CZ20023574A3 - New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid - Google Patents
New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023574A3 CZ20023574A3 CZ20023574A CZ20023574A CZ20023574A3 CZ 20023574 A3 CZ20023574 A3 CZ 20023574A3 CZ 20023574 A CZ20023574 A CZ 20023574A CZ 20023574 A CZ20023574 A CZ 20023574A CZ 20023574 A3 CZ20023574 A3 CZ 20023574A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- sodium
- pyridyl
- crystalline
- hydroxyethylidene
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 31
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 4
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 4
- PFWWFLLJSYIUAF-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na].[Na] PFWWFLLJSYIUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- HQAITFAUVZBHNB-UHFFFAOYSA-N sodium;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na] HQAITFAUVZBHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M Risedronate sodium Chemical class [Na+].OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1 DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 10
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 10
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na] JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical group 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940026196 risedronate sodium monohydrate Drugs 0.000 description 1
- KLQNARDFMJRXSF-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-(1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphinate;hydrate Chemical compound O.[Na+].OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1 KLQNARDFMJRXSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických hydrátů kyseliny 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-1,1 -bisfosfonové vzorce
kyselina risedronová resp. jejích solí a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-1-hyciroxyethyliden-1,1bisfosfonové kyseliny (risedronát) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny (alendronát), jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolismu vápníku.
Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 8098105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem.,389,119, (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 18^05 (1986) firmy Procter & Gamble.
Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.
3-jíyridyl-l -hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (risedronát sodný). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát a to v přihlášce WO 0^5^83^2 firmy Procter & Gamble.
Z obou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.
Nevýhodou nižších hydrátů nebo bezvodých forem 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1 bisfosfonátu monosodného je jejich hygroskopičnost a s ní související nestabilnost obsahu účinné látky. Pokles obsahu účinné složky s časem, pak znamená omezenou dobou skladovatelnosti látky. Hygroskopičnost může dále způsobovat nestabilitu farmaceutického přípravku. Například u tablet může vlivem vzdušné vlhkosti docházet k jejich rozpadu.
U farmaceutického přípravku obsahujícího směs monohydrátu a hemipentahydrátu 3i .
pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátu monosodného, jak je popsán ve WO 0166983,
J /\ může být zdrojem nestability zejména monohydrát, o němž je známo, že není termodynamicky stálý.
Řešení pomocí dvojitých nebo hermeticky uzavřených obalů, popřípadě s přidáním vysoušecího činidla do balení vždy vyvolá další náklady na výrobu.
Tento problém je řešen předkládaným vynálezem, který' se týká nových stabilních hydrátů sodných solí kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové. Tyto hydráty jsou navíc lépe rozpustné ve zředěné kyselině chlorovodíkové, která tvoří žaludeční šťávy.
Podstata wnálezu
Definice pojmů použitých v popisu vynálezu:
Pod pojmem risedronová kyselina se rozumí 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1bisfosfonová kyselina.
Pojem risedronát představuje jak kyselinu risedronovou, tak její farmaceuticky využitelné soli.
Pod pojmem monohydrát sodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátu monosodného, která obsahuje od 5 do 7,1 hmotnostních % vody a od 5,5 do 7,^% sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem pentahemihydrát sodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3- pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, která obsahuje od 11,9 do 13,9 hmotnostních % vody a 5,5 až 7,5% sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem pentahydrát sodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3-pyridyl-1 — hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, která obsahuje od 20 do 23 % hmotnostních vody a 5,5 až 7,5,% sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem monohydrát disodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3-pyridyll-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu disodného, která obsahuje 4,5 až 6,5 % vody a 13 až 15 % sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem trihydrát trisodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu trisodného, která obsahuje 12 až 14 % vody a 19 až 21 % sodíku vztaženého na bezvodou sůl
Není-li uvedeno jinak, jsou v tomto spise všechny percentuální údaje uvedeny ve hmotnostních procentech.
