KR20010066897A - 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 파미드론산을 용매 중에서 나트륨화합물과 중화반응시킨 후 건조하여 파미드론산 이나트륨염을 얻고, 이 염을 물에 용해시킨 후 난용성 물질을 여과하고 상온에서 교반방치하여 결정을 생성시킨 다음, 이 결정을 냉각 후 75 ∼ 85℃ 및 상압 조건에서 건조함으로써 함수율이 17.0 ∼ 20.0%이며, 다음 화학식 1로 표시되는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물을 3수화물과 4수화물이 혼재된 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, x는 3 또는 4이다.
Description
본 발명은 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 파미드론산을 용매 중에서 중화반응시킨 후 건조하여 파미드론산 이나트륨염을 얻고, 이 염을 물에 용해시킨 후 난용성 물질을 여과하고 상온에서 교반방치하여 결정을 생성시킨 다음, 이 결정을 냉각 후 75 ∼ 85℃ 및상압 조건에서 건조함으로써 함수율이 17.0 ∼ 20.0%이며, 다음 화학식 1로 표시되는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물을 3수화물과 4수화물이 혼재된 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서, x는 3 또는 4이다.
파미드론산(pamidronic acid) 및 이의 염은 골격증상 또는 관절염계의 관절증상의 경구적 치료에 유효한 것으로 공지되어 있으며, 이의 제조방법에 대해서도 다각적인 연구가 진행되고 있다. 특히, 최종적으로 제조되는 파미드론산 이나트륨염의 성상에 따라 이의 제제화 가공공정 및 저장안정성이 크게 달라지는 것으로 보고되어 있다. 파미드론산 이나트륨염의 제조방법과 관련한 선행기술은 다음과 같다.
아르헨티나 특허 제200,473호에는 β-알라닌과 포스포러스 화합물(예를 들면, 포스포러스산, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드)을 반응시켜 파미드론산을 얻는 과정과; 얻어진 파미드론산과 수산화나트륨의 중화 반응수용액을 냉각하거나, 또는 상기 중화 반응 수용액에 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤을 가하고 침전시켜 파미드론산 이나트륨염 결정을 제조하는 과정으로 구성되는 2단계 방법이 기재되어 있다. 또한, 독일특허공개 제2,443,963호에는 파미드론산을 수산화나트륨으로 완전 또는 부분 중화하여 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다
그러나, 일반적인 중화법에 의해서는 파미드론산 이나트륨염은 결정성이 부족한 흡습성 형태로 수득되는 것으로 알려져 있다. 즉, 주위 습도의 작용으로 다양한 양의 물을 흡수하는 비결정성의 생성물이 생성된다. 실제로 중화방법 또는 후처리 조건 등을 변경시켜 파미드론산 이나트륨을 수득하였을 때, X-선 회절패턴이나 IR 스펙트럼 분석 결과에 의하면 다수개의 상이한 고체 형태가 제조되는 것으로 밝혀져 있다.
다수화물(multi hydrate) 형태의 염 화합물의 경우, 경구투여에 적합한 제제로 가공하기가 여간 쉽지 않고, 또한 저장안정성이 저하되는 문제가 있다.
한편, 대한민국특허공고 제94-817호에는 파미드론산 이나트륨염의 수용액 또는 파미드론산과 수산화나트륨의 중화반응액으로부터 얻어진 결정을 상온 또는 약간 승온시켜 건조하여 파미드론산 이나트륨염 결정을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 특허는 결정형성이 50℃ 이상에서 개시되고, 건조과정을 상온 또는 약간 승온한 조건에서 수행함으로써 결정수가 포함되는 저장안정성이 우수한 파미드론산 이나트륨염을 얻는 것으로 기재하고 있으나, 그 기본 발명사상은 상기한 아르헨티나 특허 제200,473호의 방법을 이용하고 있는 것에 불과하다. 또한, 상기 대한민국특허공고 제94-817호의 방법으로 제조된 결정의 함수율은 약 24.1 ∼ 24.5 중량%로서 분자 1 몰당 물이 약 5몰 함유되며, 결정화학에 따르면 5수화물로 얻어지는 것으로 기재되어 있다.
