CN105906523A - 一种球痢灵的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种球痢灵的合成方法，属于制药工程技术领域，包括以下步骤：A、硝化过程，B、酰氯化过程，C、氨化过程，在所述的步聚A中，设置浓硫酸回收重复利用过程，将所收集的废酸减压蒸馏，浓缩，再通入三氧化硫，再把新配制的浓硫酸重新通入反应釜进行硝化反应；在所述的步聚C中，设置废氨水回收重复利用过程；本发明通过对原料进行回收套用，不会导致硫酸和氨水的累积增多，提高了原料的利用率，节约生产成本，同时，降低了废酸及废氨水的处理费用，大大减少废水排放量，对于保护环境具有重要意义。

Description

一种球痢灵的合成方法

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，涉及一种球痢灵绿色生产工艺，特别是涉及一种抗球虫药球痢灵的合成方法。

背景技术

球痢灵（Zoalene），又名硝苯酰胺（DOT），化学名称叫3，5-二硝基-2 -甲基苯甲酰胺，是一种高效、低毒、抗药性小、无残留的硝苯酰胺类抗球虫药，并具有促进家禽生长的作用，该产品用于饲料中，对鸡的多种艾美尔球虫和火鸡的球虫等有良好的效果，是一种优良的抗球虫病药剂。

传统的球痢灵生产方法以邻-甲基苯甲酸为主要起始原料进行合成，方法是先把邻-甲基苯甲酸经硝化作用，制得3，5二硝基-邻-甲基苯甲酸，然后氯化成酰氯，最后氨解制得球痢灵；但此种方法在硝化反应中需用大量的浓硫酸和浓硝酸作为硝化反应条件，反应后，会产生大量废酸液，该废酸中含酸量大，主要为硫酸，据统计，每生产1吨球痢灵，会产生10吨以上废酸，如果这些废酸直接排放，会对环境造成很大污染；另一方面，上述氨解过程中，也会导致废氨水大量排出，据统计，每生产1吨球痢灵，会产生5吨以上的废氨水，这样同样造成资源浪费和环境污染等问题。

为了将邻-甲基苯甲酸硝化反应后产生的废酸液进行回收并重新使用到该反应过程中，本发明人在申请日为2014年12月24日，申请号为201410809757.5的中国发明专利中公开了一种球痢灵生产过程中的废酸的循环利用及装置，上述的一种球痢灵生产过程中的废酸的循环利用工艺，包括硝化过程、氯代过程和氨化过程，在所述的硝化过程中，将硝化过程中稀释、冲洗后产生的废酸液通入蒸馏釜，进行加热减压蒸馏，所述废酸减压蒸馏的真空度设置为0.07 ～0.1MPa，经蒸馏浓缩得到的酸液A通入混合罐，在所述的混合罐内加入新的浓硫酸，所述的酸液A与新的浓硫酸混合投入的质量比为1～ 5∶1，混合后，将混合硫酸通入反应釜，进行新的硝化反应。

上述方法可以减少硫酸的使用量，降低生产过程中的废水处理成本，并可以大大降低环境污染，但上述方法会导致生产过程中硫酸的累积增多，因此，球痢灵生产过程中产生的废酸的回收利用需要进一步研究。

发明内容

为了解决现有技术在球痢灵生产过程中，在硝化反应后产生大量的废酸液以及生产过程中硫酸的累积增多等技术问题，本发明提供一种可以减少硝化过程中产生大量的废酸液以及硫酸累积问题的一种球痢灵的合成方法。

另一方面，本发明需要解决现有技术在球痢灵生产过程中，在氨化过程产生大量废氨水的技术问题，提供一种可以回收并重新利用氨水的一种球痢灵的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种球痢灵的合成方法，包括以下步骤：

A、硝化过程：将浓硫酸投入搪瓷反应釜中，开启搅拌器，再投入邻-甲基苯甲酸，搅拌直至完全溶解，再将硝酸滴加到上述体系中，控制体系温度，滴完后继续搅拌，冷却，用蒸馏水稀释料液，过滤，所得固体经水洗、干燥得硝化产物3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酸；

