KR100549038B1 - 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트로서의3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의선택적 결정화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트, 핵형성 온도 및 결정화 속도의 조절을 통한 상기 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트의 제조방법, 및 상기 수화물 형태를 하나 또는 둘을 함유하는 약학 조성물을 개시한다.
3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨, 핵형성온도, 결정화 속도, 헤미펜타히드레이트, 모노히드레이트
Description
본 발명은 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트, 상기 헤미펜타히드레이트 및/또는 모노히드레이트를 함유하는 조성물 및 상기 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트의 선택적 결정화 방법에 관한 것이다.
상호참조
본원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2000년 2월 1일자로 출원된 US 가출원 제 60/179,505호의 우선권적 이익을 청구한다.
본 발명의 배경
3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트; RISEDRON-ATE)와 같은 비스포스포네이트를 골(骨) 질환 및 칼슘 대사 질환의 치료에 사용하는 것이 제안되어 왔다. 이러한 질환은 골다공증, 부갑상선항진증(hypepara-thyroidism), 악성 종양의 칼슘 과잉혈증, 골용해성 골 전이암, 진행성화공성근염, 전신성석회침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염(tendonitis) 및 기타 염증 질병을 포함한다. 파제트 질환(Paget's disease) 및 이소성 화골(heterotropic ossification)은 현재 EHDP(에탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산) 및 리세드로네이트 두 가지에 의해 성공적으로 치료된다.
비스포스포네이트는 골조직의 흡수를 억제하는 특성이 있어, 과도한 골손실을 앓고있는 환자에게 매우 유용하다. 그러나, 생물학적 활성이 일정한 유사성을 가질지라도, 모든 비스포스포네이트가 동일한 정도의 생물학적 활성을 나타내지는 않는다. 일부 비스포스포네이트는 동물에게서는 독성 정도가 심각하다는 결점을 갖지만, 인간에게는 관용 또는 음성 부작용을 나타낸다. 비스포스포네이트의 염 및 수화물 형태는 이들의 용해성 및 생물학적 이용성을 모두 개질시킨다.
일부 비스포스폰산 및 이의 염은 수화물로 형성될 수 있고, 리세드로네이트 나트륨은 세가지 상태의 수화물(모노, 헤미펜타 및 무수물)로 존재할 수 있다는 것이 문헌에 공지되어 있다. 상기 헤미펜타히드레이트 형태 또는 모노히드레이트 형태를 선택적으로 수득하기 위한 결정화 방법이 요구되고 있다. 본원은 상기 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트 결정 형태, 상기 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트 결정 형태를 함유하는 조성물 및 이들 결정들의 선택적인 제조방법을 설명한다.
본 발명의 개요
본 발명은 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 헤미펜타 히드레이트 및 모노히드레이트, 상기 헤미펜타히드레이트 및/또는 모노히드레이트를 함유하는 조성물 및 상기 헤미펜타히드레이트 또는 모노히드레이트의 선택적 결정화 방법을 개시한다. 핵형성(necleation) 온도 및 결정화 속도는 제조되는 수화물의 비율을 조절하는 주요 변수이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트, 및 상기 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 게미날(geminal) 비스포스포네이트, 리세드로네이트 나트륨, 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트로서의 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의 선택적 결정화를 위한 신규 방법을 개시한다.
리세드로네이트 나트륨, 즉 리세드로네이트의 모노 나트륨 염은 하기 세 가지의 결정질 수화물 상태로 존재한다: 무수물, 모노 및 헤미펜타히드레이트. 모노히드레이트 및 헤미펜타히드레이트가 바람직하다.
상기 헤미펜타히드레이트는, 모노히드레이트 결정이 헤미펜타히드레이트 형 태로 전환되는 관찰로부터 기초된 전형적인 제조 조건하에서, 열역학적으로 바람직한 형태이다.
상기 모노히드레이트는 수함량이 약 5.0중량% 내지 약 7.1중량%, 더욱 바람직하게는 약 5.6중량% 내지 약 6.5중량%, 가장 바람직하게는 약 5.6 중량%이다. 또한, 상기 모노히드레이트는 단일 결정 X선 결정학적 분석 및 열중량 측정 분석에 의해 특징지워진다. 또한, 상기 모노히드레이트의 형태는 X선 분말 회절, 시차 주사 열량 측정, 포우리어 전환 (Fourier transform) 적외선 분광법 또는 근적외선 분광법으로 검사하였을 때, 동정성 표식(identifiable signature)을 나타낸다.
