CN104447189A - 萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法。它包括以下步骤：先将盐酸溶液与甲萘胺混合，加热搅拌至溶解，降温至8℃以下，慢慢滴加亚硝酸钙，进行重氮反应；再滴加氟硼酸液搅拌，过滤，滤液用活性炭脱色后加入硫酸溶液过滤重复使用，滤饼为甲萘胺的重氮氟硼酸复盐，加热干燥；以正己烷为溶剂，在回流状态下，将干燥后的重氮氟硼酸复盐进行热分解反应，得到含1-氟萘的正己烷溶液；最后精馏得到1-氟萘。本发明采用亚硝酸钙为重氮化试剂，反应后的重氮母液经处理后可循环使用，大大减少三废排放，降低生产成本；分解反应在溶剂正己烷中平稳进行，过程容易控制，粗品杂质少，易于提纯，提高产品质量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及含氟中间体的合成方法，具体地指一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法。
背景技术
近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，含氟中间体正逐渐显示出巨大的增长潜力。特别是在制药领域，各种医药化合物在合成过程中都需要利用含氟中间体，因此，含氟中间体变得越来越重要，研发活动也日益活跃。
含氟中间体主要用于制药行业的原料药生产中。趋势表明，医药化合物的生产过程中，对芳香族含氟中间体的需求日渐普遍，在药物品种中所占比例越来越高。有机氟化合物具有较强的稳定性、生理活性、脂溶性和硫水性，可以调节电子、亲脂性等参数，所以，很多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，对药物的药效学和药动学性质产生重大的影响。由于含氟药物的性能表现优越，因此，对含氟药物的研发推动了含氟中间体国内外市场的放大。
对于萘系含氟化合物而言，几乎没有天然物存在，只能通过人工的化学方法来合成。通常萘系含氟化合物的合成方法主要有：重氮化反应取代氨基法、氟取代其它卤素的卤素交换法、直接氟化法、特殊氟化剂氟化法。
这些方法中，氟取代其它卤素的卤素交换法和特殊氟化剂氟化法都需要在高温下进行，安全隐患大。直接氟化法具有原料危险性高，过程难以控制，设备腐蚀严重，副产物多，提纯困难等缺点。
而现有的重氮化反应取代氨基法，在重氮化反应中，使用亚硝酸钠作为重氮化试剂，反应会产生大量含盐量高的酸性废水，三废处理难度大；在分解反应中，采用固体干粉直接热分解，反应剧烈，过程难以控制，粗品杂质多，提纯难度大。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法。
为实现上述目的，本发明所提供的萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法，包括以下步骤：
1)将质量分数为15～20％的盐酸溶液与甲萘胺混合，加热搅拌至溶解，降温至8℃以下，慢慢滴加亚硝酸钙，进行重氮反应，滴加完毕后，继续搅拌0.5～1小时；
2)在步骤1)得到的溶液中滴加质量分数为40～55％的氟硼酸液，搅拌10～20分钟，过滤，滤液先用活性炭脱色，再加入硫酸溶液过滤后重复使用，得到的滤饼为甲萘胺的重氮氟硼酸复盐，加热干燥；
3)以正己烷为溶剂，在回流状态下，将步骤2)干燥后的重氮氟硼酸复盐进行热分解反应，得到含1-氟萘的正己烷溶液；
4)将所得的含1-氟萘的正己烷溶液精馏得到1-氟萘。
本发明步骤1)中，所述甲萘胺与亚硝酸钙的摩尔比为1：1.1～1.2；所述盐酸溶液与甲萘胺的重量比为6～10：1。
本发明的有益效果在于：采用亚硝酸钙作为重氮化试剂，反应后的重氮母液经处理后可循环使用，可以做到无废水排放，大大减少了三废排放，从而降低了生产成本；分解反应在溶剂正己烷中平稳进行，过程容易控制，粗品杂质少，易于提纯，从而提高了产品质量和收率。
附图说明
图1为采用实施例1的合成方法得到1-氟萘的质谱图。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实施例1
萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法，包括以下步骤：
1)在1000mL三口烧瓶中，加入550mL质量分数为20％的盐酸溶液和100g甲萘胺，加热搅拌至溶解，降温至5℃以下，慢慢滴加亚硝酸钙51.5g，进行重氮反应，滴加完毕后，继续搅拌0.5小时；
2)在步骤1)得到的溶液中滴加150g质量分数为40％的氟硼酸液，搅拌15分钟，过滤，滤液先用活性炭脱色，再加入硫酸溶液过滤后重复使用，得到的滤饼为甲萘胺的重氮氟硼酸复盐，加热干燥；
3)将步骤2)干燥后的重氮氟硼酸复盐加入到盛有350mL正己烷的三口瓶中，在回流状态下，进行热分解反应，得到68g含1-氟萘的正己烷溶液；
4)将所得的含1-氟萘的正己烷溶液精馏得到1-氟萘65g。
产品的结构经沸点、核磁共振氢谱和质谱(MS)确证为1-氟萘，其中，质谱图如图1所示。
Claims (2)
1.一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法，包括以下步骤：
1)将质量分数为15～20％的盐酸溶液与甲萘胺混合，加热搅拌至溶解，降温至8℃以下，慢慢滴加亚硝酸钙，进行重氮反应，滴加完毕后，继续搅拌0.5～1小时；
2)在步骤1)得到的溶液中滴加质量分数为40～55％的氟硼酸液，搅拌10～20分钟，过滤，滤液先用活性炭脱色，再加入硫酸溶液过滤后重复使用，得到的滤饼为甲萘胺的重氮氟硼酸复盐，加热干燥；
3)以正己烷为溶剂，在回流状态下，将步骤2)干燥后的重氮氟硼酸复盐进行热分解反应，得到含1-氟萘的正己烷溶液；
4)将所得的含1-氟萘的正己烷溶液精馏得到1-氟萘。
2.根据权利要求1所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成新方法，其特征在于：步骤1)中，所述甲萘胺与亚硝酸钙的摩尔比为1：1.1～1.2；所述盐酸溶液与甲萘胺的重量比为6～10：1。
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