CN112645901A - 一种1-环己基哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑环己基哌嗪的制备方法。该方法为:有机溶剂中,采用环己基卤代物、1‑Boc‑哌嗪和无机碱进行回流反应,反应完毕后过滤,浓缩得到中间体1;中间体1在酸性条件下脱Boc,反应完毕后蒸干,用异丙醇打浆,过滤得到固体1‑环己基哌嗪盐酸盐;再用水溶解,加无机碱调节pH至12~14,用提取溶剂提取,蒸干溶剂,得到1‑环己基哌嗪粗品,粗品经过油泵减压蒸馏得到1‑环己基哌嗪纯品。本发明中间体1的合成过程中避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠,大大节省了生产成本,同时后处理只需要过滤即可,非常简单,既省时又省力。
Description
技术领域
本发明涉及小分子药物中间体合成方法,特别是涉及一种1-环己基哌嗪的制备方法。
背景技术
1-环己基哌嗪(CAS:17766-28-8),别名:环己基哌嗪、N-环已哌嗪,分子式为C10H20N2,分子量168.279,结构式如下。
1-环己基哌嗪是一种药物分子中间的小片段,虽用量少,但是也是至关重要不可缺少的一种原料。目前国内基本没有关于1-环己基哌嗪的报道。WO2010051374(A1)(同族专利AU2009308854(A1)CA2779178(A1)EP2498599(A1)EP2498599(A4)EP2498599(B1)ES2516740(T3)US2010279997(A1))公开了一种1-环己基哌嗪的合成方法,具体为:以环己酮、1-Boc-哌嗪为起始原料在酸性条件下进行亲核取代反应,反应完成后直接进行羟基的还原(采用三乙酰氧基硼氢化钠)生成4-Boc-1-环己基哌嗪(中间体1),中间体1在酸性条件下脱Boc基团得到胺的盐酸盐(中间体2),最后加入碱游离,萃取得到1-环己基哌嗪。其合成路线如下所示。
上述合成方法的第一步需要在酸性条件下进行亲核取代反应,并且使用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原,步骤较为繁琐,后处理比较麻烦(氢氧化钠中和以及有机溶剂萃取等反复提取步骤)。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足,提供了一种1-环己基哌嗪的制备方法。该方法采用环己基卤代物、1-Boc-哌嗪在碱性条件下进行亲核取代生成4-Boc-1-环己基哌嗪,避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠,大大节省了生产成本,同时后处理只需要过滤即可,非常简单,既省时又省力。
本发明的技术方案是:一种1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,
1)将环己基卤代物加入反应容器内,搅拌下加入有机溶剂、1-Boc-哌嗪和无机碱,加料完毕后,缓慢升温,回流反应,反应完毕后,降至室温,过滤,滤液浓缩至干,得到4-Boc-1-环己基哌嗪(中间体1);
2)4-Boc-1-环己基哌嗪中加入酸和有机溶剂升温回流反应,反应完毕后蒸干溶剂,用异丙醇打浆,过滤得到固体1-环己基哌嗪盐酸盐;
3)1-环己基哌嗪盐酸盐用水溶解,加无机碱调节pH至12~14,用提取溶剂提取,蒸干溶剂,得到1-环己基哌嗪粗品,粗品经过油泵减压蒸馏得到1-环己基哌嗪纯品。
反应方程式如下所示:
其中,X=Cl、Br、I。
所述环己基卤代物为环己基溴、环己基氯或者环己基碘,优选为环己基溴。
所述步骤1)的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种。
所述步骤1)的有机溶剂优选为乙腈。
所述步骤1)的环己基卤代物、无机碱、1-Boc-哌嗪的摩尔比为1~3:1~3:1。
所述步骤2)的酸为盐酸或者硫酸,溶剂为甲醇或者乙醇。所述4-Boc-1-环己基哌嗪与酸的摩尔比为1:2~4。
所述步骤3)的无机碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾等强碱,提取溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷。
优选的,所述步骤1)的反应时间为1~3小时,所述步骤2)的反应时间为2~4小时。
本发明的有益效果是:
1、本发明中间体1制备过程避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠,大大节省了生产成本,同时操作步骤简单,只有一步过滤过程,省去了反复提取的过程,同时质量也能保证,很大程度上节约了时间,既省时又省力。
2、本发明在脱Boc反应后,增加了加入异丙醇打浆这个过程,能够拿到纯净的盐酸盐固体,异丙醇能够溶解一些杂质,提高了中间体2的纯度。同时针对环己基哌嗪粗品,采用油泵减压蒸馏蒸馏的纯化方法,能够制备纯度较高的产品。
