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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft neue Hydratformen und kristalline Formen von
Alendronat-Natrium, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische
Zusammensetzungen davon.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Alendronat-Natrium,
das Natriumsalz von Alendronsäure,
auch bekannt als 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-mononatrium,
hat die Formel I:
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Es
ist ein Mittel zur Bekämpfung
von Knochenresorption bei Knochenerkrankungen, einschließlich Osteoporose
und Paget'scher
Krankheit.
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Im
Stand der Technik sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von
Alendronsäure
bekannt und wurden von M.I. Kabachnik et al. in Synthesis and Acid – Base and
Complexing Properties of Amino-Substituted α-Hydroxyalkylidene-diphosphonic
Acids, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim., 2, 433 (1978) und in den US-Patenten
Nr. 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651, 5,039,819 and 5,159,108 offenbart.
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Das
US-Patent Nr. 4,922,007 beschreibt die Herstellung eines Trihydrats
von Alendronat-Natrium durch
Umsetzen von 4-Aminobuttersäure
mit Phosphorsäure
und Phosphortrichlorid in der Gegenwart von Methansulfonsäure, gefolgt
von der Zugabe von Natriumhydroxid.
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Das
US-Patent Nr. 4,711,880 beschreibt ein kristallines Dinatrium-3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonatpentahydrat.
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Das
US-Patent Nr. 5,019,651 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung
von Dendronsäure
und Salzen davon.
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Die
WO 96/39410 und die WO 96/39149 beschreiben Formulierungen von Dinatrium-Alendronat bzw. von
wasserfreiem Alendronat-Mononatriumsalz.
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Die
vorliegende Erfindung liefert eine neue Monohydratform von Alendronat-Natrium
mit einem Wassergehalt von 5,1 bis 7,0 Prozent und Verfahren zu
deren Herstellung.
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ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung liefert eine neue Hydratform von Alendronat-Natrium
mit einem Wassergehalt von zwischen 5,1 und 7,0 Prozent. Die vorliegende
Erfindung betrifft ein neues Alendronat-Mononatriummonohydrat.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form G von
Alendronat-Natrium mit einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm, im wesentlichen
wie es in 7a gezeigt ist, mit charakteristischen
Peaks bei 9,5 ± 0,2,
10,1 ± 0,2,
12,7 ± 0,2,
16,2 ± 0,2,
17,3 ± 0,2,
17,6 ± 0,2,
19,1 ± 0,2,
20,4 ± 0,2,
20,9 ± 0,2,
22,1 ± 0,2, 24,8 ± 0,2,
25,5 ± 0,2,
28,0 ± 0,2,
29,0 ± 0,2,
29,6 ± 0,2,
30,4 ± 0,2,
32,4 ± 0,2
und 32,8 ± 0,2
Grad 2-Theta. Form G hat signifikante IR-Banden, wie sie in 7b dargestellt
sind, bei 665 cm-1, 751 cm-1,
856 cm-1, 895 cm-1,
913 cm-1, 939 cm-1,
1011 cm-1, 1021 cm-1,
1050 cm-1, 1091 cm-1,
1155 cm-1, 1273 cm-1,
1305 cm-1, 1337 cm-1,
1510 cm-1 und 1639 cm-1.
Die TGA-Kurve in 7b zeigt einen Trocknungsverlust
von 6,5%, was darauf hindeutet, daß die Kristallform G eine stöchiometrische
Menge an Wasser enthält,
die der des Monohydrats entspricht (erwarteter Wert des Trocknungsverlusts:
6,2%). Diese TGA-Stufe ist schart und tritt bei 195°C auf. Die
relativ hohe Dehydratisierungstemperatur zeigt an, daß das Wasser
fest an das Alendronatmolekül
gebunden ist. Der Dehydratisierungsstufe folgt unmittelbar eine
weitere Stufe der Zersetzung. Aufgrund des Zersetzungsvorgangs,
der neben der Dehydratisierung stattfindet, ist das konventionelle
Trocknungsverlustverfahren nicht ausführbar, und für die Bestimmung
des Trocknungsverlusts wird TGA verwendet.
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Weitere
kristalline Formen von Alendronat werden unten beschrieben und können verwendet
werden, wie es bei der Herstellung von Form G beschrieben ist.
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Die
kristalline Form B von Alendronat-Natrium kann so definiert werden,
daß sie
ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
im wesentlichen wie es in 1a dargestellt
ist, hat mit charakteristischen Peaks bei 12,2 ± 0,2, 13,3 ± 0,2,
14,8 ± 0,2,
15,8 ± 0,2,
16,3 ± 0,2,
16,6 ± 0,2,
17,2 ± 0,2,
19,4 ± 0,2,
21,3 ± 0,2,
22,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2,
24,0 ± 0,2,
25,2 ± 0,2,
25,8 ± 0,2
27,4 ± 0,2,
29,4 ± 0,2
und 36,0 ± 0,2
Grad 2-Theta. Alendronat-Natrium Form B hat signifikante IR-Banden, wie sie in 1c gezeigt
sind, bei 654 cm-1, 955 cm-1,
1074 cm-1, 1261 cm-1,
1309 cm-1 und 1614 cm-1.
Die TGA-Kurve in 1b zeigt einen klaren zweistufigen
Trocknungsverlust von 7,2%, was anzeigt, daß die Kristallform B eine stöchiometrische
Menge an Wasser enthält,
die derjenigen des Monohydrats nahekommt (erwarteter Wert des Trocknungsverlusts:
6,2%).
