DE60302571T2 - Verfahren zur herstellung der amorphen form von atorvastatin calzium salz - Google Patents
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Description
- TECHNISCHER BEREICH
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine reproduzierbare Methode für die Herstellung von Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form, sodass es leicht gefiltert werden kann und einen höheren Reinheitsgrad besitzt als die kristalline Form.
- STAND DER TECHNIK
- Atorvastatin ist ein bekannter pharmazeutischer Wirkstoff, der häufig zur Behandlung von durch Hypercholesterinämie verursachten Erkrankungen verwendet wird. Die Patente
US4681893 ,US5273995 ,US6121461 ,US5969156 beziehen sich auf die Herstellung des Produktes in amorpher und kristalliner Form. Während die Herstellung einer Zusammensetzung mit einer gut definierten kristallinen Form in vielen Fällen hinsichtlich Stabilität und Dosierung des aktiven Wirkstoffes in der pharmazeutischen Formulierung von Vorteil ist, kann dies jedoch in manchen Fällen zu Unterschieden hinsichtlich der Wasserlöslichkeit und der Bioverfügbarkeit führen. So verhält es sich im Fall von Atorvastatin, wobei die entsprechende amorphe Form die besseren Charakteristika in Bezug auf Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit aufweist als die entsprechende kristalline Form. Andererseits kommt es bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin in amorpher Form zu Problemen aufgrund der schlechten Reproduzierbarkeit und/oder Verarbeitbarkeit des Produktes, oder sie sind auf einen industriellen Maßstab nicht übertragbar. - Beispielsweise sind in den Patenten
US6087511 undUS6274740 die Herstellungsverfahren der amorphen Form von Atorvastatin-Kalziumsalz beschrieben, ausgehend von der kristallinen Form (I) durch Verdunsten der Lösung des Produktes in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran-Toluol, bis ein schaumiger fester Rückstand erhalten wird. Diese Methode bringt allerdings beträchtliche Nachteile hinsichtlich der industriellen Anwendung mit sich. Was die Verarbeitbarkeit des Produktes betrifft, so wird am Ende der Herstellung ein fragiler Schaum erhalten, der in einem Reaktor aufgebrochen und aus diesem als Feststoff entnommen werden muss. - Das Patent WO007116 berichtet über die Herstellung von Atorvastatin in amorpher Form aus einer Lösung des Produktes in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel. In diesem Fall sind hohe Konzentrationen an Hydrocarbon erforderlich, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
- Das Patent WO0128999 beschreibt die Herstellung von amorphem Atorvastatin durch Präzipitation des Produktes aus Lösungen von Atorvastatin-Kalziumsalz in niedrigen Alkanolen. In diesem Fall sind enorme Mengen an Alkoholen erforderlich, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
- TECHNISCHES PROBLEM
- Es wurde daher als notwendig erachtet, eine Methode für die Herstellung von Atorvastatin in amorpher Form zur Verfügung zu stellen, die ökonomisch von Vorteil und gleichzeitig auf industriellen Maßstab übertragbar ist.
- DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Der Antragsteller hat unerwartet erfunden, dass Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form mit einer Methode hergestellt werden kann, die nicht die Schwierigkeiten der Methoden des aktuellen Stands der Technik beinhaltet.
- Im Speziellen umfasst das erfindungsgemäße Verfahren:
- a) Auflösen von Atorvastatin-Kalziumsalz in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,
- b) Unter Rühren allmähliche Zugabe genannter Lösung zu Wasser,
- c) Filtern und Vakuumtrocknen des erhaltenen Feststoffes.
- BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
-
1 zeigt das Röntgenstrahl-Diftraktionsspektrum von amorphem Atorvastatin, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1. - Die Messungen wurden bei den Wellenlängen Kα1 und Kα2 unter Verwendung von 5,000° für Winkel 2θ und 35,000° für den Endwinkel durchgeführt. In dieser Abbildung zeigt die Ordinate die Anzahl der Counts pro Sekunde und die Abszisse die Werte des Winkels 2θ
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Das als Ausgangsmaterial verwendete Atorvastatin kann entweder kristallin oder amorph sein. Folglich kann es sich bei dem in Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Atorvastatin um kristallines Atorvastatin der Form (I), (II) und (IV) wie in dem Patent
US5969156 beschrieben, Form (III) wie in dem PatentUS6121461 oder die amorphe Form aus der Reaktion, wie in dem PatentUS5273995 beschrieben, handeln. - Vorzugsweise wird der zuletzt genannte Atorvastatintyp bevorzugt.
- Das mit Wasser mischbare Lösungsmittel wird vorzugsweise ausgewählt unter:
Tetrahydrofuran, Dimethylsulphoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N- methylpyrrolidon und Sulfolan. Der zusätzliche Vorteil der Methode besteht darin, dass das erhaltene Produkt, dessen amorphe Natur durch das entsprechende Röntgenstrahl-Diffraktionsspektrum bestätigt ist, eine höhere Reinheit aufweist als das Ausgangsprodukt. - Das Atorvastatin-Kalziumsalz wird in einer Menge an organischem Lösungsmittel zwischen 0,5 und 20, bevorzugter noch zwischen 1 und 10 und Idealerweise zwischen 1 und 5 ml/Gramm Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form aufgelöst. Die Menge an Wasser, zu der Atorvastatin in organischem Lösungsmittel langsam zugegeben wird, liegt vorzugsweise zwischen 5 und 100, noch bevorzugter zwischen 10 und 50 und idealerweise zwischen 10 und 30 ml/Gramm Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form. Die Temperatur des ständig gerührten Wassers liegt zwischen 5 und 40°C, vorzugsweise zwischen 10 und 30°C. Bei dem bevorzugten wasserlöslichen organischen Lösungsmittel handelt es sich um Tetrahydrofuran. Während die Lösung an Atorvastatin-Kalziumsalz in organischem Lösungsmittel in das gerührte Wasser getropft wird, lässt sich die Bildung des Feststoffes beobachten, welcher im Laufe der Zugabe immer fester wird. Am Ende der Zugabe wird die Mischung über einen Zeitraum von 0,5 bis 5 Stunden gerührt, vorzugsweise zwischen 1 und 3 Stunden und noch bevorzugter zwischen 2 und 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 5 und 40°C, vorzugsweise zwischen 10 und 30°C; danach wird die Suspension gefiltert und der Feststoff mit Wasser gewaschen.
- Ein weiterer Vorteil dieser Methode liegt in der guten Filtrierbarkeit des Feststoffes, der durch Zugabe des organischen Lösungsmittels zu Wasser erhalten wurde. Tatsächlich führt die Zugabe von Wasser zu dem organischen Lösungsmittel zur Bildung von gummiähnlichen Massen, die nicht filtrierbar oder rührbar sind.
- Nachfolgend werden einige anschauliche Beispiele zum erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren gegeben.