그러나, 이러한 파미드론산 이나트륨염 5수화물은 어느 정도 안정성이 확보되었다고는 하나, 아직도 완전한 안정성을 확보하지 못하여 주사제로만 사용되고 있을 뿐이었으므로 캅셀제와 같은 일반 경구제로의 사용은 현실적으로 어려운 실정에 있었다.
이에, 본 발명자들은 보다 저장 안정성이 우수하고 제제화가 용이하도록 하는 파미드론산 이나트륨염 수화물을 제조할 수 있는 방안을 확립하고자 노력하였다.
그 결과, 파미드론산과 나트륨화합물을 소정의 반응조건에서 중화반응시켜서 파미드론산 이나트륨염을 얻고 불순물을 여과한 다음, 얻어진 염을 물에 용해시킨 후 상온에서 방치시켜 결정화를 유도하고, 또한 결정을 80℃ 내외에서 건조하여 수분함량이 낮은 파미드론산 이나트륨염 수화물 결정을 제조함으로써, 종래에 비해 안정한 상태의 수화물 결정을 얻을 수 있다는 사실을 알게되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 함수율이 17.0 ∼ 20.0%로서, 결정학적으로 3 수화물과 4수화물 구조의 파미드론산 이나트륨염 결정이 혼합된 형태의 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
도1a는 본 발명에 따른 실시예 2의 3 ∼4 수화물에 대한 X-선 회절 패턴의 격자간격(d-값)과 상대적인 선감도(강도) 데이타(XRD data) 측정 결과를 나타낸 그래프이고,
도1b는 상기 도1a에 상응하는 데이터를 수치로 나타낸 것이며,
도2는 본 발명에 따른 실시예 2의 3 ∼4 수화물에 대한 열중량분석(TGA data) 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 파미드론산 이나트륨염 수화물에 있어서, 함수율이 17.0 ∼ 20.0%로서, 결정학적으로 3 수화물과 4수화물 구조의 파미드론산 이나트륨염 수화물 결정이 혼합된 형태를 갖는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 파미드론산 이나트륨염 수화물은 그 함수율이 종래와는 다른 형태를 가지는 것으로서, 이러한 파미드론산 이나트륨염 수화물을 제조하는 방법은 파미드론산과 반응하는 반응물로 수산화나트륨을 이용하는 방법과 유기 나트륨화합물을 이용하는 방법 등 다음과 같이 크게 2가지로 설명할 수 있다.
첫번째 방법으로, 본 발명은 파미드론산과 수산화나트륨의 중화반응 용액으로부터 파미드론산 이나트륨염 결정을 제조하는 방법에 있어서, 파미드론산과 수산화나트륨을 90℃ 부근에서 pH 7.5 ∼ 8.5 범위에서 중화반응을 수행하는 과정, 상기 중화반응 후에 생성된 난용성 물질을 여과하고, 여액에 알코올을 가하여 염을 생성시키는 과정, 얻어진 염을 물에 용해시킨 후 상온에서 방치시켜 결정화하는 과정, 상기 결정 용액을 냉각하고 여과하여 결정을 수득하는 과정, 그리고 상기 수득한 결정을 75 ∼ 85℃ 온도 및 상압 조건에서 건조하는 과정이 포함되는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
두번째 방법으로, 본 발명은 파미드론산과 유기 나트륨화합물의 중화반응 용액으로부터 파미드론산 이나트륨염 수화물 결정을 제조하는 방법에 있어서, 파미드론산과 소디움메톡사이드 또는 소디움에톡사이드를 무수메탄올 또는 무수에탄올 중에서 환류온도로 중화반응시키는 과정, 상기 중화반응 후에 얻어진 염을 물에 용해시킨 후 생성된 난용성 물질을 여과하는 과정, 여액을 상온에서 방치시켜 결정화하는 과정, 상기 결정 용액을 서서히 냉각하고 여과하여 결정을 수득하는 과정, 그리고 상기 수득한 결정을 75 ∼ 85℃ 온도 및 상압 조건에서 건조하는 과정이 포함되는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 파미드론산과 나트륨의 중화과정, 염의 생성 및 여과과정, 결정화 과정, 결정의 수득과정, 건조과정 등의 일련의 제조과정을 본 발명의 목적에 적합하도록 특이성 있게 설계하여서 함수율을 최소화하여 안정성을 개선시키고, 제조 공정을 효율적으로 설계하여 제조 수율을 증대시킨 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물의 제조방법을 이용하여 종래에 비해 안정성과 제형화 특성이 우수한 목적물을 제조하는 것이다. 