KR100925835B1 - 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법 - Google Patents
리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물을 출발물질로 하여 리세드로네이트 나트륨의 무수물 및 수화물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
골다공증 치료제, 리세드론산, 리세드로네이트 나트륨(Risedronate Na)
Description
골다공증은 골 무기물의 점진적인 손실을 일으키는 질환이다. 골다공증의 치료에서의 목적은 칼슘흡수를 개선시키고 칼슘의 뇨 배설을 감소시키는 것이다. 본 발명의 대상인 2-(3-피리딜)-1-히드록시에탄-1,1-비스포스폰산 (리세드론산)과 같은 비스포스포네이트는 골 질환 및 칼슘 대사 질환의 치료에 사용되고 있다. 특히 파제트 질환(Paget's disease) 및 이소성 화골(heterotropic ossification)은 현재 EHDP(에탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산) 및 리세드로네이트 나트륨 두 가지에 의해 치료된다.
화합물 리세드론산은 1996년 12월 10일자로 등록공개되고 더 프록터 & 겜블사(The Procter & Gamble Co.)에 양도된 베네딕트(Benedict) 등의 미국특허 제 5,583,122호 및 IBC 기술위원회(IBC Technical Services)에 의해 편찬된 학회지 ["An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects" The Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, 1990]에 기재되어 있다.
출원번호 10-2002-7009790에는 모노히드레이트(1수화물) 또는 헤미펜타히드레이트(2.5수화물)로서 리세드로네이트 나트륨의 선택적 결정화방법이 기술되어 있으며, 리세드로네이트 나트륨이 수화 상태인 1수화물 및 2.5수화물 상태로 존재하며, 결정화조건에 따라 수화물 형태가 선택적으로 생성되는 것을 기술하고 있다. 하지만 상기 특허의 방법은 대량 생산시 핵형성 온도 및 결정화 속도를 조절해야 하는 어려움이 있으며, 특정한 형태의 수화물을 얻기 위해 정제수 이외에 다른 용매를 본 발명의 30배 이상 대량 사용해야 하는 문제점이 있다.
특허 10-2004-7016268에서는 수화물 형태가 A(헤미펜타히드레이트), B(모노 히드레이트), BB, B1, C, D(무수물), E, F, G, H 등의 다수가 존재하며 각각에 대한 제조법과 X-선 회절, 열중량 측정 분석(TGA), 푸리에 변형 적외선 분광법(FTIR)의 결과를 제시하고 있다. 그러나 상기 특허 또한, 리세드론산을 출발물질로 사용시, 장시간 동안 환류해야 하며 수득률이 떨어지는 문제점이 있으며, 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물을 출발물질로 사용시는 장시간 동안 환류 온도로 유지하고 본 발명의 2배의 용매를 사용해야 하는 문제점이 있다.
본 발명에서는 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물을 출발물질로 사용함으로써, 리세드론산을 출발물질로 사용하는 종래기술에 비해 품질이 우수한 수화물을 제조할 수 있다. 본 발명의 출발물질인 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물은 하기 실시예 1에서 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명은 이러한 공정상의 문제점을 개선하고자 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물을 출발물질로 사용하며, 적은 양의 용매와 물을 적당한 비율로 혼합하여 단시간에 다른 수화물 형태를 고수율로 제조하는 것을 특징으로 한다.
적은 양의 용매와 물을 적당한 비율로 사용함으로써 환경 문제와 수율을 개선할 수 있으며, 제조시간을 단축하여 각 수화물 형태를 산업적으로 이용하기에 적합하게 선택적으로 제조하는 신규방법에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 출발물질인 "리세드로네이트 나트륨 2.5수화물"의 제조방법은 본 발명자의 선행특허인 등록 제10-0775440호에 자세히 기술되어 있다.
본 발명은 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물과 유기용매와 물의 일정비율 혼합물을 이용하여 리세드로네이트 나트륨의 무수물 및 1수화물, 1.5 수화물을 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 제조방법이 간단하면서도 높은 수율로 리세드로네이트 나트륨 수화물을 제조함으로써 산업적인 제조에 용이하게 이용될 수 있다.