B、酰氯化过程：将3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酸与氯化亚砜投入酰氯化锅中，开启搅拌，加热反应，待反应液变澄清后，停止反应，减压蒸馏回收多余的氯化亚砜，得到酰氯化液；

C、氨化过程：在氨化锅中加入浓氨水和碳酸氢铵，搅拌，将制备好的酰氯化液慢慢滴加入氨化锅，用冷冻盐水冷却，控制滴加速度，控制反应温度在40℃以下，滴加完毕后继续搅拌30分钟，放置1～2小时，抽滤，产物用冷水充分洗净，烘干，得3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酰胺。

在所述的步聚A中，设置浓硫酸回收重复利用过程，所述的浓硫酸回收重复利用过程设置为，先将经过硝化反应稀释、冲洗后产生的废酸进行废酸回收，再把废酸通入蒸馏釜进行减压蒸馏，所述的减压蒸馏的温度设置为100～150℃，真空度设置为0.08MPa～0.09MPa，使硫酸浓度浓缩至70%至85%，并且同时蒸出了废酸中残留的硝酸，向浓缩硫酸通入三氧化硫，搅拌1小时至1.5小时，再静置3小时至6小时，使所配制的浓硫酸的浓度达到80%至98%，再把新配制的浓硫酸重新通入反应釜进行硝化反应。

作为本发明的优选措施，上述的一种球痢灵的合成方法，所配制的浓硫酸的浓度为90%至96%。

作为本发明的优选措施，上述的一种球痢灵的合成方法，所述的减压蒸馏的温度设置为130℃～150℃。

作为本发明的优选措施，上述的一种球痢灵的合成方法，所述的减压蒸馏时的真空度设置为0.09MPa。

作为本发明的进一步改进措施，上述的一种球痢灵的合成方法，所述的把新配制的浓硫酸重新通入反应釜进行硝化反应，套用次数设置为7至12次。

上述的一种球痢灵的合成方法，在所述的步聚C中，设置氨水回收重复利用过程，所述的氨水回收重复利用过程设置为，先将氨化过程产生的废氨水回收，加入蒸馏锅内，加热蒸馏，使氨气和水一起蒸出，经过冷凝器冷凝后，通入到吸收釜进行吸收，所述的吸收釜设置为二至五个，再把吸收釜中回收的氨水通入到储罐中，在使用前，将储罐中的氨水通入到充氨锅中，在所述的充氨锅中通入氨气，提高氨水浓度，再把新配制的氨水重新通入氨化锅进行氨化反应。

作为本发明的进一步改进措施，上述的一种球痢灵的合成方法，所述的蒸馏步骤设置为连续蒸馏方式，当蒸馏锅内氨水蒸馏至1/2～1/3时，再补充废氨水，继续蒸馏。

作为本发明的进一步改进措施，上述的一种球痢灵的合成方法，在所述的蒸馏步骤中设置过滤过程，当蒸馏锅内出现盐分和其他杂质时，进行过滤。

作为本发明的进一步改进措施，上述的一种球痢灵的合成方法，在所述的充氨锅中的氨水浓度配置为15%～20%。

作为本发明的进一步改进措施，上述的一种球痢灵的合成方法，在所述的蒸馏锅内加入消泡剂，所述的消泡剂为聚二甲基硅氧烷、乳化硅油、聚氧丙烯甘油醚中的一种。

相对于现有技术，本发明的有益效果在于：1、对原料进行回收套用，不仅提高了原料的利用率，而且大大降低了废水的排放，可以有效防止环境污染，实现废酸和废氨水等废液的排放处理量减少90%以上。

2、通过减压蒸馏的方式，实现了废酸中硝酸与硫酸的分离，从而实现了硫酸的多次套用；而且通过加入三氧化硫的方式来提高硫酸浓度，实现了硫酸体积的平衡，不会导致硫酸的累积增多。

