BRPI0710421A2 - processo para a preparação de ácido risedrÈnico puro ou sais - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE áCIDO RISEDRONICO PURO OU SAIS, a presente invenção refere-se a um processo industrialmente vantajoso de produçào de ácido bisfosfónico ou seus sal, particularmente o ácido risedrónico, ácido [1-hidróxi-2-(3-piridinil)etilideno]bisfosfónico, que tem a fórmula (1), ou seus sais, de alta pureza e com rendimentos elevados.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ACIDO RISEDRONICOPURO OU SAIS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processopara a preparação de ácido bisfosfônico, e em particular do ácidorisedrônico ou seu sal farmaceuticamente aceitável, útil notratamento de distúrbios nos ossos. Mais particularmente, a presenteinvenção refere-se a um novo método para a preparação de ácidorisedrônico, ou seja, ácido [l-hidróxi-2(3-piridinil)etilideno]bisfosfônico que tem a Fórmula I, ou seu sal deelevada pureza e elevado rendimento.
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ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os bisfosfonatos, que são sais de ácidosbisfosfônicos, constituem uma classe importante de medicamentosúteis no tratamento de distúrbios nos ossos, tais como a doença dePaget e a osteoporose.
Os bisfosfonatos, por exemplo, etidronato,pamidronato e risedronato, são utilizados na forma de vários ésteresatóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, sais de metais alcalinos esais de metais alcalino-terrosos e seus vários hidratos. A forma dasubstância pode ter uma influência fundamental na sua solubilidade esua disponibilidade biológica. As forma preferidas de risedronato sãoos sais de sódio e de cálcio.
O ácido risedrônico, conhecido quimicamentecomo ácido [l-hidróxi-2(3-piridinil)etilideno]bisfosfônico é, nos dia dehoje, comercializado como risedronato de sódio sob a marcacomercial Aetonel, é um ingrediente farmacêutico ativo importantepara o tratamento da osteoporose.
O ácido risedrônico e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis foram descritos primeiramente napatente norte-americana 5.583.122, e a patente norte-americana5.583.122 descreve o ácido risedrônico, mas a sua preparação não éexemplificada. Ao contrário, a patente descreve a síntese de umisômero, o ácido l-hidróxi-2-(2-piridil)-l,l-difosfônico, pela reaçãodo ácido (2-piridil)acético com ácido fosforoso e tricloreto de fósforoem clorobenzeno. No final da reação, a mistura solidifica e o solventeé removido através de decantação.
Porém, tal como descrito, quando a reação érealizada em clorobenzeno como um diluente, ele não solubiliza oscomponentes da reação. A reação começa como um sistema bifásico,em que a massa em fusão é engrossada gradualmente como umamassa não-agitável. Esta massa pegajosa semi-sólida transforma-sefinalmente em um material duro rígido revestido nas paredes do vasode reação que fica impedindo a transferência suave de calor. Oprocesso pode ser apropriado para a preparação em laboratório dequantidades em gramas do produto; no entanto, para a produçãoindustrial não é aceitável e não é razoável nem mesmo para umaescala modesta.
A patente norte-americana 5.908.959 ensina ouso de glicóis de cadeias longas para tentar impedir a solidificação damistura de reação, no entanto, a solidificação não pode sertotalmente evitada e estes glicóis não podem ser reciclados, uma vezque eles começam a ser convertidos em seus derivados de cloretocorrespondentes, os quais podem ser potencialmente tóxicos.A patente norte-americana 5.648.491 descreveo uso do ácido metanosulfônico como solvente da reação. No entanto,esta técnica envolve o risco de segurança, uma vez que este solventecausa reações incontroláveis nas condições da reação, quando atemperatura da mistura de reação excede 85°C. Além disso, o ácidometanosulfônico é corrosivo à pele, irritante e bastante caro.
A patente norte-americana 6.562.974 descreveum processo para a preparação de bisfosfonato geminal mediante autilização de cloridreto de piridina, cloridreto de morfolina e ácidofosfórico a 70°C.
O pedido de patente norte-americano2004/0043967A1 descreve um processo para a preparação derisedronato que compreende o uso de hidrocarboneto aromático ouum fluido de silicone opcionalmente com polialquileno glicol. Noentanto, estes solventes têm um custo elevado e são difíceis deeliminar do produto final por causa de seu elevado ponto de ebulição.Além disso, grandes quantidades de polialquileno glicol sãorequeridas para a reação, tornando o mesmo ineficiente para o usoem larga escala.