상기 헤미펜타히드레이트는 수함량이 약 11.9중량% 내지 약 13.9중량%, 더욱 바람직하게는 약 12.5중량% 내지 약 13.2중량%, 가장 바람직하게는 약 12.9%중량이다. 또한, 상기 헤미펜타히드레이트는 단일 결정 X선 결정학적 분석 및 열중량 측정 분석에 의해 특징지워진다. 상기 펜타히드레이트의 형태는 X선 분말 회절, 시차 주사 열량 측정, 포우리어 전환 (Fourier transform) 적외선 분광법 또는 근적외선 분광법으로 검사하였을 때, 동정성 표식을 나타낸다.
핵형성 온도 및 결정화 속도는 제조되는 수화물의 비율을 조절하는 주요 변수이다. 용질에 대한 물의 비율, 용액 온도 및 물에 대한 유기 용매의 유기 용매의 비율을 조절함으로써, 핵형성 온도가 조절될 수 있다.
리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트는, 상술한 전형적인 제조 조건하에서 열역학적으로 바람직한 형태이다. 조성물은 리세드로네이트 나트륨 수화물의 중량에 대하여 약 50중량% 내지 약 100중량%, 더욱 바람직하게는 약 80중량% 내지 약 100중량%, 가장 바람직하게는 약 90중량% 내지 약 100 중량%의 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트 및 약 50중량% 내지 약 0중량%, 더욱 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 0중량%, 가장 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 0중량%의 리세드로네이트 나트륨 모노히드레이트를 포함한다.
상술한 제조 조건을 변화시킴으로써, 상기 모노히드레이트 결정 형태를 선택적으로 제조할 수 있다. 조성물은 리세드로네이트 나트륨 수화물의 중량에 대하여, 약 50중량% 내지 약 99중량%, 더욱 바람직하게는 약 80중량% 내지 약 99중량%, 가장 바람직하게는 약 95중량% 내지 약 99중량%의 리세드로네이트 나트륨 모노히드레이트 및 약 50중량% 내지 약 1중량%, 더욱 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 1중량%, 가장 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 1중량%의 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 헤미펜타히드레이트 및 모노펜타히드레이트를 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
용어의 정의 및 사용
하기는 본원 명세서에서 사용된 용어의 정의를 나열한 것이다:
본원에서 사용된 용어 "리세드로네이트"는 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산를 나타내며, 하기의 구조를 갖는다:
또한, 화합물 리세드로네이트는, 1996년 12월 10일자로 등록공개되고, 더 프로터 & 겜블사(The Procter & Gamble Co.)에 양도된, 베네딕트(Benedict) 등의 미국특허 제 5,583,122호 및 IBC 기술위원회(IBC Technical Services)에 의해 편찬된 학회지 ["An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects" The Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, 1990]에 기재되어 있으며, 상기 두 문헌은 참고문헌으로 본원에 포함되어 있다.
본원에서 사용된 "용매"는 자신과 다른 물질을 용해하여, 균일한 용액을 형성할 수 있는 물질이다. 용매는 극성 또는 비극성일 수 있다. 용매는 알콜, 에스테르, 에테르, 케톤, 아미드 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 이소프로판올이다.
제조방법
본 발명에 따른 제조방법은, 본원에 기재된 방법이 산업적인 제조에 용이하게 적용될 수 있다는 것을 특징으로 한다. 하기 비제한적인 예는 본 발명의 제조방법을 예시할 뿐이다.
3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 수화물의 범위는, 핵 형성 온도 및 결정화 속도를 조절하기 위해 결정화 매개변수를 다양하게 변화시키는 것에 의해, 조절될 수 있다. 제조물내 모노히드레이트 결정 형태에 대한 헤미펜타히드레이트의 비율은, 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨에 대한 물의 비율, 물에 대한 이소프로판올의 비율, 및 온도을 다양하게 변화시키는 것에 의해, 효과적으로 조절될 수 있다(하기 참조).
일반적인 방법
0 내지 75℃, 바람직하게는 25 내지 75℃, 더욱 바람직하게는 45 내지 75℃에서 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 수용액으로부터 결정화 조건에 따라, 모노히드레이트 또는 헤미펜타히드레이트 결정 형태가 선택적으로 수득될 수 있다. 물:이소프로판올의 비율을 변화시키고, 온도를 변화시키는 것에 의해 조절된 핵형성 온도 및 결정화 속도는 수화물을 결정하고, 상기 수용액의 램프 냉각은 제조되는 수화물의 상태를 조절한다.
