DE69827079T2 - Kristalline Form von N,N-dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-Diphosphonsäure Mononatriumsalz Monohydrat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
- Die N,N-Dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-disphosphonsäure, generischer Name Olpadronsäure, gehört zu der Bisphosphonat-Familie.
- Mehrere Mitglieder dieser Familie werden zur Behandlung von Krankheiten verwendet, die mit einer Dysfunktion des Calciumstoffwechsels assoziiert sind, insbesondere Osteoporose oder Knochenkrankheiten, die durch systemische oder regionale Brüchigkeit gekennzeichnet sind.
- Die Herstellung von Olpadronsäure wird in US-Patenten 4,054,598 (1977) mit ausländischer Priorität 1975 und in
DE 26 58 961 (1978) beschrieben. Insbesondere in US Patent 4,054,598 betrifft der Anspruch 1-Hydroxy-3-amino-alkan-1,1-diphosphonsäuren und ihre Salze. In den Spezifikationen wird der Herstellungsprozeß der oben erwähnten Säuren beschrieben, aber es wird kein Bezug genommen auf eine bestimmte Herstellungsmethode für die entsprechenden pharmazeutischen Salze, wobei nur auf die Tatsache Bezug genommen wird, daß besagte Salze dieselben chelierenden Eigenschaften, mit Erdalkali-Ionen zu reagieren, wie die Säuren teilen. - Eine große Vielzahl von pharmazeutischen Produkten präsentieren eine definierte kristalline Form, die ihnen eine Vorteil gegenüber anderen möglichen kristallinen Formen gibt. Die WO 96/30375-Veröffentlichung beschreibt eine neue kristalline Form von 2-Methyl-4(4-methyl-1piperazinyl)-10H-thien-[2,3-b][1,5]benzodiazepin, mit Vorteilen hinsichtlich der Reinheit und Stabilität im Vergleich zu irgendeiner anderen bekannten kristallinen Form.
- Es ist bekannt, daß zum Erhalt einer Substanz in kristalliner Form eine Prozedur, umfassend einen Fällungsschritt, erforderlich ist, und daß die Bedingungen, unter denen die Fällung der Substanz durchgeführt wird, die Struktur besagter kristalliner Form definieren.
- Es ist ebenso bekannt, daß es, abhängig von dem verwendeten Verfahren, Substanzen gibt, die in der Lage sind, in einer wasserfreien Form oder als ein oder mehrere stabile Hydrate zu kristallisieren. Eine Substanz mit einer definierten kristallinen Struktur und mit einem definierten Hydratationsgrad kann unterschiedliche Eigenschaften, Verwendungen und Vorteile im Hinblick auf die Eigenschaften einer anderen kristallinen Form und Hydratationsgrad haben.
- In dem argentinischen Patent
AR 246,743 - In US Patent 4,711,880 (eingereicht am 8. September 1986) und
EP 0 177 443 (beide für denselben Anmelder) werden eine neue kristalline Form von Dinatrium-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonat-pentahydrat (Pamidronat) und das Verfahren zur Herstellung beschrieben. - WO 96/19998 beschreibt Verfahren zur anabolen Konservierung der Knochenmasse unter Verwendung von Bisphosphonatformulierungen, bei denen die Zusammensetzung zum Aufbau der Knochenmasse effektive nicht-toxische Dosen von [3-(N,N-dimethylamin)-1-hydroxypropyliden]bisphosphonsäure (Olpadronat) oder das Mononatrium- oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält. Dieses Dokument offenbart nur nichtkristalline Formen von Mononatriumolpadronat, die zusätzlich nicht Hydrate sind und sich deshalb von der vorliegenden Erfindung unterscheiden.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kristalline Form von Olpadronat bereitzustellen, die stabiler als die Formen ist, die im Stand der Technik beschrieben sind, um ein Optimum für die humanmedizinische Verwendung zu ermöglichen.
- Diese Aufgabe wird perfekt erfüllt durch das Mononatriumsalz der Olpadronsäure, mit einem Molekül Kristallwasser, die hierin als kristalline Form a bezeichnet und in größeren Einzelheiten hiernach definiert wird.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Erhalt besagter kristalliner Form des Mononatrium-Monohydratsalzes der N,N-Dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, umfassend das Auflösen von Olpadronsäure in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 0,95 bis 1,1 Äquivalente Natriumhydroxid. Diese Lösung, die näherungsweise 40 bis 50 Gramm Mononatriumsalz pro 100 Gramm Wasser enthält, wird langsam zugegeben, bei einer Temperatur zwischen 40 und 55°C, über ein Volumen eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, d.h. Aceton oder einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, das das 2- bis 5-fache Volumen der wäßrigen Lösung hat.
- Die Erfindung ist ebenso auf eine pharmazeutische Zubereitung gerichtet, die zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung an Menschen oder warmblütige Tiere gedacht ist, enthaltend die Verbindung gemäß der Erfindung. Orale Formulierungen als Tablette, rekonstituiertes Pulver, Sirup oder wäßrige Lösungen werden bevorzugt.
