DE2644250B2 - Dipilocarpinium-Ketonsolvat und seine Verwendung - Google Patents

Dipilocarpinium-Ketonsolvat und seine Verwendung

Info

Publication number
DE2644250B2
DE2644250B2 DE2644250A DE2644250A DE2644250B2 DE 2644250 B2 DE2644250 B2 DE 2644250B2 DE 2644250 A DE2644250 A DE 2644250A DE 2644250 A DE2644250 A DE 2644250A DE 2644250 B2 DE2644250 B2 DE 2644250B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ketone
dipilocarpinium
pamoate
crystalline
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2644250A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2644250A1 (de
DE2644250C3 (de
Inventor
Ta-Jyh Lee
Robert Lawrence Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2644250A1 publication Critical patent/DE2644250A1/de
Publication of DE2644250B2 publication Critical patent/DE2644250B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2644250C3 publication Critical patent/DE2644250C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

wobei die Reste Ri im Ketonanteil jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und das Molverhältnis des Ketons zum Dipüocarpi niumpamoat etwa 1 :1 beträgt
2. Dipilocarpiniumpamoat-Acetonsolvat, wobei das Molverhältnis des Acetons zum Dipilocarpiniumpamoat etwa 1 :1 beträgt
3. Verwendung des Dipilocarpiniumpamoat-Ketonsolvats nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Dipilocarpiniumpamoat durch Abtrennung des Ketonanteils.
Pilocarpin, seine Polyuronsäuresalze, das Nitrat sowie andere Salze eignen sich für die Behandlung von Glaukomen, einem symptomatischen Zustand, dessen Kennzeichen häufig ein gesteigerter intraokularer Druck ist. Auch amorphes Dipilocarpiniumpamoat eignet sich gu; für die Glaukomtherapie und besitzt beispielsweise im Vergleich zu den vorgenannten Pilocarpinsalzen eine länger anhaltende augendrucksenkende Wirkung, jedoch ist es aufgrund seiner amorphen Natur mit dem Nachteil behaftet, daß es nicht rasch und leicht handhabbar, nur schwierig zu einem geeigneten Augenpräparat formulierbar sowie schwierig synthetisierbar ist.
Das amorphe Dipilocarpiniumpamoat wird nach einer herkömmlichen Salzherstellungsmethode erzeugt. Man suspendiert beispielsweise Pilocarpin und Pamoasäure (Embonsäure) in einem wäßrigen Medium und isoliert das dabei gebildete Salz durch Wasserabtrennung. Diese Methode ergibt jedoch eine ölige Substanz, welche zur Umwandlung in festes Dipilocarpiniumpamoat im Ofen erwärmt werden muß. Das dabei erhaltene Salz ist nicht kristallin, sondern amorph; außerdem ist nicht gewährleistet, daß das Pilocarpin/Pamoasäure-Verhältnis2 : 1 beträgt.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines kristallinen Dipilocarpiniumpamoat-Derivats, in dem das Pilocarpin/Pamoasäure-Verhältnis im wesentlichen 2 :1 beträgt.
Diese Aufgabe wird durch das in den Patentansprüchen beschriebene Dipilocarpiniumpamoat-Ketonsolvat gelöst, das einen Gegenstand der Erfindung bildet. Einen weiteren Gegenstand der Erfindung stellt die im Patentanspruch 3 beschriebene Verwendung dar.