- BEISPIEL 1
- 5 g an rohem amorphem Atorvastatin-Kalziumsalz, erhalten aus der Reaktionsmischung des in Patent
US5273995 beschriebenen Verfahrens werden in 15 ml THF gelöst und in einen Tropftrichter gegeben. Der Trichter wird über einem 250 ml Reaktionskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, platziert. Es werden 100 ml deionisiertes Wasser in den Reaktor gegeben und auf einer Temperatur von 22–25°C gehalten; über den Tropftrichter wird die THF-Lösung in das Wasser getropft, was zur Bildung eines weißen Feststoffes führt. Wenn die Zugabe vollständig erfolgt ist, wird die Suspension unter Rühren auf 10°C gekühlt und für 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Präzipitat unter vermindertem Druck abgefiltert und mit 20 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Erhalten werden 13,4 g eines Nassprodukts, welches nach einer Trocknungszeit von 12 Stunden bei 40°C unter vermindertem Druck (50mm Hg) zur Entstehung von 4,8 g Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form (Ertrag 95%) führt, mit einem höheren Reinheitsgrad als das anfängliche rohe Atorvastatin, bestimmt zum Vergleich mit TLC (Thin Layer Chromatography = Dünnschichtchromatographie). -
1 zeigt das Röntgenstrahl-Diffraktionsspektrum von so erhaltenem Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form. Das Spektrum stimmt mit den bereits in der Literatur bezüglich eines solchen Produkts angegebenen Spektren, völlig überein. - BEISPIEL 2
- Ein 500-ml-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter wird mit 200 ml deionisiertem Wasser gefüllt und auf einer Temperatur von 22–25°C gehalten. 20 g rohes amorphes Atorvastatin-Kalziumsalz, erhalten aus der Reaktionsmischung des in Patent
US5273995 beschriebenen Verfahrens, werden in 30 ml N,N-dimethylacetamid aufgelöst und in den Tropftrichter gegeben. Die organische Lösung wird dann langsam in das Wasser getropft, wobei sich ein weißer Feststoff bildet. Am Ende der Zugabe wird die Mischung für etwa 1 Stunde bei 22–25 °C gerührt, dann auf 10°C abgekühlt und auf dieser Temperatur für 1 Stunde gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 50 ml kaltem deionisiertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C für 12 Stunden getrocknet, wobei 18,2 g Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form (Ertrag 91%) entstehen mit einem höheren Reinheitsgrad als das anfängliche rohe Atorvastatin, bestimmt zum Vergleich mit TLC BEISPIEL 3 Die Reaktion wird durchgeführt ausgehend von 20 g Atorvastatin-Kalziumsalz unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2, mit dem einzigen Unterschied, dass Dimethylsulphoxid als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel eingesetzt wird. Nach dem Trocknen werden 17,5 g Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form erhalten (Ertrag 87,5%) mit einem höheren Reinheitsgrad als das anfängliche rohe Atorvastatin, bestimmt zum Vergleich mit TLC.
Claims (14)
- Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-Kalziumsalz in amorpher Form umfassend: a) Auflösen von Atorvastatin-Kalziumsalz in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, b) unter Rühren allmähliche Zugabe genannter Lösung zu Wasser, c) Filtern und Vakuumtrocknen des erhaltenen Feststoffes.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei Atorvastatin in Schritt (a) um amorphes Atorvastatin handelt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ausgewählt wird unter Tetrahydrofuran, Dimethylsulphoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, Sulfolan.
- Verfahren wie in Anspruch 3, wobei es sich bei dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel um Tetrahydrofuran handelt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) Atorvastatin-Kalziumsalz mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 20 ml/Gramm Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form aufgelöst wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Menge an organischem Lösungsmittel zwischen 1 und 10 ml/Gramm Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Menge an organischem Lösungsmittel zwischen 1 und 5 ml/Gramm Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form beträgt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) die Menge an Wasser, zu der die Lösung aus Atorvastatin in organischem Lösungsmittel langsam hinzugegeben wird, zwischen 5 und 100 ml/Gramm Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Menge an Wasser, die zu Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form zugegeben wird, zwischen 10 und 50 ml/Gramm beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Menge an Wasser, die zu Atorvastatin-Kalziumsalz in kristalliner Form zugegeben wird, zwischen 10 und 30 ml/Gramm beträgt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–10, dadurch gekennzeichnet, dass die Wassertemperatur in Schritt (a) zwischen 5°C und 40°C liegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Temperatur zwischen 10°C und 30°C beträgt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–10, dadurch gekennzeichnet, dass nach Beendigung von Schritt (a) die erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 5°C bis 40°C über einen Zeitraum von 0,5 bis 5 Stunden gerührt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass nach Beendigung von Schritt (a) die erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 10°C bis 30°C über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden gerührt wird.
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