JP2006511489A - 3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態 - Google Patents
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の結晶水和形態は、無水物に基づいて6.4乃至22重量%のナトリウムと、ナトリウム含量が7.5重量%より少ない場合には15乃至23重量%の結晶水とを、またはナトリウム含量が7.5重量%より多い場合には4.5乃至18重量%の結晶水とを含有する。
Description
本発明は、下記式の3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の新規な結晶性水和物およびその塩、ならびにそれらの製造方法に関する。
ジェミナルビスホスホネート、例えば3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の塩(リセドロネート)または4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸の塩(アレンドロネート)は、骨疾患を治療するために長い間使用され、カルシウムの代謝を管理するために使用されてきた。
リセドロン酸の調製は、3−ピリジル酢酸とリン酸および三塩化リンとを反応させ、次いで得られた中間体を加水分解することからなる。このビスホスホン酸の調製の一般的な方法は、JP80−98193(1980)、JP80−98105(1980、日産化学工業株式会社)およびW.Ploger他の文献であるZ.Anorg.Allg.Chem.,389,119,(1972)中に述べられている。リセドロネートの調製は、EP186405(1986、プロクター&ギャンブル)中に公開されている。
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ビスホスホン酸は、種々の非毒性の薬学的に受容可能なエステル、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属の塩ならびにそれらの種々の水和物の形態で使用される。この物質の形態は、その溶解性および生物学的利用性に重要な影響を及ぼす場合がある。リセドロネートの好ましい形態は、ナトリウム塩およびカルシウム塩である。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸は、主に、一ナトリウム塩(リセドロン酸ナトリウム)の形態で使用される。この塩は、多くの他のジェミナルビスホスホン酸およびそれらの塩と同様に、水和物の形成が可能である。これまで、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの無水結晶形態、その一水和物およびペンタヘミ水和物の結晶形態は、出願WO0156983A2(プロクター&ギャンブル)中に記載されている。上述の2つの水和物の中で、ペンタヘミ水和物形態だけが熱力学的に安定している。この一水和物は、安定なペンタヘミ水和物に自然に変化する。
一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートのより低い水和物または無水物の形態の欠点は、それらが吸湿性を有し、それに関連して活性物質の含量が不安定なことである。時間と共に活性物質が減少するということは、言い換えると、その物質の貯蔵時間が限定されるということである。さらに、吸湿性により、薬学的調製物が不安定になることがある。例えば、錠剤は、空気中の湿度の影響で崩壊する場合がある。
一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一水和物およびペンタヘミ水和物の混合物を含有する薬学的調製物の場合、WO0156983に記載されるように、特に熱力学的に安定しないことで知られる一水和物が、不安定性の原因となり得る。
溶液は二重または理論的に密閉されたパッケージングを必要とすること、またはパッケージ内に乾燥剤を添加することにより、常に追加の製造コストが生じる。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な安定水和物に関する本発明は、この問題を解決する。それに加えて、これらの水和物は、胃液を構成する希塩酸中に溶解しやすい。
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本発明の記載で使用される用語の定義:
リセドロン酸は、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸を指す。
リセドロネートは、リセドロン酸とその薬学的に受容可能な塩の両方の意味を表す。
リセドロネートナトリウム塩一水和物は、5乃至7.1重量%の水と、無水塩に基づいて5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を指す。
リセドロネートナトリウム塩ペンタヘミ水和物は、11.9乃至13.9重量%の水と、無水塩に基づいて5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネートナトリウム塩五水和物は、20乃至23重量%の水と、無水塩に基づいて5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネート二ナトリウム塩一水和物は、4.5乃至6.5重量%の水と、無水塩に基づいて13乃至15%のナトリウムとを含有する、二ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネート三ナトリウム塩三水和物は、12乃至14重量%の水と、無水塩に基づいて19乃至21%のナトリウムとを含有する、三ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