Die allgemeinen Methoden zur Herstellung von Dipilocarpiniumpamoat (wie sie zur Synthese eines Salzes aus der entsprechenden Säure und Base angewendet werden würden) liefern ein Solvat der Verbindung. Das Solvat entstammt dem bei der Salzerzeugung verwendeten Lösungsmittel, z. B. Wasser. Die Desolvatisierung der solvatisierten Verbindung ergibt im allgemeinen ein amorphes Salz. Wenn beispielsweise Isopropanol oder Chloroform anstelle von Wasser das Solvat mit dem Salz bildet, fahrt die Desolvatisierung ebenfalls zu einem amorphen Material. Ferner bilden andere, bei der Salzherstellung als Lösungsmittel verwendbare Substanzen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, ein ziemlich schwer auftrennbares Solvat des Salzes.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, daß die anspruchsgemäß definierten Ketonsolvate des Dipilocarpiniumsalzes nicht nur leicht abtrennbar sind, sondern auch überraschenderweise ein neues, kristallines Material liefern. Die als Solvatbildner geeigneten Ketone werden durch die allgemeine Formel 1 wiedergegeben
1 <- Kl
in der die Reste Ri jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Spezielle Beispiele für geeignete Ketone sind somit Aceton und Methyläthylketon; Aceton wird bevorzugt
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird das Dipilocarpiniumpamoat-Keton-Solvat mit oder ohne Wärmeeinwirkung so lange Unterdruck ausgesetzt, bis das Keton im wesentlichen abgetrennt worden ist. Das erhaltene Produkt ist praktisch ketonfrei und weist eine kristalline Form auf. Die Besonderheit der Erfindung beruht darauf, daß nach dem bisherigen Erkenntnisstand lediglich die g iannten Keton-Solvate dazu befähigt sind, durch Desolvatisierung kristallines Dipilocarpiniumpamoat zu liefern. Dies ist überraschend, da, wie erwähnt, bei Verwendung anderer Lösungsmittel anläßlich der versuchsweisen Synthese der kristallinen Substanz entweder bei der Desolvatisierung amorphes Dipilocarpiniumpamoat entsteht oder die Lösungsmittel nicht abgetrennt werden können, sondern als Solvate zurückbleiben.
Das kristalline Dipilocarpiniumpamoat-Keton-Solvat wird zur Abtrennung des Ketons einem Vakuum von 133 bis 0,00665 mbar bei 20 bis 60° C, vorzugsweise von 9,199 bis 0,00665 mbar bei 55 bis 60°C, unterworfen. Das Keton-Solvat kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Man erzeugt zu diesem Zweck beispielsweise eine Lösung von Pilocarpin und Pamoasäure, indem man die beiden Komponenten in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, einem Keton (I) oder einem Gemisch aus einem Keton (1) und Wasser, verrührt. Obwohl die Umsetzung durch Verrühren stöchiometrischer Anteile von Pilocarpin und Pamoasäure (2:1) durchgeführt werden kann, setzt man vorzugsweise einem mindestens 10%igen (insbesondere einen 40- bis 100%igen) Pilocarpinüberschuß ein, um sicherzustellen, daß praktisch ausschließlich Dipilocarpiniumpamoat und nicht auch ein gewisser Anteil von Monopilocarpiniumpamoat entsteht. Das auf diese Weise erhaltene Dipilocarpiniumpamoat wird in Form des Solvats (abhängig vom jeweiligen Lösungsmittel) isoliert, indem man entweder bis zur beginnenden Trübung ein nichtpolares Lösungsmittel zusetzt oder
einen Teil des polaren Lösungsmittels bis zur beginnenden Trübung abtrennt und den Ansatz danach abkühlt, um die Ausfällung des Dipilocarpiniumpamoat-Solvats zu begünstigen. Zur Ausfällung des Salzes können beliebige nicht-reaktive, nicht-polare Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Diäthyläther oder Hexan, verwendet werden. Das ausgefallene, solvatisierte Dipilocarpiniumpa/noat wird abfiltriert und danach wiederum in einem Keton (I) gelöst Bei der anschließenden, mit oder ohne Unterdruck erfolgenden Lösungsmittelabdaxnpfung erhält man einen Feststoff. Dieser Prozeß des Auflösens und Wiederausfällens wird so oft wiederholt, bis der Rückstand vom polaren Lösungsmittel frei ist Der zuletzt erhaltene Rückstand wird wiederum im Keton gelöst, wonach man entweder einen Teil des Ketonlösungsmittels abtrennt oder ein nicht-polares Lösungsmittel, wie Hexan, Benzol oder Diäthyläther, bis zur beginnenden Trübung zusetzt Danach wird das Gemisch so lange gekühlt, bis praktisch das gesamte Keton-Solvat ties Dipilocarpiniumpamoats ausgefallen ist Wahlweise kann man zur SalzherstcUung das Pilocarpin und die Pamoasäure in einem Keton (I) allein oder in einem Lösungsmittelgemisch, ζ. B. aus einem Keton (I) und Wasser, lösen. Bei dieser Alternativcnethode bildet sich das Keton-Solvat direkt Dieses Solvat weist ein Keton/Dipilocarpiniumnamoat-Molverhältnis von 1 :1 auf, was sich aus den NMR-Spektren der Solvate ergibt Der Niederschlag wird isoliert und das Keton durch Trocknung in der vorstehend beschriebenen Weise abgetrennt Das erhaltene, optisch reine, stöchiometrischc Dipilocarpiniumpamoat fällt in kristalliner Form an und weist einen Schmelzpunkt von 11Γ C sowie ein charakteristisches rtöntgenbeugungsdiagramm auf, dessen Maxima den beiden & von 7,4 bis 25,9° (mit speziellen Hauptpeaks U;i 7,4, 9,0, 11,9 und 19,7°) entsprechen. Der Schmelzpunkt entspricht einem Anteil an amorphem Dipilocarpiniumpamoat von etwa 5%.
