CN112645901A - 一种1-环己基哌嗪的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑环己基哌嗪的制备方法。该方法为：有机溶剂中，采用环己基卤代物、1‑Boc‑哌嗪和无机碱进行回流反应，反应完毕后过滤，浓缩得到中间体1；中间体1在酸性条件下脱Boc，反应完毕后蒸干，用异丙醇打浆，过滤得到固体1‑环己基哌嗪盐酸盐；再用水溶解，加无机碱调节pH至12～14，用提取溶剂提取，蒸干溶剂，得到1‑环己基哌嗪粗品，粗品经过油泵减压蒸馏得到1‑环己基哌嗪纯品。本发明中间体1的合成过程中避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠，大大节省了生产成本，同时后处理只需要过滤即可，非常简单，既省时又省力。

Description

一种1-环己基哌嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及小分子药物中间体合成方法，特别是涉及一种1-环己基哌嗪的制备方法。
背景技术
1-环己基哌嗪(CAS：17766-28-8)，别名：环己基哌嗪、N-环已哌嗪，分子式为C10H20N2，分子量168.279，结构式如下。
Figure BDA0002856964040000011
1-环己基哌嗪是一种药物分子中间的小片段，虽用量少，但是也是至关重要不可缺少的一种原料。目前国内基本没有关于1-环己基哌嗪的报道。WO2010051374(A1)(同族专利AU2009308854(A1)CA2779178(A1)EP2498599(A1)EP2498599(A4)EP2498599(B1)ES2516740(T3)US2010279997(A1))公开了一种1-环己基哌嗪的合成方法，具体为：以环己酮、1-Boc-哌嗪为起始原料在酸性条件下进行亲核取代反应，反应完成后直接进行羟基的还原(采用三乙酰氧基硼氢化钠)生成4-Boc-1-环己基哌嗪(中间体1)，中间体1在酸性条件下脱Boc基团得到胺的盐酸盐(中间体2)，最后加入碱游离，萃取得到1-环己基哌嗪。其合成路线如下所示。
Figure BDA0002856964040000012
上述合成方法的第一步需要在酸性条件下进行亲核取代反应，并且使用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，步骤较为繁琐，后处理比较麻烦(氢氧化钠中和以及有机溶剂萃取等反复提取步骤)。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种1-环己基哌嗪的制备方法。该方法采用环己基卤代物、1-Boc-哌嗪在碱性条件下进行亲核取代生成4-Boc-1-环己基哌嗪，避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠，大大节省了生产成本，同时后处理只需要过滤即可，非常简单，既省时又省力。
本发明的技术方案是：一种1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，
1)将环己基卤代物加入反应容器内，搅拌下加入有机溶剂、1-Boc-哌嗪和无机碱，加料完毕后，缓慢升温，回流反应，反应完毕后，降至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到4-Boc-1-环己基哌嗪(中间体1)；
2)4-Boc-1-环己基哌嗪中加入酸和有机溶剂升温回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，用异丙醇打浆，过滤得到固体1-环己基哌嗪盐酸盐；
3)1-环己基哌嗪盐酸盐用水溶解，加无机碱调节pH至12～14，用提取溶剂提取，蒸干溶剂，得到1-环己基哌嗪粗品，粗品经过油泵减压蒸馏得到1-环己基哌嗪纯品。
反应方程式如下所示：
Figure BDA0002856964040000021
其中，X＝Cl、Br、I。
所述环己基卤代物为环己基溴、环己基氯或者环己基碘，优选为环己基溴。
所述步骤1)的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种。
所述步骤1)的有机溶剂优选为乙腈。
所述步骤1)的环己基卤代物、无机碱、1-Boc-哌嗪的摩尔比为1～3:1～3:1。
所述步骤2)的酸为盐酸或者硫酸，溶剂为甲醇或者乙醇。所述4-Boc-1-环己基哌嗪与酸的摩尔比为1：2～4。
所述步骤3)的无机碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾等强碱，提取溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷。
优选的，所述步骤1)的反应时间为1～3小时，所述步骤2)的反应时间为2～4小时。
本发明的有益效果是：
1、本发明中间体1制备过程避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠，大大节省了生产成本，同时操作步骤简单，只有一步过滤过程，省去了反复提取的过程，同时质量也能保证，很大程度上节约了时间，既省时又省力。
2、本发明在脱Boc反应后，增加了加入异丙醇打浆这个过程，能够拿到纯净的盐酸盐固体，异丙醇能够溶解一些杂质，提高了中间体2的纯度。同时针对环己基哌嗪粗品，采用油泵减压蒸馏蒸馏的纯化方法，能够制备纯度较高的产品。
具体实施方式
实施例1：
Figure BDA0002856964040000031
将4.8kg环己基溴(29.5mol)加入50L反应釜内，搅拌下加入无水乙腈30kg、1-Boc-哌嗪5kg(26.84mol)、4.08kg(29.5mol)碳酸钾，加料完毕后，缓慢升温进行反应，回流反应2小时，TLC监控反应进程，反应完毕后，降温至室温下，过滤，滤液浓缩至干，得到中间体1红色油状物7.0kg，GC测定产品纯度为98.5％，计算收率为96.6％。
实施例2：中间体2环己基哌嗪盐酸盐的制备
Figure BDA0002856964040000032
室温下，将上步中得到的7kg中间体1投入50L反应釜内，加无水乙醇26kg和6.6L浓盐酸，加浓盐酸时候注意控制速度，反应会产生大量气泡和放热，注意安全，加完盐酸后，逐步升温至回流温度，控制升温速度不要过快，升温速度过快会使反应不可控出现危险，回流反应大约4小时后，通过TLC监控反应进程，反应完毕后减压蒸馏，蒸干溶剂，蒸干后降温加入8kg异丙醇打浆，降至室温后继续搅拌2小时，充分搅匀后，过滤得到白色固体，晾干得到5kg产品，计算收率为93.6％。
实施例3：1-环己基哌嗪的制备
Figure BDA0002856964040000041
将上步产品加入20L反应釜内，加6kg纯水搅拌溶解，用20％浓度的氢氧化钠溶液调节pH至14，同时加入6kg二氯甲烷提取，分液后水层再用二氯甲烷提取2次，每次2kg，并保持水层的pH都是14，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸干，蒸干后得到半固半油状产品，然后对产品进行减压蒸馏得到3.1kg油状物，熔点为34℃。
实施例4：1-环己基哌嗪的纯化
将上步蒸馏所得产品，熔化后转入3L的反应瓶内，采用电热套加热的方法，用油泵抽真空减压蒸馏，真空度≤4×10-2Pa，冷凝器通40℃的热水，收集沸点在100～120℃的馏分，蒸馏至无馏分，把蒸馏得到的产品以相同的方法进行第二次蒸馏，得到无色或淡黄色透明的溶液，冷却后逐渐凝结成固体，得到最后产品2.95kg，产品总收率65.4％，GC测定产品纯度为99.8％。