特に指定がない限り、本明細書中のパーセントデータは全て重量%で示される。
リセドロン酸は、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸を指す。
リセドロネートは、リセドロン酸とその薬学的に受容可能な塩の両方の意味を表す。
リセドロネートナトリウム塩一水和物は、5乃至7.1重量%の水と、無水塩に基づいて5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を指す。
リセドロネートナトリウム塩ペンタヘミ水和物は、11.9乃至13.9重量%の水と、無水塩に基づいて5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネートナトリウム塩五水和物は、20乃至23重量%の水と、無水塩に基づいて5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、一ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネート二ナトリウム塩一水和物は、4.5乃至6.5重量%の水と、無水塩に基づいて13乃至15%のナトリウムとを含有する、二ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネート三ナトリウム塩三水和物は、12乃至14重量%の水と、無水塩に基づいて19乃至21%のナトリウムとを含有する、三ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
特に指定がない限り、本明細書中のパーセントデータは全て重量%で示される。
本発明は、これまでに公開されたことのない結晶形態におけるナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネート(リセドロン酸ナトリウム)に関する。特には、これらの化合物は、6.4乃至22%のナトリウムと、ナトリウム含量が7.5%より少ない場合には15乃至23重量%の結晶水とを、またはナトリウム含量が7.5%より多い場合には4.5乃至18重量%の結晶水とを、同時に含有する水和物である。
このような水和物の有用な例は、含水量20乃至23%、特に22.8重量%の水、およびナトリウム含量5.5乃至7.5%、特に6.4乃至6.7重量%、であることを特徴とする改良である。特定の含水量は、結晶格子中に構築され、上述の結晶性改良は、熱力学的に安定している。いくつかの異なる乾燥方法によって、上述の結晶性改良を、ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートのペンタヘミ水和物、一水和物および無水形態に対応する含水量まで乾燥させた。この物質を空気中に放置すると、含水量は自然に元のレベルで安定する。含水量が安定するまでの時間は、乾燥した物質が置かれる環境の相対湿度に依存する。物質をペンタヘミ水和物のレベルまで乾燥させるには2乃至12時間の範囲、物質を一水和物のレベルまで乾燥させるには2時間乃至12日の範囲となる。
また、上述の新規な結晶形態は、0.1N塩酸(pH1.1)におけるより高い溶解性を特徴とし、これは物質の生物学的利用性にとって有利である。
この新規な結晶形態はさらに、粉末X線回折パターン、赤外線分光法、固体相中のCP−MAS NMRおよび熱重量分析を特徴とした。
この水和物の好ましい構造は、16.3;13.0;9.1および4.9Åの面間距離dを有する回折パターンを特徴とする。
異なる特徴は、1169;1060;1046および891cm-1帯を持つ赤外線スペクトルによって与えられる。
好ましい組成物の熱重量分析によって、約173℃の温度で変曲点を得る。
所与の組成物を有する水和物の好ましい構造の別の特徴は、シグナル13.7および20.0ppmを与える31P CP−MAS NMRスペクトルである。この二重線は、約15.9ppmのシフトを有する対応する一重線を与える、既知のペンタヘミ水和物とは著しく異なる。
この新規な結晶形態はさらに、粉末X線回折パターン、赤外線分光法、固体相中のCP−MAS NMRおよび熱重量分析を特徴とした。
この水和物の好ましい構造は、16.3;13.0;9.1および4.9Åの面間距離dを有する回折パターンを特徴とする。
異なる特徴は、1169;1060;1046および891cm-1帯を持つ赤外線スペクトルによって与えられる。
好ましい組成物の熱重量分析によって、約173℃の温度で変曲点を得る。
所与の組成物を有する水和物の好ましい構造の別の特徴は、シグナル13.7および20.0ppmを与える31P CP−MAS NMRスペクトルである。この二重線は、約15.9ppmのシフトを有する対応する一重線を与える、既知のペンタヘミ水和物とは著しく異なる。
12乃至14%の水と無水塩に基づいて19乃至21%のナトリウムとを含有するリセドロン酸ナトリウム水和物は、好ましい特徴を有する別の物質である。この物質を異なる条件で乾燥させ、次いで相対湿度の高い環境に放置した場合、含水量はまた、2時間乃至12日の範囲の期間、多くの場合12時間未満、で所与の値で安定化する。それ故に、この改良は湿潤環境でも安定している。
