CN103664512B - 一种制备纯度99.9%的1-氟萘的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备纯度99.9%的1-氟萘的方法，其工艺步骤包括：①重氮化反应；②酸根置换反应，③将步骤②抽干或干燥后的重氮盐置于非质子类溶剂中， 得重氮盐滤饼 ；④将步骤③抽干后的 重氮盐滤饼 置于石油醚中，搅拌下75-120℃加热，控制温度使 重氮盐 分解完全，得到1-氟萘溶液；⑤将1-氟萘溶液先蒸馏回收石油醚后，再实施精馏。优点在于，本发明具有反应条件温和，易于操作控制，生产成本较低，易实现工业化等特点，得到高纯度的1-氟萘（HPLC纯度99.9%，最大单个杂质为0.05%）。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法的技术领域，特别涉及一种抗抑郁症药物度洛西汀的关键中间体1-氟萘的高纯度制备方法。
背景技术
抑郁症是一种最普通的精神疾病，随着人口社会的逐步老龄化，抑郁症的发病率在逐年增高。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大疾病。
1-氟萘是合成抗抑郁药度洛西汀的关键中间体，度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，2004年8月被美国FDA批准上市，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好。
关于1-氟萘的合成方法，国内外文献已有较多的报道，经比较，易于实施工业化生产的工艺均是以1-萘胺为起始原料，首先用亚硝酸类化合物进行重氮化反应制得重氮盐，然后再与氟硼酸根或氟磷酸根进行酸根交换，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮盐，最后加热分解这些重氮盐，从而制得1-氟萘产品，如中国专利申请CN200610028433.3和CN201110443681.5。在这些制备方法中，尽管产物1-氟萘的纯度可达99%，但仍不可避免地产生与1-氟萘性质非常相近的2-氟萘和1-氯萘等杂质，杂质的含量超过0.1%（1000ppm），有时高达0.5%（5000ppm）以上，很难通过精馏等通用方法除去，导致在合成药物度洛西汀时，这些混在1-氟萘中的杂质必然和1-氟萘一样进行同类反应，形成度洛西汀中的有关物质，从而致使度洛西汀中的杂质超标，由于这些杂质与目标产物的性质非常相近，很难通过重结晶等纯化方法除去。因此，合成高纯度的1-氟萘（同分异构体等杂质小于0.1%），使度洛西汀中的有关物质小于0.1%，确保其药品质量是非常重要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单，条件温和，适于工业化生产的高纯度的1-氟萘的制备方法，尤其在制备的第三步，本发明采用了先低温分解经过滤除去杂质，然后再高温分解制得产物的方法，确保了产物1-氟萘的高纯度（纯度≥99.5%，单个杂质≤0.1%）。为此，本发明通过以下反应及分离步骤来实现：
其工艺步骤包括：
①将1-萘胺溶于强酸溶液中，冷却，滴加亚硝酸盐水溶液或亚硝酸酯，进行重氮化反应；
②在步骤①反应完后，加入氟硼酸或氟磷酸，进行酸根置换反应，过滤，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮盐，用乙酸乙酯洗涤，抽干，可直接用于下步制备，或者再于30-40℃下干燥后用于下步制备；
③将步骤②抽干或干燥后的重氮盐置于非质子溶剂中，搅拌下35-75℃加热，控制温度使重氮盐中的杂质逐渐分解，过滤，用非质子溶剂洗涤，抽干；
④将步骤③抽干后的滤饼置于石油醚中，搅拌下75-120℃加热，控制温度使重氮盐分解完全，得到1-氟萘溶液；
⑤将1-氟萘溶液先蒸馏回收石油醚后，再实施精馏，得到高纯度的1-氟萘产品。
乙酸乙酯由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇或\和丙醇代替；或者由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇中的任意两种或两种以上混合物代替。
所述非质子类溶剂为：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷或\和甲苯代替；或者由乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷、甲苯中的任意两种或两种以上混合物代替，优选石油醚或溶剂油、正庚烷、甲苯、或乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷、甲苯中的任意两种或两种以上混合物。
石油醚由溶剂油（沸点范围80-120℃）、正庚烷或\和甲苯代替，或者由石油醚、溶剂油（沸点范围80-120℃）、正庚烷、甲苯中的两种或两种以上混合物代替。
步骤③中所述低温加热的温度控制范围优选控制在50-65℃范围内；
步骤④中所述高温加热的温度控制范围优选控制在80-95℃范围内。
步骤中①所述强酸溶液为盐酸、氢溴酸，优选盐酸；所述亚硝酸盐水溶液为NaNO2水溶液、亚硝酸酯为亚硝酸特丁酯（C4H9NO2）或亚硝酸异戊酯（C5H11NO2），优选NaNO2水溶液。