3、通过蒸馏废氨水的方式，使氨水理论上可达到无限次套用；另外通入氨气来提高回收氨水浓度，从而实现了氨水体积平衡，不会导致氨水累积增多。

4、确定了回收硫酸与回收氨水的最佳套用浓度，既避免了浓度过低或过高影响反应从而影响到产品质量，同时又避免补充浓度过高而造成不必要的浪费。

5、制备的硝化物中间体熔点在200～205℃之间，硝化物中间体产率不低于90%，性状为白色粉末，且产品外观等物理性状无明显改变。

6、制备的球痢灵熔点在177～181℃之间，球痢灵产品的纯度不低于原工艺，产品含量大于98%（HPLC），产率大于75%，干燥失重小于0.3%，性状为淡黄色结晶性粉末，且产品外观等物理性状无明显改变。

附图说明

图1为本发明球痢灵的合成方法化学反应式示意图。

图2为本发球痢灵的合成方法步骤示意图。

具体实施方式

实施例1：

如图1、图2所示的一种球痢灵的合成方法，包括以下步骤A、硝化过程，步骤B、酰氯化过程，步骤C、氨化过程。在步骤A硝化过程中，将浓硫酸300L投入搪瓷反应釜中，开启搅拌器，再投入邻-甲基苯甲酸75kg，搅拌直至完全溶解，再将硝酸65L滴加到上述体系中，控制体系温度，滴完后继续搅拌，冷却，用蒸馏水稀释料液，过滤，所得固体经水洗、干燥得硝化产物3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酸117kg，收率为93.9%。

在所述的步聚A中，设置浓硫酸回收重复利用过程，所述的浓硫酸回收重复利用过程设置为，先将经过硝化反应稀释、冲洗后产生的废酸726L进行回收，再把废酸通入蒸馏釜进行减压蒸馏，减压蒸馏的温度设置为100℃，真空度设置为0.08MPa；使硫酸浓度浓缩至70%，并且同时蒸出了废酸中残留的硝酸，向浓缩硫酸通入三氧化硫98kg，搅拌1小时，再静置3小时，通入三氧化硫后，使所配制的浓硫酸的浓度达到90%，再把新配制的浓硫酸300L重新通入反应釜进行硝化反应，待停止反应后，将反应液倒入水中，搅拌并冷却至50℃左右。抽滤，滤饼洗涤至没有硫酸残留后刮出烘干即得硝化物成品116.2，收率为93.3%，硝化物成品为白色粉末状固体，产品质量符合要求。

通过大量实验进行研究发现，按照上述方法，配制浓硫酸的浓度为90%时，硫酸套用7次，对硝化物产量和质量没有影响，当套用次数超过7次后，硝化物含量逐渐降低，产量也逐渐降低。

实施例2：

如图1、图2所示的一种球痢灵的合成方法，包括以下步骤A、硝化过程，步骤B、酰氯化过程，步骤C、氨化过程。步骤A硝化过程中同实施例1，在步聚A中，所述的浓硫酸回收重复利用过程设置为，先将经过硝化反应稀释、冲洗后产生的废酸750L进行回收，再把废酸通入蒸馏釜进行减压蒸馏，减压蒸馏的温度设置为150℃，真空度设置为0.09MPa，使硫酸浓度浓缩至85%，并且同时蒸出了废酸中残留的硝酸，向浓缩硫酸通入三氧化硫95kg，搅拌1小时，再静置4小时，这样可以防止硫酸中含有三氧化硫而发生磺化副反应；通入三氧化硫后，使所配制的浓硫酸的浓度达到95%，再把新配制的浓硫酸300L重新通入反应釜进行硝化反应，待停止反应后，将反应液倒入水中，搅拌并冷却至50℃左右，抽滤，滤饼洗涤至没有硫酸残留后刮出烘干即得硝化物成品116.7kg，收率为93.7%，硝化物性状为白色粉末状固体，杂质少，产品质量高，与新硫酸制备的产物质量相近，制备出的硝化物性状、熔点、产率均合格。