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 결정성 파미드론산 이나트륨염은 함수율이 17.0 ∼ 20.0%인 것으로 확인되었는 바, 현재까지 알려져 있는 공지방법으로 제조된 것은 함수율이 24% 이상의 5수화물로서 고함수율을 보이는 것이므로 보존 온도가 상온 이상에서 탈수되는 문제가 지적되어 연질 캅셀제와 같은 경구제로의 제제화가 불가능한 문제를 안고 있었는데, 본 발명에 따른 함수율 17.0 ∼ 20.0%의 3 ∼ 4수화물은 이러한 문제를 한 번에 해결할 수 있는 혁신적인 물질로서, 본 발명에서는 이러한 개선된 수화물을 효과적으로 제조할 수 있는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 3 ∼ 4수화물은 3수화물과 4수화물이 혼재된 상태로 제조되는 바, 종래에는 결정성 파미드론산 이나트륨염의 5수화물이 그의 무수물이나 1수화물 내지 4수화물에 비해 안정성이 우수한 것으로 알려져 있었으나, 이렇게 종래에 알려졌던 내용과는 달리 본 발명에서는 3수화물 또는 4수화물이 5수화물보다 더 안정하다는 것이 실제적으로 규명되었다.
종래의 방법에 따르면, 수용액 중에서 결정을 형성시킨 파미드론산 이나트륨 함수물을 실온에서 건조하면 파미드론산 이나트륨 5수화물을 얻을 수 있다는 사실이 알려져 있으나, 본 발명과 같이 그 이하의 함수물을 얻기 위해서는 제조 조건을 달리해야 한다. 즉, 본 발명에 따른 파미드론산 이나트륨염 3, 4수화물 결정을 얻기 위해서는 염 형성 후 75 ∼ 85℃, 바람직하기로는 80℃ 정도에서 2시간 ∼ 3시간 건조해야 하며, 이는 곧 종래의 5수화물의 제조시 보다 더 가온상태를 유지해야하는 것을 의미하는 것으로서 단순히 건조하여 수분함량을 감소시킨다는 의미 이외에 불안정하게 존재하고 있는 물분자를 제거하고 안정하게 수소결합을 하고 있는 물분자 만을 존재하게 한다는 관점에서 볼 때 3, 4수화물이 5수화물보다 안정된 함수물 분자결합을 하고 있다는 증거이다. 본 발명에 따른 3, 4수화물이 안정하다는 또 다른 증거는 화합물 구조에서도 물분자가 효과적으로 고리구조를 나타내어 5수화물보다 더욱 안정한 구조를 나타낸다는 구조적 특징으로도 확인할 수 있는 바, 파미드론산 이나트륨염 결정의 3, 4수화물이 파미드론산 이나트륨염 5수화물 과 비교하여 화학구조식으로 안정하다는 사실은 다음과 같이 비교하여 표현될 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 결정성 파미드론산 이나트륨염 3, 4수화물은 파미드론산 이나트륨염 5수화물과 비교하여 안정성이 뛰어나며, 이는 곧 제제 안정성으로 연결되어 장기간 보존시에도 함량변화 등 물성 변화가 없으므로 주사제 외에 연질 캅셀제와 같이 이용이 편리한 제형으로의 제조를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 나누어 보다 세부적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 파미드론산을 수산화나트륨으로 중화하는 방법의 경우를 보면, 중화반응은 pH 7.5 ∼ 8.5 범위, 바람직하기로는 8.1 ∼ 8.3 범위에서 수행하도록 하는 바, 그 이유는 파미드론산 이나트륨염을 제조하고 반응 불순물인 아인산일수소나트륨과 인산일수소나트륨염을 제거하기 위한 것이다. 중화반응이 완료되면 반응액중의 난용성 고형분은 여과하여 제거하고, 여액은 알코올 예컨대 이소프로판올 용매에 희석하고 0℃ 이하로 냉각시키며, 그 결과로 생성된 고체를 약 90℃ 온도가 유지되는 오븐에서 건조하여 백색의 파미드론산 이나트륨염을 얻는다.
상기 중화반응 결과로 얻어진 파미드론산 이나트륨염을 약 90℃ 더운 물에 완전히 용해시키도록 한다. 그리고, 염 용액을 상온에서 방치시키게 되면 결정이 석출된다.
