CZ20023574A3 - New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid - Google Patents

New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ20023574A3
CZ20023574A3 CZ20023574A CZ20023574A CZ20023574A3 CZ 20023574 A3 CZ20023574 A3 CZ 20023574A3 CZ 20023574 A CZ20023574 A CZ 20023574A CZ 20023574 A CZ20023574 A CZ 20023574A CZ 20023574 A3 CZ20023574 A3 CZ 20023574A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
sodium
pyridyl
crystalline
hydroxyethylidene
Prior art date
Application number
CZ20023574A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293349B6 (cs
Inventor
Jindřich Ing. Richter
Josef Ing. Csc. Jirman
Original Assignee
Léčiva, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Léčiva, A.S. filed Critical Léčiva, A.S.
Priority to CZ20023574A priority Critical patent/CZ20023574A3/cs
Priority to US10/531,877 priority patent/US7276604B2/en
Priority to EP03757655A priority patent/EP1556041B1/en
Priority to PCT/CZ2003/000056 priority patent/WO2004037252A1/en
Priority to DE60316010T priority patent/DE60316010D1/de
Priority to EA200500701A priority patent/EA009036B1/ru
Priority to CA002503154A priority patent/CA2503154C/en
Priority to JP2004545690A priority patent/JP2006511489A/ja
Priority to PL03374896A priority patent/PL374896A1/xx
Priority to SK5042-2005A priority patent/SK50422005A3/sk
Priority to AT03757655T priority patent/ATE371452T1/de
Priority to AU2003273728A priority patent/AU2003273728A1/en
Priority to UAA200504948A priority patent/UA83012C2/ru
Publication of CZ293349B6 publication Critical patent/CZ293349B6/cs
Publication of CZ20023574A3 publication Critical patent/CZ20023574A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576Six-membered rings
    • C07F9/58Pyridine rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických hydrátů kyseliny 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-1,1 -bisfosfonové vzorce
kyselina risedronová resp. jejích solí a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-1-hyciroxyethyliden-1,1bisfosfonové kyseliny (risedronát) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny (alendronát), jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolismu vápníku.
Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 8098105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem.,389,119, (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 18^05 (1986) firmy Procter & Gamble.
Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.
3-jíyridyl-l -hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (risedronát sodný). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát a to v přihlášce WO 0^5^83^2 firmy Procter & Gamble.
Z obou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.
Nevýhodou nižších hydrátů nebo bezvodých forem 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1 bisfosfonátu monosodného je jejich hygroskopičnost a s ní související nestabilnost obsahu účinné látky. Pokles obsahu účinné složky s časem, pak znamená omezenou dobou skladovatelnosti látky. Hygroskopičnost může dále způsobovat nestabilitu farmaceutického přípravku. Například u tablet může vlivem vzdušné vlhkosti docházet k jejich rozpadu.
U farmaceutického přípravku obsahujícího směs monohydrátu a hemipentahydrátu 3i .
pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátu monosodného, jak je popsán ve WO 0166983,
J /\ může být zdrojem nestability zejména monohydrát, o němž je známo, že není termodynamicky stálý.
Řešení pomocí dvojitých nebo hermeticky uzavřených obalů, popřípadě s přidáním vysoušecího činidla do balení vždy vyvolá další náklady na výrobu.
Tento problém je řešen předkládaným vynálezem, který' se týká nových stabilních hydrátů sodných solí kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové. Tyto hydráty jsou navíc lépe rozpustné ve zředěné kyselině chlorovodíkové, která tvoří žaludeční šťávy.
Podstata wnálezu
Definice pojmů použitých v popisu vynálezu:
Pod pojmem risedronová kyselina se rozumí 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1bisfosfonová kyselina.
Pojem risedronát představuje jak kyselinu risedronovou, tak její farmaceuticky využitelné soli.
Pod pojmem monohydrát sodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátu monosodného, která obsahuje od 5 do 7,1 hmotnostních % vody a od 5,5 do 7,^% sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem pentahemihydrát sodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3- pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, která obsahuje od 11,9 do 13,9 hmotnostních % vody a 5,5 až 7,5% sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem pentahydrát sodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3-pyridyl-1 — hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, která obsahuje od 20 do 23 % hmotnostních vody a 5,5 až 7,5,% sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem monohydrát disodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3-pyridyll-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu disodného, která obsahuje 4,5 až 6,5 % vody a 13 až 15 % sodíku vztaženého na bezvodou sůl.
