CN103242222B - 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法。以3-乙酰吡啶为原料，采用“一锅煮”的方法，由文献报道的两步反应、两次后处理缩短为一次后处理，并省去重结晶步骤。具有操作步骤简化、产品质量高、更加绿色环保等优点。

Description

一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法。
背景技术
3-吡啶乙酸盐酸盐（I）为合成抗骨质疏松药利塞膦酸钠（RisedronateSodium）的关键中间体。骨质疏松是一种全身代谢性疾病，以骨量减少、骨的微观结构退化、骨的脆性增加并易骨折为特征，已成为老年人、尤其是绝经后妇女的常见病、多发病。利塞瞵酸钠为第三代双膦酸盐类骨吸收抑制剂，临床主要用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。
目前，3-吡啶乙酸盐酸盐的工业化制备方法均以烟酸乙酯为原料，经缩合、水解得3-乙酰吡啶，再经改良的Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉，最后经碱或酸水解得到I。
早期文献（JAmChemSoc.1957,79:4226和JAmChemSoc,1947,69(7):1797）在制得3-乙酰吡啶后，先通过改良的Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉，最后经碱水解得到I。由于采用氢氧化钠溶液水解，后处理繁琐，氯化钠难以除尽，两步收率58.5%，但质量较差。中国新药杂志（2004年第13卷第4期第245-247页）报道的方法与此类似。
中国专利文献（CN1431198A）公开的制备方法中，其中的3-乙酰吡啶经Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉后，用盐酸水解，可以得到较纯的I，两步收率61.6%～63.8%。安徽化工（2001年第3期第21-22页）和化学试剂（2006年第28卷第6期第369～370页）报道的方法与此类似，两步收率分别为63%和58%。
以上方法中，均将3-乙酰吡啶先通过改良的Willgerodt反应制得3-吡啶硫代乙酰吗啉，最后经碱或酸水解得到I的粗品，再经重结晶得到3-吡啶乙酸盐酸盐（I）的纯品。这些方法大同小异，但均存在制备流程长，涉及的设备多，中间体和产品的后处理繁琐，溶剂消耗大，收率中等，成本较高，产品纯度不高，“三废”量大等缺点。
发明内容
本发明的目的是寻找一种反应过程处理简化、生产效率高、收率高、产品质量稳定、环境友好的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法。
本发明的制备方法包括：
3-乙酰吡啶与硫磺及吗啡啉回流反应12小时后，减压蒸馏除去吗啡啉，残留物直接加入盐酸回流反应，反应结束后减压浓缩，冷却析晶，过滤得白色针状结晶。滤液继续浓缩后加入浓盐酸，冷却析晶，又得部分白色针状结晶，白色针状结晶即是高纯度的3-吡啶乙酸盐酸盐。
其中：
加入盐酸后，回流反应时间优选4～10小时。
3-乙酰吡啶、硫磺、吗啡啉的摩尔比优选：1：1～1.2：4～8。
回流反应中盐酸的浓度为20%～37%，为重量百分比。
3-乙酰吡啶、盐酸的重量比优选：1：2～5。
3-乙酰吡啶、浓盐酸的重量比优选：1：0.5～0.7。
本发明采用“一锅煮”的方法，由文献报道的两步反应、两次后处理、一次重结晶，缩短为两步反应、一次后处理，并免除重结晶。
文献以3-乙酰吡啶为原料，在Willgerodt反应后，含有3-吡啶硫代乙酰吗啉的反应液一般采用以下三种处理方法：（1）将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再分步浓缩结晶；（2）反应液倒入冰水后搅拌析出固体，过滤得部分产品；母液再用乙酸乙酯萃取，经干燥、浓缩、乙醇重结晶又得到部分产品，两者合并后进行下一步反应；（3）反应液回收吗啡啉，所得油状物用95%乙醇重结晶。整个处理过程比较繁琐。本发明在Willgerodt反应结束后，回收吗啡啉后直接加入盐酸进行下一步的水解，缩短了后处理时间，节省了重结晶溶剂。
文献在第二步用酸水解结束后，先减压回收溶媒，加入异丙醇析出粗品，再用异丙醇重结晶得到3-吡啶乙酸盐酸盐（I）；本发明在反应结束后回收部分溶剂，经冷却析晶，得到纯的白色针状结晶，母液继续浓缩后，加入适量浓盐酸，冷却析晶，又得到部分纯的白色针状结晶，合计两步反应总收率大于69.7%，高于文献的总收率（58%～63.8%）。
综上所述，本发明具有操作步骤简化、工时缩短、所需的设备少、产品收率高、纯度好、原料成本低等优点，由于整个生产过程未用到有机溶剂，“三废”明显减少，更符合绿色化学的要求。
具体实施方式
实施例1
于10L釜中加入3-乙酰吡啶（1.2kg,9.91mol）、吗啡啉(5.0kg,57.39mol)、搅拌下加入硫磺(0.35kg,10.92mol)，加热回流12小时，减压蒸尽吗啡啉，加入36%盐酸（3.5kg），回流反应6小时，抽滤，滤液减压浓缩回收约2.4kg溶媒，0-5℃下冷却2小时，析出晶体。抽滤，得白色针状晶体I；母液再次浓缩后，加入36%盐酸（0.6kg），溶解后冷却，又得白色针状晶体I，合并，50℃真空干燥，共得针状白色结晶1.25kg，收率72.6%，mp157～160℃。
实施例2
于10L釜中加入3-乙酰吡啶（1.0kg,8.25mol）、吗啡啉(4.0kg,45.91mol)、搅拌下加入硫磺(0.28kg,8.73mol)，加热回流13小时，减压蒸尽吗啡啉，加入30%盐酸（3.0kg），回流反应8小时，抽滤，滤液减压浓缩回收约2.0kg溶媒，0-5℃下冷却3小时，析出晶体。抽滤，得白色针状晶体I；母液再次浓缩后，加入36%盐酸（0.5kg），溶解后冷却，又得白色针状晶体I，合并，50℃真空干燥，共得针状白色结晶1.0kg，收率69.7%，mp157～160℃。

Claims (3)

1.一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法，包括：3-乙酰吡啶与硫磺及吗啡啉回流反应12小时后，减压蒸馏除去吗啡啉，残留物直接加入盐酸回流反应，反应结束后减压浓缩，冷却析晶，过滤得白色针状结晶，滤液蒸除溶媒后加入浓盐酸，冷却析晶，又得部分白色针状结晶，白色针状结晶即是3-吡啶乙酸盐酸盐，回流反应时间是4～10小时，3-乙酰吡啶、硫磺、吗啡啉的摩尔比为：1：1～1.2：4～8，回流反应中盐酸的浓度为20％～37％，为重量百分比。
2.权利要求1的方法，其中3-乙酰吡啶、回流用盐酸的重量比为：1：2.5～5。
3.权利要求1的方法，其中3-乙酰吡啶、浓盐酸的重量比为：1：0.5～0.7。
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