この物質の好ましい構造は、約1114;1085;956;616および544cm-1帯を有する赤外線スペクトルを特徴とする。
4.5乃至6.5%の水と無水塩に基づいて13乃至15%のナトリウムとを含有するリセドロネート二ナトリウム塩一水和物は、別の好ましい物質である。この物質を異なる条件で乾燥させ、次いで相対湿度の高い環境に放置した場合、含水量はまた、2時間乃至12日の範囲の期間、多くの場合12時間未満、で所与の値で安定化する。それ故に、この改良は湿潤環境でも安定している。
この物質の好ましい構造は、約1183;1158;1071および1042cm-1帯を有する赤外線スペクトルを特徴とする。
この物質の好ましい構造は、約1114;1085;956;616および544cm-1帯を有する赤外線スペクトルを特徴とする。
4.5乃至6.5%の水と無水塩に基づいて13乃至15%のナトリウムとを含有するリセドロネート二ナトリウム塩一水和物は、別の好ましい物質である。この物質を異なる条件で乾燥させ、次いで相対湿度の高い環境に放置した場合、含水量はまた、2時間乃至12日の範囲の期間、多くの場合12時間未満、で所与の値で安定化する。それ故に、この改良は湿潤環境でも安定している。
この物質の好ましい構造は、約1183;1158;1071および1042cm-1帯を有する赤外線スペクトルを特徴とする。
新規な結晶形態における3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートのナトリウム塩の水和物の調製は、ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの水溶液を調製し、この溶液を50乃至80℃の温度まで加熱し、過冷却した有機溶媒(特にC1乃至C5シリーズからの単純アルコール群から選択されるもの、特に2−プロパノール)にこれを注ぐことからなる。適当な水和物のいくつかの小さな結晶の種結晶化を用いることは好都合である。
湿潤環境におけるそれらの安定性のおかげで、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩のこれらの新規な水和物は、骨吸収障害に関連する疾患を治療するための活性物質として有用である。これらの疾患としては、中でも、女性の人生の特定段階におけるホルモン変化に関連し、種々の調製物を用いることによって誘発される骨粗しょう症が挙げられる。
経口投薬形態、特に錠剤形態は、これらの水和物を用いるため、好ましい。活性物質以外に、好適な希釈剤、バインダー、崩壊剤および滑り剤を用いて錠剤を製造する。
マンニトールおよび微結晶性セルロースの混合物が希釈剤の役割を果たす直接的に圧縮可能な混合物は、極めて好適な組み合わせである。この組み合わせは、特に湿潤環境において、並外れた安定性を示す。
経口投薬形態、特に錠剤形態は、これらの水和物を用いるため、好ましい。活性物質以外に、好適な希釈剤、バインダー、崩壊剤および滑り剤を用いて錠剤を製造する。
マンニトールおよび微結晶性セルロースの混合物が希釈剤の役割を果たす直接的に圧縮可能な混合物は、極めて好適な組み合わせである。この組み合わせは、特に湿潤環境において、並外れた安定性を示す。
物質中の含水量を、カール・フィッシャー法(Karl Fischer)およびTGA分析に従った方法を用いて測定した。物質中のナトリウム含量を、酸塩基滴定およびAASを用いて測定した。溶解性試験は、欧州薬局方・テクニカルガイド(Technical Guide European Pharmacopeia)に従って行った。
実施例1
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、1当量の水酸化ナトリウムを含有する30倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を80℃まで加熱し、−7乃至−10℃の温度まで冷却した120倍の容積の2−プロパノールに一度に注ぐ。混合した後、溶液の温度は約+7℃まで上昇する。5分以内に、生じた懸濁物を−1℃まで冷却する。生じた懸濁物をこの温度で4時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。
KF試験によれば、生成物は約22.8重量%の水を含有する。無水ベースに再計算したナトリウムAAS分析では、生成物が6.6重量%のナトリウムを含有することが示された。調製された物質によって、図1に示す回折パターンおよび図5に示す31P CP−MAS NMRスペクトルを得た。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、1当量の水酸化ナトリウムを含有する30倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を80℃まで加熱し、−7乃至−10℃の温度まで冷却した120倍の容積の2−プロパノールに一度に注ぐ。混合した後、溶液の温度は約+7℃まで上昇する。5分以内に、生じた懸濁物を−1℃まで冷却する。生じた懸濁物をこの温度で4時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。