종래의 일반적인 파미드론산 이나트륨염의 결정화 방법에서는 용액을 75℃ 정도로 가열한 후에 55℃에서 1차 결정을 얻고 20 ∼ 25℃로 서냉시켜 결정화를 유도하는 데, 이러한 경우에는 온도가 낮아서 많은 용매가 필요하게 되며, 따라서 수율도 낮게 되고 정확한 pH 조절 없이 중화시킴으로써 모노소디움 염 또는 트리소디움 염이 생성되거나 아인산일수소나트륨 또는 인산일수소나트륨이 최종물질에 혼재될 수가 있고, 여과 공정이 없어서 반응중 생성된 난용성 불순물이 제거되지 않아 품질 면에서도 문제가 있었으나, 본 발명에서는 높은 온도에서 적은 용매로 결정화함으로써 수율이 높으며, pH를 정확하게 조절하여 모노소디움 염 또는 트리소디움염을 생성시키지 않고 아인산일수소나트륨 또는 인산일수소나트륨이 최종물질에 혼재되는 것을 막을 수 있어서 순도도 우수하게 제조할 수가 있는 것이다.
또한, 본 발명은 여과 공정을 이용하여 반응중 생성된 난용성 불순물 등을 원천적으로 제거하므로써 재결정 횟수를 최소화하고 순도와 품질을 우수하게 할 수 있으며, 석출된 결정은 여과하여 수집한 후 75 ∼ 85℃ 온도 및 상압 조건에서 건조하여 상당히 가혹한 조건에서도 안정한 최적의 수화물을 제조한다.
한편, 본 발명에 따른 3, 4수화물을 제조하는 또 다른 방법으로서 상기 수산화나트륨을 사용하는 경우보다 좀더 진보적인 방법으로서, 유기 나트륨화합물로 소디움알콕사이드, 바람직하기로는 소디움메톡사이드 또는 소디움에톡사이드를 사용하는 방법이 있다.
이 방법에서는 상기한 방법과는 달리 무수 메탄올 또는 무수에탄올 존재 하에서 파미드론산과 소디움메톡사이드 또는 소디움에톡사이드를 중화반응시키되 환류온도에서 반응시키고 pH조절 없이 중화시킨다. 이 경우 물이 존재하지 않는 상태에서 무수메탄올 또는 무수에탄올을 용매로 하고 종래에는 전혀 고려되지 않았던 반응성이 우수한 유기 나트륨화합물인 소디움메톡사이드 또는 소디움에톡사이드를 나트륨화합물로 사용함으로서 파미드론산 1몰 대 소디움메톡사이드 또는 소디움에톡사이드 2몰의 정량적 반응이 가능하다. 특히, 본 발명에서는 환류온도에서 반응이 진행되므로 반응온도 조절의 어려움이 없고, 반응이 정량적으로 진행되므로 이나트륨 염 제조를 위해서 pH를 조절할 필요가 없으며, 생성물이 메탄올 또는 에탄올에 난용성이므로 매우 고수율로 목적물을 얻을 수 있어서 종래에 비해 제조공정이 간단하고 경제적인 이점이 있는 것이다.
이상의 2가지 방법으로 제조될 수 있는 본 발명의 파미드론산 이나트륨염 결정은 함수율이 17.0 ∼ 20.0%, 바람직하기로는 17.0 ∼ 18.5%로서 3, 4수화물 구조가 혼재된 상태로 제조된다. 일반적으로 함수율 16.2%가 3수화물이고 함수율 20.5%가 4수화물인 것을 감안하면, 본 발명에서 얻어진 함수율 17.0 ∼ 20.0%의 수화물은 3수화물과 4수화물의 사이에 해당하는 함수율을 나타내며, 이것은 결정학적으로 볼 때 본 발명의 수화물이 3수화물과 4수화물이 혼합된 상태로 제조됨을 의미하는 것이다.
이와 같이, 본 발명에 따른 3, 4수화물은 종래의 제조방법으로 제조된 5수화물 결정에 비하여 제조공정이 간단하고 유리하면서도 그 수율이나 순도가 우수하고, 특히 함수량이 뚜렷이 적고 화학구조의 안정적 특징으로 인해 안정성이 뛰어나며, 실질적으로 안정성 비교실험 및 X선 회절패턴 분석이나 열중량분석 결과 종래의 5수화물에 비해 안정성이 우수한 것으로 확인되었다. 따라서, 종래에 5수화물로는 제조가 곤란하였던 연질 캅셀제로의 제형화가 가능한 것이므로 복용에 유리한 제형으로 제조할 수 있게 되었다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
약 90℃의 뜨거운 12.5% p/v(part/volume) 수산화나트륨 수용액(150 ㎖)에 파미드론산(50 g)을 녹인 다음, 이 용액의 pH를 7.5 ∼ 8.5 범위로 조절하였다.용액을 여과하여 난용성 물질을 제거하고, 여액은 교반중인 이소프로판올(400 ㎖)에 가하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 여과한 후 오븐에서 90℃로 건조하여 백색의 파미드론산 이나트륨염(55.8 g, 수율 94%)을 얻었다.
상기에서 얻어진 파미드론산 이나트륨염에 약 90℃의 뜨거운 물(90 ㎖)을 가하여 완전히 녹인 다음, 상온에서 교반하면서 방치하여 결정화된 현탁액을 얻었다. 현탁액을 0℃ 로 냉각하고 여과한 다음 냉수로 세척한 후 오븐에서 80℃로 상압에서 건조하여 결정성 파미드론산 이나트륨염(65 g, 수율95%)을 얻었다.
이상의 방법으로 제조된 결정성 파미드론산 이나트륨염에 대해서는 대한약전 칼핏샤(karlfischer)법에 의하여 수분 분석한 결과 수분함량이 17.20% 이었다.
실시예 2
23.5g의 파미드론산을 무수메탄올 300ml에 넣은 다음 95% 소디움메톡사이드 9.58g을 서서히 넣고 환류를 하면서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 여과하고 오븐에서 60℃로 건조하여 백색의 (3-아미노-1-히드록시프로필리딘)비스포스포닉산의 디소디움염 27.5g(수율 97.9%)을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 염 27.5g을 물 61ml에 넣고 95℃로 가온한 후 여과하여 난용성 물질을 제거하고 여액을 서서히 상온으로 냉각하면서 결정화된 현탁액을 얻고 계속해서 0℃이하로 냉각하고 2시간동안 동일온도에서 교반한 다음 여과하고 냉수로 세척하여 1차로 목적물을 얻고, 여액을 15ml로 농축하고 0℃이하로 냉각한 다음 상기와 동일한 방법으로 처리하여 2차로 목적물을 얻었으며, 목적물을 모두 합한 다음75℃∼85℃에서 건조하여 결정성 파미드론산 이나트륨염 3∼4수화물 31.7g(수율 92.7%, 수분함량 18.50%)을 얻었다.
실시예 3
23.5g의 파미드론산을 무수에탄올 400ml에 넣은 다음 96% 소디움에톡사이드 11.94g을 서서히 넣고 환류를 하면서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 여과하고 오븐에서 80℃로 건조하여 백색의 (3-아미노-1-히드록시프로필리딘)비스포스포닉산의 디소디움염 28.0g(수율 99.6%)을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 염 28.0g을 물 62ml에 넣고 95℃로 가온한 후 여과하여 난용성 물질을 제거하고 여액을 서서히 상온으로 냉각하면서 결정화된 현탁액을 얻고 계속해서 0℃이하로 냉각하고 2시간동안 동일온도에서 교반한 다음 여과하고 냉수로 세척하여 1차로 목적물을 얻고, 여액을 15ml로 농축하고 0℃이하로 냉각한 다음 상기와 동일한 방법으로 처리하여 2차로 목적물을 얻었으며, 목적물을 모두 합한 다음 75℃∼85℃에서 건조하여 결정성 파미드론산 이나트륨염 3∼4수화물 32.3g(수율 94.4%, 수분함량 18.21%)을 얻었다.