하기 표 1은, 다양한 모노히드레이트에 대한 헤미팬타히드레이트의 비율을 다양하게 함유하는 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨을 선택적으로 생산하는 반응 조건의 8가지 예를 나타낸다. 모노히드레이트에 대한 이론적 함습량은 5.6%이고, 헤미펜타히드레이트에 대해서는 12.9%이다.
| 실시예 | 수중량 (X = 화합물 2 의 중량) | 이소프로판올의 중량 | IPA 첨가온도 (℃) | 램프 냉각 (℃) | % H2O KF |
| 1 | 8.72X | 2.94X | 70 | 70으로 유지 | 5.7 |
| 2 | 22X | 160X @0℃ | 70 | 2분내에 70에서 0로 냉각 급냉 | 5.9 |
| 3 | 7.2X | 1.08X | 75 | 4시간내에 75에서 60로 냉각 2시간내에 60에서 25로 냉각 | 9.6 |
| 4 | 9X | 1.26X | 75 | 60에서 4시간 유지 2시간 내에 60에서 25로 냉각 | 11.4 |
| 5 | 8.2X | 0.9X | 60 | 60에서 4시간 유지 2시간 내에 60에서 25로 냉각 | 12.3 |
| 6 | 9.5X | 1.05X | 60 | 2시간 내에 60에서 25로 냉각 | 13.0 |
| 7 | 8.2X | 1.39X | 60 | 60에서 4시간 유지 2시간 내에 60에서 25로 냉각 | 13.0 |
| 8 | 8.2X | 1.15X | 60 | 2시간 내에 60에서 25로 냉각 | 13.1 |
실시예 1. 헤미펜타히드레이트
25-70℃, 바람직하게는 50-70℃의 조건에서, 분당 0.1 내지 5℃, 바람직하게는 분당 0.1 내지 2℃로 램프를 냉각하면서, 핵형성을 수행하여, 헤미펜타히드레이트를 제조한다. 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산을 약 60℃에서 물에 현탁하고, 수산화나트륨을 이용하여 pH를 4.7 내지 5.0으로 조정한 다음, 생성된 용액에 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 냉각한 후, 여과에 의해 생성물을 수획하여, 헤미펜타히드레이트를 형성한다.
실시예 2. 모노히드레이트
45℃ 이상, 바람직하게는 55℃ 이상의 조건에서, 온도를 적당하게 유지하거나, 램프를 냉각하지 않거나, 빠르게 급냉시켜, 핵형성을 수행함으로써, 모노히드레이트를 제조한다. 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의 수용액을 70℃로 유지하면서, 모노히드레이트를 서서히 결정화한 다음, 가열 용액으로부터 결정을 여과하여 분리한다. 반대로, 70℃ 수용액을 0℃의 이소프로판올에 의해 직접적으로 급냉하여, 결정질 모노히드레이트를 또한 수득한다.
조성물
본원에서 제조된 본 화합물은 약학 조성물로 사용될 수 있다. 용어 "약학 조성물"은 활성 성분 및 약학적으로 수용가능한 부형제의 안전한 유효량을 포함하는 투여 제제를 의미한다. 본원에 기재된 약학 조성물은 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 95%의 비스포스포네이트 활성 성분 및 약 1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 5.00% 내지 약 99.00%의 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다. 리세드로네이트 나트륨 모노히드레이트 또는 헤미펜타히드레이트에 대한 경구 조성물은, 바람직하게는 0.25% 내지 40%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 30%의 리세드로네이트 활성 성분 및 약 60% 내지 약 97%, 바람직하게는 약 70% 내지 약 99.5%의 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다.
본원에서 사용된 문구 "안전한 유효량"은, 의학적 판단 소견의 범위 내에서, 치료할 증상 및/또는 질병에 대해 유의적으로 양성적 변형을 가능한한 많이 유도하지만, 심각한 부작용을 가능한 작도록 피하는 양(합리적인 이득/위험의 비율)을 의미한다. 본원 발명의 방법에 사용하기 위한 활성 성분의 안전한 유효량은 치료할 특정 질환, 치료할 환자의 나이 및 육체적 상태, 질환의 심각성, 치료 기간, 병행되는 치료법의 특성, 사용될 특정 활성 성분, 이용될 약학적으로 수용가능한 특정한 부형제 등의 인자에 따라, 당업계 의사들의 지식 및 전문적 기술 내에서 다양해질 수 있다.
용어 "리세드로네이트 활성 성분"은 리세드로네이트, 리세드로네이트 염 및 리세드로네이트 에스테르 또는 이들의 임의 혼합물을 포함한다. 리세드로네이트의 임의의 약학적으로 수용가능한 비독성 염 또는 에스테르가, 본 발명의 투여 제제 내에 리세드로네이트 활성 성분로서 사용될 수 있다. 리세드로네이트의 염은 산 첨가염, 특히 리세드로네이트 염산염일 수 있지만, 임의의 약학적으로 수용가능한 비독성 유기산 또는 무기산 염이 사용될 수도 있다. 또한, 포스폰산 기와 함께 형성되는 염은, 알칼리 금속염(K, Na) 및 알칼리 토금속염(Ca, Mg), 바람직하게는 Ca 및 Na 염을 포함하지만, 여기에만 국한되는 것은 아니다.
특히, 본원에서 활성 성분로서 사용하기에 적당한 비스포스포네이트의 그외의 에스테르는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸 및 스테아릴을 포함하는(여기에만 국한되지는 않음) 직쇄형 사슬 또는 분지형 사슬 C1-C18 알킬 에스테르; 비닐, 알킬, 운데세닐 및 리놀레닐을 포함하는(여기에만 국한되지는 않음) 직쇄형 사슬 또는 분지형 C2-C18 알케닐 에스테르; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하는(여기에만 국한되지는 않음) C3-C8 사이클로알킬 에스테르; 페닐, 톨루일, 크실릴 및 나프틸을 포함하는(여기에만 국한되지는 않음) 아릴 에스테르; 멘틸을 포함하는(여기에만 한정되지는 않음) 지환족 에스테르; 및 벤질 및 펜에틸을 포함하는(여기에만 국한되지는 않음)을 포함하는 아르알킬 에스테르이다.
본원에서 사용된 용어 "약학학적으로 수용가능한 부형제"는 약리학적으로 비 활성이고 약학적으로 불활성인 당업자에 공지된 임의의 물질을 포함하며, 이들은 사용을 위해 선택된 특정 활성 성분의 물성 및 화학적 특성에 혼화된다. 약학적으로 수용가능한 부형제는, 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 접합제, 정제 분해 물질(disintegrant), 용매, 보조용매, 완충계, 계면활성제, 보존제, 감미료, 향료, 약학 등급의 염료 및 착색제를 포함하지만, 여기에만 국한된 것은 아니다. 본원에 기재된 약학 조성물에 함유되는 약학적으로 수용가능한 부형제들 모두 또는 일부는 필름 코팅을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 이는 본원에 기재된 신규 경구 투여 제제로 이용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "경구 투여 제제"는, 개체의 입을 통해서 개체의 위로 투여하는 것을 의도하는 임의의 약학 조성물을 의미한다.
상술한 바와 같이, 약학적으로 수용가능한 부형제는, 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 접합제, 정제 분해 물질, 용매, 보조용매, 계면활성제, 보존제, 감미료, 향료, 완충계, 약학적 등급의 염료 및 착색제를 포함하지만, 여기에만 국한된 것은 아니다.
바람직한 용매는 물이다.
본원에 유용한 것들 중에서 향료는, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제 18판, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300]에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 참고문헌으로서 본원에 통합한다. 본원에 유용한 것들 중에서 염료 또는 착색제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipient, 제 2판 pp. 126-137, American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press 출판]에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 본원에 포함되어 있다.
바람직한 보조용매는 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
바람직한 완충계는, 칼륨 아세테이트, 붕소산, 탄산, 인산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 락트산, 글리세르산, 글루콘산, 글루타르산 및 글루탐산을 포함하지만, 여기에만 국한지는 않는다. 특히 바람직하게는, 인산, 타르타르산, 시트르산 및 칼륨 아세테이트이다.
바람직한 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수크로오스 모노에스테르, 및 라놀린 에스테르 및 에테르이지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
바람직한 보존제는, 페놀, 파라히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 벤조산 및 그의 염, 붕소산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 코르부탄올(chorbutanol), 벤질 알콜, 티메로살(thimerosal), 니트로메르솔, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
바람직한 감미료는 수크로오스, 글루코오스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다. 특히 바람직하게는, 수크로오스 및 사카린이다.