通过大量实验进行研究发现，按照上述方法，配制浓硫酸的浓度为95%时，硫酸套用12次，对硝化物产量和质量没有影响，当套用次数超过12次后，硝化物含量逐渐降低，产量也逐渐降低。

实施例3：

如图1、图2所示的一种球痢灵的合成方法，包括以下步骤A、硝化过程，步骤B、酰氯化过程，步骤C、氨化过程，步骤A硝化过程同实施例1，在步聚A中，浓硫酸回收重复利用过程设置为，先将经过硝化反应稀释、冲洗后产生的废酸720L进行回收，再把废酸通入蒸馏釜进行减压蒸馏，减压蒸馏的温度设置为130℃，真空度设置为0.08MPa，使硫酸浓度浓缩至80%，并且同时蒸出了废酸中残留的硝酸，向浓缩硫酸通入三氧化硫93kg，搅拌1.5小时，再静置6小时，通入三氧化硫后，使所配制的浓硫酸的浓度达到92%，再把新配制的浓硫酸300L重新通入反应釜进行硝化反应，待停止反应，将反应液倒入水中，搅拌并冷却至50℃左右，抽滤，滤饼洗涤至没有硫酸残留后刮出烘干即得硝化物成品115.2kg，收率为92.5%,制备出的硝化物性状、熔点、产率均合格。

按照上述方法，配制浓硫酸的浓度为92%时，硫酸套用10次，对硝化物产量和质量没有影响，当套用次数超过10次后，硝化物含量逐渐降低，产量也逐渐降低。

通过实验可知，虽然90%硫酸与95%硫酸均可实现重复套用，但套用的浓度与套用次数与硝化物的产量和质量有直接关系，浓度为90%的硫酸套用次数明显少于95%硫酸。在90%硫酸套用过程中，我们发现随着套用次数的增加，制备的硝化物含量逐渐降低，产量也逐渐降低，分析其中原因，因为与回收硫酸中杂质的累积有关。当将硫酸浓度提高至95%时，套用次数可增加至12次；因此，把配制的浓硫酸重新通入反应釜进行硝化反应，套用次数设置为7至12次为宜，如果套用次数过少，不利于减少硫酸的用量，但套用次数过多，会影响产品的质量。表1说明了浓度为95%左右的硫酸与套用次数对硝化物产量与硝化物熔点的影响。

由于蒸馏回收的硫酸，使用传统的反应釜和减压设备一次性进行蒸馏，所需能耗大，成本偏高，因此，作为本发明的进一步改进措施，可以采用专用设备并进行分段减压蒸馏，以提高效率，减少能耗。

表1：浓度为95%左右的硫酸与套用次数对硝化物产量与硝化物熔点的影响。

本发明的步骤B酰氯化过程为：将120kg 3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酸与95kg氯化亚砜投入酰氯化锅中，开启搅拌，加热反应，待反应液变澄清后，停止反应，减压蒸馏回收多余的氯化亚砜，得到酰氯化液。

本发明的步骤C氨化过程为：在氨化锅中加入400L浓氨水和15kg碳酸氢铵，搅拌，将制备好的酰氯化液慢慢滴加入氨化锅，用冷冻盐水冷却，控制滴加速度，控制反应温度在40℃以下，滴加完毕后继续搅拌30分钟，放置1～2小时，抽滤，产物用冷水充分洗净，烘干，得3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酰胺102.6kg，收率为85.9%（相对于硝化物），含量98.5%。本发明在步聚C中，设置氨水回收重复利用过程。