O pedido de patente PCT WO 03/93282A1descreve um processo para a preparação de risedronato e seu cátionmonovalente mediante a utilização de um líquido iônico (cloreto detri-butil amônio) como solvente a 15-120°C. A invenção descritautiliza um solvente que é um reagente caro e difícil de recuperar.Além disso, os rendimentos relatados são muito baixos.
O pedido de patente PCT WO 05/044831A2descreve um processo para a preparação de ácido risedrônicomediante a utilização de sulfolano como solvente da reação. Oresfriamento brusco da mistura de reação que contém sulfolano comágua causa uma exotermicidade elevado e a reação torna-seincontrolável, e desse modo é difícil de manipular.
O pedido de patente PCT WO 05/63779A2descreve um processo para a preparação de risedronato ao utilizaruma mistura de ácido fosforoso e cloreto de fósforo na ausência desolvente. O requisito de mais tempo de reação e grandes quantidadesde reagentes para a reação torna o processo ineficiente e caro paraser utilizado em larga escala. Além disso, os rendimentos obtidos sãomuito baixos.
E evidente a partir da técnica anterior que osprocessos diferentes conhecidos para a preparação do ácidorisedrônico e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm algumasdesvantagens associadas com o seu uso. Desse modo, há umanecessidade urgente de desenvolver um processo para a preparaçãode ácido risedrônico ou de seus sais que possa superar osinconvenientes dos processos da técnica anterior e que deve serindustrialmente viável.
Consequentemente, um objetivo da presenteinvenção consiste na provisão de um processo eficiente, seguro econveniente para a preparação de ácido risedrônico em que umsolvente neutro miscível em água, tal como o acetonitrilo, é utilizadoe ainda é convertido no sal monossódico de ácido risedrônico a umrendimento e uma pureza elevados.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção apresenta um processoindustrial vantajoso para a preparação do ácido risedrônico ou sais,conhecido quimicamente como ácido [l-hidróxi-2(3-piridinil)etilideno]bisfosfônico, da fórmula I em pureza elevada erendimentos elevados.<formula>formula see original document page 6</formula>
Mais particularmente, a presente invençãoapresenta processos aperfeiçoados para a preparação de ácidorisedrônico e sal monossódico de ácido risedrônico.
Em uma realização da presente invenção, oácido risedrônico ou sais, preferivelmente o sal monossódico, podemser preparados por um processo de um vaso de reação quecompreende a reação de um composto de ácido carboxílico,particularmente o ácido 3-piridil acético, com ácido fosforoso napresença de haleto fosforoso em um solvente neutro miscível emágua tal como o acetonitrilo, opcionalmente a destilação do solvente,o resfriamento brusco da mistura de reação com água, ajustando opH ao utilizar uma fonte de sódio, e o isolamento do sal monossódicode ácido risedrônico puro de rendimento elevado e elevada pureza.
Em uma outra realização, a presente invençãoapresenta um processo eficiente, econômico e tambémambientalmente amigável que compreende a obtenção do ácidorisedrônico mediante a reação de um composto de ácido carboxílico,particularmente o ácido 3-piridil acético, com ácido fosforoso napresença de haleto fosforoso em um solvente neutro miscível emágua tal como o acetonitrilo, opcionalmente ao destilação dosolvente, e o resfriamento brusco da mistura de reação com água. Oácido risedrônico é convertido em seguida no sal monosódico de ácidorisedrônico pelos métodos relatados na técnica anterior.
Ainda uma outra realização da presenteinvenção, apresenta um processo para a preparação de clorobenzenoao utilizar o ácido risedrônico, evitando a decantação e o isolamentodo produto puro por um método simples de separação de camadas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A descrição detalhada é aqui fornecida para ajudar os elementos versados na técnica na prática da presenteinvenção. Mesmo assim, esta descrição detalhada não deve serinterpretada como limitando impropriamente a presente invenção,uma vez que modificações e variações nas realizações aqui discutidaspodem ser feitas pelos elementos versados na técnica sem se desviar do caráter ou âmbito da presente descoberta inventiva.
Consequentemente, a presente invençãoapresenta um processo para a preparação de ácido risedrônico ou saisda fórmula I,
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Formula-I
mediante a reação de um ácido carboxílico, particularmente o ácido3-piridil acético da fórmula II,
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Formula-II
com ácido fosforoso e haleto fosforoso em um solvente apropriado tal como o acetonitrilo.