KF試験によれば、生成物は約22.8重量%の水を含有する。無水ベースに再計算したナトリウムAAS分析では、生成物が6.6重量%のナトリウムを含有することが示された。調製された物質によって、図1に示す回折パターンおよび図5に示す31P CP−MAS NMRスペクトルを得た。
実施例2
50℃の減圧オーブンで乾燥させたリセドロネート一ナトリウム塩五水和物(含水量約22.8重量%)において、この物質の含水量は6時間後に11.5%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を室温および通常の相対的空気湿度で放置すると、含水量は12時間以内に元のレベルに戻る。
50℃の減圧オーブンで乾燥させたリセドロネート一ナトリウム塩五水和物(含水量約22.8重量%)において、この物質の含水量は6時間後に11.5%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を室温および通常の相対的空気湿度で放置すると、含水量は12時間以内に元のレベルに戻る。
実施例3
105℃の減圧オーブンで乾燥させた五水和物において、この物質の含水量は6時間後に3%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を室温および通常の相対的空気湿度で放置すると、含水量は1時間に約0.5%の速度で増加する。11日以内に、物質の含水量は約20重量%まで戻る。この物質を相対空気湿度が100%である環境に置いた場合、物質の含水量は2時間以内に22.7%まで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
105℃の減圧オーブンで乾燥させた五水和物において、この物質の含水量は6時間後に3%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を室温および通常の相対的空気湿度で放置すると、含水量は1時間に約0.5%の速度で増加する。11日以内に、物質の含水量は約20重量%まで戻る。この物質を相対空気湿度が100%である環境に置いた場合、物質の含水量は2時間以内に22.7%まで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
実施例4
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、4当量のNaOHを含有する水酸化物水溶液中に溶解する。この溶液を70℃まで加熱し、−7乃至−10℃の温度まで過冷却した2−プロパノールに注ぐ。徐々に、半固体の乳白色の塊が沈殿し、これは溶媒還流温度で崩壊し、固体の白色懸濁物になる。ろ過し、減圧オーブンで乾燥させた後、97%収率で生成物を得た。約19.8重量%のナトリウム(乾燥塩に基づく)と約12.7%の水とを含有する三ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートが生成物である。この含水量は、三ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの三水和物に対応する。このようにして得られた物質の赤外線スペクトルを図9に示す。
1モル当量の三ナトリウム塩を水に溶解すると、透明溶液が得られる。2モル当量のリセドロン酸を添加し、70℃まで加熱すると、一ナトリウム塩の透明溶液が得られる。これは実施例1に従って、約22.8%の水を含有する新規な結晶形態において得られる。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、4当量のNaOHを含有する水酸化物水溶液中に溶解する。この溶液を70℃まで加熱し、−7乃至−10℃の温度まで過冷却した2−プロパノールに注ぐ。徐々に、半固体の乳白色の塊が沈殿し、これは溶媒還流温度で崩壊し、固体の白色懸濁物になる。ろ過し、減圧オーブンで乾燥させた後、97%収率で生成物を得た。約19.8重量%のナトリウム(乾燥塩に基づく)と約12.7%の水とを含有する三ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートが生成物である。この含水量は、三ナトリウム3−ピリジル1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートの三水和物に対応する。このようにして得られた物質の赤外線スペクトルを図9に示す。
1モル当量の三ナトリウム塩を水に溶解すると、透明溶液が得られる。2モル当量のリセドロン酸を添加し、70℃まで加熱すると、一ナトリウム塩の透明溶液が得られる。これは実施例1に従って、約22.8%の水を含有する新規な結晶形態において得られる。
実施例5
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、2当量のNaOHを含有する水酸化物水溶液に溶解する。この溶液を70℃まで加熱し、−7乃至−10℃の温度まで過冷却した2−プロパノールに注ぐ。ゼリー状の乳白色の塊がほぼ直ちに沈殿し、これは溶媒還流温度で崩壊し、固体の白色懸濁物になる。懸濁物を室温まで冷却した後に、生成物をろ過によって単離する。
得られた生成物は、風乾後に、無水物に基づいて約14%のナトリウムと約14%の水とを含有していた。減圧オーブンで乾燥させた後、含水量は約5.2%で安定する。この安定化した含水量を有する物質によって、図10に示す赤外線スペクトルを得る。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、2当量のNaOHを含有する水酸化物水溶液に溶解する。この溶液を70℃まで加熱し、−7乃至−10℃の温度まで過冷却した2−プロパノールに注ぐ。ゼリー状の乳白色の塊がほぼ直ちに沈殿し、これは溶媒還流温度で崩壊し、固体の白色懸濁物になる。懸濁物を室温まで冷却した後に、生成物をろ過によって単離する。