Pod pojmem trihydrát trisodné soli risedronátu se rozumí krystalická forma 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu trisodného, která obsahuje 12 až 14 % vody a 19 až 21 % sodíku vztaženého na bezvodou sůl
Není-li uvedeno jinak, jsou v tomto spise všechny percentuální údaje uvedeny ve hmotnostních procentech.
Náš vynález se týká 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu sodného (risedronátu sodného) v dosud nepopsaných krystalických formách. Přesněji řečeno, jedná se o hydráty, které obsahují 6,4 až 22 % sodíku, vztaženo na bezvodou látku, a vodu zabudovanou v krystalické mřížce, přičemž je-li obsah sodíku menší než 7,5 % hmotnostních je obsah vody v krystalické mřížce 15 až 23 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost krystalu, a je-li obsah sodíku větší než 7,5 %, je obsah vody v krystalické mřížce 4,5 až 18 % hmotnostních.
Výhodným případem takového hydrátu je modifikace, která se vyznačuje obsahem vody 20 až 23 % hmotnostních, speciálně s obsahem vody 22,8 % hmotnostních, a obsahem sodíku 5,5 až 7,5 % hmotnostních, speciálně 6,4 až 6,7% hmotnostních. Uvedené množství vody je zabudováno v krystalové mřížce a uvedená krystalová modifikace je termodynamicky stálá. Sušením několika různými sušícími režimy byla uvedená krystalová modifikace usušena na obsah vody odpovídající pentahemihydrátu, monohydrátu a bezvodé formě 3-pyridyl-l— hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu sodného. Volným stáním substance se obsah vody samovolně ustálí na původní hodnotě. Doba, za jakou k tomuto ustálení množství obsažené vody dojde, je závislá na relativní vlhkosti prostředí, ve kterém je usušená substance umístěna. Pohybuje se v rozmezí 2 až 12 hodin u látky vysušené na úroveň pentahemihydrátu a v rozmezí 2 hodiny až 12 dní u substance vysušené na úroveň monohydrátu.
Uvedená nová krystalová forma se také vyznačuje lepší rozpustností v kyselině chlorovodíkové O,1N (pH 1,1), což je výhodné pro biologickou dostupnost substance.
Nová krystalická forma byla dále charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, infračervenou spektroskopií, CP-MAS NMR v pevné fázi a termogravimetrickou analýzou.
Výhodná struktura tohoto hydrátu je charakterizována difraktogramem s mezirovinnými vzdálenostmi d přibližně 16,3; 13,0; 9,1 a 4,9 K. 'iti '
Jinou charakteristiku poskytuje infračervené spektrum s pásy 1169; 1060; 1046 a 891 -i cm .
Termogravimetrická analýza výhodného složení poskytuje inflexní bod při teplotě asi
173 °C.
Jinou charakteristikou výhodné struktury hydrátu s daným složením je 3 IP CP-MAS NMR spektrum, které poskytuje signály 13,7 a 20,0 ppm. Tímto dubletem se významně odlišuje od dříve známého pentahemihydrátu, který poskytuje odpovídající singlet s posunem asi 15,9 ppm.
Jinou látkou s výhodnými vlastnostmi je hydrát risedronátu sodného s obsahem 12 až 14 % vody a 19 až 21 % sodíku vztaženo na bezvodou sůl. Sušením této látky za nižných podmínek a následným stáním v prostředí s vysokou relativní vlhkosti se obsah vody rovněž ustálí na dané hodnotě za dobu 2 hodiny až 12 dní, většinou však za méně než 12 hodin. Rovněž tato modifikace je tedy ve vlhkém prostředí stálá.
Výhodná stniktura látky je charakterizována infračerveným spektrem s pásy přibližně 1114; 1085; 956; 616 a 544 cm'1.
