BRPI0107921B1 - Processo para produzir seletivamente monohidrato e hemipentahidrato de ácido 3-piridil- 1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio - Google Patents
Processo para produzir seletivamente monohidrato e hemipentahidrato de ácido 3-piridil- 1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio Download PDFInfo
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Abstract
"CRISTALIZAÇÃO SELETIVA DE SÓDIO DE ÁCIDO 3-PIRIDIL-1-HIDROXIETILIDENO-1,1-BISFOSFÔNICO COMO O MONOHIDRATO OU HEMIPENTAHIDRATO". A presente invenção refere-se ao monohidrato e hemipentahidrato de sódio de ácido de 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico, métodos de preparação do hemipentahidrato ou monohidrato através do controle da temperatura de nucleação e a taxa de cristalização e composições farmacêuticas contendo uma ou ambas das formas de hidratos.
Description
A presente invenção refere-se a monohidrato e hemipentahidrato de ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio, composições contendo referido monohidrato e/ou hemipentahidrato e métodos de cristalização seletiva do monohidrato ou hemipentahidrato.
Este pedido reivindica prioridade sob o Título 35, Código dos Estados Unidos 119(e) do Pedido Provisional N° de série 60/179.505, depositado em 1 de fevereiro de 2000.
Bisfosfonatos tal como ácido 3-piridil-l-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico (RISEDRONATO) têm sido propostos para uso no tratamento de doenças do metabolismo de cálcio e ossos. Tais doenças incluem osteoporose, hiperparatiroidismo, hipercalcemia de malignidade, metástase de osso ostolítico, miosite ossificante progressiva, calcinose universal, artrite, neurite, bursite, tendinite e outras condições inflamatórias. A doença de Paget e ossificação heterotrópica são correntemente tratadas de forma bem sucedida com ambos EHDP (ácido etano-1-hidróxi-1,1-difosfônico) e RISEDRONATO.
Os bisfosfonatos tendem a inibir a reabsorção do tecido ósseo, que é benéfico para pacientes sofrendo de perda de osso excessiva. Entretanto, a despeito de certas analogias na atividade biológica, todos bisfosfonatos não exibem o mesmo grau de atividade biológica. Alguns bisfosfonatos têm sérias desvantagens com respeito ao grau de toxicidade em animais e a tolerabilidade ou efeitos colaterais negativos em humanos. As formas de sal e hidrato de bisfosfonato alteram igualmente sua solubilidade e sua biodisponibilidade.
Sabe-se na literatura que alguns ácidos bisfosfônicos e seus sais são capazes de formar hidratos, risedronato de sódio existe em três estados de hidratação: mono, hemipenta e anidroso. Os procedimentos de cristalização que seletivamente produzem a forma de hemipentahidrato ou forma de monohidrato são desejáveis. Este pedido descreve as formas de cristal de monohidrato e hemipentahidrato, as composições contendo as referidas formas de cristal de monohidrato e hemipentahidrato e formação seletiva desses cristais.
A presente invenção revela monohidrato e hemipentahidrato de ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio, composições contendo os referidos monohidratos e/ou hemipentahidratos e métodos de cristalização seletiva do hemipentahidrato ou monohidrato. A temperatura de nucleação e a taxa de cristalização são as variáveis críticas que controlam a relação de hidratos formados.
A presente invenção é direcionada a um monohidrato e hemipentahidrato de ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio e composições contendo referido monohidrato e hemipentahidrato. Um novo processo é também revelado para a cristalização seletiva do bisfosfonato geminai, risedronato de sódio, ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1- bisfosfônico de sódio como o monohidrato e como o hemipentahidrato.
O risedronato de sódio, o sal monossódio de risedronato, existe em três estados de hidratação cristalina: anidro, mono e hemipentahidrato. O monohidrato e hemipentahidrato são preferidos.
O hemipentahidrato é a forma cristalina termodinamicamente preferida sob condições de processamento típicas com base na observação que cristais de monohidratos converteram para a forma de hemipentahidrato.
O monohidrato é em peso de água de cerca de 5,0% a cerca de 7,1%, mais preferivelmente de cerca de 5,6% a cerca de 6,5% e mais preferivelmente cerca de 5,6%. O monohidrato é ainda caracterizado por cristalografia de raio X de cristal único, e análise termogravimétrica. A forma de monohidrato também exibe assinaturas identificáveis quando examinada por difração de raio X pelo método de pó, calorimetria de varredura diferencial, espectroscopia infravermelha de transformação de Fourier ou espectrosco- pia perto do infravermelho.
O hemipentahidrato é em peso de água de cerca de 11,9% a cerca de 13,9%, mais preferivelmente de cerca de 12,5% a cerca de 13,2% e mais preferivelmente de cerca de 12,9%. O hemipentahidrato é ainda caracterizado por cristalografia de raio X de cristal único, e análise termogravimétrica. A forma de hemipentahidrato também exibe assinaturas identificáveis quando examinada por difração de raio X pelo método de pó, calorimetria de varredura diferencial, espectroscopia infravermelha de transformação de Fourier ou espectroscopia perto do infravermelho.
A temperatura de nucleação e a taxa de cristalização são as variáveis criticas que controlam a relação de hidratos formados. A temperatura de nucleação pode ser controlada controlando-se a relação de água para soluto, a temperatura da solução, e a relação de solvente orgânico para á- gua.
O hemipentahidrato de risedronato de sódio é a forma termodinamicamente favorecida sob as condições de processamento típicas descritas. As composições compreendem em peso de hidrato de risedronato de sódio de cerca de 50% a cerca de 100%, mais preferivelmente, de cerca de 80% a cerca de 100%, mais preferivelmente de cerca de 90% a cerca de 100% de hemipentahidrato de risedronato de sódio e de cerca de 50% a cerca de 0%, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 0%, ainda mais preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 0% de monohidrato de risedronato de sódio.
Alterando as condições de processamento como descrito, pode- se seletivamente produzir a forma de cristal de monohidrato. As composições compreendem em peso de hidrato de risedronato de sódio de cerca de 50% a cerca de 99%, mais preferivelmente de cerca de 80% a cerca de 99%, ainda mais preferivelmente de cerca de 95% a cerca de 99% de monohidrato de risedronato de sódio e de cerca de 50% a cerca de 1%, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 1%, ainda mais preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 1% de hemipentahidrato de risedronato de sódio.
A invenção ainda compreende composições farmacêuticas contendo os compostos de monohidrato e hemipentahidrato.
O seguinte é uma lista de definições para termos empregados aqui:
O termo "risedronato", como empregado aqui, significa ácido 3- piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico e tem a seguinte estrutura:
O composto de risedronato é ainda descrito na Patente U.S. 5.583.122, Benedict e outros, determinada pelo Procter & Gamble Co., emitida em 10 de dezembro de 1996, e "Na American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects," The Royal College of Physicians, London, Inglaterra em 21 e 22 de maio de 1990, organizada por IBC Technical Services, ambas referências aqui estão incorporadas por referência.
Como empregado aqui, "solvente" é uma substância capaz de dissolver outra substância para formar uma solução uniforme. O solvente pode ou ser polar ou não polar. Os solventes são selecionados pelo grupo consistindo em álcoois, ésteres, éteres, cetonas, amidas e nitrilas. O mais preferido é isopropanol.
O processo de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo fato de que o processo descrito aqui é facilmente adaptado à produção industrial. Os seguintes exemplos não limitantes ilustram o processo da presente invenção.
A extensão de hidratação do ácido 3-piridil-1 -hidroxietilideno-1,1- bisfosfônico de sódio pode ser controlada variando-se os parâmetros de cristalização para controlar a temperatura de nucleação e taxa de cristalização. A relação de cristais de forma de hemipentahidrato para monohidrato no produto pode ser eficazmente controlada variando-se a relação de água para ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio e a relação de iso- propanol para água bem como a temperatura (observe abaixo).
Uma solução aquosa de ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1- bisfosfônico de sódio a 0 - 75°C, preferivelmente 25 - 75°C, mais preferivelmente 45 - 75°C seletivamente produzirá as formas de cristal ou de monohidrato ou de hemipentahidrato dependendo das condições de cristalização. A temperatura de nucleação e a taxa de cristalização dominam o hidrato, variando a relação de água: isopropanol e variando a temperatura e rampa de esfriamento da solução aquosa, controlam as relações dos estados de hidratação formados.
A Tabela 1 mostra oito exemplos de condições de reação que seletivamente produzem ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio contendo variação da relação de hemipenta para monohidrato. O nível de umidade teórico para o monohidrato é 5,6% e para o hemipentahidrato é 12,9%. Tabela 1.
As condições induzindo a nucleação entre 25 - 70°C, preferivelmente 50 -70°C com uma rampa de esfriamento de 0,1 - 5°C por minuto, preferivelmente 0,1 - 2°C por minuto produz o hemipentahidrato. O hemipentahidrato é formado pela suspensão de ácido 3-piridil-1 -hidroxietilideno-1,1- bisfosfônico em água a cerca de 60°C, ajustando o pH para 4,7 - 5,0 com hidróxido de sódio, adicionando isopropanol à solução resultante, resfriando a suspensão e coletando o produto por filtração.