바람직한 접합제는, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르보머(carbomer), 포비돈(povidine), 아카시아, 구아 고무(guar gum), 크산탄 고무, 트라가칸트(tragacanth)를 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다. 특히 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 카르보머, 크산탄 고무, 구아 고무, 포비돈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스이다.
바람직한 충전제는, 락토오스, 수크로오스, 말토덱스트린, 만니톨, 전분 (starch) 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하지만, 여기에만 한정되지는 않는다.
바람직한 가소제는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 및 카스토르 오일, 아세틸화 모노글리세라이드 및 트리아세틴을 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
바람직한 윤활제는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
바람직한 정제 분해 물질은, 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산, 점토(clay) 및 이온 교환 수지를 포함하지만, 여기에만 국한되지는 않는다.
바람직한 중합체는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 그 자체 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와의 조합물, 카르복시메틸셀룰로오스, 롬 파마 엠베 웨이데르스타디트사(Rohm Pharma GmbH WeiderstadtEudragit, West Germany)에 의해 제조된 Eudradit
RL3D와 같은 아크릴 수지, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 또는 기타 상업적으로 이용할 수 있는 필름 코팅 제조물(예컨대, 크롬프톤 & 노울스사(Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ) 제조의 Dri-Klear 또는 칼라콘사(Colorcon, West Point, PA) 제조의 Opadry)를 포함하지만, 여 기에만 국한되지는 않는다.
본 비스포스포네이트 활성 성분을 투여하기 위한 기타 제형이 사용될 수 있다. 상기 제형은, WO97/29754 및 EP 0 407 344에 개시된 바와 같은 겔 제형; WO 97/44017에 기재된 바와 같은 거품(effervescent) 제형; 미국특허 제 5,730,715호에 개시된 바와 같은 이온삼투성(iontophoretic) 제형; 및 EP 0 407 345에 개시된 바와 같은 경피 제형을 포함하지만, 여기에만 국한되는 않는다.
본 발명의 조성물은 투약량 및 투여 간격에 있어서 상당한 유동성을 가진다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 매일, 매주, 격주 또는 매달 투여될 수 있다. 안전한 유효량은 치료할 특정 질병, 치료할 혼자의 나이 및 육체적 상태, 질병의 심각성, 치료기간 및 병행치료법의 특성에 따라 달라질 것이다.
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- 하기의 단계를 포함함을 특징으로 하는, 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨 헤미펜타히드레이트 및 모노히드레이트의 선택적 제조방법:a) 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨의 수용액을 제공하고,b) 상기 수용액을 약 45℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열하며,c) 상기 수용액에 용매를 첨가하고,d) 상기 용액은 냉각될 수 있음.
- 제 11 항에 있어서, 상기 용매는 알콜, 에스테르, 에테르, 케톤, 아미드 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 수용액을 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열함을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 수용액을 약 70℃로 가열함을 특징으로 하는 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 상기 수용액을 냉각하지 않음을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 수용액을 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열함을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 수용액을 분당 약 0.1℃ 내지 약 5℃의 속도로 냉각함을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 수용액을 분당 약 0.1℃ 내지 약 2℃의 속도로 냉각함을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올임을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 수용액을 약 60℃로 가열함을 특징으로하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 상기 수용액을 약 2시간 내에 약 25℃까지 냉각함을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올임을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 상기 수용액을 약 60℃에서 약 4시간동안 유지한 다음, 약 2시간 내에 약 25℃까지 냉각함을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올임을 특징으로 하는 방법.
- 골다공증, 부갑상선항진증(hypepara-thyroidism), 악성 종양의 칼슘 과잉혈증, 골용해성 골 전이암, 진행성화공성근염, 전신성석회침착증, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염(tendonitis) 치료용의, 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨이 약 50% 내지 약 100%의 헤미펜타히드레이트 및 약 50% 내지 약 0%의 모노히드레이트로 이루어지는 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 26 항에 있어서, 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨이 약 80% 내지 약 100%의 헤미펜타히드레이트 및 약 20% 내지 약 0%의 모노히드레이트로 이루어짐을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 26 항에 있어서, 3-피리딜-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산 나트륨이 약 90% 내지 약 100%의 헤미펜타히드레이트 및 약 10% 내지 약 0%의 모노히드레이트로 이루어짐을 특징으로 하는 약학 조성물.
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