A presente invenção refere-se a um modoseguro de preparar o ácido risedrônico, com rendimentos elevados eelevada pureza. A presente invenção utiliza o acetonitrilo, que é umsolvente neutro miscível em água, relativamente seguro e barato.De acordo com realização detalhada dapresente invenção, o ácido 3-piridil acético da fórmula II e o ácidofosforoso em acetonitrilo são reagidos com haleto fosforoso a umatemperatura de 40-80°C, e preferivelmente a aproximadamente 70-75°C até que a fosfonilação esteja completa. O haleto fosforoso podeser selecionado do grupo que compreende o tricloreto fosforoso, otribrometo fosforoso, o pentacloreto fosforoso, o pentabrometofosforoso, o oxicloreto fosforoso, o oxibrometo fosforoso, e outrosainda.
Particularmente, o ácido 3-piridil acético dafórmula II e o ácido fosforoso em acetonitrilo são reagidos comtricloreto fosforoso. À mistura de reação a uma temperatura deaproximadamente 70 ± 5°C, o triccloreto fosforoso é adicionado empequenas porções. A mistura de reação é refluxada a umatemperatura de 70 ± 5°C por um período de aproximadamente uma aaproximadamente doze horas até que o fosfonilação esteja completa.Opcionalmente, o acetonitrilo é completamente eliminado por meio dedestilação. O acetonitrilo recuperado dessa maneira pela destilaçãopode ser reutilizado, desse modo tornando o processo maiseconômico e de baixo custo. A mistura de reação é resfriadabruscamente à temperatura ambiente com água desmineralizada.
Em ainda uma outra realização da presenteinvenção, para ajudar- na remoção da impureza, é eficaz o tratamentodo substrato com um adsorvente, preferivelmente com carvão delenha ativado. A massa filtrada é ainda refluxada por um período deaproximadamente uma a aproximadamente doze horas a umatemperatura de 85 ± 5°C até a hidrólise esteja completa. A misturade reação é resfriada até 0-5°C e agitada por um período de duas atrês horas.Em uma realização preferida da presenteinvenção, o ácido risedrônico é filtrado e lavado com águadesmineralizada. O ácido risedrônico preparado pode seropcionalmente purificado pelo tratamento com ácido e base, tal comoácido risedrônico em água que é tratado com a base para ajustar opH acima de sete e um tratamento adicional com ácido mineral paracolocar o pH em 1-2.
Observa-se em que o processo da presenteinvenção resulta no ácido risedrônico a rendimentos elevados e umaqualidade melhor em comparação a qualquer um dos processos datécnica anterior. O ácido risedrônico é convertido em seguida em salmonossódico de ácido risedrônico pelos métodos relatados na técnicaanterior.
Particularmente, o processo para a preparaçãodo sal monossódico de ácido risedrônico compreende a suspensão doácido risedrônico formado na água desmineralizadas, e o pH éajustado apropriadamente em 4,2-4,5 com uma base selecionadaentre carbonatos de metais álcalinos, hidróxidos de metais alcalinosou bicarbonatos de metais alcalinos. Na realização preferida dapresente invenção, a base empregada é o hidróxido de sódio, epreferivelmente o hidróxido de sódio a 50%. O sal precipitado podeser isolado por uma maneira bem conhecida no estado da técnica.
De acordo com uma outra realização, apresente invenção apresenta um processo de um vaso de reação paraa preparação do sal monosódico de ácido risedrônico da fórmula III,
<formula>formula see original document page 9</formula>mediante a reação de um ácido carboxílico, particularmente o ácido3-piridil acético da fórmula II,
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com ácido fosforoso e haleto fosforoso em um solvente apropriado, oresfriamento brusco da reação com água e opcionalmente a destilaçãodo solvente, o ajuste do pH ao utilizar uma fonte de sódio, e oisolamento do sal monosódico de ácido risedrônico altamente puro emum rendimento elevado e uma elevada pureza.
De acordo com realização detalhada dapresente invenção, o ácido 3-piridil acético da fórmula II e o ácidofosforoso são reagidos em um solvente apropriado tal como oacetonitrilo à temperatura de refluxo. O haleto fosforoso é adicionadolentamente à mistura de reação acima a uma temperatura de 40-100°C, preferivelmente a aproximadamente 70 ± 5°C, até que afosfonilação esteja completa. O haleto fosforoso pode ser selecionadoentre o tricloreto fosforoso, o tribrometo fosforoso, o pentacloretofosforoso, o pentabrometo fosforoso, o oxicloreto fosforoso, ooxibrometo fosforoso, e outros ainda, e preferivelmente é utilizado otricloreto fosforoso.