Man stellt die folgenden Gemische aus kristallinem und amorphem Dipilocarpiniumpamoat her und bestimmt ihre Schmelzpunkte in Kapillarröhrchen, weli:he in ein ölbad eingetaucht werden. Die Zusammensetzungen der Gemische sind:
Anteil des Anteil des 0 Fp.*)
kristallinen Salzes amorphen Salzes 5" (korrigiert)
% % 10 C
100 25 114
95 50 111
90 100 108
75 104
50 91
0 73
Pilocarpin in 0,4 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetragen. Man rührt die erhaltene Suspension 25 Min. bei 200C, wobei sich eine klare Lösung ergibt, die man langsam mit 4 ml Aceton bis zur beginnenden Trübung verdünnt und danach 72 Std. bei 5 bis 100C stehen läßt Der ausgefallene Feststoff wird danach abfiltriert und man stellt fest, daß er sowohl mit Aceton (Protonenresonanz- bzw. PMR-Singulett bei δ 2,05) als auch mit Dimethylformamid (PMR-Singulette bei δ 2,65, 2,8 und 7,93) solvatisiert ist Man suspendiert den Feststoff während 5 Min. bei 20° C in 25 ml Aceton. Die erhaltene feine Suspension wird bei 700C im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser Prozeß (Suspendieren in Aceton, Abdampfen des Lösungsmit-2ls im Vakuum) wird dreimal wiederholt Der zuletzt erhaltene kristalline Rückstand wird gesammelt und 1 Std. bei 2O0C getrocknet Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (723 mg; 85%) vom Fp. 84°C (Zersetzung); [a] 2S + 51,6° (C= 1,4, CH3OH); pmr (d*- DMSO) ό 2,05 (6 H, s) sowie die für die Verbindung der nachfolgenden Stufe B bestimmten Maxima. Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen.
Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid anstelle von Dimethylformamid wird ein entsprechendes Resultat erzielt
Stufe B
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat
Man gibt 723 mg (0,85 mMol) kristallines Dipilocarpiniumpamoat-Acetonsolvat in eine Trockenpistole, welche anschließend 22 Std. bei 55 bis 600C und einem Vakuum von 0,15 bis 0,005 mm Hg gehalten wird. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (684 mg; 100%) vom Fp. 114 bis 1160C(Zersetzung);[λ] Ό4 + 55,6° (C=I1O1CH3OH);
PMR (de-DMSO) (5 1,13 (6 H, t), 1,73 (4 H, breites Quintett), 2,4-3,3 (8 H+ DMSO, m), 3,8 (6 H, s), 3,95-4,55 (4 H, m), 4,9 (2 H, s), 7,1 -7,5 (6 H, m), 7,9 (2 H, d), 8,3 (2 H, d), 8,4 (2 H, s), 8,8 (2 H, s) und 11,5 (4 H, breites s). Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen; die gaschromatographische Analyse ergibt eine mehr als 95%ige optische Reinheit (Pilocarpingehalt).
Beispiel 2
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat
Stufe A
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat-2-Butanonsolvat
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe A unter Verwendung folgender Reagentien hergestellt:
*) Der »Schmelzpunkt« ist hier als die Temperatur definiert, bei welcher die Probe zu schrumpfen beginnt.