本发明主要优点在于，采用简单易行的重氮盐两步分解法，即第一步低温分解除去杂质，第二步高温分解得到产物，从而制备出高纯度的1-氟萘产品，解决了在用现有制备工艺合成1-氟萘产品时，常常因副反应或反应不完全含有同分异构体杂质或结构性质相近的杂质，最终无法通过精馏等常规方法除去杂质的技术难题。本发明具有反应条件温和，易于操作控制，生产成本较低，易实现工业化等特点，得到高纯度的1-氟萘（HPLC纯度99.9%，最大单个杂质为0.05%）
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的1-氟萘的HPLC分析图谱；
具体实施方式
下面以具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
在1000mL三口瓶中，加入1-萘胺71.5g（0.5mol），盐酸300mL（18%），加热搅拌溶解，冷至-5℃，滴加35g亚硝酸钠溶于100mL水的溶液，滴加时控制温度在-5-0℃，滴毕，控温搅拌半小时。然后继续慢慢滴加冷的20%氟硼酸溶液约300mL，滴毕，继续搅拌半小时，静置20min，抽滤，用冰水洗涤至pH约为5-7，抽干，再用异丙醚100mL×3充分洗涤，抽干。
将上述抽干的重氮盐50g，加入300mL沸程范围为80-120℃的石油醚，搅拌加热至55-60℃，控温分解60min，抽滤，用沸程范围为80-120℃的石油醚50mL×3洗涤，抽干。将滤饼置于1000mL三口瓶中，加入300mL沸程范围为80-120℃的石油醚,逐渐加热至85℃进行分解反应，约1小时分解完全。抽滤，用沸程范围为80-120℃的石油醚50mL×2洗涤，减压回收溶剂，得到1-氟萘粗品，然后进行简单精馏，得到高纯度1-氟萘产品（HPLC纯度99.86%，最大单个杂质为0.068%）。
实施例2
在1000mL三口瓶中，加入1-萘胺71.5g（0.5mol），盐酸300mL（18%），加热搅拌溶解，冷至-5℃，滴加35g亚硝酸钠溶于100mL水的溶液，滴加时控制温度在-5-0℃，滴毕，控温搅拌半小时。然后继续慢慢滴加冷的20%氟硼酸溶液约300mL，滴毕，继续搅拌半小时，静置20min，抽滤，用冰水洗涤至pH约为5-7，抽干，再用异丙醚100mL×3充分洗涤，抽干。
将上述抽干的重氮盐50g，加入300mL正庚烷，搅拌加热至55-60℃，控温分解60min，抽滤，用正庚烷50mL×3洗涤，抽干。将滤饼置于1000mL三口瓶中，加入300mL正庚烷,逐渐加热至85℃进行分解反应，约1小时分解完全。抽滤，用正庚烷50mL×2洗涤，减压回收溶剂，得到1-氟萘粗品，然后进行简单精馏，得到高纯度1-氟萘产品（HPLC纯度99.9%，最大单个杂质为0.05%）。
Claims (7)
1.一种制备纯度99.9%的1-氟萘的方法，其工艺步骤包括：
①将1-萘胺溶于强酸溶液中，冷却，滴加亚硝酸盐水溶液或亚硝酸酯，进行重氮化反应；
②在步骤①反应完后，加入氟硼酸或氟磷酸，进行酸根置换反应，过滤，得到氟硼酸或氟磷酸的重氮盐，用乙酸乙酯洗涤，抽干，可直接用于下步制备，或者再于30-40℃下干燥后用于下步制备；
其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
③将步骤②抽干或干燥后的重氮盐置于非质子类溶剂中，搅拌下35-75℃加热，控制温度使重氮盐中的杂质逐渐分解，过滤，用非质子类溶剂洗涤，抽干，得重氮盐滤饼；
④将步骤③抽干后的重氮盐滤饼置于石油醚中，搅拌下75-120℃加热，控制温度使重氮盐分解完全，得到1-氟萘溶液；
⑤将1-氟萘溶液先蒸馏回收石油醚后，再实施精馏，得到99.9%的1-氟萘产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乙酸乙酯由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇或丙醇代替；或者由乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙腈、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇中的任意两种或两种以上混合物代替。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非质子类溶剂为：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷或甲苯；或者为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、异丙醚、石油醚、溶剂油、正庚烷、甲苯中的任意两种或两种以上混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于石油醚由沸点范围80-120℃的溶剂油、正庚烷或甲苯代替，或者由石油醚、沸点范围80-120℃的溶剂油、正庚烷、甲苯中的两种或两种以上混合物代替。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤③中所述温度控制范围控制在50-65℃范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤④中所述温度控制范围控制在80-95℃范围内。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤①中所述强酸溶液为盐酸、氢溴酸；所述亚硝酸盐水溶液为NaNO2水溶液、亚硝酸酯为亚硝酸特丁酯（C4H9NO2）或亚硝酸异戊酯（C5H11NO2）。
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