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Die
kristalline Form D von Alendronat-Natrium kann so definiert werden,
daß sie
ein Pulverröntgenbeugungsmuster,
im wesentlichen wie es in 4a gezeigt
ist, hat mit charakteristischen Peaks bei 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2,
16,3 ± 0,2,
18,4 ± 0,2,
20,8 ± 0,2,
22,3 ± 0,2,
22,5 ± 0,2,
23,4 ± 0,2,
23,7 ± 0,2,
31,4 ± 0,2
und 35,7 ± 0,2
Grad 2-Theta. Form D, wie sie in 4c gezeigt
ist, hat signifikante IR-Banden bei 662 cm-1,
919 cm-1, 934 cm-1,
954 cm-1, 1054 cm-1,
1072 cm-1, 1297 cm-1 und
1318 cm-1. Die TGA-Kurve, wie sie in 4b gezeigt ist,
zeigt einen allmählichen
Trocknungsverlust von 4,1 % bei bis zu 180°C.
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Die
kristalline Form E von Alendronat-Natrium kann so definiert werden,
daß sie
ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
im wesentlichen wie es in 5a gezeigt
ist, hat mit charakteristi schen Peaks bei 7,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2,
11,8 ± 0,2,
13,3 ± 0,2,
14,0 ± 0,2,
15,3 ± 0,2,
16,2 ± 0,2,
17,4 ± 0,2
und 19,4 ± 0,2
Grad 2-Theta. Form E, wie sie in 5c gezeigt
ist, hat signifikante IR-Banden bei 660 cm-1,
897 cm-1, 924 cm-1,
953 cm-1, 970 cm-1,
1017 cm-1, 1040 cm-1,
1093 cm-1, 149 cm-1,
1177 cm-1, 1252 cm-1,
1293 cm-1, 1337 cm-1,
1535 cm-1, 1606 cm-1 und
1639 cm-1. Die TGA-Kurve zeigt einen allmählichen
Trocknungsverlust von 4,1 % bei bis zu 150°C.
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Die
kristalline Form F von Alendronat-Natrium kann so definiert werden,
daß sie
ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
im wesentlichen wie es in 6a gezeigt
ist, hat mit charakteristischen Peaks bei 9,3 ± 0,2, 11,7 ± 0,2,
13,0 ± 0,2,
13,4 ± 0,2,
14,2 ± 0,2,
15,3 ± 0,2,
16,2, ± 0,2,
17,4 ± 0,2,
19,1 ± 0,2,
19,4 ± 0,2
und 25,5 ± 0,2
Grad 2-Theta. Form F hat, wie in 6c gezeigt,
signifikante IR-Banden bei 660 cm-1, 893
cm-1, 930 cm-1, 9953
cm-1, 970 cm-1,
982 cm-1, 1010 cm-1,
1033 cm-1, 1052 cm-1,
1060 cm-1, 1069 cm-1,
1109 cm-1 und 1169 cm-1, 1251
cm-1, 1338 cm-1,
1498 cm-1, 1544 cm-1,
1603 cm-1, 1637 cm-1,
1664 cm-1. Die TGA-Kurve zeigt einen allmählichen
Trocknungsverlust von 4,1% bei bis zu 150°C.
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Die
kristalline Form H von Alendronat-Natrium kann so definiert werden,
daß sie
ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
im wesentlichen wie es in 8a gezeigt
ist, hat mit charakteristischen Peaks bei 9,2 ± 0,2, 13,0 ± 0,2,
14,2 ± 0,2,
15,0 ± 0,2,
17,1 ± 0,2,
20,7 ± 0,2,
22,0 ± 0,2,
22,4 ± 0,2
Grad 2-Theta. Form H hat, wie in 8b gezeigt,
signifikante IR-Banden bei 664 cm-1, 688
cm-1, 722 cm-1,
751 cm-1, 863 cm-1,
893 cm-1, 918 cm-1,
936 cm-1, 984 cm-1,
1010 cm-1, 1036 cm-1,
1052 cm-1, 1092 cm-1,
1157 cm-1, 1273 cm-1,
1303 cm-1 und 1338 cm-1,
1499 cm-1, 1598 cm-1,
1636 cm-1 und 1664 cm-1.
Die TGA-Kurve in 8b zeigt einen scharfen Trocknungsverlust
von 3,7% bei 170°C.
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Alle
kristallinen Formen B, D, E, F, G und H von Alendronat-Natrium enthalten
Wasser in einer Menge von 2,2 bis 9,0 Gew.-%.
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Die
kristalline Form G von Alendronat-Natrium hat einen Wassergehalt
von 5,1 % bis 7,0%. Ein weiteres Monohydrat und ein Dihydrat von
Alendronat-Natrium können
so definiert werden, daß sie
ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
im wesentlichen wie es in 2a und 3a gezeigt
ist, haben mit entsprechenden charakteristischen Peaks bei 9,3 ± 0,2,
12,4 ± 0,2,
13,5 ± 0,2,
17,1 ± 0,2,
18,5 ± 0,2,
19,7 ± 0,2,
20,3 ± 0,2, 21,0 ± 0,2,
21,8 ± 0,2,
23,4 ± 0,2,
24,3 ± 0,2,
24,9 ± 0,2,
26,3 ± 0,2,
30,0 ± 0,2
und 34,4 ± 0,2
Grad 2-Theta. Form C, wie sie in den 2c und 3c gezeigt
ist, hat signifikante IR-Banden bei 660 cm-1,
745 cm-1, 865 cm-1,
913 cm-1, 952 cm-1,
966 cm-1, 1017 cm-1,
1046 cm-1, 1128 cm-1,
1174 cm-1, 1235 cm-1,
1340 cm-1, 1402 cm-1,
1544 cm-1, 1606 cm-1 und
1644 cm-1. Die TGA-Kurve des Monohydrats
Form C (2c) zeigt einen Trocknungsverlust
von 5,6%, was anzeigt, daß die
Kristallform C eine stöchiometrische
Menge an Wasser enthält,
die der des Monohydrats nahe kommt (erwarteter Wert des Trocknungsverlusts:
6,2%). Die TGA-Kurve des Dihydrats Form C zeigt einen scharten Trocknungsverlust
von 12,0%, was anzeigt, daß die
Kristallform C eine stöchiometrische
Menge an Wasser enthält,
die einem dehydratisierten Zustand entspricht (erwarteter Wert des
Trocknungsverlusts: 11,7%).