得られた生成物は、風乾後に、無水物に基づいて約14%のナトリウムと約14%の水とを含有していた。減圧オーブンで乾燥させた後、含水量は約5.2%で安定する。この安定化した含水量を有する物質によって、図10に示す赤外線スペクトルを得る。
実施例6
0.1ml;0.9mlおよび2.0mlの水を、リセドロン酸一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物のサンプル100.25mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの水を添加した後に、25℃で15分間調質した。これらの条件で、この物質は完全に溶解した。溶解した物質の比は、HPLCを用いて100%であると測定された。
0.1ml;0.9mlおよび2.0mlの水を、リセドロン酸一ナトリウム塩五水和物のサンプル98.78mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの水を添加した後に、25℃で15分間調質した。これらの条件で、この物質のサンプルは完全に溶解した。溶解した物質の比は、HPLCを用いて100%であると測定された。
両方の塩はともに水溶性が高い。
0.1ml;0.9mlおよび2.0mlの水を、リセドロン酸一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物のサンプル100.25mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの水を添加した後に、25℃で15分間調質した。これらの条件で、この物質は完全に溶解した。溶解した物質の比は、HPLCを用いて100%であると測定された。
0.1ml;0.9mlおよび2.0mlの水を、リセドロン酸一ナトリウム塩五水和物のサンプル98.78mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの水を添加した後に、25℃で15分間調質した。これらの条件で、この物質のサンプルは完全に溶解した。溶解した物質の比は、HPLCを用いて100%であると測定された。
両方の塩はともに水溶性が高い。
実施例7
0.1ml;0.9ml、2.0および7.0mlの0.1M HC1(pH1.1)を、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物のサンプル106.8mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの酸を添加した後に、25℃で15分間調質した。このサンプルは完全に溶解しなかった。溶解した物質の比は、HPLCを用いて9.46%であると測定された。それ故に、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物を0.1M HC1に溶解することにより、活性成分874mg/lの濃度を有する溶液を得た。
0.1ml;0.9ml、2.0および7.0mlの0.1M HC1(pH1.1)を、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物のサンプル99.07mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの酸を添加した後に、25℃で15分間調質した。このサンプルは完全に溶解しなかった。溶解した物質の比は、HPLCを用いて31.62%であると測定された。リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物を0.1M HC1に溶解することにより、活性成分2418mg/lの濃度を有する溶液を得た。
この実験は、リセドロネート一ナトリウム塩の五水和物形態が、リセドロネート一ナトリウム塩のペンタヘミ水和物形態よりも、0.1M塩酸において顕著に高い溶解性を有することを示す。
0.1ml;0.9ml、2.0および7.0mlの0.1M HC1(pH1.1)を、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物のサンプル106.8mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの酸を添加した後に、25℃で15分間調質した。このサンプルは完全に溶解しなかった。溶解した物質の比は、HPLCを用いて9.46%であると測定された。それ故に、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物を0.1M HC1に溶解することにより、活性成分874mg/lの濃度を有する溶液を得た。
0.1ml;0.9ml、2.0および7.0mlの0.1M HC1(pH1.1)を、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物のサンプル99.07mgに徐々に添加した。懸濁物を約1分間混合し、それぞれの酸を添加した後に、25℃で15分間調質した。このサンプルは完全に溶解しなかった。溶解した物質の比は、HPLCを用いて31.62%であると測定された。リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物を0.1M HC1に溶解することにより、活性成分2418mg/lの濃度を有する溶液を得た。