Beispiel 1
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat
Stufe A
Herstellung von kristallinem
Dipüooarpiniumpamoat Acetonsolvat
388 mg (I mMol) Pamoasäure werden bei 2O0C in eine frisch zubereitete Lösung von 416 mg (2 mMol) Pamoasäure
Pilocarpin
Dimethylformamid
2-Butanon
388 mg (1,0 mMol)
416 mg (2,0 mMol)
0,4 ml
104,0 ml
Man erhält die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (702 mg; 80%), welche bei 114°C unter langsamer Zersetzung schmelzen; [λ] '„'+ 58,9° (C=»0,4, CHjOH); pmr (d6-DMSO) δ 0,9 (3 H, t), 2,05 hi (3 H, s) 2,3 (2 H, Quartett) sowie die für die Verbindung von Beispiel 1, Stufe B bestimmten Maxima. Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen.
20
Stufe B
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe B, aus 702 mg (0,8 mMol) kristallinem Dipilocarpiniumpamoa t-2-ButanonsoIvat hergestellt
Die gewünschte Verbindung fällt in Form hellgelber Kristalle l644 mg; 100%) an und ist aufgrund des Schmelzpunktes, [tx]o4, der Protonenresonanz (PMR), der Pulver-Röntgenbeugungsanalysenwerte und des optischen Reinheitsgrades mit einer gemäß Beispiel 1, Stufe B, erzeugten authentischen Probe identisch.
Beispiel 3
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat
Stufe A
Herstellung von kristallinem
Dipüocarpiniumpamoat-Acetonsolvat
388 mg (1 mMol) Pamoasäure werden bei 20° C in eine frisch zubereitete Lösung von 416 mg (2 mMol) Pilocarpin in 0,4 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetragen. Man rührt die erhaltene Suspension 25 Min. bei 200C. Die sich dabei ergebende klare Lösung wird in einem Rotationsverdampfer bei 70° C im Vakuum eingedampft Der feste Rückstand wird während 5 Min. bei 2O0C in 25 ml Aceton suspendiert, wobei man eine feine Suspension erhält, welche bei 700C im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft wird Dieser Prozeß (Suspendieren in Aceton, Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum) wird dreimal wiederholt. Schließlich erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle J5 (706 mg; 83%), welche aufgrund des Schmelzpunkts, [λ]", der Protonenresonanz (PMR) und der Pulver-Röntgenbeugungsanalysenwerte mit einer gemäß Beispiel 1, Stufe A hergestellten authentischen Probe identisch sind.
Stufe B
Herstellung von kristallinem
Dipilocarpiniumpamoat
Man gibt 723 mg (0,85 mMol) kristallines Dipilocarpiniumpamoat-Acetonsolvat in eine Trockenpistole, welche anschließend 22Std. bei 55 bis 6O0C und einem Vakuum von 0,15 bis 0,005 mm Hg gehalten wird. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (684 mg; 100%) vom Fp. 114 bis 116°C (Zersetzung); [«];< +55,6° (C=I1O, CH3OH); pmr (di-DMSO) 01,13 (6 H, t), 1,73 (4 H, breites Quintett), 2,4-3,3 (8 H+ DMSO, m), 3,8 (6 H, s), 3,95-4,55 (4 H, m), 4,9 (2 H, s), 7,1 - 7,5 (6 H, m), 7,9 (2 H d), 83 (2 H, d), 8,4 (2 H, s), 8,8 (2 H, s) und 11,5 (4 H, breites s). Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen; die gaschromatographische Analyse ergibt eine mehr als 95%ige optische Reinheit (Pilocarpingehalt).
Beispiel 4
Kristallines Dipilocarpiniumpamoat
Man löst 388 g (1,86 Mol) Pilocarpin in 9599 ml Aceton und erwärmt die Lösung auf 550C. Anschließend fügt man 274 g (0,693 Mol) Pamoasäure hinzu und hält das Gemisch 30 Min. bei 50 bis 5j°C. Die leicht trübe Lösung wird hierauf heiß durch eine mit Aceton ausgewaschene Diatomeenerde-Filterhilfe filtriert; anschließend wäscht man mit 1773 ml heißen Aceton nach.