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung
der Verbindung 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure-mononatriumsalz
mit einem Wassergehalt von 5,1% bis 7,0% durch Umsetzen von Alendronsäure mit
einem Äquivalent
Natriumbase in einem wäßrigen organischen
Lösungsmittel,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, DMSO, DMF, Acetonitril, Alkoholen,
Polyalkoholen und/oder deren Ethern, Pyridin, Sulfolan, N-Methylpyrrolidinon
und Dioxan, und Isolieren von Form G, wie oben definiert.
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Die
Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Form
G von Alendronat-Natrium,
welches das Behandeln von Alendronsäure in einem niederen Alkanol
mit einem Äquivalent
Natriumbase und Wasser unter den im folgenden beschriebenen Bedingungen,
gefolgt von Isolieren der kristallinen Form G von Alendronat-Natrium
umfaßt.
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Typische,
aber nicht beschränkende
Bedingungen für
die Herstellung von Alendronat-Natrium
Form G sind wie in der nachstehenden Tabelle angegeben:
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Die
Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Form
G von Alendronat-Natrium,
welches das Behandeln irgendeiner oder mehrerer der Kristallformen
von Alendronat-Natrium,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Form B, Form C, Form D, Form E, Form
F und Form H, in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Ethanol, mit
20-40 Äquivalenten
Wasser unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen, gefolgt
von Isolieren der kristallinen Form G von Alendronat-Natrium umfaßt.
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Die
Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Form
G von Alendronat-Natrium,
welches das Behandeln von Alendronat-Mononatrium-Trihydrat in einem
niederen Alkanol, vorzugsweise Ethanol, mit 25-35 Äquivalenten
Wasser unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen, gefolgt
von Isolieren der kristallinen Form G von Alendronat-Natrium umfaßt.
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Die
Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Form
G von Alendronat-Natrium,
welches das Behandeln irgendeiner oder mehrerer Formen von Alendronat-Natriumsalzen,
vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Mononatrium-, Dinatrium-, Trinatrium- und Tetranatriumsalzen,
in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Ethanol, mit 20-40 Äquivalenten
Wasser unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen, gefolgt
von Isolieren der kristallinen Form G von Alendronat-Natrium umfaßt. Falls
das Ausgangs-Natriumsalz höherwertig
ist als Mononatriumsalz (z.B. Dinatrium-, Trinatrium- oder Tetranatriumsalz), ist
es notwendig, eine Säure,
vorzugsweise Alendronsäure,
zuzugeben, um den pH-Wert auf etwa 4,4 zu halten.
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Form
D von Alendronat-Natrium kann mittels eines Verfahrens hergestellt
werden, welches das Behandeln von wasserfreier Alendronsäure in einem
niederen Alkanol mit einem Äquivalent Natriumbase
und 0 bis 4 Äquivalenten
Wasser, gefolgt von Isolieren der kristallinen Form D von Alendronat-Natrium
umfaßt.
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Form
E von Alendronat-Natrium kann mittels eines Verfahrens hergestellt
werden, welches das Behandeln von Alendronsäure, die in wasserfreier oder
in Monohydratform vorliegt, in einem niederen Alkanol mit einem Äquivalent
Natriumbase und 9 bis 15 Äquivalenten
Wasser, gefolgt von Isolieren der kristallinen Form E von Alendronat-Natrium
umfaßt.
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Form
F von Alendronat-Natrium kann mittels eines Verfahrens hergestellt
werden, welches das Behandeln von Alendronsäure in einem niederen Alkanol
mit einem Äquivalent
Natriumbase und 5 bis 8 Äquivalenten
Wasser für
die wasserfreie Form und 3 bis 20 Äquivalenten Wasser für die Monohydratform,
gefolgt von Isolieren der kristallinen Form F von Alendronat-Natrium
umfaßt.
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Alendronat-Natrium-Monohydrat
kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches das Behandeln
von Alendronsäure
in einem niederen Alkanol mit einem Äquivalent Natriumbase und Wasser
unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen, gefolgt von isolieren
des Alendronat-Natrium-Monohydrats umfaßt.
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Form
H von Alendronat-Natrium kann mittels eines Verfahrens hergestellt
werden, welches das Behandeln von Alendronsäure, die in wasserfreier oder
in Monohydratform vorliegt, in einem niederen Alkanol mit einem Äquivalent
Natriumbase und 25 bis 35 Äquivalenten
Wasser unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen, gefolgt
von Isolieren der kristallinen Form H von Alendronat-Natrium umfaßt.
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Form
B von Alendronat-Natrium kann mittels eines Verfahrens hergestellt
werden, welches das Behandeln von Alendronsäuremonohydrat in einem niederen
Alkanol mit einem Äquivalent
Natriumbase und 0 bis 4 Äquivalenten
Wasser, gefolgt von Erhalten der kristallinen Form B von Alendronat-Natrium
umfaßt.
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Alendronat-Natrium-Dihydrat
kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches das Behandeln
von kristallinem Alendronat-Natrium-Trihydrat mit einer wirksamen
Menge an Trocknungsmittel, gefolgt von Isolieren des kristallinen
Alendronat-Natrium-Dihydrats umfaßt.
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Alendronat-Natrium-Monohydrat
kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches das Behandeln
von kristallinem Alendronat-Natrium-Trihydrat mit einer ausreichenden
Menge an Trocknungsmittel, gefolgt von Isolieren des kristallinen
Alendronat-Natrium-Monohydrats umfaßt.
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Alendronat-Natrium-Monohydrat
kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, welches das Behandeln
von kristallinem Alendronat-Natrium-Dihydrat mit einer ausreichenden
Menge an Trocknungsmittel, gefolgt von Isolieren des kristallinen
Alendronat-Natrium-Monohydrats umfaßt.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche Alendronat-Natrium mit einem Wassergehalt von 5,1 bis 7,0
Prozent in einer therapeutisch wirksamen Menge und einen pharmazeutisch
verträglichen
Träger
umfaßt.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche Alendronat-Natrium Form G in einer therapeutisch wirksamen
Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die 1a, 1b bzw. 1c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum,
die thermogravimetrische (TGA-) Kurve bzw. das Infrarotspektrum
von Alendronat-Natrium Form B.
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Die 2a, 2b bzw. 2c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum,
die thermogravimetrische (TGA-) Kurve bzw. das Infrarotspektrum
von Alendronat-Natrium-Monohydrat Form C.
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Die 3a bzw. 3c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum
bzw. das Infrarotspektrum von Alendronat-Natrium-Dihydrat Form C.
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Die 4a, 4b bzw. 4c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum,
die thermogravimetrische (TGA-) Kurve bzw. das Infrarotspektrum
von Alendronat-Natrium Form D.
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Die 5a bzw. 5c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum
bzw. das Infrarotspektrum von Alendronat-Natrium Form E.
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Die 6a bzw. 6c zeigen
das Pulverröntgensbeugungsspektrum
bzw. das Infrarotspektrum von Alendronat-Natrium Form F.
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Die 7a, 7b bzw. 7c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum,
die thermogravimetrische (TGA-) Kurve bzw. das Infrarotspektrum
von Alendronat-Natrium Form G.
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Die 8a, 8b bzw. 8c zeigen
das Pulverröntgenbeugungsspektrum,
die thermogravimetrische (TGA-) Kurve bzw. das Infrarotspektrum
von Alendronat-Natrium Form H.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung offenbart eine neue Monohydratform von Alendronat-Natrium
mit einem Wassergehalt von 5,1 Prozent bis 7,0 Prozent.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von Alendronat-Natrium,
die als Form G bezeichnet wird.
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Der
Begriff "Wassergehalt" bezieht sich auf
den Wassergehalt auf Basis des Trocknungsverlust-Verfahrens, wie
es in Pharmacopeial Forum, Band 24, Nr. 1, Seite 5438 (Jan.-Feb.
1998) beschrieben ist. Die Berechnung des Wassergehalts basiert
auf dem Gewichtsprozentanteil, der beim Trocknen verlorengeht. Für die Formen
G und H bezieht sich der Begriff "Wassergehalt" auf den Wassergehalt auf Basis einer
TGA-Messung und einer Stufenanalyse im Temperaturbereich von etwa
25°C-215°C für Form G
und 25°C-200°C für Form H.
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Der
Begriff "niederer
Alkanol" bezieht
sich auf Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte niedere
Alkanole umfassen Ethanol, Methanol und Isopropanol.
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Der
Begriff "Äquivalente
Wasser" bedeutet
molare Äquivalente
von Wasser.
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Der
Begriff "Äquivalente
Natriumbase" bedeutet
molare Äquivalente
von Natriumbase.
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Für Fachleute
auf dem Gebiet versteht es sich, daß der Begriff "Monohydrat", wenn er in Bezug
auf Alendronsäure
verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt
von 6,7% bezeichnet. Für Fachleute
auf dem Gebiet versteht es sich ebenfalls, daß der Begriff "wasserfrei", wenn er in Bezug
auf Alendronsäure
verwendet wird, Alendronsäure
bezeichnet, welche im wesentlichen frei von Wasser ist.
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Für Fachleute
auf dem Gebiet ist es offensichtlich, daß der Begriff "Monohydrat", wenn er in Bezug
auf das Mononatriumsalz von Alendronsäure verwendet wird, ein kristallines
Material bezeichnet, welches einen Wassergehalt von ungefähr 6,2%
hat.
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Für Fachleute
auf dem Gebiet liegt es auf der Hand, daß der Begriff "Trihydrat", wenn er in Bezug
auf das Mononatriumsalz von Alendronsäure verwendet wird, sich auf
ein kristallines Material bezieht, welches einen Wassergehalt von
ungefähr
16,6% hat.
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Der
Begriff "Natriumbase" bezieht sich auf
Natriumhydroxid und das Natriumalkoxid eines niederen Alkanols.
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Alendronsäure kann
mittels im Stand der Technik gut bekannter Verfahren hergestellt
werden. M.I. Kabachnik et al., Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim,
2, 433 (1978) offenbaren eine Reaktion zur Herstellung von Alendronsäure.
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Alendronsäure kann
auch nach dem in dem US-Patent Nr. 4,621,077 offenbarten Verfahren
hergestellt werden. Es versteht sich, daß das Monohydrat gebildet wird,
wenn Alendronsäure
aus Wasser umkristallisiert wird, wie es in dem obigen Verfahren
der Fall ist.