この実験は、リセドロネート一ナトリウム塩の五水和物形態が、リセドロネート一ナトリウム塩のペンタヘミ水和物形態よりも、0.1M塩酸において顕著に高い溶解性を有することを示す。
実施例8
105℃の減圧オーブンで乾燥させた三ナトリウム塩の三水和物において、この物質の含水量は6時間後に1.1%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を相対空気湿度が100%である環境に置いた場合、含水量は2時間以内に元のレベルまで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
実施例9
105℃の減圧オーブンで乾燥させた三ナトリウム塩の三水和物において、この物質の含水量は6時間後に1.1%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を相対空気湿度が100%である環境に置いた場合、含水量は2時間以内に元のレベルまで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
実施例9
105℃の減圧オーブンで乾燥させた二ナトリウム塩の三水和物において、この物質の含水量は6時間後に約1.7%まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を相対空気湿度が100%である環境に置いた場合、含水量は2時間以内に約5.2%のレベルまで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
実施例10
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、1当量の水酸化ナトリウムを含有する10倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を80℃まで加熱し、3倍の容積の温2−プロパノールを添加する。この溶液を約62℃まで自然に冷却し、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物の少量の種結晶を添加し、生じた懸濁物を自然に沈殿させる。混合物の温度が0℃となった時に生成物をろ別する。生成物を風乾する。
KF試験を利用することで、生成物は約22.8重量%の水を含有する。無水ベースに再計算したナトリウムAAS分析では、生成物が6.6重量%のナトリウムを含有することが示された。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、1当量の水酸化ナトリウムを含有する10倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を80℃まで加熱し、3倍の容積の温2−プロパノールを添加する。この溶液を約62℃まで自然に冷却し、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物の少量の種結晶を添加し、生じた懸濁物を自然に沈殿させる。混合物の温度が0℃となった時に生成物をろ別する。生成物を風乾する。
KF試験を利用することで、生成物は約22.8重量%の水を含有する。無水ベースに再計算したナトリウムAAS分析では、生成物が6.6重量%のナトリウムを含有することが示された。
実施例11
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、1当量の水酸化ナトリウムを含有する10倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を60℃まで加熱し、珪藻土の層を通してろ過する。ろ液を0℃まで冷却し、所望の水和物を用いて種結晶化させる。約−17℃の温度まで冷却した2.5倍の容積の2−プロパノールを種結晶化した溶液に添加する。混合後の溶液の温度は約+7℃まで上昇する。5分以内に、生じた懸濁物を0乃至5℃まで冷却する。得られた懸濁物をこの温度で4時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。KF試験を利用することで、生成物は約20重量%の水を含有する。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、1当量の水酸化ナトリウムを含有する10倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を60℃まで加熱し、珪藻土の層を通してろ過する。ろ液を0℃まで冷却し、所望の水和物を用いて種結晶化させる。約−17℃の温度まで冷却した2.5倍の容積の2−プロパノールを種結晶化した溶液に添加する。混合後の溶液の温度は約+7℃まで上昇する。5分以内に、生じた懸濁物を0乃至5℃まで冷却する。得られた懸濁物をこの温度で4時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。KF試験を利用することで、生成物は約20重量%の水を含有する。
実施例12