Náš vynález se týká 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu sodného (risedronátu sodného) v dosud nepopsaných krystalických formách. Přesněji řečeno, jedná se o hydráty, které obsahují 6,4 až 22 % sodíku, vztaženo na bezvodou látku, a vodu zabudovanou v krystalické mřížce, přičemž je-li obsah sodíku menší než 7,5 % hmotnostních je obsah vody v krystalické mřížce 15 až 23 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost krystalu, a je-li obsah sodíku větší než 7,5 %, je obsah vody v krystalické mřížce 4,5 až 18 % hmotnostních.
Výhodným případem takového hydrátu je modifikace, která se vyznačuje obsahem vody 20 až 23 % hmotnostních, speciálně s obsahem vody 22,8 % hmotnostních, a obsahem sodíku 5,5 až 7,5 % hmotnostních, speciálně 6,4 až 6,7% hmotnostních. Uvedené množství vody je zabudováno v krystalové mřížce a uvedená krystalová modifikace je termodynamicky stálá. Sušením několika různými sušícími režimy byla uvedená krystalová modifikace usušena na obsah vody odpovídající pentahemihydrátu, monohydrátu a bezvodé formě 3-pyridyl-l— hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu sodného. Volným stáním substance se obsah vody samovolně ustálí na původní hodnotě. Doba, za jakou k tomuto ustálení množství obsažené vody dojde, je závislá na relativní vlhkosti prostředí, ve kterém je usušená substance umístěna. Pohybuje se v rozmezí 2 až 12 hodin u látky vysušené na úroveň pentahemihydrátu a v rozmezí 2 hodiny až 12 dní u substance vysušené na úroveň monohydrátu.
Uvedená nová krystalová forma se také vyznačuje lepší rozpustností v kyselině chlorovodíkové O,1N (pH 1,1), což je výhodné pro biologickou dostupnost substance.
Nová krystalická forma byla dále charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, infračervenou spektroskopií, CP-MAS NMR v pevné fázi a termogravimetrickou analýzou.
Výhodná struktura tohoto hydrátu je charakterizována difraktogramem s mezirovinnými vzdálenostmi d přibližně 16,3; 13,0; 9,1 a 4,9 K. 'iti '
Jinou charakteristiku poskytuje infračervené spektrum s pásy 1169; 1060; 1046 a 891 -i cm .
Termogravimetrická analýza výhodného složení poskytuje inflexní bod při teplotě asi
173 °C.
Jinou charakteristikou výhodné struktury hydrátu s daným složením je 3 IP CP-MAS NMR spektrum, které poskytuje signály 13,7 a 20,0 ppm. Tímto dubletem se významně odlišuje od dříve známého pentahemihydrátu, který poskytuje odpovídající singlet s posunem asi 15,9 ppm.
Jinou látkou s výhodnými vlastnostmi je hydrát risedronátu sodného s obsahem 12 až 14 % vody a 19 až 21 % sodíku vztaženo na bezvodou sůl. Sušením této látky za nižných podmínek a následným stáním v prostředí s vysokou relativní vlhkosti se obsah vody rovněž ustálí na dané hodnotě za dobu 2 hodiny až 12 dní, většinou však za méně než 12 hodin. Rovněž tato modifikace je tedy ve vlhkém prostředí stálá.
Výhodná stniktura látky je charakterizována infračerveným spektrem s pásy přibližně 1114; 1085; 956; 616 a 544 cm'1.
Další z výhodných látek je monohydrát disodné soli risedronátu, která obsahuje 4,5 až 6,5 % vody a 13 až 15 % sodíku vztaženo na bezvodou sůl. Sušením této látky za různých podmínek a následným stáním v prostředí s vysokou relativní vlhkosti se obsah vody rovněž ustálí na dané hodnotě za dobu 2 hodiny až 12 dní, většinou však za méně než 12 hodin. Rovněž tato modifikace je tedy ve vlhkém prostředí stálá.
Výhodná struktura látky je charakterizována infračerveným spektrem s pásy přibližně 1183; 1158; 1071 a 1042 cm'1.
Příprava hydrátů sodných solí 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátů v nových krystalických formách spočívá v přípravě vodného roztoku 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátů sodného, zahřátí roztoku na teplotu 50 až 80 °C a jeho nalití do podchlazeného organického rozpouštědla, zejména ze skupiny jednoduchých alkoholů z řady Ci až C5, speciálně 2-propanolu. S výhodou je možné využití očkování několika krystalky příslušného hydrátu.
Pro svoji stabilitu ve vlhkém prostředí jsou tyto nové hydráty sodných solí kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové vhodné k použití jako účinná látka k léčbě nemocí spojených s poruchami resorpce kostí. K těmto onemocněním patří především .,7 osteoporóza, a to jak spojená s hormonální změnou v určitém stádiu života žen, tak i osteoporóza indukovaná užíváním různých přípravků.
Preferovaná léková forma k využití těchto hydrátů je orální, speciálně ve formě tablet. Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadía a kluzné látky.
Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a míkrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje XR difraktogram pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 2 představuje srovnávací XR difraktogram pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 3 představuje TGA pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 4 představuje srovnávací TGA pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 5 představuje 3IP CP-MAS NMR spektrum pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 6 představuje srovnávací 3IP CP-MAS NMR spektrum pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 7 představuje IC spektrum pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 8 představuje srovnávací IC spektrum pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 9 představuje IC spektrum tribydrátu trisodné soli risedronátu.
Obrázek 10 představuje IC spektrum monohydrátu disodné soli risedronátu.
Příklady provedení vynálezu
Obsah vody v substanci byl stanovován metodou dle Karl Fischera a pomocí TGA analýz. Obsah sodíku v substanci byl stanovován acidobazickou titrací a AAS.
Zkoušky rozpustnosti substance byly provedeny dle Technical Guide European Pharmacopeia.
Příklad 1
Monohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se rozpustí ve 3Ó-t£'násobku destilované vody, obsahující jeden ekvivalent louhu sodného. Roztok se zahřeje na 80 °C a naráz vlije do 120-ti násobku 2-propanolu ochlazeného na teplotu -7 až -10 °C. Teplota roztoku po smíchání vystoupí na cca +7 °C. Během 5 minut se vznikající suspenze ochladí na -1°C. Vznikající suspenze se udržuje 4 hodiny na této teplotě. Produkt se izoluje filtrací a suší se volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje přibližně 22,8 % hmotnostních vody. Analýza sodíku AAS přepočtena na sušinu prokázala jeho obsah 6,6 % hmotnostních. Připravená látka poskytla difraktogram znázorněný na obrázku 1 a P CP-MAS NMR spektrum znázorněné na it í v · 3 ? <1) c obrázku 5.
Příklad 2
V pentahydrátu ntonosodné soli risedronátu (obsah vody asi 22,8 % hmotn.) sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na 11,5 %. Usušený produkt je hygroskopický. Volným stáním při laboratorní teplotě a při běžné relativní vlhkosti vzduchu se obsah vody vrátí během 12 hodin na původní hodnotu.
Příklad 3
V pentahydrátu sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 105 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na hodnotu 3 %. Usušený produkt je hygroskopický.
Volným stáním při laboratorní teplotě a při běžné relativní vlhkosti vzduchu vzrůstá obsah vody rychlostí cca 0,5j% za hodinu. Během 11 dnů se obsah vody v substanci vrátí na asi 20 % hmotnostních. Umístěním látky do prostoru se 100% relativní vlhkostí vzduchu se během dvou hodin vrátí obsah vody v substanci na 22,7 %. Tento obsah vody je stálý a za běžných laboratorních podmínek neměnný.