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Alendronat-Natrium-Trihydrat
kann nach dem in dem US-Patent Nr. 4,922,007 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
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Alendronsäuremonohydrat
kann durch Erhitzen in einem Vakuumofen bei 110-220°C unter einem
Vakuum von weniger als 5 mm Hg für
24 Stunden in wasserfreie Alendronsäure umgewandelt werden.
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Gemäß dem Verfahrensaspekt
der vorliegenden Erfindung wird wasserfreie Alendronsäure, die
nach einem der bekannten Verfahren hergestellt wurde, zusammen mit
einer Natriumbase, vorzugsweise Natriumhydroxid, und einer Wassermenge,
die von der gewünschten
Kristallform von Alendronat-Natrium abhängig ist, zu einem niederen
Alkanol, vorzugsweise Ethanol, zugegeben. Das molare Verhältnis von
Natriumbase zu Alendronsäure
beträgt
1:1. Für
Fachleute auf dem Gebiet versteht es sich, daß ein höheres Verhältnis von NaOH die unerwünschten
Dinatrium- und Trinatriumsalze liefern würde. Das Reaktionsgemisch wird
unter kräftigem
Rühren
für etwa
15 Stunden rückflußgekocht,
bis der pH-Wert der flüssigen
Phase konstant bleibt (ungefähr
pH 7). Dann wird nach Kühlen
auf Umgebungstemperatur, Waschen mit absolutem Ethanol, optional Waschen
mit absolutem Ethylether und Trocknen über Nacht in einem Vakuumofen
bei Umgebungstemperatur und einem Druck von 1,33 bis 2 kPa (10 mm
bis 15 mm Quecksilbersäule)
kristallines Alendronat-Natrium
vorzugsweise mittels Filtration isoliert. Für die Zwecke dieser Beschreibung
beträgt
die Umgebungstemperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
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Gemäß den Aspekten
dieser Erfindung, bei denen Alendronsäuremonohydrat in Alendronat-Natrium umgewandelt
wird, wird gemäß irgendeinem
der bekannten Verfahren hergestelltes Alendronsäuremonohydrat zusammen mit
einer Natriumbase, vorzugsweise Natriumhydroxid, und einer gewünschten
Menge an Wasser zu einem Alkanol, vorzugsweise Ethanol, zugegeben.
Die Wassermenge hängt
von der gewünschten
Kristallform ab. Das molare Verhältnis
von Natriumbase zu Alendronsäure
beträgt
1:1. Das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rühren für etwa 15 Stunden rückflußgekocht,
bis der pH-Wert der flüssigen
Phase konstant bleibt (ungefähr
pH 7). Dann wird nach Kühlen
auf Umgebungstemperatur, gefolgt von Waschen mit absolutem Ethanol,
Waschen mit absolutem Ether und Trocknen über Nacht in einem Vakuumofen
bei Umgebungstemperatur und bei einem Druck von 1,33 bis 2 kPa (10
mm bis 15 mm Quecksilbersäule)
kristallines Alendronat-Natrium
vorzugsweise mittels Filtration isoliert.
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Gemäß den Aspekten
dieser Erfindung, bei denen Alendronat-Natrium-Trihydrat (Form C)
in Alendronat-Natrium-Dihydrat (Form C) umgewandelt wird, wird gemäß im Stand
der Technik bekannten Verfahren hergestelltes Alendronat-Natrium-Trihydrat
zu einem Alkanol zugegeben, der im wesentlichen frei von Wasser
ist, vorzugsweise absolutem Ethanol. Dieses Gemisch wird mit einem
Trocknungsmittel behandelt, vorzugsweise unter Rückflußkochen des Gemischs in einem
Rückflußkondensator,
wobei das gebildete Kondensat durch 3A-Molekularsiebe hindurchtritt.
Das Gewicht:Gewicht-Verhältnis
der Molekularsiebe zu Alendronat-Natrium-Trihydrat beträgt vorzugsweise
etwa 2:1 und am meisten bevorzugt 12:5. Das Rückflußkochen des Gemischs findet
vorzugsweise für
24 Stunden unter Rühren
statt. Dann wird nach Kühlen
auf Umgebungstemperatur, Waschen mit absolutem Ether und Trocknen über Nacht
in einem Vakuumofen bei Umgebungstemperatur und bei einem Druck
von 1,33 bis 2 kPa (10 mm bis 15 mm Quecksilbersäule) Alendronat-Natrium-Dihydrat vorzugsweise
mittels Filtration isoliert.
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Gemäß den Aspekten
dieser Erfindung, bei denen Alendronat-Natrium-Trihydrat (Form C)
in Alendronat-Natrium-Monohydrat (Form C) umgewandelt wird, wird
gemäß irgendeinem
der im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestelltes Alendronat-Natrium-Trihydrat
zu einem Alkanol zugegeben, der im wesentlichen frei von Wasser
ist, vorzugsweise absolutem Ethanol. Dieses Gemisch wird mit einem
Trocknungsmittel behandelt, vorzugsweise unter Rückflußkochen des Gemischs in einem
Rückflußkondensator,
wobei das gebildete Kondensat durch 3A-Molekularsiebe hindurchtritt.
Falls und wenn ein erster Teil der Molekularsiebe verbraucht ist,
wird ein zweiter Teil frischer Molekularsiebe verwendet. Das Gewicht:Gewicht-Verhältnis der
Molekularsiebe zu Alendronat-Natrium-Trihydrat beträgt vorzugsweise
etwa 2:1 und am meisten bevorzugt 12:5. Das Rückflußkochen des Gemischs findet
vorzugsweise für
24 Stunden unter Rühren
statt. Man läßt das Gemisch
auf Umgebungstemperatur abkühlen,
ehe es mit einer äquivalenten
Menge von Molekularsieben versehen wird. Dann wird Alendronat-Natrium-Monohydrat
vorzugsweise durch Kühlen
auf Umgebungstemperatur, Filtration, Waschen mit absolutem Ether
und Trocknen über
Nacht in einem Vakuumofen bei Umgebungstemperatur und einem Druck
von 1,33 bis 2 kPa (10 mm bis 15 mm Quecksilbersäule) isoliert.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die neue kristalline Form von Alendronat-Natrium-Monohydrat-Natrium
in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden,
die insbesondere für
die Behandlung von Knochenresorption bei Knochenerkrankungen, einschließlich Osteoporose
und Paget'scher Krankheit,
von Nutzen sind. Solche Zusammensetzungen können eine der neuen Kristall-
und Hydratformen von Alendronat-Natrium mit pharmazeutisch verträglichen
Trägern
und/oder Hilfsstoffen umfassen.