Quando a fosfonilação está completa, osolvente é eliminado através de destilação. Conforme discutidoanteriormente, a destilação não é uma etapa crítica neste caso, umavez que a presença de acetonitrilo não interfere no curso da reação.
Após a destilação, a massa filtrada é resfriadaaté a temperatura ambiente, preferivelmente até 25 + 2°C, e amassa da reação é resfriada bruscamente com água. A massa dereação resultante é então misturada com carvão para descolorir amassa da reação.
A massa da reação é refluxadas por umperíodo de aproximadamente uma a doze horas para completar ahidróiise. Após a hidrólise, o ácido risedrônico é convertido em salmonosódico. A preparação do sal de sódio é dependente do pH, de umpH de aproximadamente 3,0 a um pH de aproximadamente 12,0.
Preferivelmente, o pH é ajustado em 4,3 para obter o sal monosódicoao utilizar uma base apropriada.
A base pode ser selecionada entre carbonatosde metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos ou bicarbonatos demetais alcalinos. Na realização preferida da presente invenção, a baseempregada é o hidróxido do sódio, e mais preferivelmente o hidróxidode sódio a 50%.
A reação também pode ser processada deduas maneiras. De acordo com uma realização da presente invenção,a massa da reação é diretamente alcalinizada com hidróxido de sódioa um pH de 4,2-4,5. De acordo com uma outra realização da presenteinvenção, a massa da reação é primeiramente alcalinizada comhidróxido de sódio a um pH de 8-9 e é então acidificada com ácidoclorídrico concentrado para colocar o pH em 4,2-4,5.
A massa da reação é resfriada inicialmente atéa temperatura ambiente e finalmente até uma temperatura abaixo de5°C. Em seguida, o produto pode ser isolado da mistura de reaçãopelos métodos conhecidos na técnica anterior, tal como a filtração.
De acordo ainda com uma outra realização dapresente invenção, é apresentado um processo para o isolamento doácido risedrônico puro da mistura de reação em que o ácido 3-piridilacético é reagido com o ácido fosforoso e tricloreto fosforoso emclorobenzeno.
O ácido em clorobenzeno é reagido com otricloreto fosforoso a uma temperatura apropriada, preferivelmente aaproximadamente 90 ± 5°C até que a fosfonilação esteja completa,tal como relatado na patente norte-americana 5.583.122.
Após a conclusão da reação, a mistura dereação é resfriada até uma temperatura abaixo de 50°C e águadesmineralizada é adicionada lentamente. A massa da reação éagitada por um período de aproximadamente trinta minutos e épermitido que as camadas sedimentem e se separem. A camadaorgânica é extraída então com água desmineralizada. A camadaaquosa combinada é misturada com carvão para descolorir a massada reação. A massa filtrada é refluxada azeotropicamente por umperíodo de aproximadamente uma a doze horas para completar ahidrólise e a remoção dos traços de clorobenzeno. A massa da reaçãoé então resfriada até a temperatura ambiente. Em seguida, o produtopode ser isolado da mistura de reação pelos métodos conhecidos natécnica anterior, tal como a filtração. O produto obtido é altamentepuro com uma pureza de mais de 97% através de chromatografialíquida de alto desempenho (HPLC) e o rendimento é superior a 80%.Desse modo, o método de separação da camada descrito no presentecurso da reação supera os inconvenientes dos processos da técnicaanterior e fornece desse modo uma rota industrialmente reproduzívelaté mesmo utilizando o clorobenzeno.
As vantagens principais obtidas na presenteinvenção são uma maior produtividade do processo e maior pureza doproduto. O processo da presente invenção é praticávelcomercialmente e simples na escala industrial. A conversão direta doácido 3-piridil acético em sal monossódico de ácido risedrônico sem oisolamento do ácido risedrônico resulta na redução do tempo do cicloda reação, evitando etapas complicadas de separação ou depurificação, e na redução de despesas no equipamento, desse modotornando o processo industrialmente vantajoso e de baixo custo.
A presente invenção também é ilustrada pelosseguintes exemplos que são fornecidos meramente para seremexemplificadores da invenção e não se prestam a limitar o âmbito dainvenção. Determinadas modificações e equivalentes serão aparentesaos elementos versados na técnica e devem ser incluídos dentro doâmbito da presente invenção. Exemplos:
•Exemplo 1 : Preparação de ácido risedrônico
Ácido 3-piridina acético (100 g) foi adicionadoa acetonitrilo (1,0 litro). À mistura de reação, foi adicionado ácidofosforoso (142 g). A massa da reação foi aquecida até a temperaturade refluxo (70-75°C). A esta, foi lentamente adicionado tricloretofosforoso (271 g) e a massa da reação foi refluxada por meia hora.