Další z výhodných látek je monohydrát disodné soli risedronátu, která obsahuje 4,5 až 6,5 % vody a 13 až 15 % sodíku vztaženo na bezvodou sůl. Sušením této látky za různých podmínek a následným stáním v prostředí s vysokou relativní vlhkosti se obsah vody rovněž ustálí na dané hodnotě za dobu 2 hodiny až 12 dní, většinou však za méně než 12 hodin. Rovněž tato modifikace je tedy ve vlhkém prostředí stálá.
Výhodná struktura látky je charakterizována infračerveným spektrem s pásy přibližně 1183; 1158; 1071 a 1042 cm'1.
Příprava hydrátů sodných solí 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátů v nových krystalických formách spočívá v přípravě vodného roztoku 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-1,1-bisfosfonátů sodného, zahřátí roztoku na teplotu 50 až 80 °C a jeho nalití do podchlazeného organického rozpouštědla, zejména ze skupiny jednoduchých alkoholů z řady Ci až C5, speciálně 2-propanolu. S výhodou je možné využití očkování několika krystalky příslušného hydrátu.
Pro svoji stabilitu ve vlhkém prostředí jsou tyto nové hydráty sodných solí kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové vhodné k použití jako účinná látka k léčbě nemocí spojených s poruchami resorpce kostí. K těmto onemocněním patří především .,7 osteoporóza, a to jak spojená s hormonální změnou v určitém stádiu života žen, tak i osteoporóza indukovaná užíváním různých přípravků.
Preferovaná léková forma k využití těchto hydrátů je orální, speciálně ve formě tablet. Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadía a kluzné látky.
Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a míkrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje XR difraktogram pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 2 představuje srovnávací XR difraktogram pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 3 představuje TGA pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 4 představuje srovnávací TGA pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 5 představuje 3IP CP-MAS NMR spektrum pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 6 představuje srovnávací 3IP CP-MAS NMR spektrum pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 7 představuje IC spektrum pentahydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 8 představuje srovnávací IC spektrum pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Obrázek 9 představuje IC spektrum tribydrátu trisodné soli risedronátu.
Obrázek 10 představuje IC spektrum monohydrátu disodné soli risedronátu.
Příklady provedení vynálezu
Obsah vody v substanci byl stanovován metodou dle Karl Fischera a pomocí TGA analýz. Obsah sodíku v substanci byl stanovován acidobazickou titrací a AAS.
Zkoušky rozpustnosti substance byly provedeny dle Technical Guide European Pharmacopeia.
Příklad 1
Monohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se rozpustí ve 3Ó-t£'násobku destilované vody, obsahující jeden ekvivalent louhu sodného. Roztok se zahřeje na 80 °C a naráz vlije do 120-ti násobku 2-propanolu ochlazeného na teplotu -7 až -10 °C. Teplota roztoku po smíchání vystoupí na cca +7 °C. Během 5 minut se vznikající suspenze ochladí na -1°C. Vznikající suspenze se udržuje 4 hodiny na této teplotě. Produkt se izoluje filtrací a suší se volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje přibližně 22,8 % hmotnostních vody. Analýza sodíku AAS přepočtena na sušinu prokázala jeho obsah 6,6 % hmotnostních. Připravená látka poskytla difraktogram znázorněný na obrázku 1 a P CP-MAS NMR spektrum znázorněné na it í v · 3 ? <1) c obrázku 5.
Příklad 2
V pentahydrátu ntonosodné soli risedronátu (obsah vody asi 22,8 % hmotn.) sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na 11,5 %. Usušený produkt je hygroskopický. Volným stáním při laboratorní teplotě a při běžné relativní vlhkosti vzduchu se obsah vody vrátí během 12 hodin na původní hodnotu.
Příklad 3
V pentahydrátu sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 105 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na hodnotu 3 %. Usušený produkt je hygroskopický.
Volným stáním při laboratorní teplotě a při běžné relativní vlhkosti vzduchu vzrůstá obsah vody rychlostí cca 0,5j% za hodinu. Během 11 dnů se obsah vody v substanci vrátí na asi 20 % hmotnostních. Umístěním látky do prostoru se 100% relativní vlhkostí vzduchu se během dvou hodin vrátí obsah vody v substanci na 22,7 %. Tento obsah vody je stálý a za běžných laboratorních podmínek neměnný.
Příklad 4
3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina se rozpustí ve vodném roztoku louhu obsahující 4 ekvivalenty NaOH. Roztok se ohřeje na 70 °C a vlije se do 2(/!
.) propanolu podchlazeného na teplotu -7 až -10 °C. Postupně vypadne polotuhá mléčně zbarvená hmota, která se při teplotě refluxu rozpouštědla rozpadne na pevnou bílou suspenzi. Po filtraci a usušení ve vakuové sušárně se získá produkt s 97% výtěžkem. Produktem je 3pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonát trisodný s obsahem sodíku asi 19,8 % hmotnostních (vztaženo na suchou sůl) a asi 12,7 % vody. Toto množství obsažené vody odpovídá trihydrátu 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu trisodného. IČ spektrum takto získané látky je^názefněno-na obrázku 9.
Rozpuštěním 1 molárníbo ekvivalentu trisodné soli ve vodě se získá čirý roztok. Přídavkem dvou molárních ekvivalentů risedronové kyseliny a zahřáním na 70 °C se získá čirý roztok monosodné soli, která se podle příkladu 1 získá v nové krystalové formě obsahující asi 22,8 % vody.
Příklad 5
3-[)yridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina se rozpustí ve vodném roztoku louhu obsahující 2 ekvivalenty NaOH. Roztok se ohřeje na 70 °C a vlije se do 2propanolu podchlazeného na teplotu -7 až -10°C. Téměř ihned vypadne mléčně zbarvená rosolovitá hmota, která se při teplotě refluxu rozpouštědla rozpadne na pevnou bílou suspenzi. Po ochlazení suspenze na laboratorní teplotu se produkt izoluje filtrací.
Získaný produkt po volném usušení obsahuje asi 14 % sodíku vztaženého na bezvodou substanci a asi 14 % vody. Po vysušení ve vakuové sušárně se obsah vody stabilizuje na hodnotě asi 5,2 %. Látka s tímto stabilizovaným obsahem vody poskytla IČ spektrum fcházorněnél na obrázku 10.
íftWi lit '
Příklad 6
Ke 100,25 mg vzorku pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1 ml; 0,9 ml a 2,0 ml vody. Suspenze byla lmin. míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku vody. Za těchto podmínek byla látka zcela rozpuštěna. Podíl rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 100%.
Λ
K 98,78 mg vzorku pentahydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1 ml, 0,9 ml a 2,0 ml vody. Suspenze byla lmin. míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku vody. Za těchto podmínek byl vzorek substance zcela rozpuštěn. Podíl rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 10(1%.
ί *
Obě soli jsou dobře rozpustné ve vodě.
Příklad 7
Ke vzorku 106,08 mg vzorku pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1; 0,9; 2,0 a 7,0 ml 0,1 M HCI o pH 1,1. Suspenze byla 1 min míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku kyseliny. Vzorek nebyl zcela rozpuštěn. Podíl rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 9,46!%. Rozpuštěním pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu v 0,1M HCI se tedy získá roztok o koncentraci aktivní složky 874 mg/1.
Ke vzorku 99,07 mg vzorku pentahydrátu monosodné soli risedronátu bylo postupně přidáno 0,1; 0,9; 2,0 a 7,0 ml 0,1 M HCI o pH 1,1. Suspenze byla lmin. míchána a 15 min temperována na 25 °C po každém přídavku kyseliny. Vzorek nebyl zcela rozpuštěn. Podíl
V rozpuštěné látky byl určen pomocí HPLC jako 31,62%. Rozpuštěním pentahydrátu monosodné soli risedronátu v 0,lM HCI se získá roztok o koncentraci aktivní složky 2418 mg/1.
Z tohoto pokusuje zřejmé,že forma pentahydrátu monosodné soli risedronátu je výrazně rozpustnější v 0,lM kyselině chlorovodíkové než forma pentahemihydrátu monosodné soli risedronátu.
Příklad 8
V trihydrátu trisodné soli sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 105 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na hodnotu 1,1 %. Usušený produkt je hygroskopický. Umístěním látky do prostoru se 100% relativní vlhkostí vzduchu se během dvou hodin vrátí obsah vody v substanci na původní hodnotu. Tento obsah vody je stálý a za běžných laboratorních podmínek neměnný.
Příklad 9
V trihydrátu disodné soli sušeném ve vakuové sušárně při teplotě 105 °C klesne po 6 hodinách obsah vody v substanci na hodnotu přibližně 1,7 %. Usušený produkt je hygroskopický. Umístěním látky do prostoru se 100% relativní vlhkostí vzduchu se během áC dvou hodin vrátí obsah vody v substanci na hodnotu přibližně 5,2. Tento obsah vody je stálý a za běžných laboratorních podmínek neměnný.
Příklad 10
Monohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se rozpustí v |b0—{ dúnásobku destilované vody, obsahující jeden ekvivalent louhu sodného. Roztok se zahřeje na 80 °C a přilije se do něj 3-násobek teplého 2-propanolu. Roztok se nechá samovolně chladnout na teplotu cca 62 °C a přisype se malé množství očkovacích krystalů pentahydrátu monosodné soli risedronátu a vznikající suspenze se nechá volně vypadávat. Produkt se odfiltruje při teplotě směsi 0 °C. Produkt se suší volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje přibližně 22,8 % hmotnostních vody. Analýza sodíku AAS, přepočtená na sušinu, prokázala jeho obsah 6,6 % hmotnostních.
Příklad 11
Monohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se rozpustí v 10-tLiiásobku destilované vody, obsahující jeden ekvivalent louhu sodného. Roztok se zahřeje na 60 °C a přefiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se ochladí na 0 °C a naočkuje se požadovaným hydrátem. Do naočkovaného roztoku se vlije 2,5 násobek 2-propanolu vychlazeného na teplotu okolo -17 °C. Teplota roztoku po smíchání vystoupí na cca +7 °C. Během 5 minut se vznikající suspenze ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se udržuje 4 hodiny na této teplotě. Produkt se izoluje filtrací a suší se volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje 20 % hmotnostních vody.
Příklad 12
-fonasobhjMonohydrát 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny se suspenduje ν'MOffFřtei/ (násobky destilované vody. Suspenze se zahřeje na 60 °C a pomocí NaOH se upraví pH na hodnotu 4,09. Vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se ochladí na 0 °C a vlije se do něj 2,5 násobek 2-propanolu vychlazeného na teplotu okolo +7 °C. Během 5 minut se vznikající suspenze ochladí na 0 až 5 °C. Vznikající suspenze se udržuje 4 hodiny na této teplotě Produkt se izoluje filtrací a suší se volně.
Zkouškou podle KF produkt obsahuje 19 % hmotnostních vody.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁRO KY
    1. Krystalická, hydratovaná forma sodné soli kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l. bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 6,4 až 22 % hmotnostních sodíku, vztaženo na bezvodou látku, a vodu zabudovanou v krystalické mřížce, přičemž je-li obsah sodíku menší než 7,5 % hmotnostních, je obsah vody v krystalické mřížce 15 až 23 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost krystalu, a je-li obsah sodíku větší než 7,5 % hmotnostních, je obsah vody v krystalické mřížce 4,5 až 18 % hmotnostních.
  2. 2. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je pentahydrát monosodné soli kyseliny 3pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1 -bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 20 až 23 % hmotnostních vody zabudované v krystalické mřížce a 5,5 až 7,5 % hmotnostních sodíku.
  3. 3. Krystalická forma podle nároku 2, kde tato forma obsahuje 22,8 % hmotnostních vody zabudovaných v krystalické mřížce a 6,4 až 6,7 % hmotnostních sodíku.
    o
  4. 4. Krystalická forma podle nároku 2 nebo 3, kde tato forma vykazuje práškový rentgenový difraktogram s mezirovinnými vzdálenostmi d přibližně 1,63; 1,30; 0,91 a 0,49 nm.
    O
  5. 5. Krystalická forma podle nároku 2 nebo 3, kde tato forma vykazuje infračervené spektrum s pásy 1169; 1060; 1046 a 891 cm'1.
    β
  6. 6. Krystalická forma podle nároku 2 nebo3, jejíž termogravimetrická analýza vykazuje plato při teplotě asi 173 °C.
    β 1 1
  7. 7. Krystalická forma podle nároku 2 nebo 3, jejíž P CP-MAS NMR spektrum poskytuje signály 13,7 a 20,0 ppm.
  8. 8. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je trihydrát trisodné soli kyseliny 3-pyridyl-1 - hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 19 až 21 % hmotnostních sodíku a 12 až 14 % hmotnostních vody v krystalické mřížce.
  9. 9. Krystalická forma podle nároku 8, kde tato forma vykazuje infračervené spektrum s pásy přibližně 1114; 1085; 956 ; 616 a 544 cm'1.
  10. 10. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je monohydrát disodné soli kyseliny 3-pyridyl-1 -hydroxyethyliden-1,1 -bisfosfonové, kde tato forma obsahuje 13 až 15 % hmotnostních sodíku, vztaženo na bezvodou látku, a 4,5 až 6,5 % hmotnostních vody v krystalické mřížce.
  11. 11. Krystalická forma podle nároku 10, kde tato forma vykazuje infračervené spektrum s pásy přibližně 1183; 1158; 1071 a 1042 cm'1.
  12. 12. Způsob výroby krystalické formy podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se vodný roztok sodné soli kyseliny 3-pyridyl- 1-hydroxyethyliden-1,1- bisfosfonové ohřátý na 50 až 80 °C vpraví do organického rozpouštědla.
  13. 13. Způsob podle nároku ^vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo volí ze skupiny jednoduchých alkoholů z řady Ci až C5, speciálně 2-propanolu.
  14. 14. Způsob výroby krystalické formy podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se do roztoku sodné soli 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny předloží očkovací krystaly příslušného hydrátu sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden- 1,1-bisfosfonátu a roztok se pozvolna chladí.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z roztoku sodné soli ve směsi vody a s vodou mísitelné organické látky.
  16. 16. Farmaceutická kompozice určená k léčbě nemocí spojených s poruchou resorpce kostí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje hydrát sodné soli kyseliny 3-pyridyl— l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 a alespoň jednu pomocnou látku.
CZ20023574A 2002-10-25 2002-10-25 New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid CZ20023574A3 (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20023574A CZ20023574A3 (en) 2002-10-25 2002-10-25 New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid
US10/531,877 US7276604B2 (en) 2002-10-25 2003-10-21 Crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
EP03757655A EP1556041B1 (en) 2002-10-25 2003-10-21 New crystalline hydrates of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
PCT/CZ2003/000056 WO2004037252A1 (en) 2002-10-25 2003-10-21 A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
DE60316010T DE60316010D1 (de) 2002-10-25 2003-10-21 Neue kristalline hydrate des natriumsalzes der 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1-bisphosphonsäure
EA200500701A EA009036B1 (ru) 2002-10-25 2003-10-21 Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты
CA002503154A CA2503154C (en) 2002-10-25 2003-10-21 A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
JP2004545690A JP2006511489A (ja) 2002-10-25 2003-10-21 3−ピリジル−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な結晶形態
PL03374896A PL374896A1 (en) 2002-10-25 2003-10-21 A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
SK5042-2005A SK50422005A3 (sk) 2002-10-25 2003-10-21 Kryštalická forma sodnej soli kyseliny 3-pyridyl-1- hydroxyetylidén-1,1-bisfosfónovej
AT03757655T ATE371452T1 (de) 2002-10-25 2003-10-21 Neue kristalline hydrate des natriumsalzes der 3- pyridyl-1-hydroxyethyliden-1-bisphosphonsäure
AU2003273728A AU2003273728A1 (en) 2002-10-25 2003-10-21 A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
UAA200504948A UA83012C2 (ru) 2002-10-25 2003-10-21 Кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20023574A CZ20023574A3 (en) 2002-10-25 2002-10-25 New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ293349B6 CZ293349B6 (cs) 2004-04-14
CZ20023574A3 true CZ20023574A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=32046706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023574A CZ20023574A3 (en) 2002-10-25 2002-10-25 New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7276604B2 (cs)