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Beispielsweise
können
diese Zusammensetzungen als Medikamente für die orale, parenterale, rektale,
transdermale, bukkale oder nasale Verabreichung hergestellt werden.
Geeignete For men für
die orale Verabreichung umfassen Tabletten, komprimierte oder beschichtete
Pillen, Dragees, Duftsäckchen,
harte Kapseln oder Gelatinekapseln, Sublingualtabletten, Sirupe
und Suspensionen, für
die parenterale Verabreichung liefert die Erfindung Ampullen oder
Fläschchen,
die eine wäßrige oder
nicht-wäßrige Lösung oder
Emulsion enthalten, für
die rektale Verabreichung werden Suppositorien mit hydrophilen oder
hydrophoben Vehikeln bereitgestellt, und für die topische Verabreichung
werden im Stand der Technik bekannte Salben oder Aerosolformulierungen
bereitgestellt, für
die transdermale Verabreichung werden geeignete Verabreichungssysteme
bereitgestellt, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, und für die nasale
Verabreichung werden geeignete Aerosol-Verabreichungssysteme bereitgestellt,
wie sie im Stand der Technik bekannt sind.
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Die
Pulverröntgenbeugungsmuster
wurden unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren
unter Verwendung eines Philips Pulverröntgendiffraktometers, Goniometer
Modell 1050/70 mit einer Abtastgeschwindigkeit von 2° pro Minute
erhalten.
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Die
thermogravimetrischen Kurven wurden mittels im Stand der Technik
bekannter Verfahren unter Verwendung eines Mettler TGA TG50 erhalten.
Das Gewicht der Proben betrug etwa 10 mg. Die Temperatur lag im
Bereich von 25°C
bis wenigstens 200°C
bei einer Geschwindigkeit von 10°C/Min.
Die Proben wurden mit Stickstoffgas bei einer Strömungsgeschwindigkeit
von 40 ml/Min. gereinigt. Es wurden standardmäßige 150 ml-Aluminiumtiegel
verwendet.
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Die
Infrarotspektren wurden mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren
unter Verwendung eines FT-IR Paragon 1000-Spektrometers von Perkin
Elmer erhalten. Die Proben wurden in Nujol-Mull analysiert. Die
Spektren wurden mit einer Auflösung
von 4 cm-1 und jeweils 16 Abtastungen erhalten.
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Die
Atomabsorptionsanalyse wurde mittels im Stand der Technik bekannter
Verfahren unter Verwendung eines 5000 Flammenatomabsorptionsinstruments
von Perkin Elmer erhalten. Der Natriumgehalt wurde im Vergleich
zu von Merck und Aldrich erhaltenen Standardlösungen bestimmt.
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BEISPIELE
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Diese
Erfindung läßt sich
anhand der nachfolgenden experimentellen Einzelheiten besser verstehen. Für einen
Fachmann auf dem Gebiet versteht es sich jedoch, daß die diskutierten
spezifischen Verfahren und Ergebnisse für die Erfindung, wie sie in
den anhängenden
Ansprüchen
ausführlicher
beschrieben wird, lediglich veranschaulichend sind.
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Vergleichsbeispiel 1
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Herstellung von Alendronsäuremonohydrat
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Alendronsäure wurde
unter Erzeugung von Alendronsäuremonohydrat
aus Wasser kristallisiert. Das resultierende Alendronsäuremonohydrat
wurde bei 50°C
und einem Druck von 10 mm Hg für
15 Stunden getrocknet, was Alendronsäuremonohydrat mit einem Wassergehalt
von 6,9% lieferte.
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Vergleichsbeispiel 2
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Herstellung von wasserfreier
Alendronsäure
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Das
Alendronsäuremonohydrat
aus Beispiel 1 wurde bei 110-120°C
und 0,133 kPa (1 mm Hg) für
4 weiter getrocknet, was wasserfreie Alendronsäure lieferte. Der Wassergehalt
betrug 0,3 Gew.-%.
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Beispiel 3
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Herstellung von Alendronat-Natrium
als wasserfreier Alendronsäure
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Ein
250 ml-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und
einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit 41,1 ml einer Lösung von
Natriumhydroxid in Ethanol (0,49N, 20,1 mmol), 8,9 ml Ethanol, Wasser
(0 bis 40 Moläq.,
entsprechend der gewünschten
Kristallform) und 5 g (20,1 mmol) wasserfreier Alendronsäure befüllt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem
Rühren
für etwa 15
Stunden gekocht, bis der pH-Wert der flüssigen Phase konstant blieb
(ungefähr
pH 7). Nach Kühlen
des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur wurde das feste Material
filtriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen
(1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg, Umgebungstemperatur) getrocknet unter
Erhalt von 96-99%
Natriumalendronat mit den folgenden Kristallformen: Kristallform
D, wenn 0-4 (bevorzugt 0-2) Moläq.
Wasser verwendet wurden, Kristallform F, wenn 5-8 (bevorzugt 6-7)
Moläq.
Wasser verwendet wurden, Kristallform E, wenn 9-15 (bevorzugt 12)
Moläq.
Wasser verwendet wurden, und Kristallform G, wenn 15-40 (bevorzugt
25-35) Moläq.
Wasser verwendet wurden. Das Mononatriumsalz wurde durch Atomabsorption
und durch Messen des pH-Wertes einer 0,5%-igen wäßrigen Lösung des Salzes (ungefähr pH 4,4) bestätigt.