Claims (9)

1.一种1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，
1)将环己基卤代物加入反应容器内，搅拌下加入有机溶剂、1-Boc-哌嗪和无机碱，加料完毕后缓慢升温，回流反应，反应完毕后，降至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到4-Boc-1-环己基哌嗪；
2)4-Boc-1-环己基哌嗪中加入酸和有机溶剂升温回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，用异丙醇打浆，过滤得到固体1-环己基哌嗪盐酸盐；
3)1-环己基哌嗪盐酸盐用水溶解，加无机碱调节pH至12～14，用提取溶剂提取，蒸干溶剂，得到1-环己基哌嗪粗品，粗品经过油泵减压蒸馏得到1-环己基哌嗪纯品。
2.如权利要求1所述的一种1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述环己基卤代物为环己基溴、环己基氯或者环己基碘。
3.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤1)的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种。
4.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤1)的有机溶剂为乙腈。
5.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤1)的环己基卤代物、无机碱、1-Boc-哌嗪的摩尔比为1～3:1～3:1。
6.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤2)的酸为盐酸或者硫酸，有机溶剂为甲醇或者乙醇。
7.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤3)的无机碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
8.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤3)的提取溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷。
9.如权利要求1-8中任一项所述的1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应时间为1～3小时，所述步骤2)的反应时间为2～4小时。
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