CN1431198A - 3－吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的3－吡啶乙酸盐酸盐的新的制备方法，方法包括以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和金属钠反应后，再水解，生成3－乙酰吡啶；3－乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成3－吡啶硫代乙酰吗啉；3－吡啶硫代乙酰吗啉经盐酸水解后，再用盐酸精制，得到纯的I。经改进后的合成工艺，操作简便，成本显著下降，产品质量明显提高，更适合于工业化生产，它是制备抗骨质疏松药利塞膦酸钠的重要中间体。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体3-吡啶乙酸盐酸盐的改进的合成方法。
背景技术3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备方法主要有三种：3-吡啶乙酸盐酸盐(I)
方法一(US2408020)：以3-氯甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯为原料，经Arndlt-Eistert反应，得到2-甲氧甲酰基-3-吡啶乙酸甲酯，最后通过水解、酸化、脱羧而得I。本法的原料来源困难，成本高。
方法二(中国医药工业杂志，2002，33(9)：427)：以烟酸乙酯为原料，经过氢化锂铝还原、二氯亚砜氯化、氰化钾取代、水解而得I。本法用到贵重原料氢化锂铝和剧毒物氰化钾，总收率较低，成本高。
方法三(J Am Chem Soc.1957，79：4226和J Am Chem Soc，1947，69(7)：1797)：以烟酸乙酯为原料，经缩合和水解得3-乙酰吡啶，再经改良的Willgerodt反应，得到3-吡啶硫代乙酰吗啉，最后经水解而得I。本法总收率较高，成本较低。但本法中第一步反应需用氢化钠或甲醇钠(或乙醇钠)，收率81～85％，氢化钠价格较贵，甲醇钠(或乙醇钠)不易保存。最后一步，用碱水解，后处理比较复杂，氯化钠难以除尽，收率74％，mp153～155℃。
发明内容
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)为合成抗骨质疏松药利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)的关键中间体。骨质疏松是一种全身代谢性疾病，以骨量减少、骨的微观结构退化、骨的脆性增加并易骨折为特征，已成为老年人、尤其是绝经后妇女的常见病、多发病，曾被西方医学专家称为是“二十一世纪对人类危害最大的三大疾病之一”。利塞瞵酸钠为第三代双膦酸盐类骨吸收抑制剂，适用于绝经后骨质疏松症和因使用皮质激素而引起的骨质疏松症，也可预防妇女中高危人群的骨质疏松症。其安全、有效、耐受性好，应用前景良好。
本发明是在上述方法三的基础上，通过改变催化剂和水解条件，改进了3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备过程，操作简便，成本显著下降，产品质量明显提高，更适合于工业化生产。
制备方法如下：
以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和金属钠反应后，水解，生成3-乙酰吡啶，3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成3-吡啶硫代乙酰吗啉，酸水解后，得到I。
上述制备方法中3-吡啶硫代乙酰吗啉的水解所用的酸优选盐酸，盐酸的浓度优选10-37％重量百分比。
以上方法所得的I可用盐酸精制，得到纯的I，盐酸的浓度优选20-37％重量百分比。
更具体的制备方法如下：
a)3-乙酰吡啶的制备
烟酸乙酯 3-乙酰吡啶
在金属钠催化下，烟酸乙酯与过量的乙酸乙酯反应，其中乙酸乙酯既是反应原料，也是反应溶剂。反应结束，冷却后，用冰醋酸调节pH7左右，分出的油层用20％硫酸水解，再用液碱调pH7～8，分取油层，减压蒸馏得纯的3-乙酰吡啶，收率达到90％。
b)3-吡啶硫代乙酰吗啉的制备
3-乙酰吡啶 3-吡啶硫代乙酰吗啉
在硫磺存在下，3-乙酰吡啶与吗啉反应，反应毕，倒入冰水中，过滤，晶体用冰水洗涤，空气中自然干燥即得3-吡啶硫代乙酰吗啉。
c)3-吡啶乙酸盐酸盐的制备
3-吡啶硫代乙酰吗啉 3-吡啶乙酸盐酸盐(I)
3-吡啶硫代乙酰吗啉用盐酸进行水解，水解结束，经活性碳脱色后，减压浓缩，冷却析晶，精制得纯的3-吡啶乙酸盐酸盐(I)，收率达75％以上，熔点达156℃以上。
具体实施方式
实施例1
a)3-乙酰吡啶的制备
金属钠17.5g、烟酸乙酯115g和无水乙酸乙酯170ml混合，加热至回流，反应5小时。冷却下用50％醋酸调pH6～7，分出油层，加入20％硫酸650ml，回流2小时，冷却下用30％氢氧化钠调pH7～8，分出有机层，无水硫酸镁干燥，蒸去溶媒后减压蒸馏，收集86℃～88℃/10mmHg的馏份，得无色液体3-乙酰吡啶83.2g，收率90.2％。
b)3-吡啶硫代乙酰吗啉的制备
3-乙酰吡啶83.2g和吗啡啉65.8g混合，搅拌下加入硫磺24.2g，升温至回流，反应12小时，将反应物倒入400ml冰水中，过滤，晶体用冰水洗，空气中自然干燥，得淡黄色结晶125g，收率81.8％。
c)3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备
3-吡啶硫代乙酰吗啉125g和浓盐酸142ml混合，加热回流6小时，过滤，冷却，滤集晶体，用浓盐酸100ml精制，烘干得白色结晶3-吡啶乙酸盐酸盐(I)73.5g，mp157～160℃，收率75.3％。
实施例2
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备
用实施例1中的方法制得3-吡啶硫代乙酰吗啉。
取3-吡啶硫代乙酰吗啉100g和10％盐酸200ml，加热回流6小时，过滤，滤液减压蒸馏至糖浆状，加入无水乙醇100ml，冷却，析出晶体。滤集晶体，用浓盐酸80ml精制，烘干得白色结晶3-吡啶乙酸盐酸盐(I)61g，mp156～159℃，收率78.1％。
Claims (5)
1.一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的改进方法，3-吡啶乙酸盐酸盐(I)包含以下步骤：以烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯和碱催化剂反应后，水解，生成3-乙酰吡啶，3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应，生成3-吡啶硫代乙酰吗啉，再经酸水解后，得到I，其特征是：所述的碱催化剂为金属钠。
2.根据权利要求1的方法，其中3-吡啶硫代乙酰吗啉的水解所用的酸为盐酸。
3.根据权利要求2的方法，其中盐酸的浓度为10-37％重量百分比。
4.根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括用盐酸精制I。
5.根据权利要求4的方法，其中盐酸的浓度为20-37％重量百分比。
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