Das Filtrat wird hierauf mit Kristallen des Salz-Acetonsolvats (2:1) beimpft und 30 Min. unter Rühren im Eisbad gekühlt. Danach fügt man 2206 ml Hexan hinzu, filtriert das Gemisch und wäscht mit 1791 ml Äther in drei Teilmengen nach. Durch Vakuumtrocknung des Filterkuchens bei 55 bis 6O0C erhält mai, die gewünschte Verbindung (506,19 g; 90,7%, bezogen auf reine Pamoasäure).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Dipilocarpiniumpamoat-Ketonsolvat der allgemeinen Formel
COi
O- R1-C-R1
COi
DE2644250A 1975-10-01 1976-09-30 Dipilocarpinium-Ketonsolvat und seine Verwendung Expired DE2644250C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/618,538 US4076942A (en) 1975-10-01 1975-10-01 Crystalline dipilocarpinium pamoate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2644250A1 DE2644250A1 (de) 1977-04-14
DE2644250B2 true DE2644250B2 (de) 1980-01-10
DE2644250C3 DE2644250C3 (de) 1980-09-11

Family

ID=24478126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2644250A Expired DE2644250C3 (de) 1975-10-01 1976-09-30 Dipilocarpinium-Ketonsolvat und seine Verwendung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4076942A (de)
JP (2) JPS5244220A (de)
CH (1) CH620689A5 (de)
DE (1) DE2644250C3 (de)
DK (1) DK415576A (de)
FR (1) FR2326190A1 (de)
GB (1) GB1531030A (de)
NL (1) NL7610207A (de)
SE (1) SE426491B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6239977U (de) * 1985-08-28 1987-03-10
EP0707589B1 (de) * 1993-07-06 1998-10-07 Polis A.G. Verfahren zur extraktion und reinigung von alkaloiden
KR100334167B1 (ko) * 1997-05-08 2002-11-22 삼성종합화학주식회사 알파-올레핀중합방법
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
US7932249B2 (en) * 2005-01-05 2011-04-26 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
CN111372576A (zh) 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK137946B (da) * 1973-12-17 1978-06-12 Merck & Co Inc Bæremedium i fast form til anvendelse i ophthalmiske præparater.

Also Published As

Publication number Publication date
US4076942A (en) 1978-02-28
DK415576A (da) 1977-04-02
JPS5748072B2 (de) 1982-10-14
GB1531030A (en) 1978-11-01
FR2326190B1 (de) 1980-11-07
SE426491B (sv) 1983-01-24
JPS5649379A (en) 1981-05-02
JPS607995B2 (ja) 1985-02-28
NL7610207A (nl) 1977-04-05
SE7610217L (sv) 1977-04-02
JPS5244220A (en) 1977-04-07
DE2644250A1 (de) 1977-04-14
CH620689A5 (de) 1980-12-15
FR2326190A1 (fr) 1977-04-29
DE2644250C3 (de) 1980-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69902212T2 (de) Azithromycinmonohydrat-Isopropanol-Clathrate und Methoden zu deren Herstellung
DE69932620T2 (de) Hydratformen des natriumsalzes von alendronat, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
CH629736A5 (en) Process for preparing 2-phenylethanol derivatives
DE2001017A1 (de) 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one,ihre Herstellung und Verwendung
DE2644250C3 (de) Dipilocarpinium-Ketonsolvat und seine Verwendung
DE10337773A1 (de) Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
EP0803508A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen von Phosphinsäuren
DE60302571T2 (de) Verfahren zur herstellung der amorphen form von atorvastatin calzium salz
DE2933027A1 (de) Verfahren zur herstellung der 2,3-dimercaptopropan-1-sulfonsaeure und ihrer salze
EP0068350A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Vinylphosphon- oder Vinylpyrophosphonsäure
DE2855279C2 (de) Cheliertes 1,8-Naphthyridinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridinderivaten
DE3004700C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten
DE1645895C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyraziny Ithiophosphaten
DE1918253A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen
DE69910691T2 (de) L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0258676B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Mischungen schwefelhaltiger Triazinverbindungen
DE4038243B4 (de) Organische Goldverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0022546A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Oxophospholan-chlorhydrinen sowie einige spezielle dieser Verbindungen
DE2200984A1 (de) Derivate von Isocyanursaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1951294A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methyl-gamma-pyron
DE857501C (de) Verfahren zur Herstellung von Disulfiden
DE1803167C (de) Verfahren zur Herstellung von 5 Chlor 3,6 dialkyl uracilen
AT258957B (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazinylthiophosphaten
DE3322783C2 (de)
AT367063B (de) Verfahren zur herstellung einer neuen magnesiumverbindung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee