CZ298491B6 - Zpusob prípravy amorfní formy risedronátu monosodného - Google Patents

Abstract

Postup prípravy amorfní formy monosodné soli kyseliny 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonovézejména s vyšším obsahem vody (9 až 10 % hmotn.) sprejovým sušením vodných a vodu obsahujících roztoku.

Description

Dosavadní stav techniky

Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové 15 kyseliny (RISEDRONÁT) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ALENDRONAT) jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolismu vápníku.

Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena vJP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 186405 (1986) firmy Procter & Gambie.

Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.

3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (RISEDRONÁT SODNÝ). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrátu apentahemihydrát, a to v přihlášce WO 0156983 A2 firmy Procter & Gambie. Zobou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.

Pentahemihydrát je připravován vytvořením suspenze kyseliny risedronové ve vodě při asi 60 °C, úpravou pH suspenze na 4,5 až 5 hydroxidem sodným, přidáním isopropanolu k vytvořenému 40 roztoku při stejné teplotě, a postupným chlazením vzniklé suspenze. Pro vytvoření čistého hemipentahydrátu je důležitá teplota vzniku prvých krystalů, kterou je nejvýhodnější udržovat mezi 50 až 70 °C.

-1 CZ 298491 B6

Léková forma obsahující monohydrát, popsaná v přihlášce WO 0156983, tedy nutně přijímá z okolí vodu a mění své složení. Toto pak může být významným zdrojem nestability této formy.

V patentu CZ 293349 jsou popsány vyšší hydráty monosodné di- a tri-sodné soli 3—pyridyl—1 — hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Ukázalo se, že tyto soli nepřebírají další vodu z ovzduší, a lze předpokládat, že kompozice s nimi bude stabilnější než s dříve popsanou směsí mono- a pentahemihydrátu monosodné soli. Mimo jiné je tu popsána forma monosodné soli pentahydrátu. Pentahydrát je jedno z alternativních řešení k dříve popsanému hemipentahydrátu. Je stabilní zejména ve vlhkém prostředí. Tento hydrát byl připraven z roztoku monosodné soli ve vodě, který se při teplotě 80 °C vlije do isopropanolu zchlazeného na -7 až -10 °C.

Jiné řešení je popsáno v patentové přihlášce WO 03/086355. Struktura dříve známého hemipentahydrátu zde byla označena jako polymorf A. Nová krystalická forma B, uvedená v této přihlášce, je monohydrát; na rozdíl od dříve známého monohydrátu je stabilní za normálních podmínek. Ve vynálezu se dále definují další krystalické formy C až H.

Postupy přípravy jednotlivých forem spočívají buď ve varu suspenze kyseliny risedronové v roztoku hydroxidu sodného ve směsi voda - organické rozpouštědlo, nebo v zahřívání monosodné soli na teplotu 100 až 200 °C, nebo v dlouhodobém vystavení soli vlhké atmosféře.

Všechny dosud popsané formy monosodné soli kyseliny risedronové byly krystalické. V mnoha případech týkajících se farmaceuticky účinných látek se však ukazuje, že amorfní forma je lépe biologicky dostupná. Protože je u solí bisfosfonových kyselin obecně velmi nízká biologická dostupnost - organismus obvykle zužitkuje okolo 1 % celkové hmoty užité účinné látky - je žádoucí najít takové formy, u kterých by byl tento zužitkovaný podíl vyšší.

Podle našich dosud nepublikovaných zkušeností je možno amorfní formy risedronátu sodného připravit zahříváním krystalického pentahydrátu risedronátu na teplotu vyšší než 60 °C po dobu několika hodin, zejména na teplotu 60 až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin. Výhodné je zahřívání na teplotu 100 až 140 °C, zvláště výhodné pak při 130 °C.

Tento proces využívá sušení krystalické formy a je poměrně energicky náročný. Ve větších vrstvách při sušení risedronátu pentahydrátu je nutno sušení prodlužovat, nebo hmotou při sušení pohybovat. Tímto postupem se připraví amorfní forma s obsahem vody 0 až 7 % hmotn.

Předkládaný vynález se proto zabývá novou metodou přípravy amorfní formy monosodné soli kyseliny risedronové (též risedronátu sodného), která je technicky méně náročná a připraví sejí amorfní látka s vyšším obsahem vody.

Podstata vynálezu

V popisu vynálezu je pro látku, které se vynález týká - amorfní monosodnou sůl kyseliny risedronové - použito označení amorfní risedronát.

Předmětem vynálezu je nová metoda přípravy amorfní formy risedronátu. Ukázalo se, že tato forma je stabilní při běžných podmínkách a je vhodná pro přípravu lékové formy. Amorfní forma risedronátu může obsahovat 0 až 10 % hmotn. vody. Ve výhodném provedení obsahuje 7 až 10 % hmotn. a v obzvlášť výhodném provedení 9 až 10 % hmotn. vody, kdy je látka stabilnější i ve vlhkém prostředí.

U amorfního risedronátu s vyšším obsahem vody se překvapivě zjistilo, že je možné jej připravit v tuhém stavu a že skladováním nepřechází na krystalickou formu.

-2CZ 298491 B6

Amorfní forma je dobře charakterizována RTG difraktogramem, viz obr. 1, kde nejsou pozorovatelné žádné charakteristiky krystalické fáze ve formě ostrých maxim.

Amorfní formu lze připravit sprejovým sušením vodného roztoku risedronátu sodného, nebo roztoku risedronátu sodného ve směsném rozpouštědle, kde jednou ze složek je voda a druhou je Cl až C4 alkohol. Roztok může obsahovat 1 až 250 g/1 risedronátu sodného.

Sušení je možno provádět při teplotách v rozmezí 50 až 200 °C. Vyšší teplota při sušení nevadí a nepůsobí rozklad sušení látky, protože je jí roztok vystaven pouze na velmi krátkou dobu. Při přípravě amorfní formy sušení krystalického pentahydrátu při vyšších teplotách dochází k částečnému rozkladu látky.

Vstupní tryska sušárny může mít teplotu v rozmezí 70 až 220 °C a výstup plynů ze sušárny teplotu 40 až 150 °C, výhodně se udržuje na 50 až 70 °C.

Výhodné je ohřát roztok risedronátu před nástřikem do sušárny na teplotu 20 až 100 °C.

Obsah vody v amorfní formě risedronátu sodného se stanovuje metodou TGA a závisí na teplotě sušení a použitém rozpouštědle a nemá vliv na změnu charakteristického spektra látky a pohybuje se v rozmezí 0 až 10 % hmotn., avšak výhodné složení je v rozsahu 7 až 10 % hmotn. a zvláště výhodné v rozsahu 9 až 10 % hmotn. Výhodou těchto amorfních risedronátů s vyšším obsahem vody je to, že nejsou hygroskopické a tudíž se nemusí skladovat za nepřístupu vzdušné vlhkosti.

Dalším aspektem vynálezu je léková forma s obsahem amorfního risedronátu.

Preferovaná léková forma k využití amorfního risedronátu je orální, speciálně ve formě tablet. Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadla a kluzné látky.

Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a mikrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.

Léková forma může obsahovat 5 až 35 mg účinné látky, vztaženo na čistou kyselinu risedronovou. Výhodná forma je 5 mg pro podávání jedenkrát denně a 35 mg forma pro podávání jedenkrát týdně.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje RTG difraktogram amorfního risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 2 znázorňuje výsledek termogravimetrické analýzy amorfního risedronátu podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Postup přípravy amorfní formy risedronátu sodného:

Roztok risedronátu sodného ve směsi 30 % methanolu a 70% vody o koncentraci 36 g*r' a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byl 100 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 50 °C. Takto bylo získáno 90 % amorfního risedronátu sodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru sušárny). Takto připravený amorfní risedronát obsahoval 9,7 % hmotn. vody.

Příklad 2

Roztok risedronátu sodného ve směsi 20 % ethanolu a 80 % vody a koncentraci 40 g*r' a teplotě 40 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 100 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 52 °C. Takto bylo získáno 93 % amorfního risedronátu sodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru sušárny). Takto připravený amorfní risedronát obsahovat 9,3 % hmotn. vody.

Příklad 3

Roztok risedronátu sodného ve směsi 30% isopropanolu a 70 % vody o koncentraci 36g*l’' a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 100 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 54 °C. Takto bylo získáno 90 % amorfního risedronátu sodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní risedronát obsahoval 8 % hmotn. vody.

Příklad 4

Roztok risedronátu sodného ve vodě o koncentraci 50 g*r’ a teplotě 25 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 150 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 60 °C. Takto bylo získáno 90 % amorfního risedronátu sodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní risedronát obsahoval 7,8 % hmotn. vody.

Příklad 5

Roztok risedronátu sodného ve vodě o koncentraci 200 g*r' a teplotě 60 °C byl zaváděn kontinuálně do sprejové sušárny se souproudým proudem dusíku. Teplota nástřiku byla 200 °C a teplota na výstupu cyklonu byla 120 °C. Takto bylo získáno 89 % amorfního risedronátu sodného (zbytek byl obsažen ve výstupním filtru). Takto připravený amorfní risedronát obsahoval 0,7 % hmotn. vody.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy monosodné soli kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové v amorfní formě s obsahem vody 7 až 10 % hmotn., vyznačující se tím, že se roztok risedronátu sodného sprejově suší v proudu plynu.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sprejově suší roztok risedronátu sodného o koncentraci 1 až 250 g/1 ve vodě, popřípadě ve směsi vody s Cl až C4 alkoholy.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se roztok risedronátu před nástřikem do sušárny ohřeje na teplotu 20 až 100 °C.
4. 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,2a 3, vyznačující se tím, že se sušení provádí při teplotě v oblasti vstupní trysky sušárny v rozmezí 70 až 220 °C.
5. 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že výstup plynů ze sprejově sušárny má teplotu 40 až 150 °C.
6. 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že teplota výstupních plynů ze sušárny je udržována v rozmezí 50 až 70 °C.
7. 7. Způsob přípravy lékové formy vhodné pro léčbu chorob vyplývajících z poruch resorpce kostí, vyznačující se tím, že se jako účinné látky použije amorfního risedronátu s obsahem 7 až 10 % hmotn. vody, připraveného způsobem podle nároku 1.