Příklad 4
3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina se rozpustí ve vodném roztoku louhu obsahující 4 ekvivalenty NaOH. Roztok se ohřeje na 70 °C a vlije se do 2(/!
.) propanolu podchlazeného na teplotu -7 až -10 °C. Postupně vypadne polotuhá mléčně zbarvená hmota, která se při teplotě refluxu rozpouštědla rozpadne na pevnou bílou suspenzi. Po filtraci a usušení ve vakuové sušárně se získá produkt s 97% výtěžkem. Produktem je 3pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonát trisodný s obsahem sodíku asi 19,8 % hmotnostních (vztaženo na suchou sůl) a asi 12,7 % vody. Toto množství obsažené vody odpovídá trihydrátu 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu trisodného. IČ spektrum takto získané látky je^názefněno-na obrázku 9.
Rozpuštěním 1 molárníbo ekvivalentu trisodné soli ve vodě se získá čirý roztok. Přídavkem dvou molárních ekvivalentů risedronové kyseliny a zahřáním na 70 °C se získá čirý roztok monosodné soli, která se podle příkladu 1 získá v nové krystalové formě obsahující asi 22,8 % vody.
Příklad 5
3-[)yridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina se rozpustí ve vodném roztoku louhu obsahující 2 ekvivalenty NaOH. Roztok se ohřeje na 70 °C a vlije se do 2propanolu podchlazeného na teplotu -7 až -10°C. Téměř ihned vypadne mléčně zbarvená rosolovitá hmota, která se při teplotě refluxu rozpouštědla rozpadne na pevnou bílou suspenzi. Po ochlazení suspenze na laboratorní teplotu se produkt izoluje filtrací.
Získaný produkt po volném usušení obsahuje asi 14 % sodíku vztaženého na bezvodou substanci a asi 14 % vody. Po vysušení ve vakuové sušárně se obsah vody stabilizuje na hodnotě asi 5,2 %. Látka s tímto stabilizovaným obsahem vody poskytla IČ spektrum fcházorněnél na obrázku 10.
íftWi lit '
Příklad 6
Ke 100,25 mg vzorku pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1 ml; 0,9 ml a 2,0 ml vody. Suspenze byla lmin. míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku vody. Za těchto podmínek byla látka zcela rozpuštěna. Podíl rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 100%.
Λ
K 98,78 mg vzorku pentahydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1 ml, 0,9 ml a 2,0 ml vody. Suspenze byla lmin. míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku vody. Za těchto podmínek byl vzorek substance zcela rozpuštěn. Podíl rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 10(1%.
ί *
Obě soli jsou dobře rozpustné ve vodě.
Příklad 7
Ke vzorku 106,08 mg vzorku pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1; 0,9; 2,0 a 7,0 ml 0,1 M HCI o pH 1,1. Suspenze byla 1 min míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku kyseliny. Vzorek nebyl zcela rozpuštěn. Podíl rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 9,46!%. Rozpuštěním pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu v 0,1M HCI se tedy získá roztok o koncentraci aktivní složky 874 mg/1.
Ke vzorku 99,07 mg vzorku pentahydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1; 0,9; 2,0 a 7,0 ml 0,1 M HCI o pH 1,1. Suspenze byla lmin. míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku kyseliny. Vzorek nebyl zcela rozpuštěn. Podíl
V rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 31,62%. Rozpuštěním pentahydrátu monosodné soli risedronátu v 0,lM HCI se získá roztok o koncentraci aktivní složky 2418 mg/1.
Z tohoto pokusuje zřejmé,že forma pentahydrátu monosodné soli risedronátu je výrazně rozpustnější v 0,lM kyselině chlorovodíkové než forma pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Příklad 8
V trihydrátu trisodné soli sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 105 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na hodnotu 1,1 %. Usušený produkt je hygroskopický. Umístěním látky do prostoru se 100% relativní vlhkostí vzduchu se během dvou hodin vrátí obsah vody v substanci na původní hodnotu. Tento obsah vody je stálý a za běžných laboratorních podmínek neměnný.
Příklad 9
V trihydrátu disodné soli sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 105 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na hodnotu přibližně 1,7 %. Usušený produkt je hygroskopický. Umístěním látky do prostoru se 100% relativní vlhkostí vzduchu se během áC dvou hodin vrátí obsah vody v substanci na hodnotu přibližně 5,2. Tento obsah vody je stálý a za běžných laboratorních podmínek neměnný.
Příklad 10
Monohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se rozpustí v |b0—{ dúnásobku destilované vody, obsahující jeden ekvivalent louhu sodného. Roztok se zahřeje na 80 °C a přilije se do něj 3-násobek teplého 2-propanolu. Roztok se nechá samovolně chladnout na teplotu cca 62 °C a přisype se malé množství očkovacích krystalů pentahydrátu monosodné soli risedronátu a vznikající suspenze se nechá volně vypadávat. Produkt se odfiltruje při teplotě směsi 0 °C. Produkt se suší volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje přibližně 22,8 % hmotnostních vody. Analýza sodíku AAS, přepočtená na sušinu, prokázala jeho obsah 6,6 % hmotnostních.
Příklad 11
Monohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se rozpustí v 10-tLiiásobku destilované vody, obsahující jeden ekvivalent louhu sodného. Roztok se zahřeje na 60 °C a přefiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se ochladí na 0 °C a naočkuje se požadovaným hydrátem. Do naočkovaného roztoku se vlije 2,5 násobek 2-propanolu vychlazeného na teplotu okolo -17 °C. Teplota roztoku po smíchání vystoupí na cca +7 °C. Během 5 minut se vznikající suspenze ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se udržuje 4 hodiny na této teplotě. Produkt se izoluje filtrací a suší se volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje 20 % hmotnostních vody.
Příklad 12
-fonasobhjMonohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se suspenduje ν'MOffFřtei/ (násobky destilované vody. Suspenze se zahřeje na 60 °C a pomocí NaOH se upraví pH na hodnotu 4,09. Vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se ochladí na 0 °C a vlije se do něj 2,5 násobek 2-propanolu vychlazeného na teplotu okolo +7 °C. Během 5 minut se vznikající suspenze ochladí na 0 až 5 °C. Vznikající suspenze se udržuje 4 hodiny na této teplotě Produkt se izoluje filtrací a suší se volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje 19 % hmotnostních vody.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁRO KY1. Krystalická, hydratovaná forma sodné soli kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l. bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 6,4 až 22 % hmotnostních sodíku, vztaženo na bezvodou látku, a vodu zabudovanou v krystalické mřížce, přičemž je-li obsah sodíku menší než 7,5 % hmotnostních, je obsah vody v krystalické mřížce 15 až 23 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost krystalu, a je-li obsah sodíku větší než 7,5 % hmotnostních, je obsah vody v krystalické mřížce 4,5 až 18 % hmotnostních.
- 2. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je pentahydrát monosodné soli kyseliny 3pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1 -bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 20 až 23 % hmotnostních vody zabudované v krystalické mřížce a 5,5 až 7,5 % hmotnostních sodíku.
- 3. Krystalická forma podle nároku 2, kde tato forma obsahuje 22,8 % hmotnostních vody zabudovaných v krystalické mřížce a 6,4 až 6,7 % hmotnostních sodíku.o
- 4. Krystalická forma podle nároku 2 nebo 3, kde tato forma vykazuje práškový rentgenový difraktogram s mezirovinnými vzdálenostmi d přibližně 1,63; 1,30; 0,91 a 0,49 nm.O
- 5. Krystalická forma podle nároku 2 nebo 3, kde tato forma vykazuje infračervené spektrum s pásy 1169; 1060; 1046 a 891 cm'1.β
- 6. Krystalická forma podle nároku 2 nebo3, jejíž termogravimetrická analýza vykazuje plato při teplotě asi 173 °C.β 1 1
- 7. Krystalická forma podle nároku 2 nebo 3, jejíž P CP-MAS NMR spektrum poskytuje signály 13,7 a 20,0 ppm.