본 발명은 리세드로네이트 나트륨 수화물을 만드는 공정을 다음과 같다.
1.
리세드로네이트
나트륨
1수화물의
제조방법.
a) 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물에 적당한 유기용매와 물의 혼합용매를 가하고;
b) 환류 온도에서 교반하고;
c) 냉각하고 여과 후 건조하여 리세드로네이트 나트륨 1수화물을 제조하는 방법.
단계 (a)에서의 사용가능한 유기용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 1,4-디옥산이며, 바람직하게는 에탄올과 이소프로판올이다.
또한, (a)에서의 유기용매와 물의 혼합비율은 6:4 내지 9:1이며, 바람직하게는 7:3 전 후이다.
단계 (b)에서의 환류 시간은 3시간 내지 7시간이며, 바람직하게는 5시간이다.
단계 (c)에서 냉각온도는 15도 내지 25도이며 냉각시간은 2~3시간이 적합하 다.
건조는 50℃에서 진공 혹은 열풍으로 한다.
2.
리세드로네이트
나트륨 1.
5수화물의
제조방법.
a) 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물에 적당한 유기용매와 물의 혼합용매를 가하고;
b) 가온하여 교반하고;
c) 냉각하고 여과 후 건조하여 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물을 제조하는 방법.
단계 (a)에서의 사용가능한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이며, 바람직하게는 이소프로판올이다.
또한, 단계 (a)에서의 용매와 물의 비율이 5:5 내지 6:4이며, 바람직하게는 6:4이다.
단계 (b)에서의 반응 온도는 50℃ 내지 70℃이고, 바람직하게는 60℃이다.
또한, 단계 (b)에서의 반응 시간은 6시간 내지 8시간이며, 바람직하게는 7시간이다.
단계 (c)에서 냉각온도는 15도 내지 25도이며 냉각시간은 2~3시간이 적합하며, 건조는 40℃에서 열풍으로 한다.
3.
리세드로네이트
나트륨 무수물의 제조방법.
a) 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물에 적당한 유기용매를 가하고;
b) 환류 온도에서 교반하고;
c) 냉각하고 여과 후 건조하여 리세드로네이트 나트륨 무수물을 제조하는 방법.
단계 (a)에서의 용매는 메탄올이 특히 바람직하다.
단계 (b)에서의 환류 시간은 7시간 내지 20시간이며, 바람직하게는 12시간이다.
단계 (c)에서 냉각온도는 15도 내지 25도이며 냉각시간은 2~3시간이 적합하며, 건조는 50℃에서 진공으로 한다.
본 발명에 의해 제조된 리세드로네이트 나트륨은 1수화물, 1.5수화물, 무수물의 결정형이며 수분 함량이 1수화물은 5.5 내지 7.5%(TGA로서), 1.5수화물은 9.0 내지 11.0%(TGA로서), 무수물은 1.0%(TGA로서) 이하의 범위에 들게 된다. 하기 표 1에는 용매와 물의 비율 및 반응온도에 따른 여러 가지 분석 데이터를 보여준다.
본 명세서 중에 기술된 X-선 회절 데이타는 분말 회절법으로 얻었다. X-선 분말 회절 데이터는 고체 상태 검출기가 구비된 모델 PANalytical, X'pert-Pro를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 X-선 회절 패턴은 6.0, 14.3, 16.5, 19.6, 21.8, 22.8, 25.4°의 2θ 값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 하며, 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물의 X-선 회절 패턴은 5.9, 8.8, 12.2, 19.7, 24.5°의 2θ 값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 하며, 리세드로네이트 나트륨 무수물의 X-선 회절 패턴은 9.8, 17.1, 22.6, 27.7, 29.1°의 2θ 값에서의 X-선 회절 피크를 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된 TGA 중량 손실은 중량 손실 곡선(도면 참조)의 굴곡점 에서 최대 약 200℃ 내지 220℃의 온도 범위에 걸쳐 중량 손실을 계산하여 측정한다. 열중량 측정 분석(TGA)은 온도의 함수로서 샘플 중량 변화를 측정하는 당업계에 공지된 열분석 방법이다. 이 방법은 예컨대 분해 및 탈용매화에 특히 적합하다. 본 명세서 중에 보고된 TGA 결과는 TA Instrument, TGA 2950HR을 사용하여 얻었다. 샘플 크기는 약 5mg ~ 약 15mg 이었다.