- Beschreibung er Olpadronat-Form-A
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form (bezeichnet als „A") des Mononatrium-Monohydratsalzes von N,N-Dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, die durch das folgende Röntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet ist, unter Verwendung des Pulverdispersionsverfahrens mit Cu-K-alpha-Bestrahlung:
- Für eine bessere Visualisierung schließen wir in
1 das Beugungsspektrum, entsprechend dieser selben Substanz, ein. - In
2 wird die räumliche Verteilung der Moleküle in der Kristallstruktur gezeigt. - Verfahren zum Erhalt der Olpadronat-Form A
- Lediglich als nicht-einschränkendes Beispiel führen wir ein detailliertes Verfahren auf, um die Möglichkeiten zur Durchführung des Verfahrens zum Erhalt der kristallinen Form des oben beschriebenen Mononatrium-Monohydrat-Salzes zu zeigen.
- Beispiel 1: Wasser (26 Liter) wird in einen Reaktor mit 50 Litern Fassungsvermögen gebracht, und Natriumhydroxid (1,49 kg) wird unter Rühren zugeführt.
- Wenn sich das gesamte Natriumhydroxid aufgelöst hat, wird die Olpadronsäure (10 kg) zugegeben, die Mischung wird auf 70 – 80°C erhitzt, unter konstantem Rühren, bis die Säure vollständig aufgelöst ist.
- In diesem Stadium muß der pH der Lösung gemäß dem folgenden Kontrollverfahren kontrolliert werden:
Pipettieren von 3 ml der Lösung, die in dem Reaktor enthalten ist.
Verdünnen auf 100 ml mit Wasser.
Messen des pH.
Der pH-Wert sollte zwischen 3,9 und 4,1 bei Zimmertemperatur sein. - Wenn der pH unterhalb von 3,9 ist, sollten Teile einer 15% Gew./Vol.-Lösung Natriumhydroxid in Wasser zugegeben werden.
- Wiederholen des Kontrollprozesses nach jeder Zugabe.
- Wen der pH innerhalb des bestimmten Bereichs liegt, wird diese Lösung in die Ladeampulle eines 200-Liter-Reaktors geladen.
- Methanol (110 Liter) wird zu dem Reaktor zugegeben und auf 40 – 45°C erhitzt.
- Danach wird langsam und unter konstantem Rühren die wäßrige Lösung zu der Ladeampulle in einer Periode von ungefähr 3 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 40 – 45°C gehalten wird.
- Wenn die Zugabe der wäßrigen Lösung abgeschlossen ist, Fortsetzen des Rührens, unter Aufrechterhalten der Temperatur für 30 Minuten, Abkühlen, bis die Temperatur 15°C erreicht, und Fortsetzen des Rührens bei diesen Temperaturen für eine Stunde.
- Der erhaltene Feststoff wird dann gefiltert, mit kaltem Methanol gewaschen (2 × 6 Liter) und bei 60°C unter einem Luftstrom bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet.
- 11,1 kg (96%) farblose Kristalle des Mononatrium-Monohydratsalzes der Olpadronsäure in kristalliner „A"-Form werden erhalten.
Chemischer Titer (Acidimetrie): mehr als 97%.
Trocknungsverlust: zwischen 5,5 und 6,5%
Berechnung für Monohydrat: 5,9%.
Rückstandslösungsmittel (Methanol): 0,1 %.
pH (1 % Gew./Vol.-Lösung): 3,6 – 4,6.
IR (KBr) (cm –1): 3300 – 2800 (-OH und -NH), 2400 – 2200 (P-O-H), 1169 und 1157 (C-OH tertiär), 1063 und 1036 und 982 [C-(OH)PO2- und C-(OH)2P=O].
C13-NMR (D2O/D2SO4) (ppm): 27,85 (s) (C2); 43,16 (s) (CH3NH-CH3); 53,85 (t, J = 7 Hz) (C3); 71,57 (t, J = 148 Hz) (C1). - Vorläufige Tests haben eine signifikant verbesserte Stabilität der kristallinen Olpadronatform dieser Erfindung gezeigt.
Claims (4)
- Eine kristalline Form des Mononatrium-monohydratsalzes der N,N-Dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie das folgende Röntgenbeugungsdiagramm aufweist, mittels des Pulverdispersionsverfahrens mit Cu-K-alpha-Bestrahlung:
- Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form des Mononatrium-monohydratsalzes der N,N-Dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Schritte umfaßt: Langsames Gießen einer Lösung, enthaltend zwischen 40 und 50 g des Mononatriumsalzes der N,N-Dimethyl-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure pro 100 g Wasser, zu einem Volumen eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist, ausgewählt aus Aceton und einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das zwischen 2 und 5 mal das Volumen der wäßrigen Lösung hat, bei einer Temperatur im Bereich von 40 und 55°C.
- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Methylalkohol ist.
- Pharmazeutische Zubereitung, vorgesehen zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung an Menschen oder warmblütige Tiere, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eine Verbindung, hergestellt durch das Verfahren nach Ansprüchen 2 oder 3.
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