As condições induzindo à nucleação acima de 45°C, preferivelmente acima de 55°C com o tempo apropriado na temperatura e sem uma rampa de esfriamento ou com uma extinção rápida produz o monohidrato. Mantendo a solução aquosa de ácido 3-piridil-1-hidroxietilideno-1,1-bisfosfô- nico de sódio a 70°C, o monohidrato lentamente cristaliza e é isolado por filtração dos cristais da solução quente. Reciprocamente, a extinção da solução aquosa a 70°C diretamente em isopropanol a 0°C também produz o monohidrato cristalino.
Os compostos feitos aqui podem ser empregados em composições farmacêuticas. O termo "composições farmacêuticas" significa uma forma de dosagem compreendida de uma quantidade eficaz e segura de um ingrediente ativo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas descritas aqui são compreendidas de cerca de 0,1% a cerca de 99%, preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 95% de um ingrediente ativo de bisfosfonato, e de cerca de 1% a cerca de 99,9%, preferivelmente de 5,00% a cerca de 99,90% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Para hemipentahidrato ou monohidrato de risedronato de sódio, uma composição oral compreende, preferivelmente 0,25% a 40%, preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 30% de um ingrediente ativo de risedronato e de cerca de 60% a cerca de 97%, preferivelmente de cerca de 70% a cerca de 99,5% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A frase "quantidade eficaz e segura", como empregado aqui significa uma quantidade de um composto ou uma composição elevada o suficiente para de forma significante modificar positivamente os sintomas e/ou condição a ser tratada, porém baixa o suficiente para evitar sérios efeitos colaterais (em uma relação de benefício/risco razoável), no escopo do julgamento médico seguro. A quantidade eficaz e segura de ingrediente ativo para uso no método da invenção aqui variará com a condição particular sendo tratada, a idade e condição física do paciente sendo tratado, a gravidade da condição, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, o ingrediente ativo particular sendo empregado, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis particular utilizados, e outros fatores no conhecimento e especialidades do médico atendente.
O termo "ingrediente ativo de risedronato" inclui o risedronato, sais de risedronato, e ésteres de risedronato ou qualquer mistura desses. Qualquer éster ou sal não tóxico farmaceuticamente aceitável de risedronato pode ser empregado como o ingrediente ativo de risedronato nas formas de dosagem da presente invenção. Os sais de risedronato podem ser sais de adição de ácido, em particular para risedronato o cloridrato, porém qualquer sal de ácido inorgânico ou orgânico não tóxico farmaceuticamente aceitável pode ser empregado. Além disso, os sais formados com o grupo de ácido fosfônico podem ser empregados, incluindo, porém não limitado a sais de metais alcalinos (K, Na) e sais de metal alcalinos terrosos (Ca, Mg) os sais de Ca e Na sendo preferidos.
Particularmente, outros ésteres de bisfosfonato que são adequados para uso como o ingrediente ativo aqui são ésteres CrCi8 alquila de cadeias retas ou cadeias ramificadas, incluindo, porém não limitado à, meti- la, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, amila, hexila, heptila, octila, noni- la, decila, laurila, miristila, cetila, e estearila, ésteres de C2-C18 alquenila de cadeia reta ou cadeia ramificada, , incluindo porém não limitado à vinila, alquila, undecenila, e linolenila, ésteres C3-C8 cicloalquila, incluindo, porém não limitado à, cilcopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclooctila, éster de arila, incluindo, porém não limitado à fenila, toluila, xilila, e naftila, ésteres alicíclicos, incluindo porém não limitado à, mentila, e ésteres de aralquila, incluindo porém não limitado à benzila, e fenetila.
O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" como empregado aqui inclui qualquer material farmacologicamente inativo fisiologica- mente inerte, conhecido por alguém versado na técnica, que seja compatível com as características químicas e físicas do ingrediente ativo particular selecionado para uso. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, polímeros, resinas, platicizantes, cargas, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas tampão, tensoativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes, pigmentos e tinta de grau farmacêutico. Todos ou parte dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis contidos nas composições farmacêuticas descritas aqui é empregado para fazer o revestimento de película que é para ser utilizado nas novas formas de dosagem oral descritas aqui.
O termo "forma de dosagem oral" como empregado aqui significa qualquer composição farmacêutica pretendida ser administrada ao estômago de um indivíduo através da boca do referido indivíduo.
Como declarado aqui acima, excipientes farmaceuticamente a- ceitáveis incluem, porém não estão limitados a polímeros, resinas, plastifi- cantes, cargas, lubrificantes, aglutinadores, desintegrantes, solventes, co- solventes, tensoativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromati- zantes, sistemas tampão, pigmentos e tintas de grau farmacêutico.
O solvente preferido é água.
