CN103242222A - 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103242222A CN103242222A CN2013101920641A CN201310192064A CN103242222A CN 103242222 A CN103242222 A CN 103242222A CN 2013101920641 A CN2013101920641 A CN 2013101920641A CN 201310192064 A CN201310192064 A CN 201310192064A CN 103242222 A CN103242222 A CN 103242222A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrochloric acid
- acetylpyridine
- morpholine
- reaction
- needle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药中间体领域,具体涉及一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法。以3-乙酰吡啶为原料,采用“一锅煮”的方法,由文献报道的两步反应、两次后处理缩短为一次后处理,并省去重结晶步骤。具有操作步骤简化、产品质量高、更加绿色环保等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域,具体涉及一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法。
背景技术
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)为合成抗骨质疏松药利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)的关键中间体。骨质疏松是一种全身代谢性疾病,以骨量减少、骨的微观结构退化、骨的脆性增加并易骨折为特征,已成为老年人、尤其是绝经后妇女的常见病、多发病。利塞瞵酸钠为第三代双膦酸盐类骨吸收抑制剂,临床主要用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。
目前,3-吡啶乙酸盐酸盐的工业化制备方法均以烟酸乙酯为原料,经缩合、水解得3-乙酰吡啶,再经改良的Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉,最后经碱或酸水解得到I。
早期文献(J Am Chem Soc.1957,79:4226和J Am ChemSoc,1947,69(7):1797)在制得3-乙酰吡啶后,先通过改良的Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉,最后经碱水解得到I。由于采用氢氧化钠溶液水解,后处理繁琐,氯化钠难以除尽,两步收率58.5%,但质量较差。中国新药杂志(2004年第13卷第4期第245-247页)报道的方法与此类似。
中国专利文献(CN1431198A)公开的制备方法中,其中的3-乙酰吡啶经Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉后,用盐酸水解,可以得到较纯的I,两步收率61.6%~63.8%。安徽化工(2001年第3期第21-22页)和化学试剂(2006年第28卷第6期第369~370页)报道的方法与此类似,两步收率分别为63%和58%。
以上方法中,均将3-乙酰吡啶先通过改良的Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉,最后经碱或酸水解得到I的粗品,再经重结晶得到3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的纯品。这些方法大同小异,但均存在制备流程长,涉及的设备多,中间体和产品的后处理繁琐,溶剂消耗大,收率中等,成本较高,产品纯度不高,“三废”量大等缺点。
发明内容
本发明的目的是寻找一种反应过程处理简化、生产效率高、收率高、产品质量稳定、环境友好的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法。
本发明的制备方法包括:
3-乙酰吡啶与硫磺及吗啡啉回流反应12小时后,减压蒸馏除去吗啡啉,残留物直接加入盐酸回流反应,反应结束后减压浓缩,冷却析晶,过滤得白色针状结晶。滤液继续浓缩后加入浓盐酸,冷却析晶,又得部分白色针状结晶,白色针状结晶即是高纯度的3-吡啶乙酸盐酸盐。
其中:
加入盐酸后,回流反应时间优选4~10小时。
3-乙酰吡啶、硫磺、吗啡啉的摩尔比优选:1:1~1.2:4~8。
回流反应中盐酸的浓度为20%~37%,为重量百分比。
3-乙酰吡啶、盐酸的重量比优选:1:2~5。
3-乙酰吡啶、浓盐酸的重量比优选:1:0.5~0.7。
本发明采用“一锅煮”的方法,由文献报道的两步反应、两次后处理、一次重结晶,缩短为两步反应、一次后处理,并免除重结晶。
文献以3-乙酰吡啶为原料,在Willgerodt反应后,含有3-吡啶硫代乙酰吗啉的反应液一般采用以下三种处理方法:(1)将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,再分步浓缩结晶;(2)反应液倒入冰水后搅拌析出固体,过滤得部分产品;母液再用乙酸乙酯萃取,经干燥、浓缩、乙醇重结晶又得到部分产品,两者合并后进行下一步反应;(3)反应液回收吗啡啉,所得油状物用95%乙醇重结晶。整个处理过程比较繁琐。本发明在Willgerodt反应结束后,回收吗啡啉后直接加入盐酸进行下一步的水解,缩短了后处理时间,节省了重结晶溶剂。
文献在第二步用酸水解结束后,先减压回收溶媒,加入异丙醇析出粗品,再用异丙醇重结晶得到3-吡啶乙酸盐酸盐(I);本发明在反应结束后回收部分溶剂,经冷却析晶,得到纯的白色针状结晶,母液继续浓缩后,加入适量浓盐酸,冷却析晶,又得到部分纯的白色针状结晶,合计两步反应总收率大于69.7%,高于文献的总收率(58%~63.8%)。
综上所述,本发明具有操作步骤简化、工时缩短、所需的设备少、产品收率高、纯度好、原料成本低等优点,由于整个生产过程未用到有机溶剂,“三废”明显减少,更符合绿色化学的要求。
具体实施方式
实施例1
于10L釜中加入3-乙酰吡啶(1.2kg,9.91mol)、吗啡啉(5.0kg,57.39mol)、搅拌下加入硫磺(0.35kg,10.92mol),加热回流12小时,减压蒸尽吗啡啉,加入36%盐酸(3.5kg),回流反应6小时,抽滤,滤液减压浓缩回收约2.4kg溶媒,0-5℃下冷却2小时,析出晶体。抽滤,得白色针状晶体I;母液再次浓缩后,加入36%盐酸(0.6kg),溶解后冷却,又得白色针状晶体I,合并,50℃真空干燥,共得针状白色结晶1.25kg,收率72.6%,mp157~160℃。
实施例2
于10L釜中加入3-乙酰吡啶(1.0kg,8.25mol)、吗啡啉(4.0kg,45.91mol)、搅拌下加入硫磺(0.28kg,8.73mol),加热回流13小时,减压蒸尽吗啡啉,加入30%盐酸(3.0kg),回流反应8小时,抽滤,滤液减压浓缩回收约2.0kg溶媒,0-5℃下冷却3小时,析出晶体。抽滤,得白色针状晶体I;母液再次浓缩后,加入36%盐酸(0.5kg),溶解后冷却,又得白色针状晶体I,合并,50℃真空干燥,共得针状白色结晶1.0kg,收率69.7%,mp157~160℃。
Claims (6)
1.一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法,包括:3-乙酰吡啶与硫磺及吗啡啉回流反应12小时后,减压蒸馏除去吗啡啉,残留物直接加入盐酸回流反应,反应结束后减压浓缩,冷却析晶,过滤得白色针状结晶,滤液蒸除溶媒后加入浓盐酸,冷却析晶,又得部分白色针状结晶,白色针状结晶即是3-吡啶乙酸盐酸盐。
2.权利要求1的方法,其中回流反应时间是4~10小时。
3.权利要求1的方法,其中3-乙酰吡啶、硫磺、吗啡啉的摩尔比为:1:1~1.2:4~8。
4.权利要求1的方法,其中回流反应中盐酸的浓度为20%~37%,为重量百分比。
5.权利要求1的方法,其中3-乙酰吡啶、回流用盐酸的重量比为:1:2.5~5。
6.权利要求1的方法,其中3-乙酰吡啶、浓盐酸的重量比为:1:0.5~0.7。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310192064.1A CN103242222B (zh) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310192064.1A CN103242222B (zh) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103242222A true CN103242222A (zh) | 2013-08-14 |
CN103242222B CN103242222B (zh) | 2016-04-27 |
Family
ID=48922128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310192064.1A Active CN103242222B (zh) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103242222B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104418886A (zh) * | 2013-09-02 | 2015-03-18 | 河南天方药业股份有限公司 | 一锅法合成利塞膦酸 |
CN106366034A (zh) * | 2016-08-17 | 2017-02-01 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
CN108467358A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-08-31 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-取代-5-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 |
CN108530347A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-14 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1431198A (zh) * | 2003-01-09 | 2003-07-23 | 中国药科大学 | 3-吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法 |
CN101117331A (zh) * | 2006-08-05 | 2008-02-06 | 潍坊祥维斯化学品有限公司 | 制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法 |
-
2013
- 2013-05-22 CN CN201310192064.1A patent/CN103242222B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1431198A (zh) * | 2003-01-09 | 2003-07-23 | 中国药科大学 | 3-吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法 |
CN101117331A (zh) * | 2006-08-05 | 2008-02-06 | 潍坊祥维斯化学品有限公司 | 制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
石庆东等: "利塞膦酸钠合成工艺改进", 《广州化工》, vol. 39, no. 3, 31 December 2011 (2011-12-31) * |
黄宝莉等: "医药中间体3-吡啶乙酸盐酸盐的合成", 《安徽化工》, no. 3, 31 December 2001 (2001-12-31), pages 21 - 22 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104418886A (zh) * | 2013-09-02 | 2015-03-18 | 河南天方药业股份有限公司 | 一锅法合成利塞膦酸 |
CN104418886B (zh) * | 2013-09-02 | 2017-04-19 | 天方药业有限公司 | 一锅法合成利塞膦酸 |
CN106366034A (zh) * | 2016-08-17 | 2017-02-01 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
CN106366034B (zh) * | 2016-08-17 | 2019-09-03 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
CN108467358A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-08-31 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-取代-5-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 |
CN108530347A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-14 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103242222B (zh) | 2016-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103242222A (zh) | 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 | |
ES2729525T3 (es) | Nuevo método para sintetizar un intermedio de Rivaroxaban, 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]}morfolin-3-ona | |
US20200399202A1 (en) | Synthesis of terphenyl compounds | |
CN102993038B (zh) | 一种盐酸伊托必利的制备方法 | |
CN103613568B (zh) | 一种萘托酮及其类似物的制备方法 | |
CN103467445B (zh) | 苯甲酸阿格列汀的制备方法 | |
CN103214421B (zh) | 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法 | |
CN102516041A (zh) | 一种从天然橡胶乳清中提取白坚木皮醇的方法 | |
CN106588753B (zh) | 一种制备匹马色林的方法 | |
CN103980134B (zh) | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 | |
CN1915982A (zh) | 一种雷诺嗪合成方法 | |
CN101117331A (zh) | 制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法 | |
CN103755577B (zh) | 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法 | |
TWI653331B (zh) | 由生產芝麻油所產生的副產物中提取芝麻木酚素的方法 | |
CN110194745B (zh) | 芴酮类化合物、其制备方法及用途 | |
CN112645901A (zh) | 一种1-环己基哌嗪的制备方法 | |
CN105968150A (zh) | 7-o-乙基莫诺苷的制备方法 | |
CN105601569A (zh) | 一种从保泰松精品母液废渣中回收保泰松的方法 | |
CN103319358B (zh) | 一种7-氨基庚酸的制备方法 | |
CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
KR100641825B1 (ko) | 4-바이페닐아세트산의 제조 방법 | |
CN114957130B (zh) | 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用 | |
CN113666903B (zh) | 一种芝麻酚的制备方法 | |
CN110627673A (zh) | 一种福莫特罗关键中间体的制备方法 | |
CN102206185A (zh) | 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |