、９７．５３％のＨＰＬＣ純度を有するリセドロン酸（４１．５ｇ、収量８０．２２％）を得た。
３−ピリジン酢酸（２５ｇ）をクロロベンゼン（２５０ｍｌ）に添加した。この反応混合物に亜リン酸（３５．５０ｇ）を添加した。反応塊を８５℃〜９０℃まで加熱した。これに、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加した。反応塊を９０〜９５℃でさらに３〜４時間維持し、２５℃まで冷却した。反応塊に、脱塩水を周囲温度でゆっくりと添加した。反応塊を３０分間攪拌した。層を定着および分離させた。有機層を脱塩水（５０ｍｌ）で抽出した。結合した水性層を炭に通し、ろ過した塊を共沸するように１２時間還流させた。反応塊を周囲温度まで冷却し、ろ過し、脱塩水（５０ｍｌ）で洗浄して、９７．５３％のＨＰＬＣ純度を有するリセドロン酸（４１．５ｇ、収量８０．２２％）を得た。
［参照実施例］
リセドロン酸の調製
５００ｍｌのクロロベンゼン中の３−ピリジン酢酸（２５ｇ）を亜リン酸（３５．５ｇ）に添加した。この反応混合物を８５℃〜９０℃まで加熱した。反応混合物に、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加し、黄色みがかった剛性の厚い塊を得た。反応塊を周囲温度まで冷却した。溶媒をデカントした。脱塩水（２００ｍｌ）を反応塊に添加し、共沸するように還流させて残留するクロロベンゼンを除去した。熱いＨｙｆｌｏベッドを通してろ過し、脱塩熱水で洗浄した。反応塊を０℃〜５℃まで冷却し、１．０時間攪拌し、固体をろ過し、洗浄して、８３．９８％のＨＰＬＣ純度を有するリセドロン酸（３０．０ｇ、収量５８％）を得た。
リセドロン酸の調製
５００ｍｌのクロロベンゼン中の３−ピリジン酢酸（２５ｇ）を亜リン酸（３５．５ｇ）に添加した。この反応混合物を８５℃〜９０℃まで加熱した。反応混合物に、三塩化リン（５８．９７ｇ）をゆっくりと添加し、黄色みがかった剛性の厚い塊を得た。反応塊を周囲温度まで冷却した。溶媒をデカントした。脱塩水（２００ｍｌ）を反応塊に添加し、共沸するように還流させて残留するクロロベンゼンを除去した。熱いＨｙｆｌｏベッドを通してろ過し、脱塩熱水で洗浄した。反応塊を０℃〜５℃まで冷却し、１．０時間攪拌し、固体をろ過し、洗浄して、８３．９８％のＨＰＬＣ純度を有するリセドロン酸（３０．０ｇ、収量５８％）を得た。
Claims (10)
-
のリセドロン酸またはその塩を調製するための方法であって、
のカルボン酸化合物を、亜リン酸およびハロゲン化リンと、水混和性中性溶媒中で４０℃〜８０℃の温度にて反応させることと、
反応塊を水で急冷することと、
加水分解を完了させるのに十分な時間、反応混合物を還流させることと、
純リセドロン酸を単離することと、
好適な塩基で処理することによってリセドロン酸モノナトリウム塩に変換することと、
を含んでなる方法。 - ホスホニル化の間に使用される前記水混和性中性溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
- 前記ハロゲン化リンが、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記溶媒を完全に蒸留した後、前記水を前記反応塊に添加してクエンチ処理を行う、請求項１に記載の方法。
- 前記溶媒を回収することなく、前記水を前記反応塊に添加してクエンチ処理を行う、請求項１に記載の方法。
-
のリセドロン酸モノナトリウム塩を調製するためのワンステップ方法であって、
のカルボン酸化合物を、亜リン酸およびハロゲン化リンと、溶媒中で４０℃〜８０℃の温度にて反応させることと、
反応塊を水で急冷することと、
加水分解を完了させるのに十分な時間、反応混合物を還流させることと、
前記反応混合物を塩基で処理することと、
リセドロン酸ナトリウム塩を単離することと、
を含んでなるワンステップ方法。 - ホスホニル化の間に使用される溶媒がアセトニトリルである、請求項６に記載の方法。
- 前記ハロゲン化リンが、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属重炭酸塩から選択される、請求項６に記載の方法。
-
のリセドロン酸を調製するための方法であって、
のカルボン酸化合物を、亜リン酸およびハロゲン化リンと、クロロベンゼン中で反応させることと、
周囲温度にて反応塊を水で急冷することと、
層を分離することと、
加水分解を完了させるのに十分な時間、水性層を還流させることと、
純リセドロン酸を濾過によって単離することと、
を含んでなる方法。
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| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
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| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| TW257765B (ja) | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
| US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
| CA2197267C (en) | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| GB0115824D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Rhodia Cons Spec Ltd | Improved solvent systems |
| KR100937184B1 (ko) | 2002-04-11 | 2010-01-19 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체 |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| ATE461205T1 (de) * | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Teva Pharma | Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren |
| CZ293349B6 (cs) | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | Nová krystalická forma sodné soli kyseliny 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové |
| DE602004015407D1 (de) | 2003-01-17 | 2008-09-11 | Teva Pharma | Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium |
| HUP0300227A2 (hu) | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| BRPI0413067A (pt) | 2003-07-30 | 2006-10-17 | Procter & Gamble | processo para controlar a estrututra cristalina do risedronato |
| US7411087B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-08-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of bisphosphonic acid compounds |
