CN104418886B - 一锅法合成利塞膦酸 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利塞膦酸的制备方法，其中以3‑乙酰吡啶为起始原料，经维尔格罗特‑金德勒反应、水解、膦酸化、酸化，一锅法合成得到利塞膦酸。本发明具有操作简便，反应在一个容器中完成，三废排放少，反应条件温和且完全，适合工业化生产，具有较高实用价值。得到的产品质量稳定，纯度可达到98%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药品在制备方法，特别是涉及利塞膦酸的制备方法。
背景技术
利塞膦酸是合成治疗骨质疏松症药物利塞膦酸钠的关键中间体，利塞膦酸的质量好坏对于利塞膦酸钠原料药具有决定性作用，再者，合成利塞膦酸钠的反应路线较长，一般需要五步以上，收率低，一般在30%以下，使利塞膦酸钠原料药的成本居高不下。因此业内一直希望能够找到新的利塞膦酸钠的合成工艺，以获得更稳定的质量和更高的收率。
发明内容
本发明旨在解决前述问题，提供一种利塞膦酸的制备方法，其中以3-乙酰吡啶为起始原料，经维尔格罗特-金德勒反应(Willgerogt-Kindler反应)、水解、膦酸化、酸化，一锅法合成得到利塞膦酸。
其中Willgerogt-Kindler反应试剂为硫磺和吗啉，其中水解反应加入的水解剂为有机酸或无机酸，优选为盐酸、硫酸、冰醋酸和/或甲酸，更优选为盐酸。
其中膦酸化反应加入的膦酸化剂为亚磷酸、磷氯化物如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、优选为亚磷酸、三氯化磷;溶剂为高沸点溶剂，例如氯苯、甲苯、二甲苯，优选为氯苯。
其中反应物料的质量比为3-乙酰吡啶:硫磺:吗啉:水：水解剂:溶剂:膦酸化剂＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:3.5～5，优选乙酰吡啶:硫磺:吗啉:水:盐酸:氯苯:亚磷酸:三氯化磷＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:1.5～2:2～3。
其中Willgerogt～Kinndler反应在回流状态下反应6～24小时，水解反应在回流状态下反应6～20小时，膦酸化反应在回流状态下反应6～18小时，膦酸化反应结束，再用盐酸酸化6-15小时。
其中酸化后蒸干，用低级醇进行分散，经离心分离得湿品，所述低级醇指的是碳原子数小于或等于4的醇，例如为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇;优选为异丙醇或乙醇，所述低级醇中可以含有适量的水。
其中进一步包括将利塞膦酸湿品在40～90℃干燥得成品的步骤。
具体实施方式
下文结合具体实施例进一步阐述本发明，实施例中采用的试剂的纯度均为工业级。
实施例一
将3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和吗啉9g加入反应釜中，搅拌回流反应8小时，降至室温，加入盐酸56g和水20g，加热回流6小时，减压蒸馏至干，再将氯苯110g、亚磷酸20g和三氯化磷26g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，90℃干燥得类白色或浅黄色固体16.5g。
HPLC检测纯度:99.3%
实施例二
将3-乙酰吡啶12g，硫磺4.0g和吗啉10g加入反应釜中，搅拌回流反应8小时，降至室温，加入硫酸75g和水20g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将氯苯120g、亚磷酸20g和三氯化磷30g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，80℃干燥得类白色或浅黄色固体16.2g。
HPLC检测纯度:98.6%
实施例三
将3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和吗啉9g加入反应釜中，搅拌回流反应8小时，降至室温，加入冰醋酸90g和水20g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将氯苯110g、亚磷酸20g和三氯化磷26g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，70℃干燥 得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:99.6%
实施例四
将3-乙酰吡啶11g，硫磺3.0g和吗啉11g加入反应釜中，搅拌回流反应6小时，降至室温，加入甲酸60g和水20g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将氯苯110g、亚磷酸20g和三氯氧磷26g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:99.2%
实施例五
将3-乙酰吡啶11g，硫磺5.0g和吗啉10g加入反应釜中，搅拌回流反应12小时，降至室温，加入硫酸75g和水20g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将氯苯110g、亚磷酸20g和三氯化磷26g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:98.2%
实施例六
将3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和吗啉10g加入反应釜中，搅拌回流反应12小时，降至室温，加入冰醋酸90g和水18g，加热回流15小时，减压蒸馏至干，再将氯苯60g、亚磷酸20g和三氯化磷26g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:99.4%
实施例七
将3-乙酰吡啶50g，硫磺15g和吗啉45g加入反应釜中，搅拌回流反应20小时，降至室温，加入盐酸280g和水100g，加热回流15小时，减压蒸馏至干， 再将氯苯500g、亚磷酸100g和三氯化磷120g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸150g和水230g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，50℃干燥得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:98.5%
实施例八
将3-乙酰吡啶50g，硫磺15g和吗啉45g加入反应釜中，搅拌回流反应20小时，降至室温，加入硫酸350g和水100g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将氯苯500g、亚磷酸100g和三氯化磷120g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸150g和水230g，再回流反应6小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，40℃干燥得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:98.0%
实施例九
将3-乙酰吡啶50g，硫磺15g和吗啉45g加入反应釜中，搅拌回流反应20小时，降至室温，加入冰醋酸400g和水100g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将氯苯500g、亚磷酸100g和三氯化磷120g加入反应釜，搅拌加热至回流反应6小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸150g和水230g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用异丙醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体16.1g。
HPLC检测纯度:99.0%
实施例十
将3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和吗啉9g加入反应釜中，搅拌回流反应12小时，降至室温，加入盐酸56g和水20g，加热回流18小时，减压蒸馏至干，再将氯苯110g、亚磷酸20g和三氯氧磷29g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用异丙醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体16.0g。
HPLC检测纯度:99.2%
实施例十一
将3-乙酰吡啶11g，硫磺3.5g和吗啉9g加入反应釜中，搅拌回流反应12小时，降至室温，加入硫酸75g和水20g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将二甲苯100g、亚磷酸20g和五氯化磷30g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体14.8g。
HPLC检测纯度:98.4%
实施例十二
将3-乙酰吡啶11g，硫磺4.0g和吗啉9g加入反应釜中，搅拌回流反应12小时，降至室温，加入甲酸90g和水20g，加热回流10小时，减压蒸馏至干，再将甲苯120g、亚磷酸20g和三氯氧磷29g加入反应釜，搅拌加热至回流反应10小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30g和水50g，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用丁醇分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体15.0g。
HPLC检测纯度:99.2%
实施例十三
将3-乙酰吡啶1kg，硫磺0.4kg和吗啉1kg加入反应釜中，搅拌回流反应18小时，降至室温，加入盐酸5.6kg和水2.0kg，加热回流20小时，减压蒸馏至干，再将氯苯10kg、亚磷酸2kg和三氯化磷3kg加入反应釜，搅拌加热至回流反应16小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸3kg和水5kg，再回流反应15小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用甲醇5kg分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体1.42kg。
HPLC检测纯度:99.5%
实施例十四
将3-乙酰吡啶1.0kg，硫磺0.35kg吗啉1kg加入反应釜中，搅拌回流反应18小时，降至室温，加入硫酸7.5kg和水2.0kg，加热回流20小时，减压蒸馏至干，再将氯苯10kg、亚磷酸2kg和五氯化磷3kg加入反应釜，搅拌加热至回流反应16小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸3kg和水5kg，再回 流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用乙醇5kg分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体1.45kg。
HPLC检测纯度:98.1%
实施例十五
将3-乙酰吡啶10kg，硫磺3.5kg和吗啉10kg加入反应釜中，搅拌回流反应24小时，降至室温，加入冰醋酸90kg和水20kg，加热回流20小时，减压蒸馏至干，再将氯苯110kg、亚磷酸20kg和三氯化磷29kg加入反应釜，搅拌加热至回流反应18小时，冷却至室温，抽去氯苯，加入浓盐酸30kg和水50kg，再回流反应12小时，加活性碳脱色，过滤，蒸干滤液，再用异丙醇50kg分散，过滤，60℃干燥得类白色或浅黄色固体15kg。
HPLC检测纯度:99.6%。
Claims (7)
1.利塞膦酸的制备方法，其中：以3-乙酰吡啶为起始原料，经维尔格罗特-金德勒反应、水解、膦酸化、酸化，一锅法合成得到利塞膦酸；
其中维尔格罗特-金德勒反应试剂为硫磺和吗啉；
其中水解反应加入水和盐酸；
其中膦酸化反应加入的膦酸化试剂为亚磷酸、三氯化磷；溶剂为氯苯；
3-乙酰吡啶：硫磺：吗啉：水：盐酸：氯苯：亚磷酸：三氯化磷＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:1.5～2:2～3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中维尔格罗特-金德勒反应在回流状态下反应6～24小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中水解反应在回流状态下反应6～20小时，膦酸化反应在回流状态下反应6～18小时，膦酸化反应结束，再用盐酸酸化6-15小时。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中酸化后蒸干，用低级醇进行分散，经离心分离得湿品，所述低级醇指的是碳原子数小于或等于4的醇。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中低级醇为甲醇、乙醇、丁醇或异丙醇。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中低级醇为异丙醇或乙醇。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中进一步包括将利塞膦酸湿品在40～90℃干燥得成品的步骤。
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