具体实施方式
实施例1:
将4.8kg环己基溴(29.5mol)加入50L反应釜内,搅拌下加入无水乙腈30kg、1-Boc-哌嗪5kg(26.84mol)、4.08kg(29.5mol)碳酸钾,加料完毕后,缓慢升温进行反应,回流反应2小时,TLC监控反应进程,反应完毕后,降温至室温下,过滤,滤液浓缩至干,得到中间体1红色油状物7.0kg,GC测定产品纯度为98.5%,计算收率为96.6%。
实施例2:中间体2环己基哌嗪盐酸盐的制备
室温下,将上步中得到的7kg中间体1投入50L反应釜内,加无水乙醇26kg和6.6L浓盐酸,加浓盐酸时候注意控制速度,反应会产生大量气泡和放热,注意安全,加完盐酸后,逐步升温至回流温度,控制升温速度不要过快,升温速度过快会使反应不可控出现危险,回流反应大约4小时后,通过TLC监控反应进程,反应完毕后减压蒸馏,蒸干溶剂,蒸干后降温加入8kg异丙醇打浆,降至室温后继续搅拌2小时,充分搅匀后,过滤得到白色固体,晾干得到5kg产品,计算收率为93.6%。
实施例3:1-环己基哌嗪的制备
将上步产品加入20L反应釜内,加6kg纯水搅拌溶解,用20%浓度的氢氧化钠溶液调节pH至14,同时加入6kg二氯甲烷提取,分液后水层再用二氯甲烷提取2次,每次2kg,并保持水层的pH都是14,合并二氯甲烷层,无水硫酸钠干燥,过滤后,减压蒸干,蒸干后得到半固半油状产品,然后对产品进行减压蒸馏得到3.1kg油状物,熔点为34℃。
实施例4:1-环己基哌嗪的纯化
将上步蒸馏所得产品,熔化后转入3L的反应瓶内,采用电热套加热的方法,用油泵抽真空减压蒸馏,真空度≤4×10-2Pa,冷凝器通40℃的热水,收集沸点在100~120℃的馏分,蒸馏至无馏分,把蒸馏得到的产品以相同的方法进行第二次蒸馏,得到无色或淡黄色透明的溶液,冷却后逐渐凝结成固体,得到最后产品2.95kg,产品总收率65.4%,GC测定产品纯度为99.8%。
Claims (9)
1.一种1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,
1)将环己基卤代物加入反应容器内,搅拌下加入有机溶剂、1-Boc-哌嗪和无机碱,加料完毕后缓慢升温,回流反应,反应完毕后,降至室温,过滤,滤液浓缩至干,得到4-Boc-1-环己基哌嗪;
2)4-Boc-1-环己基哌嗪中加入酸和有机溶剂升温回流反应,反应完毕后蒸干溶剂,用异丙醇打浆,过滤得到固体1-环己基哌嗪盐酸盐;
3)1-环己基哌嗪盐酸盐用水溶解,加无机碱调节pH至12~14,用提取溶剂提取,蒸干溶剂,得到1-环己基哌嗪粗品,粗品经过油泵减压蒸馏得到1-环己基哌嗪纯品。
2.如权利要求1所述的一种1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述环己基卤代物为环己基溴、环己基氯或者环己基碘。
3.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤1)的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种。
4.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤1)的有机溶剂为乙腈。
5.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤1)的环己基卤代物、无机碱、1-Boc-哌嗪的摩尔比为1~3:1~3:1。
6.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤2)的酸为盐酸或者硫酸,有机溶剂为甲醇或者乙醇。
7.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤3)的无机碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
8.如权利要求1所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤3)的提取溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷。
9.如权利要求1-8中任一项所述的1-环己基哌嗪的制备方法,其特征是,所述步骤1)的反应时间为1~3小时,所述步骤2)的反应时间为2~4小时。
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US20100279997A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-04 | Lindsay Burns Barbier | Analgesic that binds filamin a |
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