O solvente foi completamente removidoatravés de destilação a vácuo, água desmineralizada (400 ml) foiadicionada à massa da reação à temperatura ambiente, e misturadacom carvão. A massa filtrada foi refluxada por quatro horas a 85°C. Amassa da reação foi resfriada até 0-5°C e agitada por duas horas. Elafoi filtrada e lavada com água desmineralizada para obter o ácidorisedrônico (175 g, rendimento de 84,58%) como um sólido cristalinobranco com uma pureza de 98,59% por meio de HPLC.
• Exemplo 2: Preparação do sal monossódico de ácido risedrônico
Ácido 3-piridina acético (100 g) foi adicionadoa acetonitrilo (1,0 litro). À mistura de reação, foi adicionado ácidofosforoso (142 g). A massa da reação foi aquecida até a temperaturade refluxo (70-75°C). A esta, foi lentamente adicionado tricloretofosforoso (271 g) a 70/C e a massa da reação foi refluxada por meiahora. O solvente foi removido completamente através de destilaçãosob vácuo, água desmineralizada (400 ml) foi adicionada à massa dareação à temperatura ambiente, e misturada com carvão. A massafiltrada foi refluxada por quatro horas a 85°C. A massa da reação foiresfriada até 0-5°C e agitada por duas horas, filtrada e lavada comágua desmineralizada para obter o ácido risedrônico como um sólidocristalino branco. O material úmido foi dissolvido em águadesmineralizada (300 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 50%foi adicionada à massa da reação para obter um pH básico, misturadacom carvão e acidificada com ácido clorídrico concentrado. A massada reação foi ainda agitada por uma hora. O sólido foi filtrado, elavado com água desmineralizada para obter o ácido risedrônico puro(160 g, rendimento de 77,33%) com uma pureza de 99,25% por meio de HPLC.
• Exemplo 3 : Preparação do sal monosódico de ácido risedrônico
Ácido 3-piridina acético (25 g) foi adicionado aacetonitrilo (250 ml). À mistura de reação, foi adicionado ácidofosforoso (35,5 g). A massa da reação foi aquecida até a temperaturade refluxo (70-75°C). A esta, foi lentamente adicionado tricloretofosforoso (58,97 g) e a massa da reação foi refluxada por cincohoras. O solvente foi removido completamente por meio de destilaçãoa vácuo. Água desmineralizada (100 ml) foi adicionada à massa dareação à temperatura ambiental e misturada com carvão. A massafiltrada foi refluxada por quatro a cinco horas a 85/C. A massa dareação foi resfriada até a temperatura ambiente. Uma solução dehidróxido de sódio a 50% foi adicionada à massa da reação para obterum pH básico, misturada com carvão e acidificada com ácidoclorídrico concentrado a um pH de 4,2-4,5. A massa da reação foiresfriada até a temperatura ambiental e então até 0 - 5°C e aindaagitada por duas horas. O sólido foi filtrado, lavado com álcool etílicoaquoso a 20% para obter risedronato de sódio puro (51 g) com uma5 pureza de 99,66% por meio de HPLC.
• Exemplo 4: Preparação do sal monosódico de ácido risedrônico
Ácido 3-piridina acético (25 g) foi adicionado aacetonitrilo (250 ml). À mistura de reação, foi adicionado ácidofosforoso (35,5 g). A massa da reação foi aquecida até a temperaturade refluxo (70-75°C). A esta, foi lentamente adicionado tricloretofosforoso (58,97 g) e a massa da reação foi refluxada por cincohoras. O solvente foi removido completamente por meio de destilaçãoa vácuo. Água desmineralizada (100 ml) foi adicionada à massa dareação à temperatura ambiente e misturada com carvão. A massafiltrada foi refluxada por quatro a cinco horas a 85°C. A massa dareação foi resfriada até 50-60°C. Uma solução de hidróxido de sódio a50% foi adicionada à massa da reação para obter um pH de 4,2-4,5.A massa da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e entãoaté 0-5°C e ainda agitada por duas horas. O sólido foi filtrado, lavadocom álcool etílico aquoso a 20% para obter risedronato de sódio puro(33 g) com uma pureza de 99,24% por meio de HPLC.