비교예 : 대한민국특허공고 제94-817호의 실시예 1에 따른 방법
파미드론산 이나트륨 무수물(74.2 g)을 75℃로 가열된 탈염수(500 ㎖) 중에서 교반하면서 용해시켰다. 용액을 결정화가 개시(약 375 ㎖의 물이 증발 제거된 후에 일어남)할 때까지 감압하에서 서서히 농축하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 서서히 냉각하였다. 하룻밤 정치한 후, 혼합물을 빙욕중에서 1시간동안 교반시켜 흡입여과하고, 소량의 빙냉수로 세척한 다음 실온에서 약 20 mmbar하에 중량이 일정해질 때까지 건조시켰다. 그리하여 파미드론산 이나트륨을 결정수가 함유된 결정 변체 형태로 수득하였다.
이 변체는 다음 표 1과 같은 X-선 회절 패턴의 격자간격(d-값)과 상대적인 선감도(강도)에 의해 특징지워지며, 수분함량은 약 24.1 ∼ 24.5%로서 5수화물 구조를 가지는 것으로 되어 있다.
실험예 1
상기 실시예2에서 제조한 파미드론산 이나트륨염 함수물에 대하여 안정성 실험 결과를 다음과 같이 나타내었다.
실험물질 : ① 무수물
② 3∼4 수화물(함수율 18.50%, 상기 실시예2에서 제조된 것)
③ 5 수화물(함수율 24.41%)
실험방법 : ① 무수물 1.000g∼1.200g 씩을 정확하게 측량하여 모두 15 검체를 준비한다.
② 3∼4 수화물 1.000g∼1.200g 씩을 정확하게 측량하여 모두 15 검체를 준비한다.
③ 5 수화물 1.000g∼1.200g 씩을 정확하게 측량하여 모두 15 검체를 준비한다.
④ 하기 실험조건에서 실험을 실시한다.
온도 ⅰ)24℃,50%수분 ⅱ)40℃,0%수분 ⅲ)40℃, 75%수분
시간 ⅰ)1주일, ⅱ)2주일, ⅲ)3주일, ⅳ)4주일, ⅴ)5주일
⑤ 실험 완료 후 각각 검체를 150℃, 감압(5mmHg 이하), 5시간 건조하여 감소된 무게를 측량하여 함수율을 결정한다.
상기 실험결과는 다음 표2에 나타내었는 바, 여기서 측정 숫치는 함수율(%)을 나타낸 것이다.
상기 실험결과를 보면, 40℃,0%수분과 40℃,75%수분 조건에서는 3∼4수화물(18.50%)과 5수화물(24.41%) 모두 1주∼5주까지 함수물이 안정적으로 유지되었으나, 5수화물(24.41%)의 경우 24℃,50%수분 조건에서는 1주부터 5수화물(24.41%)중 일부가 탈수되기 시작하여 3∼4수화물로 되었다. 무수물의경우는 40℃,0%수분 조건에서는 안정적이었으나 24℃,50%수분 조건에서는 수분을 흡수하여 1수화물, 2수화물을 거처 4주부터는 3∼4수화물로 되었고, 40℃,75%수분 조건에서도 수분을 흡수하여 1수화물, 2수화물을 거처 3주부터는 3∼4수화물로 되었다. 따라서, 파미드론산 이나트륨염 함수물은 모든 경우에 안정한 3∼4수화물로 되려는 성향을 알게 되었고, 구조적으로도 실시예2의 3∼4수화물이 제일 안정한 것으로 판명되었다.
실험예 2
본 발명에 따른 실시예 2의 3 ∼4 수화물에 대한 물성 확인을 위해 X-선 회절 패턴의 격자간격(d-값)과 상대적인 선감도(강도) 데이타(XRD data)를 측정계기 Rigaku D/Max-ⅢB X-ray Diffractometer(XRD)를 이용하여 2세타 5부터 2세타 50까지 스텝크기 0.012, 스캔속도 3.000, 측정시간 2.000 조건으로 측정하였으며 그 결과는 도1a, 도1b에 도시한 바와 같다. 또한, 열중량분석(3∼4 수화물 TGA data)을 측정계기 TA Instruments Model 2950 TGA Thermal Analyzer(TGA)를 이용하여 실온에서 분당 10℃씩 승온시키면서 500℃까지 무게의 감소를 측정한 결과 도2와 같은 결과를 얻었다.