EP (1) EP1556041B1 (cs)
JP (1) JP2006511489A (cs)
AT (1) ATE371452T1 (cs)
AU (1) AU2003273728A1 (cs)
CA (1) CA2503154C (cs)
CZ (1) CZ20023574A3 (cs)
DE (1) DE60316010D1 (cs)
EA (1) EA009036B1 (cs)
PL (1) PL374896A1 (cs)
SK (1) SK50422005A3 (cs)
UA (1) UA83012C2 (cs)
WO (1) WO2004037252A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20023574A3 (en) 2002-10-25 2004-04-14 Léčiva, A.S. New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid
WO2005066190A1 (en) * 2004-01-02 2005-07-21 Hexal A/S New risedronate salts
WO2005082915A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Zentiva, A.S. Amorphous forms of risedronate monosodium
GB0519891D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Pliva Hrvatska D O O Pharmaceutically acceptable salts and hydrates
WO2007042048A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
EP1775302A1 (en) 2005-10-11 2007-04-18 Sandoz A/S Method for preparing crystalline sodium risedronate
EP2016084A2 (en) 2006-05-11 2009-01-21 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
GB0609465D0 (en) * 2006-05-12 2006-06-21 Pliva Hrvatska D O O Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms
KR100961822B1 (ko) 2006-09-28 2010-06-08 플레밍 레보레이토리스 리미티드 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비스포스폰산 나트륨염의순수한 다형체 제조방법
GB0619891D0 (en) * 2006-10-07 2006-11-15 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Pharmaceutical composition of risedronate
KR100812528B1 (ko) 2007-04-12 2008-03-12 보령제약 주식회사 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법
WO2009003001A2 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate
DE102007030370A1 (de) 2007-06-29 2009-01-02 Ratiopharm Gmbh Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese
KR100925835B1 (ko) 2007-12-07 2009-11-06 동우신테크 주식회사 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법
CN111631686B (zh) * 2020-05-18 2022-03-15 湖南大学 一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
WO2003086355A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium
CZ20023574A3 (en) 2002-10-25 2004-04-14 Léčiva, A.S. New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid

Also Published As

Publication number Publication date
UA83012C2 (ru) 2008-06-10
EP1556041A1 (en) 2005-07-27
CZ293349B6 (cs) 2004-04-14
WO2004037252A1 (en) 2004-05-06
US20060148762A1 (en) 2006-07-06
EP1556041B1 (en) 2007-08-29
CA2503154A1 (en) 2004-05-06
ATE371452T1 (de) 2007-09-15
SK50422005A3 (sk) 2005-08-04
AU2003273728A1 (en) 2004-05-13
CA2503154C (en) 2009-09-15
DE60316010D1 (de) 2007-10-11
EA009036B1 (ru) 2007-10-26
EA200500701A1 (ru) 2006-02-24
PL374896A1 (en) 2005-11-14
US7276604B2 (en) 2007-10-02
JP2006511489A (ja) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023574A3 (en) New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid
AU784307B2 (en) Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
CA2615418C (en) A crystalline form of the zoledronic acid, a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it
IL181298A (en) Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof
CA2751392A1 (en) Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
EP1436303B1 (en) Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form
WO1996039149A1 (en) Anhydrous alendronate monosodium salt formulations
EP1723157B2 (en) Amorphous forms of risedronate monosodium
EP0837682B1 (en) Therapeutic use of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonic acid and its salts
WO2007074475A2 (en) Novel polymorphic forms of ibandronate
EP1571152B1 (en) Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof .
EA008494B1 (ru) Кристаллическая форма мононатрия ризедроната
EP1928889A1 (en) Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid
CZ298328B6 (cs) Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující
CZ298383B6 (cs) Amorfní forma risedronátu monosodného
KR100812528B1 (ko) 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법
WO2008065542A2 (en) An improved process for the preparation of risedronate sodium
WO2013109198A1 (en) Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b
WO2008044245A2 (en) A process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate
WO2009034580A1 (en) Improved process for the preparation of risedronate sodium hemipentahydrate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20191025