가열 속도를 10℃/분으로 하여 25℃에서 250℃로 가열하면서 샘플을 분석하였다. 유속 40mL/분의 질소 기체로 오븐을 퍼징하였다. 이론적인 수분 함량을 기준으로 하여 예측한 것보다 크며, 이것은 TGA 중량 손실 단계에 분해 과정들이 반영된다는 사실에 기인하는 것으로 추측된다.
| 용매 %/물(v/v) | 반응시간 | 반응온도 | KF% | TGA% | XRD | 수율% |
| EtOH 50% | 19 | 환류 | 5.1 | 6.7 | 1수화물 | 95.4 |
| EtOH 50% | 7 | 60℃ | 8.5 | 9.9 | 1.5수화물 | 97.0 |
| EtOH 60% | 7 | 환류 | 5.4 | 7.2 | 1수화물 | 97.5 |
| EtOH 70% | 5 | 환류 | 4.7 | 7.2 | 1수화물 | 99.7 |
| EtOH 80% | 5 | 환류 | 5.6 | 7.4 | 1수화물 | 99.7 |
| IPA 60% | 7 | 환류 | 5.2 | 7.2 | 1수화물 | 95.4 |
| IPA 60% | 7 | 60℃ | 8.6 | 10.0 | 1.5수화물 | 97.0 |
| IPA 70% | 6 | 환류 | 4.8 | 7.3 | 1수화물 | 98.2 |
| IPA 80% | 7 | 환류 | 4.6 | 7.4 | 1수화물 | 97.5 |
| MeOH 40% | 5 | 환류 | 5.3 | 6.9 | 1수화물 | 95.4 |
| MeOH 50% | 5 | 환류 | 4.8 | 7.1 | 1수화물 | 95.4 |
| MeOH 60% | 5 | 환류 | 4.9 | 7.2 | 1수화물 | 97.5 |
| MeOH 60% | 7 | 60℃ | 8.6 | 10.1 | 1.5수화물 | 97.5 |
| MeOH 70% | 5 | 환류 | 5.1 | 7.1 | 1수화물 | 97.5 |
| MeOH 80% | 6 | 환류 | 5.1 | 7.3 | 1수화물 | 99.7 |
| MeOH 90% | 5 | 환류 | 5.0 | 7.4 | 1수화물 | 99.7 |
| MeOH 100% | 12 | 환류 | 0.09 | 0.33 | 무수물 | 96.4 |
| ACN 60% | 3 | 환류 | 5.2 | 7.4 | 1수화물 | 97.5 |
| ACN 80% | 6 | 환류 | 5.7 | 7.3 | 1수화물 | 98.8 |
| Dioxane 70% | 3 | 환류 | 4.7 | 7.1 | 1수화물 | 97.5 |
본 발명은 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물을 출발물질로 하여 유기용매와 물의 혼합물을 이용한 리세드로네이트 나트륨 수화물 및 무수물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
종래방법과 비교하여 수득률이 개선되고 낮은 제조원가 및 공정 폐기물이 현저히 줄어드는 잇점이 있는 환경 친화적인 제조방법으로 산업상 대량 생산시 유리하다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물의 제조
정제수 60mL중 2-(3-피리딜)-1-히드록시에탄-1,1-비스포스폰산(리세드론산) 10.0g, 수산화나트륨 1.41g을 가하고 65℃로 가온한다. 용해 후 3시간 동안 25℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 건조하면 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 8.0g(이론치의 64.7%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 13.2%)
실시예 2 : 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 제조
a. 에탄올 용매 사용시
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 에탄올 30mL와 정제수 20mL를 가하고 가온하여 5시간 동안 환류 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하면 리세드로네이트 나트륨 1수화물 4.5g(이론치의 97.5%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 7.2%)
b. 이소프로판올 용매 사용시
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 이소프로판올 40mL와 정제수 10mL를 가하고 가온하여 5시간 동안 환류 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하면 리세드로네이트 나트륨 1수화물 4.5g(이론치의 97.5%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 7.4%)
c. 메탄올 용매 사용시
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 메탄올 45mL와 정제수 5mL를 가하고 가온하여 5시간 동안 환류 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하면 리세드로네이트 나트륨 1수화물 4.6g(이론치의 99.7%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 7.4%)
d. 아세토니트릴 용매 사용시
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 아세토니트릴 30mL와 정제수 20mL를 가하고 가온하여 5시간 동안 환류 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하면 리세드로네이트 나트륨 1수화물 4.5g(이론치의 97.5%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 7.4%)
e. 1,4-디옥산 용매 사용시
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 1,4-디옥산 35mL와 정제수 15mL를 가하고 가온하여 5시간 동안 환류 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하면 리세드로네이트 나트륨 1수화물 4.5g(이론치의 97.5%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 7.1%)
실시예 3 : 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물의 제조
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 이소프로판올 30mL와 정제수 20mL를 가하고 가온하여 60℃에서 7시간 동안 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 40℃에서 열풍 건조하면 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물 4.6g(이론치의 97.0%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 10.0%)
실시예 4 : 리세드로네이트 나트륨 무수물의 제조
리세드로네이트 나트륨 2.5수화물 5.0g에 메탄올 50mL를 가하고 가온하여 12시간 동안 환류 교반한다. 2시간 동안 20℃로 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하면 리세드로네이트 나트륨 무수물 4.2g(이론치의 96.4%)을 얻는다.(TGA에 의한 LOD = 0.33%)
상기 실시예에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 수화물의 X-선 분말 회절과 열중량 분석(TGA) 곡선은 도면 1~4 참조
도 1은 하기 실시예 2에서 에탄올 용매 사용시 제조된 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 2는 하기 실시예 2에서 에탄올 용매 사용시 제조된 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 3은 하기 실시예 4에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 무수물의 X-선 분말 회절을 도시한 것이다.
도 4는 하기 실시예 4에서 제조된 리세드로네이트 나트륨 무수물의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
Claims (10)
- 하기의 단계를 포함하는 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 제조방법.a) 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물에 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산 중에서 선택되는 1종의 용매와 물의 6:4 내지 9:1비율 혼합용매를 가하고;b) 환류 온도에서 3 내지 7시간 교반하고;c) 냉각하고 여과 후 건조하여 리세드로네이트 나트륨 1수화물을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 용매가 에탄올 또는 이소프로판올임을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)에서의 용매와 물의 혼합비율이 7:3임을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b)에서의 환류 시간이 5시간임을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 1수화물의 제조방법.
- 하기의 단계를 포함하는 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물의 제조방법.a) 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물에 이소프로판올과 물의 5:5 내지 6:4 비율 혼합용매를 가하고;b) 50℃ 내지 70℃로 가온하여 6시간 내지 8시간교반하고;c) 냉각하고 여과 후 열풍 건조하여 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물을 제조하는 방법.
- 삭제
- 제5항에 있어서 단계 (a)에서의 이소프로판올과 물의 비율이 6:4 임을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물의 제조방법.
- 제5항에 있어서 단계 (b)에서의 반응 온도가 60℃이고, 반응 시간이 7시간임을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 1.5수화물의 제조방법.
- 하기의 단계를 포함함을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 무수물의 제조방법.a) 리세드로네이트 나트륨 2.5수화물에 메탄올을 가하고;b) 환류 온도에서 7시간 내지 20시간 교반하고;c) 냉각하고 여과 후 건조하여 리세드로네이트 나트륨 무수물을 제조하는 방 법.
- 제9항에 있어서 단계 (b)에서의 환류 시간이 12시간임을 특징으로 하는 리세드로네이트 나트륨 무수물의 제조방법.
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