- 8. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je trihydrát trisodné soli kyseliny 3-pyridyl-1 - hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 19 až 21 % hmotnostních sodíku a 12 až 14 % hmotnostních vody v krystalické mřížce.
- 9. Krystalická forma podle nároku 8, kde tato forma vykazuje infračervené spektrum s pásy přibližně 1114; 1085; 956 ; 616 a 544 cm'1.
- 10. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je monohydrát disodné soli kyseliny 3-pyridyl-1 -hydroxyethyliden-1,1 -bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 13 až 15 % hmotnostních sodíku, vztaženo na bezvodou látku, a 4,5 až 6,5 % hmotnostních vody v krystalické mřížce.
- 11. Krystalická forma podle nároku 10, kde tato forma vykazuje infračervené spektrum s pásy přibližně 1183; 1158; 1071 a 1042 cm'1.
- 12. Způsob výroby krystalické formy podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se vodný roztok sodné soli kyseliny 3-pyridyl- 1-hydroxyethyliden-1,1- bisfosfonové ohřátý na 50 až 80 °C vpraví do organického rozpouštědla.
- 13. Způsob podle nároku ^vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo volí ze skupiny jednoduchých alkoholů z řady Ci až C5, speciálně 2-propanolu.
- 14. Způsob výroby krystalické formy podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se do roztoku sodné soli 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny předloží očkovací krystaly příslušného hydrátu sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden- 1,1-bisfosfonátu a roztok se pozvolna chladí.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z roztoku sodné soli ve směsi vody a s vodou mísitelné organické látky.
- 16. Farmaceutická kompozice určená k léčbě nemocí spojených s poruchou resorpce kostí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje hydrát sodné soli kyseliny 3-pyridyl— l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 a alespoň jednu pomocnou látku.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023574A CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| US10/531,877 US7276604B2 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| EP03757655A EP1556041B1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | New crystalline hydrates of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| PCT/CZ2003/000056 WO2004037252A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| DE60316010T DE60316010D1 (de) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Neue kristalline hydrate des natriumsalzes der 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1-bisphosphonsäure |
| EA200500701A EA009036B1 (ru) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты |
| CA002503154A CA2503154C (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| JP2004545690A JP2006511489A (ja) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態 |
| PL03374896A PL374896A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| SK5042-2005A SK50422005A3 (sk) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Kryštalická forma sodnej soli kyseliny 3-pyridyl-1- hydroxyetylidén-1,1-bisfosfónovej |
| AT03757655T ATE371452T1 (de) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Neue kristalline hydrate des natriumsalzes der 3- pyridyl-1-hydroxyethyliden-1-bisphosphonsäure |
| AU2003273728A AU2003273728A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| UAA200504948A UA83012C2 (ru) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023574A CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293349B6 CZ293349B6 (cs) | 2004-04-14 |
| CZ20023574A3 true CZ20023574A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=32046706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023574A CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7276604B2 (cs) |
| EP (1) | EP1556041B1 (cs) |
| JP (1) | JP2006511489A (cs) |
| AT (1) | ATE371452T1 (cs) |
| AU (1) | AU2003273728A1 (cs) |
| CA (1) | CA2503154C (cs) |
| CZ (1) | CZ20023574A3 (cs) |
| DE (1) | DE60316010D1 (cs) |
| EA (1) | EA009036B1 (cs) |
| PL (1) | PL374896A1 (cs) |
| SK (1) | SK50422005A3 (cs) |
| UA (1) | UA83012C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004037252A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| WO2005066190A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Hexal A/S | New risedronate salts |
| WO2005082915A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Zentiva, A.S. | Amorphous forms of risedronate monosodium |
| GB0519891D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates |
| WO2007042048A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| EP1775302A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| EP2016084A2 (en) | 2006-05-11 | 2009-01-21 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts |
| GB0609465D0 (en) * | 2006-05-12 | 2006-06-21 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms |
| KR100961822B1 (ko) | 2006-09-28 | 2010-06-08 | 플레밍 레보레이토리스 리미티드 | 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비스포스폰산 나트륨염의순수한 다형체 제조방법 |
| GB0619891D0 (en) * | 2006-10-07 | 2006-11-15 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Pharmaceutical composition of risedronate |
| KR100812528B1 (ko) | 2007-04-12 | 2008-03-12 | 보령제약 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 |
| WO2009003001A2 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate |
| DE102007030370A1 (de) | 2007-06-29 | 2009-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese |
| KR100925835B1 (ko) | 2007-12-07 | 2009-11-06 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법 |
| CN111631686B (zh) * | 2020-05-18 | 2022-03-15 | 湖南大学 | 一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| WO2003086355A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
| CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
-
2002
- 2002-10-25 CZ CZ20023574A patent/CZ20023574A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 UA UAA200504948A patent/UA83012C2/ru unknown
- 2003-10-21 EP EP03757655A patent/EP1556041B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 SK SK5042-2005A patent/SK50422005A3/sk unknown
- 2003-10-21 AT AT03757655T patent/ATE371452T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 AU AU2003273728A patent/AU2003273728A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 US US10/531,877 patent/US7276604B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 WO PCT/CZ2003/000056 patent/WO2004037252A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-21 DE DE60316010T patent/DE60316010D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 EA EA200500701A patent/EA009036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 JP JP2004545690A patent/JP2006511489A/ja active Pending
- 2003-10-21 CA CA002503154A patent/CA2503154C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 PL PL03374896A patent/PL374896A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA83012C2 (ru) | 2008-06-10 |
| EP1556041A1 (en) | 2005-07-27 |
| CZ293349B6 (cs) | 2004-04-14 |
| WO2004037252A1 (en) | 2004-05-06 |
| US20060148762A1 (en) | 2006-07-06 |
| EP1556041B1 (en) | 2007-08-29 |
| CA2503154A1 (en) | 2004-05-06 |
| ATE371452T1 (de) | 2007-09-15 |
| SK50422005A3 (sk) | 2005-08-04 |
| AU2003273728A1 (en) | 2004-05-13 |
| CA2503154C (en) | 2009-09-15 |
| DE60316010D1 (de) | 2007-10-11 |
| EA009036B1 (ru) | 2007-10-26 |
| EA200500701A1 (ru) | 2006-02-24 |
| PL374896A1 (en) | 2005-11-14 |
| US7276604B2 (en) | 2007-10-02 |
| JP2006511489A (ja) | 2006-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023574A3 (en) | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid | |
| AU784307B2 (en) | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate | |
| CA2615418C (en) | A crystalline form of the zoledronic acid, a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it | |
| IL181298A (en) | Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof | |
| CA2751392A1 (en) | Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate | |
| EP1436303B1 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| WO1996039149A1 (en) | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations | |
| EP1723157B2 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
| EP0837682B1 (en) | Therapeutic use of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonic acid and its salts | |
| WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
| EP1571152B1 (en) | Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof . | |
| EA008494B1 (ru) | Кристаллическая форма мононатрия ризедроната | |
| EP1928889A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
| CZ298328B6 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující | |
| CZ298383B6 (cs) | Amorfní forma risedronátu monosodného | |
| KR100812528B1 (ko) | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 | |
| WO2008065542A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium | |
| WO2013109198A1 (en) | Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b | |
| WO2008044245A2 (en) | A process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate | |
| WO2009034580A1 (en) | Improved process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191025 |