实施例4：

在步聚C中，设置氨水回收重复利用过程，具体方法为：往蒸馏锅中加入氨化过程产生并经回收后的废氨水1200L，加热蒸馏，使氨气和水一起蒸出，经过冷凝器冷凝后，通入到吸收釜进行吸收，吸收釜设置为二个，在吸收釜中加入回收的稀氨水做吸收液，缓慢搅拌并开冷冻盐水将温度降至10℃。当吸收釜中没有正压时，表示氨气已经基本蒸馏完毕，此时氨水蒸馏后浓度为10%，储存于氨水储罐中。向充氨锅中打入蒸馏收集的稀氨水400L，缓慢通入氨气使氨水浓度达到15%，打入氨化锅中，再缓慢加入酰氯液，用冷水冷却，控制反应温度在40℃以下，滴加完毕后继续搅拌30分钟，放置2小时，抽滤，产物用冷水充分洗净，烘干，得3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酰胺102.3kg，收率为85.6%（相对于硝化物），含量98.3%。

实施例5：

在步聚C中，氨水回收重复利用过程设置为，具体方法为：往蒸馏锅中加入氨化过程产生并经回收后的废氨水1200L，加热蒸馏，使氨气和水一起蒸出，经过冷凝器冷凝后，通入到吸收釜进行吸收，吸收釜设置为三个，在吸收釜中加入回收的稀氨水做吸收液，缓慢搅拌并开冷冻盐水将温度降至10℃。当吸收釜中没有正压时，表示氨气已经基本蒸馏完毕，此时氨水蒸馏后浓度为12%，储存于氨水储罐中。向充氨锅中打入蒸馏收集的稀氨水400L，缓慢通入氨气使氨水浓度达到18%，打入氨化锅中，再缓慢加入酰氯液，用冷水冷却，控制反应温度在40℃以下，滴加完毕后继续搅拌30分钟，放置2小时，抽滤，产物用冷水充分洗净，烘干，得3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酰胺101.4kg，收率为84.9%（相对于硝化物），含量98.5%。

实施例6：

步骤C过程同实施例4，当蒸馏锅中废氨水蒸馏至不足400L时，补加新的废氨水至1200L，继续蒸馏，其他过程同实施例4，氨水蒸馏后浓度为15%，储存于氨水储罐中。向充氨锅中打入蒸馏收集的稀氨水400L，缓慢通入氨气使氨水浓度达到20%，打入氨化锅中，再缓慢加入酰氯液，用冷水冷却，控制反应温度在40℃以下，滴加完毕后继续搅拌30分钟，放置2小时，抽滤，产物用冷水充分洗净，烘干，得3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酰胺102.1kg，收率为85.5%（相对于硝化物），含量98.1%。这种蒸馏过程为连续蒸馏方式，当蒸馏锅内氨水蒸馏后，剩余至1/2～1/3时，再补充废氨水，继续蒸馏，这样可以达到连续蒸馏，节省蒸馏时间，提高蒸馏效率的效果。

作为本发明的进一步改进措施，在废氨水蒸馏回收时，安装压力过大警报装置，可以防止氨气快速蒸出时压力过大而导致氨气泄露甚至爆炸，可以防止意外事故的发生。

实施例7：

步骤C过程同实施例6，作为本发明的进一步改进措施，在蒸馏过程中还设置过滤过程，在连续补加多批废氨水后，母液中盐分和其他杂质的含量越来越高，水分越来越难以蒸出，当蒸馏温度达到110℃以上时，不再补加新废氨水，将已有废氨水蒸馏至约300L，冷却至40℃过滤，滤饼即废渣除去，滤液抽回蒸馏锅中，补加1200L废氨水继续蒸馏。

进一步研究发现，当杂质累积过多时，也会导致蒸馏过程中起泡，影响蒸馏的正常进行，因此在蒸馏锅内，加入消泡剂，消泡剂为聚二甲基硅氧烷、乳化硅油、聚氧丙烯甘油醚中的一种，起到消泡作用，使蒸馏正常进行。

对于回收的废氨水，可以进行多次套用。具体套用次数对球痢灵含量和产量的影响，见表2-氨水回收套用次数对球痢灵含量和产量的影响所示。

表2 氨水回收套用次数对球衣痢灵含量和产量的影响。

通过蒸馏废氨水的方式，使氨水理论上可达到无限次套用。通过上述实例，采用套用的氨水制备球痢灵的含量均在98%以上，平均反应收率（相对于硝化物）为85.5%，几乎没有废水产生，该方法实现了氨水体积平衡，不会导致氨水累积增多，可以减少原料成本，具有很大的经济效益。