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Beispiel 4
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Herstellung von Alendronat-Natrium
aus Alendronsäuremonohydrat
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Ein
250 ml-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und
einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit 38,2 ml einer Lösung von
Natriumhydroxid in Ethanol (0,49 N, 18,7 mmol), 4,8 ml Ethanol,
Wasser (0 bis 100 Moläq.,
entsprechend der gewünschten
Kristallform) und 5 g (18,7 mmol) Alendronsäuremonohydrat befüllt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem
Rühren
für etwa
15 Stunden gekocht, bis der pH-Wert der flüssigen Phase stabil war (ungefähr pH 7).
Nach Kühlen
des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur wurde das Präzipitat
filtriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen
(1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur) getrocknet unter
Erhalt von 96-99% Natriumalendronat mit den folgenden Kristallformen:
Kristallform B, wenn 0-4 (bevorzugt 0-2) Moläq. Wasser verwendet wurden,
Kristallform F, wenn 3-5 Moläq.
Wasser verwendet wurden, Kristallform E, wenn 11-13 (bevorzugt 12)
Moläq.
Wasser verwendet wurden, und Kristallform G, wenn 15-100 (bevorzugt
20-80) Moläq.
Wasser verwendet wurden.
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Das
Mononatriumsalz wurde durch Atomabsorption und durch Messen des
pH-Wertes einer 0,5%-igen wäßrigen Lösung des
Salzes (ungefähr
pH 4,4) bestätigt.
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Der
Wassergehalt wird unter Verwendung der TGA-Technik durch Erhitzen
der Probe auf 230°C
und Berechnen der scharfen LOD- (Trocknungsverlust-) Stufe, die
oberhalb von 150°C
auftritt, bestimmt.
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Vergleichsbeispiel 5
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Herstellung von Natriumalendronat-Dihydrat
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Ein
Einliterkolben wurde mit einer Magnetrührstange, einem Soxhlet-Extraktionstrichter
(Arbeitsvolumen 150 ml), der mit 3Å-Molekularsieben (60 g) versehen
war, und einem Rückflußkondensator,
der mit einem Trocknungsrohr mit 3Å-Molekularsieben verbunden
war, ausgestattet. Der Kolben wurde mit Natriumalendronat-Trihydrat
(25 g) und absolutem Ethanol (450 ml, Vol.% Wasser < 0,1%) befüllt. Das
Gemisch wurde unter Rühren
für 24
Stunden gekocht. Nach Kühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das feste Material filtriert, mit absolutem
Ethylether gewaschen und über
Nacht in einem Vakuumofen (1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur)
getrocknet unter Erhalt von Natriumalendronat-Dihydrat.
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Vergleichsbeispiel 6
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Herstellung von Natriumalendronat-Monohydrat
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Ein
Einliterkolben wurde mit einer Magnetrührstange, einem Soxhlet-Extraktionstrichter
(Arbeitsvolumen 150 ml), der mit 3Å-Molekularsieben (60 g) versehen
war, und einem Rückflußkondensator,
der mit einem Trocknungsrohr mit 3Å-Molekularsieben verbunden
war, ausgestattet. Der Kolben wurde mit Natriumalendronat-Trihydrat
(25 g) und absolutem Ethanol (450 ml, Vol.-% Wasser < 0,1%) befüllt. Das
Gemisch wurde unter Rühren
für 24
Stunden gekocht. Nach Kühlen
auf Umgebungstemperatur wurden die verwendeten Molekularsiebe durch
einen neuen Satz von 3Å-Molekularsieben (60
g) ersetzt, und das Rückflußkochen
wurde für
weitere 24 Stunden fortgesetzt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur
wurde das feste Material filtriert, mit absolutem Ethylether gewaschen
und über
Nacht in einem Vakuumofen (1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur)
getrocknet, was Natriumalendronat-Monohydrat lieferte.
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Beispiel 7
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Herstellung von Alendronat-Natrium
Form C aus Alendronsäuremonohydrat
Herstellung von wäßrigem ethanolischem
Natriumhydroxid:
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Absoluter
Ethanol (250 ml) und Wasser (59 ml, 35 x 0,094 mol) wurden gemischt.
Natriumhydroxid (3,8 g, Test 99%, 0,094 mol) wurde in 45 ml dieses
wäßrigen Ethanols
gelöst.
Der verbleibende wäßrige Ethanol wurde
zur Herstellung einer Suspension von Alendronsäuremonohydrat verwendet.
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Ein
Einliterkolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und
einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit Alendronsäuremonohydrat (25 g, 0,094
mol) und wäßrigem Ethanol
befüllt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
bis zum Kochen erhitzt. Das wäßrige ethanolische
Natriumhydroxid wurde für
3 Stunden unter Rückfluß und kräftigem Rühren tropfenweise
zu der Suspension von Alendronsäuremonohydrat
in wäßrigem Ethanol
zugegeben. Dann wurde das Gemisch für weitere 15 Stunden bei Rückflußtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
auf Raumtemperatur gekühlt.
Der Feststoff wurde filtriert, mit absolutem Ethanol und dann mit
absolutem Ethylether gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen
(1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur) getrocknet unter
Erhalt von 26,2 g Alendronat-Natrium in der Kristallform G.
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Beispiel 8
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Herstellung von Alendronat-Natrium
Form G aus Alendronsäuremonohydrat
Herstellung von wäßrigem ethanolischem
Natriumhydroxid:
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Absoluter
Ethanol (250 ml) und Wasser (59 ml, 35 x 0,094 mol) wurden gemischt.
Natriumhydroxid (3,8 g, Test 99%, 0,094 mol) wurde in 45 ml dieses
wäßrigen Ethanols
gelöst.
Der verbleibende wäßrige Ethanol wurde
zur Herstellung einer Suspension von Alendronsäuremonohydrat verwendet.
-
Ein
Einliterkolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und
einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit Alendronsäuremonohydrat (25 g, 0,094
mol) und wäßrigem Ethanol
befüllt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
bis zum Kochen erhitzt. Das wäßrige ethanolische
Natriumhydroxid wurde für
3 Stunden unter Rückfluß und kräftigem Rühren tropfenweise
zu der Suspension von Alendronsäuremonohydrat
in wäßrigem Ethanol
zugegeben. Dann wurde das Gemisch bei Rückflußtemperatur für weitere
15 Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
auf Raumtemperatur gekühlt.
Der Feststoff wurde filtriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und über Nacht
in einem Vakuumofen (1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur)
getrocknet unter Erhalt von 26,2 g Alendronat-Natrium in der Kristallform
G.
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Beispiel 9
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Herstellung von Alendronat-Natrium
Form G aus Alendronsäuremonohydrat
Herstellung von wäßrigem ethanolischem
Natriumhydroxid:
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Absoluter
Ethanol (250 ml) und Wasser (59 ml, 35 x 0,094 mol) wurden gemischt.
Natriumhydroxid (3,8 g, Test 99%, 0,094 mol) wurden in 45 ml dieses
wäßrigen Ethanols
gelöst.
Der verbleibende wäßrige Ethanol wurde
zur Herstellung einer Suspension von Alendronsäuremonohydrat verwendet.
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Ein
Einliterkolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und
einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit Alendronsäuremonohydrat (25 g, 0,094
mol) und wäßrigem Ethanol
befüllt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
bis zum Kochen erhitzt. Das wäßrige ethanolische
Natriumhydroxid wurde für
3 Stunden unter Rückfluß und kräftigem Rühren tropfenweise
zu der Suspension von Alendronsäuremonohydrat
in wäßrigem Ethanol
zugegeben. Dann wurde das Gemisch bei Rückflußtemperatur für weitere
15 Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
auf Raumtemperatur gekühlt.
Der Feststoff wurde filtriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und über Nacht
in einem Vakuumofen (1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), 40-50°C) getrocknet
unter Erhalt von 26,2 g Alendronat-Natrium in der Kristallform G.
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Beispiel 10
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Herstellung von Alendronat-Natrium
Form G aus Alendronsäuremonohydrat
Herstellung von wäßrigem ethanolischem
Natriumhydroxid:
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Absoluter
Ethanol (250 ml) und Wasser (59 ml, 35 x 0,094 mol) wurden gemischt.
Natriumhydroxid (3,8 g, Test 99%, 0,094 mol) wurde in 45 ml dieses
wäßrigen Ethanols
gelöst.
Der verbleibende wäßrige Ethanol wurde
zur Herstellung einer Suspension von Alendronsäuremonohydrat verwendet.
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Ein
Einliterkolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und
einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit Alendronsäuremonohydrat (25 g, 0,094
mol) und wäßrigem Ethanol
befüllt.
Das Gemisch wurde unter Rühren
bis zum Kochen erhitzt. Das wäßrige ethanolische
Natriumhydroxid wurde für
3 Stunden unter Rückfluß und kräftigem Rühren tropfenweise
zu der Suspension von Alendronsäuremonohydrat
in wäßrigem Ethanol
zugegeben. Dann wurde das Gemisch bei Rückflußtemperatur für weitere
15 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Der
Feststoff wurde filtriert, mit absolutem Ethanol und dann mit absolutem
Ethylether gewaschen und über
Nacht in einem Vakuumofen (1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), 40-50°C) getrocknet
unter Erhalt von 26,2 g Alendronat-Natrium in der Kristallform G.
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Beispiel 11
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Herstellung von Alendronat-Natrium
Form G aus Alendronat-Natrium-Trihydrat
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Eine
Suspension von Alendronat-Natrium-Trihydrat (1,0 g, 3,08 mmol) in
wäßrigem Ethanol
(10 ml Ethanol + 1,9 ml Wasser) wurde unter Rühren für 15 Stunden rückflußgekocht.
Nach Kühlen
auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit absolutem
Ethanol und Ether gewaschen und über
Nacht in einem Vakuumofen (1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur)
getrocknet unter Erhalt von 0,9 g Alendronat-Natrium in der Kristallform
G.
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Vergleichsbeispiel 12
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Herstellung von Alendronat-Natrium
Form H aus Alendronsäuremonohydrat
Herstellung von wäßrigem ethanolischem
Natriumhydroxid:
-
Absoluter
Ethanol (50 ml) und Wasser (6,7 ml, 20 x 0,019 mol) wurden gemischt.
Natriumhydroxid (0,76 g, Test 99%, 0,019 mol) wurde in 8,5 ml dieses
wäßrigen Ethanols
gelöst.
Der verbleibende wäßrige Ethanol
wurde zur Herstellung einer Suspension von Alendronsäuremonohydrat
verwendet.
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Ein
250 ml-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem
Tropftrichter und einem Rückflußkondensator
ausgestattet. Der Kolben wurde mit Alendronsäuremonohydrat (5 g, 0,019 mol)
und wäßrigem Ethanol
befüllt.
Das wäßrige ethanolische
Natriumhy droxid wurde für
15 Minuten unter Rückfluß und kräftigem Rühren tropfenweise
zu der Suspension von Alendronsäuremonohydrat
in wäßrigem Ethanol
zugegeben. Das Gemisch wurde dann für weitere 15 Minuten rückflußgekocht.
Das Gemisch wurde dann unter Rühren
auf Raumtemperatur gekühlt.
Der Feststoff wurde filtriert, mit absolutem Ethanol und dann mit
absolutem Ethylether gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen
(1,33 bis 2 kPa (10-15 mm Hg), Umgebungstemperatur) getrocknet unter
Erhalt von 5,2 g Alendronat-Natrium in der Kristallform H.