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、10倍の容積の蒸留水に懸濁させる。懸濁物を60℃まで加熱し、NaOHを用いてpHを4.09に調整する。得られた溶液を珪藻土の層を通してろ過する。ろ液を0℃まで冷却し、約+7℃の温度まで冷却した2.5倍の容積の2−プロパノールを添加する。5分以内に、生じた懸濁物を0乃至5℃まで冷却する。得られた懸濁物をこの温度で4時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。KF試験を利用することで、生成物は約19重量%の水を含有する。
3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一水和物を、10倍の容積の蒸留水に懸濁させる。懸濁物を60℃まで加熱し、NaOHを用いてpHを4.09に調整する。得られた溶液を珪藻土の層を通してろ過する。ろ液を0℃まで冷却し、約+7℃の温度まで冷却した2.5倍の容積の2−プロパノールを添加する。5分以内に、生じた懸濁物を0乃至5℃まで冷却する。得られた懸濁物をこの温度で4時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。KF試験を利用することで、生成物は約19重量%の水を含有する。
Claims (16)
- 3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の結晶水和形態であって、
前記形態が、無水物に基づいて6.4乃至22重量%のナトリウムと、ナトリウム含量が7.5重量%より少ない場合には15乃至23重量%の結晶水とを、またはナトリウム含量が7.5重量%より多い場合には4.5乃至18重量%の結晶水とを含有する、結晶水和形態。 - 前記形態が、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の一ナトリウム塩の五水和物であって、結晶格子中に構築される20乃至23重量%の水と、5.5乃至7.5%のナトリウムとを含有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記形態が、前記結晶格子中に構築される22.8重量%の水と、6.4乃至6.7%のナトリウムとを含有する、請求項2に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約16.3;13.0;9.1および4.9Åの面間距離dを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項2または3に記載の結晶形態。
- 前記形態が、1169;1060;1046および891cm-1帯を持つ赤外線スペクトルを示す、請求項2または3に記載の結晶形態。
- 熱重量分析が、約173℃の温度でプラトーを示す、請求項2または3に記載の結晶形態。
- 31P CP−MAS NMRスペクトルが、シグナル13.7および20.0ppmを示す、請求項2または3に記載の結晶形態。
- 前記形態が、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の三ナトリウム塩の三水和物であって、19乃至21重量%のナトリウムと、12乃至14重量%の水とを前記結晶格子中に含有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約1114;1085;956;616および544cm-1帯を有する赤外線スペクトルを示す、請求項8に記載の結晶形態。
- 前記形態が、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸の二ナトリウム塩の一水和物であって、前記無水物に基づいて13乃至15重量%のナトリウムと、4.5乃至6.5重量%の水とを前記結晶格子中に含有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約1183;1158;1071および1042cm-1帯を有する赤外線スペクトルを示す、請求項10に記載の結晶形態。
- 50乃至80℃まで加熱した3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の水溶液が、有機溶媒に取り込まれることを特徴とする、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の結晶形態の製造方法。
- 前記有機溶媒が、C1乃至C5シリーズからの単純アルコール群から選択され、特に2−プロパノールであることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホネートのナトリウム塩のそれぞれの水和物の種結晶が、3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の溶液に導入され、前記溶液が除冷されることを特徴とする、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法。
- 結晶化が、水および水混和性の有機物の混合物中のナトリウム塩の溶液で行われることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 活性化剤として、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の水和物と、少なくとも1つの補助物質とを含有することを特徴とする、骨吸収障害に関連する疾患を治療するための薬学的組成物。
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