| DE602004032577D1 (de) | 2003-12-23 | 2011-06-16 | Alchymars S P A | Amorphe Form das Natriumsalzes der Ibandronsäure |
| WO2005066190A1 (en) | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Hexal A/S | New risedronate salts |
| CZ298639B6 (cs) | 2004-02-05 | 2007-12-05 | Zentiva, A. S. | Krystalická forma risedronátu monosodného |
| US7618953B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-11-17 | Zentiva, A.S. | Amorphous forms of risedronate monosodium |
| DE602005001873T2 (de) | 2004-03-03 | 2008-04-24 | Chemi S.P.A., Cinisello Balsamo | Amorphe 3-Pyridyl-1-Hydroxyethyliden-1,1-Bisphosphonsäure Mononatriumsalz und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7361761B2 (en) | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| CA2590046A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing a pure polymorphic form of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidine-1,1-bisphosphonic acid sodium salt |
| PL199215B1 (pl) * | 2004-12-28 | 2008-08-29 | Politechnika Gdanska | Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej |
| CA2606879A1 (en) | 2005-05-06 | 2007-03-01 | Medichem, S.A. | Process of making geminal bisphosphonic acids and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof |
| WO2006129056A2 (en) | 2005-05-28 | 2006-12-07 | Pliva Hrvatska D.O.O | Process and novel salt |
| EP1891081B1 (en) * | 2005-06-13 | 2014-08-20 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| WO2007026379A2 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of risedronate monosodium |
| GB0519891D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates |
| WO2007042048A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| US8003820B2 (en) | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| WO2007083243A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| WO2007096896A1 (en) | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
| GB0609465D0 (en) | 2006-05-12 | 2006-06-21 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms |
| CA2656053A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of bisphosphonic acids |
| WO2008065542A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-06-05 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of risedronate sodium |
| WO2008044245A2 (en) | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate |
| PT103600B (pt) * | 2006-11-06 | 2009-01-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| KR100775440B1 (ko) * | 2006-12-20 | 2007-11-12 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법 |
| WO2008152518A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium |
| WO2009050731A2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-23 | Alkem Laboratories Ltd | Novel process for preparing risedronic acid |
| WO2009003001A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate |
| WO2009034580A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Fleming Laboratories Limited | Improved process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate |
| KR100925835B1 (ko) | 2007-12-07 | 2009-11-06 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법 |
| US8026388B2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-09-27 | Synthon Bv | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| EA201270328A1 (ru) | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
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