상기 도1a 및 도1b의 결과로부터는 2세타 11.288, 13.065, 16.676에서 상대적으로 강한 3∼4 수화물의 피크를 확인 할 수 있었으며, 상기 도2의 결과로부터는 파미드론산 이나트륨 염 무수물의 분해온도가 221∼228℃ 임을 고려할 때 안정성이 인정되는 비교적 높은 온도인 50℃부터 수분이탈이 일어나 221.11℃까지의 무게 감소가 18.105%(14.26%+3.845%, 측정오차 ±3%)로써 본 발명의 수화물이 3∼4 수화물임을 확인할 수 있었다.
실험예 3
상기 실시예 2 및 비교예에서 제조된 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물을 가지고 젤라틴을 이용하여 통상적인 연질캅셀 제조방법으로 제조된 연질 캅셀제(125ml)에 대하여 항온 항습(24℃, 50%수분)이 일정하게 유지되는 실험실에서 6개월간 방치하여 성상의 변화여부를 관찰하는 방법으로 안정성을 비교 실험하였으며, 그 결과 실시예 2에서 얻은 수화물로 제조한 연질캅셀은 변화가 없었는데 반해 비교예에서 얻은 수화물로 제조한 연질캅셀은 수분방출에 의해 부분적으로 함몰되거나 코팅된 안쪽에 수분이 맺히고 변색됨을 나타내어 실시예 2의 수화물이 안정성 면에서 비교예에 비해 우수함을 확인할 수 있었다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 파미드론산 이나트륨염의 제조방법에서 높은 온도에서 적은 용매를 사용하거나 또는 안전한 환류온도에서 반응시켜 제조 수율을 높일 수 있으며, 특정 조건에서 중화시키므로서 모노소디움 염 또는 트리소디움 염을 생성시키지 않고 아인산일수소나트륨 또는 인산일수소나트륨이 최종물질에 혼재되는 것을 막을 수 있고, 또한 여과 공정을 이용하여 반응중 생성된 난용성 불순물 등을 원천적으로 제거하여 재결정 횟수를 최소화하고 품질을 우수하게 할 수 있다.
특히, 본 발명에 따르면 생성된 염을 75 ∼ 85℃ 온도 및 상압에서 건조하여 3수화물과 4수화물이 혼재된 상태로 17.0 ∼ 20.0% 범위의 함수율을 가지는 결정상으로 제조하게 되었는 바, 이는 종래 5수화물보다 안정한 구조의 결정화합물로써 보존시 또는 제제화시 안정성을 강화하여 유효기간을 5수화물 보다 더 연장할 수 있게 되었으며, 주사제 이외에도 복용이 편리한 연질 캅셀제와 같은 제형의 제조가 가능한 효과가 있는 것이다.
Claims (5)
- 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물에 있어서, 함수율이 17.0 ∼ 20.0%로서, 결정학적으로 3 수화물과 4수화물 구조의 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물이 혼합된 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물.
- 파미드론산과 수산화나트륨의 중화반응 용액으로부터 파미드론산 이나트륨염 결정을 제조하는 방법에 있어서,파미드론산과 수산화나트륨을 pH 7.5 ∼ 8.5 범위에서 중화반응을 수행하는 과정,상기 중화반응 후에 생성된 난용성 물질을 여과하고, 여액에 이소프로판올을 가하여 염을 생성시키는 과정,얻어진 염을 물에 용해시킨 후 상온에서 방치시켜 결정화하는 과정,상기 결정 용액을 냉각하고 여과하여 결정을 수득하는 과정, 그리고상기 수득한 결정을 75 ∼ 85℃ 온도 및 상압 조건에서 건조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물은 함수율이 17.0 ∼ 20.0%로서 3수화물과 4수화물이 혼재된 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 파미드론산과 유기 나트륨화합물의 중화반응으로 부터 파미드론산 이나트륨염 수화물 결정을 제조하는 방법에 있어서,파미드론산과 소디움메톡사이드 또는 소디움에톡사이드를 무수메탄올 또는 무수에탄올 중에서 환류온도로 중화반응시키는 과정,얻어진 염을 물에 용해시킨 후 난용성 물질을 여과하는 과정,여액을 상온에서 방치시켜 결정화하는 과정,상기 결정 용액을 서서히 냉각하고 여과하여 결정을 수득하는 과정, 그리고상기 수득한 결정을 75 ∼ 85℃ 온도 및 상압 조건에서 건조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물의 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 결정성 파미드론산 이나트륨염의 수화물은 함수율이 17.0 ∼ 20.0%로서 3수화물과 4수화물이 혼재된 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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