Os agentes aromatizantes entre aqueles úteis aqui incluem a- queles descritos na Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edição , Mack Publishing, 1990, pp. 1288-1300, incorporado por referência aqui. As tintas ou pigmentos entre aqueles úteis aqui incluem aqueles descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients,Segunda Edição pp. 126-134, 1994 pela American Pharmaceutical Association &the Pharmaceutical Press, in-corporados por referência aqui.
Os preferidos co-solventes incluem, porém não são limitados a etanol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol.
Os sistemas tampões preferidos incluem, porém não são limitados a acetato de potássio, carbônico bórico, fosfórico, succínico, málico, tar- tárico, cítrico, acético, benzóico, láctico, glicérico, glucônico, glutárico e glu- tâmico. Particularmente preferidos, são fosfórico, tartárico, cítrico, e acetato de potássio.
Os tensoativos preferidos incluem, porém não são limitados a, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, éteres de monoalquila de polioxietileno, monoésteres de sacarose e éteres e ésteres de lanolina.
Os conservantes preferidos incluem, porém não estão limitados a, fenol, ésteres de alquila de ácido parahidroxibenzóico, ácido benzóico, e os sais destes, ácido bórico e os sais destes, ácido sórbico e os sais destes, corbutanol, álcool benzílico, timerosal, nitromersol, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridinio, metil parabeno, e propil parabeno. Particularmente preferidos são os sais de ácido benzóico, cloreto de cetilpiridinio, metil para-beno e propil parabeno.
Os adoçantes preferidos incluem, porém não são limitados à, sacarose, glicose, sacarina, e aspartame. Particularmente preferidos são sacarose e sacarina.
Os aglutinantes preferidos incluem, porém não são limitados à metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, car- bômero, povidona, acácia, goma guar, goma xantana e tragacanto. Particu- larmente preferido são metilcelulose, carbômero, goma xantana, goma guar, povidona e carboximetilcelulose de sódio.
As cargas preferidas incluem, porém não são limitadas à lactose, sacarose, maltodextrina, manitol, amido, e celulose microcristalina.
Os plastificantes preferidos incluem, porém não estão limitados a polietileno glicol , propileno glicol, ftalato de dibutila, e óleo de rícino, mono- glicerídeos acetilados, e triacetina.
Os lubrificantes preferidos incluem, porém não são limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco.
Os desintegrantes preferidos incluem, porém não são limitados à, crospovidona, amido de carboximetila de sódio, glicolato de amido de sódio, celulose de carboximetila de sódio, ácido algínico, argila e resinas de permuta de íon.
Os polímeros preferidos, incluem, porém não são limitados a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) sozinha e/ou em combinação com hidro- xipropilcelulose (HPC), carboximetilcelulose, resinas acrílicas tal como Eu- dragit® RL 30D, fabricado por Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, Alemanha Ocidental metilcelulose, etilcelulose, e polivinilpirrolidona ou outras preparações de revestimentos de películas comercialmente disponíveis tal como Dri- Klear, fabricado por Crompton &Knowles Corp., Mahwah, NJ ou Opadry fabricado por Colorcon, West Point, PA.
Outras formulações podem ser empregadas para administrar o ingrediente ativo de bisfosfonato. Tais formulações incluem, porém não são limitadas a formulações de gel como divulgadas em WO97/29754 e EP 0 407 344; formulações efervescentes como divulgadas em WO 97/44017; formulações iontoforéticas como divulgadas em patente US 5.730.715; e formulações transdérmicas como divulgadas em EP 0 407 345.
As composições da presente invenção permitem para maior flexibilidade na administração de dosagem e intervalos de dosagem. Por e- xemplo, as composições da presente invenção podem ser dosadas diariamente, semanalmente, quinzenalmente ou mensalmente. A quantidade efi- caz esegura variará com a condição particular sendo tratada, a idade e condição física do paciente a ser tratado, a gravidade da condição, a duração do tratamento, e a natureza da terapia concorrente.
Claims (8)
1. Processo para produzir seletivamente o hemipentahidrato e monohidrato de ácido de 3-piridil-1 -hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) fornecer uma solução aquosa de ácido de 3-piridil-l- hidroxietilideno-1,1-bisfosfônico de sódio; b) aquecer a solução aquosa a uma temperatura de 45°C a 75°C; c) adicionar isopropanol à solução aquosa; d) resfriar a solução aquosa a uma taxa de 0,1° C a 5o C por minuto.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é aquecida a uma temperatura de 55°C a 75°C.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é aquecida a 70°C.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é aquecida a uma temperatura de 50°C a 70°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é resfriada em uma taxa de 0,1° C a 2°C por minuto.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é aquecida a 60°C.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é resfriada a 25°C em 2 horas.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é mantida a 60°C durante 4 horas em seguida resfriada a 25°C em 2 horas.
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