上面结合大量实验数据对本发明实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述数据，对于本领域普通技术人员来说，在不背离本发明的实质精神和范围下，可对本发明的技术方案进行一些合理的变化，也属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种球痢灵的合成方法，包括以下步骤：

A、硝化过程：将浓硫酸投入搪瓷反应釜中，开启搅拌器，再投入邻-甲基苯甲酸，搅拌直至完全溶解，再将硝酸滴加到上述体系中，控制体系温度，滴完后继续搅拌，冷却，用蒸馏水稀释料液，过滤，所得固体经水洗、干燥得硝化产物3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酸；

B、酰氯化过程：将3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酸与氯化亚砜投入酰氯化锅中，开启搅拌，加热反应，待反应液变澄清后，停止反应，减压蒸馏回收多余的氯化亚砜，得到酰氯化液；

C、氨化过程：在氨化锅中加入浓氨水和碳酸氢铵，搅拌，将制备好的酰氯化液慢慢滴加入氨化锅，用冷冻盐水冷却，控制滴加速度，控制反应温度在40℃以下，滴加完毕后继续搅拌30分钟，放置1～2小时，抽滤，产物用冷水充分洗净，烘干，得3，5-二硝基-邻-甲基苯甲酰胺；

其特征在于：在所述的步聚A中，设置浓硫酸回收重复利用过程，所述的浓硫酸回收重复利用过程设置为，先将经过硝化反应稀释、冲洗后产生的废酸进行废酸回收，再把废酸通入蒸馏釜进行减压蒸馏，所述的减压蒸馏的温度设置为 100～150℃，真空度设置为0.08MPa～0.09MPa，使硫酸浓度浓缩至70%至85%，并且同时蒸出了废酸中残留的硝酸，向浓缩硫酸通入三氧化硫，搅拌1小时至1.5小时，再静置3小时至6小时，使所配制的浓硫酸的浓度达到80%至98%，再把新配制的浓硫酸重新通入反应釜进行硝化反应。

2.根据权利要求1所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：所配制的浓硫酸的浓度为90%至96%。

3.根据权利要求1所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：所述的减压蒸馏的温度设置为 130℃～150℃。

4.根据权利要求1所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：所述的减压蒸馏时的真空度设置为0.09MPa。

5.根据权利要求1所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：所述的把新配制的浓硫酸重新通入反应釜进行硝化反应，套用次数设置为7至12次。

6.根据权利要求1所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：在所述的步聚C中，设置氨水回收重复利用过程，所述的氨水回收重复利用过程设置为，先将氨化过程产生的废氨水回收，加入蒸馏锅内，加热蒸馏，使氨气和水一起蒸出，经过冷凝器冷凝后，通入到吸收釜进行吸收，所述的吸收釜设置为二至五个，再把吸收釜中回收的氨水通入到储罐中，在使用前，将储罐中的氨水通入到充氨锅中，在所述的充氨锅中通入氨气，提高氨水浓度，再把新配制的氨水重新通入氨化锅进行氨化反应。

7.根据权利要求6所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：所述的蒸馏步骤设置为连续蒸馏方式，当蒸馏锅内氨水蒸馏至1/2～1/3时，再补充废氨水，继续蒸馏。

8.根据权利要求6所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：在所述的蒸馏步骤中设置过滤过程，当蒸馏锅内出现盐分和其他杂质时，进行过滤。

9.根据权利要求6所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：在所述的充氨锅中的氨水浓度配置为15%～20%。

10.根据权利要求6所述的一种球痢灵的合成方法，其特征在于：在所述的蒸馏锅内加入消泡剂，所述的消泡剂为聚二甲基硅氧烷、乳化硅油、聚氧丙烯甘油醚中的一种。