• Exemplo 5: Preparação do ácido risedrônico
Ácido 3-piridina acético (25 g) foi adicionado aclorobenzeno (250 ml). À mistura de reação, foi adicionado ácidofosforoso a 95°C e resfriado até 25°C. À massa de reação, foilentamente adicionada água desmineralizada à temperaturaambiente. A camada orgânica foi extraída com água desmineralizada(50 ml). A camada aquosa combinada foi misturada com carvão e amassa filtrada foi refluxada azeotropicamente por doze horas. Amassa de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada elavada com água desmineralizada (50 ml), para obter o ácidorisedrônico (41,5 g, rendimento de 80,22%) com uma pureza de97,53% por meio de HPLC.
Exemplo de Referência: Preparação do ácido risedrônico
Ácido 3-piridina acético (25 g) em 500 ml declorobenzeno foi adicionado a ácido fosforoso (35,5 ml). A mistura dereação foi aquecida até 85-90°C. À mistura de reação, foi lentamenteadicionado tricloreto fosforoso (58,97 g), para obter uma massaamarelada espessa rígida. A massa da reação foi resfriada até atemperatura ambiente. O solvente foi decantado. Águadesmineralizada (200 ml) foi adicionada à massa da reação erefluxada azeotropicamente, para remover o clorobenzeno residual.Foi filtrada através de um leito hyflo enquanto quente, e lavada comágua desmineralizada. A massa da reação foi resfriada até 0-5°C,agitada por uma hora, o sólido foi filtrado e lavado, para obter oácido risedrônico (30,0 g, rendimento de 58%) com uma pureza de83,98% por meio de HPLC.

Claims (10)

1. ""PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO RISEDRÔNICOPURO OU SAIS", da fórmula I ou seus sais,<formula>formula see original document page 17</formula>caracterizado pelo fato de compreender: a reação do composto deácido carboxílico da fórmula II,<formula>formula see original document page 17</formula>com ácido fosforoso e haleto fosforoso em um solvente neutromiscível em água, a uma temperatura de 40-80°C, o resfriamentobrusco da massa de reação com água, o refluxo da mistura de reaçãopor um tempo suficiente para completar a hidrólise, o isolamento doácido risedrônico puro, e a conversão em sal de mono-sódio de ácidorisedrônico mediante o tratamento com uma base apropriada.
2. ""PROCESSO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o solvente neutro miscível em água utilizado durantea fosfonilação é acetonitrilo.
3. ""PROCESSO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o haleto fosforoso é selecionado do grupo quecompreende tricloreto fosforoso, tribrometo fosforoso, pentacloretofosforoso, pentabrometo fosforoso, oxicloreto fosforoso e oxibrometofosforoso.
4. ""PROCESSO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a água é adicionada à massa da reação para oresfriamento brusco após a destilação completa do solvente.
5. ""PROCESSO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a água é adicionada à massa da reação para oresfriamento brusco sem a recuperação do solvente.
6. ""PROCESSO", de uma etapa para a preparação de sal de mono-sódio de ácido risedrônico fórmula III, <formula>formula see original document page 18</formula>caracterizado pelo fato de compreender: a reação do composto deácido carboxílico de fórmula II, <formula>formula see original document page 18</formula>com ácido fosforoso e haleto fosforoso em um solvente, a umatemperatura de 40-80°C, o resfriamento brusco da massa da reaçãocom água, o refluxo da mistura de reação por um tempo paracompletar a hidrólise, o tratamento da mistura de reação com umabase, e o isolamento do sal de sódio de ácido risedrônico.
7. [Claim missing on original document]
8. ""PROCESSO", de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o haleto fosforoso é selecionado do grupo quecompreende tricloreto fosforoso, tribrometo fosforoso, pentacloretofosforoso, pentabrometo fosforoso, oxicloreto fosforoso e oxibrometofosforoso.
9. ""PROCESSO", de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a base é selecionada entre carbonatos de metalalcalino, hidróxidos de metal alcalino ou bicarbonatos de metalalcalino.
10. ""PROCESSO", para a preparação de ácido risedrônico daformula 1caracterizado pelo fato de compreender: a reação do composto deácido carboxílico de fórmula II,<formula>formula see original document page 19</formula>com ácido fosforoso e haleto fosforoso em clorobenzeno, oresfriamento brusco da massa de reação com água à temperaturaambiente, a separação das camadas, o refluxo da camada aquosa porum tempo suficiente para completar a hidrólise, e o isolamento deácido risedrônico puro através de filtração.
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